KR101208115B1 - 사티바논, 메디카르핀, 달베르긴, 이소리퀴리티제닌, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 피부 노화 억제 또는 피부 주름 개선용 조성물 - Google Patents
사티바논, 메디카르핀, 달베르긴, 이소리퀴리티제닌, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 피부 노화 억제 또는 피부 주름 개선용 조성물Info
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Abstract
본 발명은 사티바논(sativanone), 메디카르핀(medicarpin), 달베르긴(dalbergin), 및 이소리퀴리티제닌(isoliquiritigenin)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 노화 억제 또는 피부 주름 개선용 조성물, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 화장료 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 사티바논(sativanone), 메디카르핀(medicarpin), 달베르긴(dalbergin), 및 이소리퀴리티제닌(isoliquiritigenin)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 노화 억제 또는 피부 주름 개선용 조성물에 관한 것이다.
사람의 피부는 각질층을 포함하는 표피와 진피, 그리고 결합조직으로 구성되어 있는데 그 중 각질층은 표피(epidermis)의 기저세포인 케라티노사이트(keratinocyte)의 분화과정을 통해 형성되는 죽은 세포층으로 구성되어 있고 인체를 외부환경의 영향으로부터 보호해주는 역할을 담당하고 있다. 또한 피부의 내부에 존재하는 진피층은 섬유성 단백질인 콜라겐(collagen)과 엘라스틴(elastin)으로 구성되어 있어 피부의 탄력을 주어 피부가 처지지 않도록 지켜주는 역할을 담당하고 있다.
피부 주름의 생성의 원인에 대해서는 크게 두 가지로 분류되고 있는데, 하나는 "내적 노화"로서 연령의 증가에 따른 피부의 구성단위인 세포의 기능변화에 기인한 것이고, 다른 하나는 "외적 노화"로서 외부 환경 즉 자외선, 공해, 스트레스 등에 의한 것으로 나눌 수 있다. 피부 노화의 원인 중에서도 가장 큰 부분을 차지하고 있는 광노화는 UV에 의한 지속적인 노출에 의해 피부암 등의 급성 및 만성적인 피부의 상해를 유발하며 주름을 야기한다. 이것은 태양광에 존재하는 파장대에 따라 UVA (320-400 nm), UVB (290-320 nm) 그리고 UVC (200-290 nm) 3가지로 나뉘어지는데, 이 중 UVC는 오존층에 의해 거의 완벽히 흡수되는 반면, UVA와 UVB는 지구의 표면까지 도달하여 피부상해를 유발하는 치명적인 인자로 작용한다. UVA 보다 짧은 파장대이지만 더욱 강력한 UVB는 진피의 윗부분에 존재하는 표피를 관통하여 케라티노사이트에 상해를 입히고 콜라겐 섬유를 손상시켜 그 결과 주름 생성, 피부의 변색 또는 피부암을 야기하는 것으로 알려져 있다.
또한, 세포외 기질(extracellular matrix, ECM)의 변성은 피부의 주름을 생성시키고 피부의 탄력 감소를 유발한다. 현재까지 주름을 개선하기 위한 주요 타겟은 메탈로프로테아제(metalloproteases) 혹은 엘라스틴 같은 구조 단백질에 집중되어 있지만, 최근 세포와 세포외 기질 단백질(콜라겐, 피브릴린, 피브로넥틴) 간의 상호작용이 피부 세포의 생존과 증식, 조직의 재건에 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.
이에, 본 발명자는 피부 노화 억제 및 주름 개선 효과가 우수한 천연물 유래 화합물을 포함하는 조성물을 개발하고자 예의 노력한 결과, 사티바논, 메디카르핀, 달베르긴, 또는 이소리퀴리티제닌을 함유한 조성물이 피부세포에서 피부 노화 지표인 베타-갈락토시데이즈 활성 억제 및 활성 산소종의 생성을 저해하며, 세포외기질 단백질인 타입 I 및 타입 III 콜라겐 단백질 발현을 촉진함으로써, 피부 노화 억제 및 주름 개선에 탁월한 효과가 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 피부 노화 억제 또는 피부 주름 개선효과가 뛰어난 사티바논, 메디카르핀, 달베르긴, 및 이소리퀴리티제닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 노화 억제 또는 피부 주름 개선용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 조성물을 포함하는 피부 노화 억제 또는 피부 주름 개선용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 조성물을 포함하는 피부 노화 억제 또는 피부 주름 개선용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 사티바논, 메디카르핀, 달베르긴, 및 이소리퀴리티제닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 노화 억제 또는 피부 주름 개선용 조성물을 제공한다.
상기 화합물의 화학식은 하기 화학식 I 내지 IV와 같으며, 사티바논(3-(2,4-dimethoxyphenyl)-7-hydroxychroman-4-one)은 화학식 I, 메디카르핀(9-methoxy-6a,11a-dihydro-6H-benzofuro[3,2-c]chromen-3-ol)은 화학식 II, 달베르긴(6-hydroxy-7-methoxy-4-phenyl-2H-chromen-2-one)은 화학식 III, 이소리퀴리티제닌((E)-1-(2,4-dihydroxyphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-en-1-one)은 화학식 IV로 나타낼 수 있다.
[화학식 I]
[화학식 II]
[화학식 III]
[화학식 IV]
본 발명에서 상기 사티바논, 메디카르핀, 달베르긴, 또는 이소리퀴리티제닌은 상기 화합물을 포함하는 다양한 식물로부터 추출, 분리 및 정제하여 얻을 수 있고, 이에 제한되는 것은 아니나, 그 예로 강진향으로부터 추출, 분리 및 정제하여 얻을 수 있고, 또는 당업계에서 잘 알려진 공지의 합성방법에 의해 합성할 수도 있다 (Herbert O. House: Modern Synthetic Reactions, 2nd Ed., The Benjamin/Cummings Publishing Co., 1972).
상기 강진향(Dalbergia odorifera T.CHEN)은 식물분류학적으로 콩과(豆科) 식물에 속하는 강향단의 근부 심재이며, 낙엽 교본으로서 길이가 약 10 m까지 자라고 잎은 호생하는 식물로서, 한방에서는 강향, 자등향, 번강, 계골향 등의 이름으로 불리기도 하며, 진통(鎭痛), 지혈(止血), 통기, 행어 등의 목적으로 사용되어 왔던 한약재이다. 또한, 근부 심재가 적갈색 또는 자색으로서 단단하여 약재는 근부를 취하여 외피를 제거한 후 사용한다. 최근에는 상기 강진향에 소염, 골다공증 치료, 면역반응과 관련된 항알러지 등에 효과가 있다는 보고가 있으나, 아직까지 강진향으로부터 분리한 플라보노이드 화합물이 단독으로 사용되어 피부노화 억제 또는 주름을 개선하는 효과가 있음은 보고된 바가 없다.
구체적으로 본 발명의 화합물을 강진향으로부터 분리하는 과정을 살펴보면, 먼저, 본 발명의 강진향 조추출물은 강진향을 세척하고 건조시킨 후 분쇄하는 단계; 및 상기 분쇄된 강진향을 물, C1~C4의 저급 알콜 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매로 추출하여 수득할 수 있다. 상기 강진향 조추출물은 물, C1~C4의 저급 알콜 및 이들의 혼합 용매로 구성되는 군으로부터 선택되는 용매, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올로 추출한 것을 포함하며 메탄올로 추출한 것이 더욱 바람직하나, 추출 방법은 특별히 제한되지 않고, 유효 성분이 파괴되지 않거나 최소화된 조건에서 실온 또는 가온하여 추출할 수 있다.
본 발명의 하나의 구체예로서, 강진향 조추출물은 건조 강진향을 건조 중량의 약 3 내지 5배에 달하는 부피의 물, 메탄올, 에탄올 및 부탄올 등과 같은 C1~C4의 저급 알콜의 극성 용매 또는 이들의 약 1:0.1 내지 1:10의 혼합비를 갖는 혼합용매를 용출 용매로써 사용하고, 25℃에서 약 5시간 내지 10일, 바람직하게는 5-10 시간 동안 진탕 추출로 25℃에서 120rpm으로 1시간 교반하여 진공여과로 상층액을 회수하고 이러한 과정을 2 ~ 3회 반복하여 상층액을 회수한 후, 이를 통상의 방법으로 농축 및 동결건조하여 수득할 수 있다 (도 1).
상기 강진향 조추출물은 천연, 잡종, 변종 식물의 다양한 기관으로부터 추출될 수 있고, 예를 들어 뿌리, 줄기, 잎, 및 꽃뿐만 아니라 식물 조직 배양물로부터 추출 가능하다.
상기 강진향 조추출물을 증류수에 넣어 현탁한 후, n-헥산, 클로로포름 또는 에틸아세테이트와 같은 비극성 용매를 사용하여 분획함으로써 얻은 용매 분획물을 제조할 수 있다. 상기 용매 분획물을 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올 등의 극성 용매 및 에틸아세테이트, n-헥산, 디클로로메탄 또는 클로로포름 등의 비극성 용매 중에서 선택된 2종 이상으로 이루어진 혼합용매를 이동상으로 하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 수 개의 활성 분획물을 수득할 수 있다. 상기 활성 분획물을 역상 18-컬럼크로마토그래피에서 60~100% 메탄올로 전개시켜 70% 메탄올에서 다시 활성 분획물을 수득할 수 있고, 이를 다시 농축한 후 세파덱스 LH-20 크로마토그래피에서 클로로포름:헥산:메탄올로 분획한 후 HPLC에서 최종 분획을 수행함으로써, 피부 노화 억제 또는 피부 주름 개선 효능을 갖는 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다 (도 1).
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과 결합하거나 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 용어, "약학적으로 허용가능한 염"은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 제조한 염을 의미하며, 이러한 제조방법은 당업자에게 공지되어 있다. 구체적으로, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 약리학적 또는 생리학적으로 허용되는 다음 무기산과 유기산 및 염기로부터 유도된 염을 포함하지만 이것으로 한정되지는 않는다. 적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 포함할 수 있다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 예를 들어, 나트륨, 또는 칼륨, 알칼리 토금속, 예를 들어, 마그네슘을 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "피부 노화 억제"는 시간이 흐름에 따라 신체의 생리적 변화가 발생하여 피부 조직이 퇴화하는 것을 예방 또는 지연시키는 것을 의미한다. 피부 노화를 억제하기 위해서는 피부를 외부의 유해환경으로부터 보호해야 함은 물론 피부에 수분을 적절히 공급하고, 피부세포를 활성화시켜 콜라겐(collagen), 엘라스틴(elastin) 등의 생체 합성 단백질의 합성을 촉진함으로써 주름의 형성을 최대한 억제시켜야 한다. 특히 피부의 구조 중에서 진피층에는 교원섬유인 콜라겐과 탄력섬유인 엘라스틴이 그물망 구조를 형성하고 있는데, 이러한 그물망 구조가 깨어지면서 엘라스틴이 분해효소인 엘라스타아제(elastase)에 의해 분해되면서 피부가 처지고 주름이 생기므로 내인성 피부노화가 발생한다. 따라서, 피부노화의 주 원인중 하나인 엘라스틴의 분해를 억제하여 피부노화를 억제할 수 있다. 또한 피부 노화의 한 원인인 광노화와 관련하여 베타-갈락토시데이즈 활성 및 활성 산소종의 생성을 저해하여 피부 노화를 억제할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "피부 주름 개선"은 피부의 주름 및 탄력과 관련된 능력을 유지 또는 강화시키는 것을 의미한다. 피부 진피층의 교원섬유인 콜라겐(collagen)과 탄력섬유인 엘라스틴(elastin)이 그러한 역할을 하는 주요 단백질로서 피부 탄력을 주관하는데, 콜라겐의 생합성은 피부의 내, 외적 영향을 받게 된다. 구체적으로, 피부세포는 자연 노화로 인하여 세포 활성이 감소되면 콜라겐 섬유의 감소가 일어나거나, 또는 외적요인으로서 자외선의 과량 조사되거나 스트레스 등에 의해 생성된 활성 산소가 단백질의 티올기(thiol: -SH)와 반응하여 효소 활성을 저해하거나, 콜라겐, 엘라스틴 등의 분해 효소의 발현을 증가시켜 피부의 주름을 증가시키고 탄력을 감소시켜 피부 노화가 진행된다.
본 발명의 화합물인 사티바논, 메디카르핀, 달베르긴, 또는 이소리퀴리티제닌은 이러한 피부 노화 및 피부의 주름 생성에 대해 피부에서 활성 산소종 생성을 저해하는 한편, 세포외기질 단백질들의 발현을 증가시켜서, 피부 노화 억제와 피부 주름 개선에 효과적이다. 바람직하게는 본 발명의 화합물은 세포외 기질 단백질인 타입 Ⅰ 콜라겐 또는 타입 Ⅲ 콜라겐의 발현을 촉진하여 피부주름 개선을 수행할 수 있다. 본 발명의 구체적인 실시예에 따르면, 상기 화합물을 각각 인간 케라티노사이트에 처리한 결과, 모든 경우에 타입 III 콜라겐 단백질 발현이 증가하는 것으로 나타났고(도 6), 인간 섬유아세포에 처리한 결과에서도 타입 I 콜라겐 단백질의 발현이 증가하는 것으로부터(도 7), 상기 화합물이 세포외기질 단백질의 발현을 촉진함을 확인하였다. 또한, 상기 화합물을 각각 처리한 케라티노사이트에서 노화의 지표가 되는 베타-갈락토시데이즈의 활성 및 활성 산소 생성량의 변화를 확인한 결과, 화합물의 처리농도에 의존적으로 베타-갈락토시데이즈의 활성이 유의적으로 감소하였으며(도 8), 활성 산소종 생성량도 감소하는 것으로 나타나(도 9), 상기 화합물이 피부 노화를 억제하는 효과가 있음을 확인하였다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 피부 노화 억제 또는 피부 주름 개선용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 UV에 의한 세포 노화 억제 및 활성 산소종의 생성 억제로 피부 노화 억제 효과가 있으며, 피부세포에서 세포외 기질 단백질의 발현을 촉진함으로써 피부의 주름 개선에 효과가 있으므로, 피부 노화 억제 또는 피부 주름 개선용 약학적 조성물로 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 피부 노화 억제 또는 피부 주름 개선용 약학적 조성물의 처리량은 약학적으로 유효한 양이어야 한다. 본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 감염된 바이러스 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 유효량은 당업자에게 인식되어 있듯이 처리의 경로, 부형제의 사용 및 다른 약제와 함께 사용할 수 있는 가능성에 따라 변할 수 있다.
본 발명의 피부 노화 억제 또는 피부 주름 개선용 약학적 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 약학적 제형으로 제조될 수 있다. 제형의 제조에 있어서, 활성 성분을 담체와 함께 혼합 또는 희석하거나, 용기 형태의 담체 내에 봉입시키는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 피부 노화 억제 또는 피부 주름 개선용 약학적 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제 및 패치의 형태로 제형화하여 사용될 수 있고, 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
또한, 본 발명의 상기 약학 조성물은 피부 노화 억제 또는 피부 주름개선을 목적으로 의약외품 제조시 첨가되어 사용될 수 있다. 본 발명의 상기 약학 조성물을 의약외품 첨가물로 사용할 경우, 상기 화합물을 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 또는 의약외품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 바람직하게는, 상기 의약외품은 소독청결제, 샤워폼, 가그린, 물티슈, 세제비누, 핸드워시, 가습기 충진제, 마스크, 연고제, 코팅제 또는 필터충진제일 수 있다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 피부 노화 억제 또는 피부 주름 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "화장료 조성물"은 상기 화합물을 포함하는 조성물로서 그 제형은 어떠한 형태라도 가능하다. 이러한 제형의 예를 들면 상기 조성물을 이용하여 제조된 화장료는 영양크림, 아이크림, 마사지크림, 클렌징크림과 같은 크림류, 팩류, 영양로션과 같은 로션류, 에센스류, 유연화장수, 영양화장수와 같은 화장수류, 파우다류, 파운데이션류 및 메이크업 베이스류 등이고, 본 발명의 목적을 달성하기 위하여 이러한 제형 중 어떠한 형태로도 제조되어 상용화될 수 있으며, 상기 예들에 한정되지 않는다. 또한, 본 발명에 따른 화장료 조성물에는 통상의 화장료 제조 방법으로 제형화할 수 있다.
또한, 본 발명의 화장료 조성물에는 일반 피부 화장료에 배합되는 보통의 성분을 필요한 만큼 적용 배합하는 것이 가능하다.
구체적으로, 본 발명의 화장료 조성물은 경피 침투 강화제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어, 경피 침투 강화제란 피부의 혈관세포 내로 원하는 성분이 높은 흡수율로 침투할 수 있게 해주는 조성물이다. 바람직하게는 레시틴 화장품에 사용되는 다른 인지질 성분, 리포좀 성분 등이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다.
또한, 유상 성분으로서 주로 사용될 수 있는 오일로는 식물성 오일, 광물성 오일, 실리콘유 및 합성유 중에서 선택된 하나 이상을 사용할 수 있다. 보다 구체적으로, 미네랄오일, 사이크로메치콘, 스쿠알란, 옥틸도데실 미리스테이트, 올리브오일, 비티스 비니페라 씨드 오일, 마카다미아너트오일, 글리세릴옥타노에이트, 캐스터오일, 에칠헥실 이소노나노에이트, 디메치콘, 사이크로펜타실록산 및 선플라워씨드 오일 등을 사용할 수 있다.
또한, 유화 능력을 보강하기 위하여 계면활성제, 고급 알콜 등을 0.1 내지 5 중량% 첨가할 수 있다. 이러한 계면 활성제로는 비이온 계면활성제, 음이온성 계면 활성제, 양이온성 계면 활성제, 양성 계면 활성제, 인지질 등과 같은 통상적인 계면활성제를 사용할 수 있으며, 구체적으로, 소르비탄세스퀴놀리에이트, 폴리솔베이트 60, 글리세릴 스테아레이트, 친유형 글리세릴스테아레이트, 소르비탄 올리에이트, 소르비탄 스테아레이트, 디이에이-세틸포스페이트, 소르비탄스테아레이트/슈크로스코코에이트, 글리세릴스테아레이트/폴리에틸렌글라이콜-100 스테아레이트, 세테아레스-6 올리베이트, 아라키딜알코올/베헤닐알코올/아라키딜 글루코사이드. 폴리프로필렌글라이콜-26-부테스-26/폴리에틸렌글라이콜-40 하이드로제네이티드 캐스터오일 등을 사용할 수 있다. 고급 알콜로는 탄소수가 12 내지 20인 알콜, 예컨대 세틸알코올, 스테아릴 알코올, 옥틸도데칸올, 이소스테아릴 알코올 등을 단독으로 또는 1종 이상 혼합하여 사용할 수 있다.
수상 성분은 수상의 점도 또는 경도를 조절하기 위하여 카보머, 잔탄검, 벤토나이트, 마그네슘알루미늄실리케이트, 셀룰로오스검, 덱스트린 팔미테이트 등과 같은 1종 이상의 점증제를 0.001 내지 5 중량% 더 첨가할 수 있다.
또한, 본 발명의 화장료 조성물에는 필요에 따라 고급 지방산, 비타민 등의 약효 성분과 자외선 차단제, 산화 방지제(부틸히드록시아니솔,갈릭산프로필, 엘리소르빈산, 토코페릴아세테이드, 부틸레이티드하이드록시톨루엔 등), 방부제(메칠파라벤, 부틸파라벤, 프로필파라벤, 페녹시에탄올, 이미다졸리디닐우레아, 클로르페네신 등), 착색제, pH 조절제(트리에탄올아민, 씨트릭애씨드, 시트르산, 시트르산나트륨, 말산, 말산나트륨, 프말산, 프말산나트륨, 숙신산, 숙신산나트륨, 수산화나트륨, 인산일수소나트륨 등), 보습제(글리세린, 솔비톨, 프로필렌 글라이콜, 부틸렌 글라이콜, 헥실렌 글라이콜, 디글리세린, 베타인, 글리세레스-26, 메칠글루세스-20 등), 윤활제 등의 성분을 더 첨가할 수 있다.
또한 본 발명의 화장료 조성물은 피부에 필수 영양소를 보조적으로 제공할 수 있는 물질을 추가로 포함하는데, 바람직하게는 천연향, 화장품향, 또는 한약재가 포함되지만 이들에 국한되지 않는 보조제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 독성 및 부작용이 거의 없으므로 안심하고 장기 사용이 가능하다.
본 발명은 사티바논, 메디카르핀, 달베르긴, 및 이소리퀴리티제닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 노화 억제 또는 피부 주름 개선용 조성물로서, 피부 노화 억제 및 피부 주름 개선 효과가 뛰어나고, 합성된 화합물이 아니라 천연물 유래의 추출물 또는 이의 분획물로부터 분리할 수 있어 안전하고 독성, 부작용이 거의 없어 장기간 피부에 사용할 수 있는 장점이 있으며, 피부 노화 억제 또는 피부 주름 개선용 약학적 조성물 또는 화장료 조성물 등으로 사용할 수 있다.
도 1은 강진향으로부터 70% 메탄올 추출물을 분리하여 HPLC 분석에 이르기 까지의 과정을 보여주는 모식도이다.
도 2는 강진향 70% 메탄올 추출물 0.5mg/ml에 대한 HPLC 결과(상단)와 그러한 HPLC 결과 중 화살표로 표시한 화합물이 사티바논(sativanone)임을 확인하는 HPLC 결과(하단)를 도시한 것이다.
도 3은 강진향 70% 메탄올 추출물 0.5mg/ml에 대한 HPLC 결과(상단)와 그러한 HPLC 결과 중 화살표로 표시한 화합물이 메디카르핀(medicarpin)임을 확인하는 HPLC 결과(하단)를 도시한 것이다.
도 4는 강진향 70% 메탄올 추출물 0.5mg/ml에 대한 HPLC 결과(상단)와 그러한 HPLC 결과 중 화살표로 표시한 화합물이 달베르긴(dalbergin)임을 확인하는 HPLC 결과(하단)를 도시한 것이다.
도 5는 강진향 70% 메탄올 추출물 0.5mg/ml에 대한 HPLC 결과(상단)와 상기 HPLC 결과 중 화살표로 표시한 화합물이 이소리퀴리티제닌(isoliquiritigenin)임을 확인하는 HPLC 결과(하단)를 도시한 것이다.
도 6은 정상 사람 케라티노사이트에 1 μM, 5 μM 및 10 μM으로 농도를 달리하여 본 발명의 화합물을 처리한 경우 타입 III 콜라겐 단백질 발현 정도를 대조구(vehicle)과 비교하여 나타낸 것이다: A) 사티바논(sativanone), B) 달베르긴(dalbergin), C) 이소리퀴리티제닌(isoliquiritigenin), D) 메디카르핀(medicarpin)에 대한 결과임.
도 7은 정상 사람 섬유아세포에 0, 0.1, 0.5, 1, 5 및 10 ㎍/ml 로 농도를 달리하여 본 발명의 화합물을 처리한 경우 타입 I 콜라겐 단백질 발현 정도를 대조구(vehicle)과 비교하여 나타낸 것이다: A) 사티바논(sativanone), B) 달베르긴(dalbergin), C) 이소리퀴리티제닌(isoliquiritigenin), D) 메디카르핀(medicarpin)에 대한 결과임.
도 8A는 정상 사람 케라티노사이트에서 UVB 조사에 따른 베타-갈락토시데이즈의 활성화에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 나타낸 것이다. 도 8B는 상기 도 8A에서 보여준 베타-갈락토시데이즈의 염색 정도를 정량한 것을 나타낸 도이다.
도 9A는 정상 사람 케라티노사이트에서 UVB 조사에 따른 활성산소종의 생성에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 나타낸 것이다. 도 9B는 상기 도 9A에서 보여준 DCFH-DA의 형광강도를 정량한 것을 나타낸 도이다.
도 2는 강진향 70% 메탄올 추출물 0.5mg/ml에 대한 HPLC 결과(상단)와 그러한 HPLC 결과 중 화살표로 표시한 화합물이 사티바논(sativanone)임을 확인하는 HPLC 결과(하단)를 도시한 것이다.
도 3은 강진향 70% 메탄올 추출물 0.5mg/ml에 대한 HPLC 결과(상단)와 그러한 HPLC 결과 중 화살표로 표시한 화합물이 메디카르핀(medicarpin)임을 확인하는 HPLC 결과(하단)를 도시한 것이다.
도 4는 강진향 70% 메탄올 추출물 0.5mg/ml에 대한 HPLC 결과(상단)와 그러한 HPLC 결과 중 화살표로 표시한 화합물이 달베르긴(dalbergin)임을 확인하는 HPLC 결과(하단)를 도시한 것이다.
도 5는 강진향 70% 메탄올 추출물 0.5mg/ml에 대한 HPLC 결과(상단)와 상기 HPLC 결과 중 화살표로 표시한 화합물이 이소리퀴리티제닌(isoliquiritigenin)임을 확인하는 HPLC 결과(하단)를 도시한 것이다.
도 6은 정상 사람 케라티노사이트에 1 μM, 5 μM 및 10 μM으로 농도를 달리하여 본 발명의 화합물을 처리한 경우 타입 III 콜라겐 단백질 발현 정도를 대조구(vehicle)과 비교하여 나타낸 것이다: A) 사티바논(sativanone), B) 달베르긴(dalbergin), C) 이소리퀴리티제닌(isoliquiritigenin), D) 메디카르핀(medicarpin)에 대한 결과임.
도 7은 정상 사람 섬유아세포에 0, 0.1, 0.5, 1, 5 및 10 ㎍/ml 로 농도를 달리하여 본 발명의 화합물을 처리한 경우 타입 I 콜라겐 단백질 발현 정도를 대조구(vehicle)과 비교하여 나타낸 것이다: A) 사티바논(sativanone), B) 달베르긴(dalbergin), C) 이소리퀴리티제닌(isoliquiritigenin), D) 메디카르핀(medicarpin)에 대한 결과임.
도 8A는 정상 사람 케라티노사이트에서 UVB 조사에 따른 베타-갈락토시데이즈의 활성화에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 나타낸 것이다. 도 8B는 상기 도 8A에서 보여준 베타-갈락토시데이즈의 염색 정도를 정량한 것을 나타낸 도이다.
도 9A는 정상 사람 케라티노사이트에서 UVB 조사에 따른 활성산소종의 생성에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 나타낸 것이다. 도 9B는 상기 도 9A에서 보여준 DCFH-DA의 형광강도를 정량한 것을 나타낸 도이다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 재료 및 실험방법
1-1. 유기용매에 의한
강진향추출물의
추출
경동 한약재상에서 구입한 건조 강진향 100 g을 1000 ml의 70% 메탄올을 첨가하여 25℃에서 120rpm으로 1시간 교반하여, 진공여과로 상층액을 회수하였다. 이 과정을 3회 반복하여 상층액을 모은 후, 감압농축 및 동결건조하여 강진향 메탄올 조추출물 10.12 g을 수득하였다 (도 1).
1-2. 세포배양
사람 초대배양 케라티노사이트(Welskin, Seoul, Korea)는 제조업자의 추천에 따라 케라티노사이트 성장 보충제를 함유한 케라티노사이트 성장 배지(Keratinocyte Growth Medium)에서 배양하였다.
1-3. 웨스턴 블롯 분석
시약으로 처리된 세포를 차가운 PBS(phosphate-buffered saline)로 세척하고 PRO-PREP Protein Extraction Solution (iNtRON Biotechnology, Seoul, Korea)에서 용해하였다. 세포 용해물의 일부를 SDS-폴리아크릴아미드 겔에서 전기영동한 후, Hybond-P+ polyvinylidene difluoride membrane (Amersham Biosciences UK Ltd, UK)로 이동시켰다. 멤브레인에서 일반적인 방법에 의해 특이적 항체를 사용하여 단백질을 검출하였다.
1-4. HPLC 분석을 위한 기구, 시약, 표준 화합물
Shimadzu Prominence HPLC system (Kyoto, Japan)을 이용하여 강진향 추출물의 70% 메탄올 추출물을 분석하였다. 상기 Shimadzu Prominence HPLC system은 CBM-20A(Prominence Communication Bus module), SPD-M20A(Prominence Photo Diode Array Detector) 및 100 μL sample loop (Kyoto, Japan)을 포함한다. 분석을 위해 사용된 모든 용매는 J.T. Baker (Phillipsburg, NJ, USA)에서 수득한 HPLC grade였다.
강진향 추출물로부터 분리된 4가지 화합물이 무엇인지 판별하기 위해 표준이 되는 화합물을 천연물 표준품 전문회사인 ChromaDex(Irvine, CA, USA)의 국내대리점인 동명과학상사에서 구입하였다. 구체적으로, 메디카르핀(medicarpin), 달베르긴(dalbergin), 및 이소리퀴리티제닌(isoliquiritigenin)을 동명과학상사에서 구입하였다. 사티바논(sativanone)은 Prof. Hiroshi Noguchi(Institute for Environmental Sciences, University of Shizuoka, Japan)가 제공한 것을 사용하였다.
1-5. HPLC 분석 조건
HPLC 분석을 위해, 70% 메탄올 추출물과 4가지 표준 화합물을 100% 메탄올에 용해시키고 0.45 μm 실린지 필터(syringe filter)를 통해 필터링하였고 그 필터액을 (20 ㎕) 분석기 안에 주입하였다. 컬럼은 C18 (250mm X 4.6mm, 5μm)이고, 유동상은 아세토나이트릴 (용매 A) 및 0.3% 아세트산 (용매 B)이었다. Gradient system은 다음과 같다: 0-18 분, 25% A : 75% B; 18-55 분, 25-46% A : 75-54% B; 55-60 분, 46-80% A : 54-20% B; 60-70 분, wash. 크로마토그래피는 0.8 mL/min의 유속율로 시행하였다. UV detector는 275 nm에 고정하였다. 추출물은 회귀방정식(regression equations)의 R2 값이 0.990 이상이 된 후에 HPLC로 분석하였다.
실시예 2: 강진향 추출물의 성분 분석
강진향 메탄올 추출물을 HPLC 크로마토그램으로 분석한 결과(도 2 내지 도 5의 상단)와 구입한 표준 화합물의 HPLC 결과(도 2 내지 도 5의 하단)를 비교하여 강진향 추출물에 포함된 화합물이 사티바논(sativanone), 메디카르핀(medicarpin), 달베르긴(dalbergin), 및 이소리퀴리티제닌(isoliquiritigenin)임을 확인하였다 (도 2 내지 도 5). 이들 화합물의 화학식은 하기와 같으며, 사티바논(3-(2,4-dimethoxyphenyl)-7-hydroxychroman-4-one)은 화학식 I, 메디카르핀(9-methoxy-6a,11a-dihydro-6H-benzofuro[3,2-c]chromen-3-ol)은 화학식 II, 달베르긴(6-hydroxy-7-methoxy-4-phenyl-2H-chromen-2-one)은 화학식 III, 이소리퀴리티제닌((E)-1-(2,4-dihydroxyphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-en-1-one)은 화학식 IV로 나타내었다. 또한, 이들 각각의 도 2의 상단에서 보듯이, 강진향 추출물에는 사티바논이 가장 높은 비율로 포함되어 있는 것을 알 수 있었다.
[화학식 I]
[화학식 II]
[화학식 III]
[화학식 IV]
실시예 3: 본 발명의 화합물의 정상 사람 케라티노사이트에서 세포외 기질 단백질인 타입 Ⅲ 콜라겐의 발현에 대한 효과 분석
정상 사람 케라티노사이트에 1 μM, 5 μM 및 10 μM으로 농도를 달리하여 본 발명의 화합물, 사티바논(A), 달베르긴(B), 이소리퀴리티제닌(C), 및 메디카르핀(D)을 38시간 처리한 후, 웨스턴블롯에 의해 세포외 기질 단백질 중의 하나인 타입 III 콜라겐의 단백질 발현에 미치는 영향을 분석하였다. 내부표준물질로서 β-actin을 사용하여 각 화합물의 타입 III 콜라겐의 발현에 미치는 영향을 조사한 결과, 도 6에서 나타난 바와 같이, 정상 사람 케라티노사이트에서 타입 III 콜라겐의 발현이 대조구(vehicle)와 비교하여 현저하게 증가함을 확인하였다. 이로써, 본 발명의 화합물이 콜라겐과 같은 세포외 기질의 발현을 조절하여 주름 개선 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
실시예
4: 본 발명의 화합물의 정상 사람 섬유아세포에서
세포외
기질 단백질인 타입 Ⅰ 콜라겐의 발현에 대한 효과 분석
정상 사람 섬유아세포에 0, 0.1, 0.5, 1, 5, 10 mg/ml 로 농도를 달리하여 본 발명의 화합물, A) 사티바논, B) 달베르긴, C) 이소리퀴리티제닌, 및 D) 메디카르핀을 38시간 처리한 후, 웨스턴블롯에 의해 세포외 기질 단백질 중의 하나인 타입 I 콜라겐의 단백질 발현에 미치는 영향을 분석하였다(도 7). 내부표준물질로서 β-actin을 사용하여 각 화합물의 타입 I 콜라겐의 발현에 미치는 영향을 조사한 결과, 도 7에서 나타난 바와 같이, 정상 사람 섬유아세포에서 타입 I 콜라겐의 발현이 대조구(vehicle)와 비교하여 농도 의존적으로 증가함을 확인하였다. 이로써, 본 발명의 화합물이 콜라겐과 같은 세포외 기질의 발현을 조절하여 주름 개선 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
실시예 5: 본 발명의 화합물의 UV에 의해 유도되는 세포노화 억제효과 분석
사람 케라티노사이트의 UV 조사에 의해 유도되는 광노화에 대한 강진향의 주요 구성성분인 사티바논, 달베르긴, 이소리퀴리티제닌, 및 메디카르핀의 영향을 조사하기 위해 노화의 중요 지표인 베타-갈락토시데이즈 활성을 측정하여 분석하였다. 베타-갈락토시데이즈의 활성을 측정하는 키트는 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA)로부터 구입하여 사용하였다.
각각 1 μM의 사티바논, 달베르긴, 이소리퀴리티제닌, 및 메디카르핀을 38시간 배양된 세포에 전처리한 후, UVB (40 mJ/cm2)를 조사하여 24시간 동안 배양한 후에, 1× PBS로 수세하여 1× 고정액(2% formaldehyde, 0.2% glutaraldehyde) 에서 7분 동안 고정하였다. 고정액이 제거된 세포는 다시 1× PBS로 3번 수세한 후, 염색 혼합물(10× Staining solution, Reagent B, Reagent C, X-gal solution)과 이산화탄소가 제거된 상태의 37℃ 암실에서 17시간 동안 반응시킴으로써 베타-갈락토시데이즈 활성을 측정하였다.
그 결과, UVB조사에 의한 베타-갈락토시데이즈 활성의 유의한 증가가, 사티바논, 달베르긴, 이소리퀴리티제닌, 및 메디카르핀 처리에 의해 유의하게 억제됨을 관찰하였다 (도 8A 및 8B).
실시예 6: 본 발명의 화합물의 UVB에 의해 유도되는 활성 산소종의 생성 억제효과 분석
UVB에 의해 생성되는 활성 산소종(Reactive oxygen species, ROS)은 세포를 서서히 파괴시켜 노화를 진행시킨다. 이러한 활성산소종의 생성에 미치는 강진향 주요구성성분인 사티바논, 달베르긴, 이소리퀴리티제닌 및 메디카르핀 영향을 과산화수소에 특이적으로 반응하는 색소인 DCFH-DA을 사용하여 Confocal laser scanning microscopy (Model 1X70, Olympus, Japan)로 측정하였다.
6 cm 배양디쉬에 2× 105 cells 밀도로 접종된 세포는 강진향 주요성분인 사티바논, 달베르긴, 이소리퀴리티제닌, 및 메디카르핀으로 38시간 동안 전처리한 후, 40 mJ/cm2의 UVB를 조사하여 30분간 배양하였다. 상기 세포를 10 μM H2DCF-DA(DCF-DA)로 처리하여 30분 동안 배양한 후, 차가운 PBS로 2번 수세 후 Confocal laser scanning microscope 로 측정하였다.
그 결과, UVB (40 mL/cm2)조사 30분 후에 정상 사람 케라티노사이트에서 ROS의 생성이 유의하게 증가하였으나, 사티바논, 달베르긴, 이소리퀴리티제닌, 및 메디카르핀을 처리한 경우 UVB조사에 의한 ROS 생성유도가 현저하게 억제됨을 관찰하였다 (도 9A 및 9B). 이러한 결과로부터 강진향의 주요구성성분인 사티바논, 달베르긴, 이소리퀴리티제닌, 및 메디카르핀이 세포내에서 UVB조사에 의해 유도된 활성 산소종의 생성을 저해함으로써 세포노화를 억제하는 것을 알 수 있었다.
상기와 같은 결과들은 본 발명의 화합물 사티바논, 달베르긴, 이소리퀴리티제닌, 및 메디카르핀이 피부 노화 억제 및 주름 개선에 효과가 있음을 뒷받침한다.
Claims (6)
- 사티바논(sativanone) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 노화 억제 또는 피부 주름 개선용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 사티바논은 강진향(Dalbergia odorifera) 추출물에서 분리한 것인 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 따른 조성물을 포함하는 약학 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 것인 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 약학 조성물은 의약외품 제조에 사용되는 것인 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 따른 조성물을 포함하는 피부 노화 억제 또는 피부 주름 개선용 화장료 조성물.
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|---|---|---|---|
| KR1020100077964A KR101208115B1 (ko) | 2010-08-12 | 2010-08-12 | 사티바논, 메디카르핀, 달베르긴, 이소리퀴리티제닌, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 피부 노화 억제 또는 피부 주름 개선용 조성물 |
| PCT/KR2011/001258 WO2011108821A2 (ko) | 2010-03-02 | 2011-02-23 | 강진향 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 포함하는 피부 노화 억제 또는 피부 주름 개선용 조성물 |
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| JP2009269889A (ja) * | 2008-05-09 | 2009-11-19 | Maruzen Pharmaceut Co Ltd | グルタチオン産生促進剤、グルタチオンの欠乏に起因する疾患の予防・治療剤及び飲食品 |
| KR100975499B1 (ko) * | 2010-03-02 | 2010-08-11 | 백경신 | 강진향 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 피부 노화 억제 또는 피부 주름 개선용 조성물 |
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