KR101163994B1

KR101163994B1 - 입체선택성이 우수한 이작용성 유기 키랄 촉매 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 이용한 아즈락톤으로부터의 키랄 아미노산 제조방법

Info

Publication number: KR101163994B1
Application number: KR1020100043432A
Authority: KR
Inventors: 송충의; 이지웅; 류태희; 배한용; 오중석
Original assignee: 성균관대학교산학협력단
Priority date: 2009-05-12
Filing date: 2010-05-10
Publication date: 2012-07-18
Also published as: KR20100122449A

Abstract

본 발명은 라세믹 또는 키랄 아즈락톤으로부터 높은 입체선택성을 갖는 키랄 아미노산 에스터를 수득하는 방법을 제공하며, 여기에 사용되는 유도체화된 이작용성 유기 키랄 촉매 화합물과 그의 제조방법을 제공한다.
현재까지 알려진 제조방법에 따르면, 높은 거울상 입체 선택성을 가지는 N- 아실 아미노산 에스터를 얻기 위하여 저온에서 장시간 반응을 수행해야 한다는 문제점이 있을뿐만 아니라, 수득되는 화합물의 광학 선택성 또한 공업화에 적용시키기에 부족하였다. 본 발명에 따른 촉매 화합물은 신코나 알칼로이드로부터 쉽게 합성이 가능하며, 매우 경제적이며 간편한 방법으로 높은 광학선택성을 갖는 N-아실 아미노산 에스터를 수득할 수 있을 뿐 아니라 자연에 존재하지 않는 (R)-형태의 다양한 N-아실 아미노산 에스터도 높은 광학 순도로 제조할 수 있어 공업화에 유용한 기술로 활용될 것이 예상된다.

Description

입체선택성이 우수한 이작용성 유기 키랄 촉매 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 이용한 아즈락톤으로부터의 키랄 아미노산 제조방법{HIGHLY ENANTIOSELECTIVE BIFUNCTIONAL ORGANOCATALYSTS, PREPARATION METHOD THEREOF, AND METHOD FOR PREPARING CHIRAL AMINO ACID FROM AZLACTONES USING THE SAME}

본 발명은 유도체화된 이작용성 유기 키랄 촉매 화합물과 이의 제조방법에 관한 것이며, 이를 이용하여 아즈락톤으로부터 높은 광학순도를 갖는 키랄 아미노산 에스터를 수득하는 방법에 관한 것이다.

키랄 화합물은 특정 광학 활성을 갖는 화합물로서 제약업계 및 정밀화학 분야 등 다양한 산업분야에서 이용되는 중요한 화합물로서, 최근 전 세계 의약품 시장에서 키랄 의약품이 차지하는 비중은 날로 증가하는 추세에 있다. 특히 라세미체에 비하여 광학적으로 순수한 화합물(순수 광학이성질체)은 생물학적 특성이 우수하여 의약품으로서의 활용도가 매우 높다.

의약품 생산에 있어서 특히 중요한 순수한 광학 이성질체를 얻기 위한 유기 합성 방법으로는, 키랄 보조제를 사용하는 방법과 라세믹 화합물을 광학 분할하여 순수한 화합물을 얻는 방법이 사용되고 있다. 키랄 보조제를 사용하는 경우에는 일반적으로 자연에서 발견되는 화합물을 이용하므로 구조적 제한이 있으며, 촉매량이 아닌 당량으로 사용해야 한다. 라세믹 화합물의 분할방법에서는 분할제를 사용하며 원하지 않는 광학 이성질체는 버려질 수밖에 없으므로 수율이 50% 이하가 된다는 단점이 있다.

광학적으로 순수한 화합물 중에서도 자연에 존재하는 아미노산 및 그 유도체 들은 의약품의 개발에 있어서의 주 관심의 대상이 되고 있는데, 이는 의약품 개발의 주요 타겟이 아미노산들로 구성되는 단백질이기 때문이다.

아즈락톤은 알파-수소의 산성도가 높아 다이나믹 키네틱 레졸루션에 적합한 기질이라 할 수 있다. 일반적인 키네틱 레졸루션에서는 원하지 않는 광학 이성질체는 버려야 했지만, 다이나믹 키네틱 레졸루션에서는 원하지 않는 광학 이성질체가 촉매에 의해 다시 라세믹 화합물로 변하게 되어 결국 사용하는 기질 모두를 원하는 광학 이성질체로 만들어낼 수 있다는 이점이 있다.

지금까지 여러 촉매를 이용한 아즈락톤의 다이나믹 키네틱 레졸루션에 대한 보고가 있었다. 구체적으로 효소(Tetrahedron : Asymmetry, 2000, 1687), 티타늄 함유 복합체(Tetrahedron, 1999, 723), 사이클릭 디펩타이드(Tetrahedron : Asymmetry, 1999, 4715) 등을 촉매로 사용하는 시도가 있었으나, 사용할 수 있는 기질이 제한적이거나, 수율 및 광학선택성이 좋지 못했다.

최근 들어 Berkessel(Angew . Chem . Int Ed ., 2005, 44, 807 ; Chem . Commun ., 2005, 1898)과 Connon(J. Org . Chem ., 2008, 73, 6409) 그룹에서 이작용성 (티오)우레아를 유기촉매로 사용한 아즈락톤의 다이나믹 키네틱 레졸루션을 수행한 보고가 있었다. 그러나 이들이 사용한 이작용성 유기촉매는 촉매 활성과 이성질체의 선택성이 만족할만한 수준에 이르지 못할 뿐 아니라, 또한 사용한 (티오)우레아 기재의 유기촉매는 이작용성에 기인한 촉매의 자기 응집(catalyst self-association)을 일으키는 문제가 있다. 이러한 촉매의 자기 응집 현상으로 인하여 온도가 낮아지거나 농도가 증가됨에 따라 광학선택성이 낮아지게 되며, 이러한 문제는 상용화에 큰 장애가 될 수 있다.

이처럼 지금까지 알려진 제조방법에 의하면 저온에서 장시간 반응을 수행해야 한다는 문제점이 있을 뿐만 아니라, 수득되는 화합물의 광학 선택성 역시 공업화에 적용시키기엔 부족하여, 보다 효율적인 촉매의 개발이 요구되고 있는 실정이다.

즉, 광학선택성과 반응성이 높으면서도 용액상태에서 자기 응집이 일어나지 않는 새로운 타입의 유기촉매의 개발이 요구되고 있는 실정이다.

본 발명은 라세믹 형태의 또는 카랄성을 갖는 아즈락톤과 친핵제인 알콜이나 티올을 동시에 활성화 시킬 수 있는 이작용성 유기 키랄 촉매로서 새로운 구조를 갖는 화합물 및 그의 제조방법을 제공하고자 한다.

또한 본 발명은 이들 신규의 이작용성 유기 키랄 촉매를 이용하여 다양한 구조의 키랄성 아미노산 에스터를 짧은 시간 내에 매우 높은 입체선택성으로 합성할 수 있는 새로운 제조방법을 제공하고자 한다.

특히 본 발명은 자연에 존재하는 (S)-형태의 N-아실 아미노산 에스터 뿐 아니라, 자연에 존재하지 않는 (R)-형태의 N-아실 아미노산 에스터도 높은 광학순도로 만들어 낼 수 있는, 경제적이며 간편한 새로운 제조방법을 제공하고자 한다.

본 발명자들은 이런 종래기술의 문제를 해결하기 위하여 예의 연구를 거듭한 결과, 신코나 알칼로이드의 구조를 변형시킨 새로운 구조의 유기 키랄 촉매 화합물을 합성함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명에 따른 유기 키랄 촉매 화합물은, 염기 부분인 퀴누클리딘 작용기와 산성부분인 스퀘어아미드 작용기를 포함하는 유도체화된 이작용성 신코나 알칼로이드 촉매 화합물로서, 라세믹 형태의 또는 카랄성을 갖는 아즈락톤과 알코올 혹은 티올과 같은 친핵제를 동시에 활성화 시킬 수 있는 이작용성(bifunctionality)을 나타낸다.

본 발명은 화학식 13으로 표기되는 아민을 화학식 14로 표시되는 디알콕시 부텐디온 유도체와 반응시키는 단계를 포함하여 이루어진 화학식 1의 새로운 유기 키랄 촉매 화합물과 그들의 제조방법을 제공한다.

또한 본 발명은 이들 신규의 이작용성 키랄촉매를 이용하여 라세믹 아즈락톤들로부터 다양한 구조의 키랄성 N-아실 아미노산 에스터를 짧은 시간 내에 매우 높은 입체선택성으로 합성할 수 있다. 또한 (S)-형태의 아즈락톤으로부터 (R)-형태의 N-아실 아미노산 에스터를 합성하거나, (R)-형태의 아즈락톤으로부터 (S)-형태의 N-아실 아미노산 에스터를 합성하는 것도, 짧은 시간 내에 매우 높은 입체선택성으로 가능하다. 이밖에도 광학순도가 낮은 (S)-형태의 아즈락톤으로부터 광학순도가 높은 (S)-형태의 N-아실 아미노산 에스터를 합성하거나, 광학순도가 낮은 (R)-형태의 아즈락톤으로부터 광학순도가 높은 (R)-형태의 N-아실 아미노산 에스터를 합성하는 것도 가능하다. 이는 본 발명에 따른 유기 촉매 존재하에서는 아즈락톤의 라세미화 반응을 통해 라세믹 화합물뿐만 아니라 광학활성을 갖는 화합물도 다이나믹 키네틱 레졸루션에 적용될 수 있음에 기인한다. 특히 본 발명에 따른 유기 키랄 촉매 화합물의 존재하에 친핵체로 알코올을 이용하여 다이나믹 키네틱 레졸루션을 수행하면, 상온에서 3 내지 10시간 이라는 매우 온화한 조건에서 높은 광학순도를 가지는 N-아실 아미노산 에스터를 제조할 수 있다. 특히 본 발명에서 기질로 사용되어지는 아즈락톤은 해당되는 N-아실 아미노산을 공지의 방법인 디시클로헥실카보디이미드 (Dicyclohexylcarbodiimide) 등을 이용하여 탈수고리화 반응시켜 얻어지는데 본 발명에서는 까다로운 분리공정을 거치지 않고 한 반응기 내에서 바로 다이나믹 키네틱 레졸루션의 기질로 사용할 수도 있다.

특히 본 발명에 따른 새로운 유기촉매는 비스-신코나 형태의 구조를 가지는 촉매로서 촉매의 벌키한 입체적 효과 때문에, 현재까지 문제가 되었던 이작용성 유기촉매의 "자기 응집(self-aggregation or self-association)" 현상이 현저하게 억제되어 매우 높은 농도, 낮은 온도 하에서도 높은 입체선택성을 보여줄 수 있다.

또한 본 발명의 제조 방법에 따르면, 자연에 존재하는 (S)-형태의 N-아실 아미노산 에스터뿐만 아니라, 자연에 존재하지 않는 (R)-형태의 N-아실 아미노산 에스터도 높은 광학순도로 만들어 낼 수 있다.

이는 매우 경제적이며 간편한 방법으로서 공업화에 유용한 기술로 활용될 수 있을 것으로 예상된다.

이하 본 발명을 좀 더 구체적으로 살펴본다.

본 발명은 하기 화학식 1로 표기되는 유도체화된 이작용성 유기 키랄 촉매 화합물을 제공한다.

상기 화학식 1에서, Y 와 Y'는 퀴누클리딘 잔기를 포함하는 유기기를 나타내고 서로 같거나 다르며, Z 와 Z'는 퀴놀린기를 포함하는 헤테로아릴기를 나타내고 서로 같거나 다르다.

바람직하게, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2로 표기되는 화합물이다.

상기 식에서, R은 알킬기; 알케닐기; 알킬기가 치환된 엑소 메틸렌기; 알키닐기; 또는 할로겐, 질소, 산소 또는 황이 치환된 알킬기이고,

R'은 수소 또는 알콕시기이다.

특정 양태에서, 화학식2의 화합물은 R이 에틸인 화학식 2의 화합물이다.

특정 양태에서, 화학식2의 화합물은 R이 -CH=CH₂인 화학식 2의 화합물이다.

특정 양태에서, 화학식2의 화합물은 R이 -CH≡CH인 화학식 2의 화합물이다.

특정 양태에서, 화학식2의 화합물은 R이 =CH(CH₃)인 화학식 2의 화합물이다.

특정 양태에서, 화학식2의 화합물은 R'이 수소인 화학식 2의 화합물이다.

특정 양태에서, 화학식2의 화합물은 R'이 메톡시인 화학식 2의 화합물이다.

또한 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 3으로 표기되는 화합물인 것이 바람직하다.

여기서, R은 알킬기; 알케닐기; 알킬기가 치환된 엑소 메틸렌기; 알키닐기; 또는 할로겐, 질소, 산소 또는 황이 치환된 알킬기이고, R'은 수소 또는 알콕시기이다.

특정 양태에서, 화학식3의 화합물은 R이 에틸인 화학식 3의 화합물이다.

특정 양태에서, 화학식3의 화합물은 R이 -CH=CH₂인 화학식 3의 화합물이다.

특정 양태에서, 화학식3의 화합물은 R이 -CH≡CH인 화학식 3의 화합물이다.

특정 양태에서, 화학식3의 화합물은 R이 =CH(CH₃)인 화학식 3의 화합물이다.

특정 양태에서, 화학식3의 화합물은 R'이 수소인 화학식 3의 화합물이다.

특정 양태에서, 화학식3의 화합물은 R'이 메톡시인 화학식 3의 화합물이다.

특정 양태에서, 상기 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 4로 표시되는 화합물이다.

특정 양태에서, 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 5로 표시되는 화합물이다.

특정 양태에서, 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물이다.

특정 양태에서, 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 7로 표시되는 화합물이다.

특정 양태에서, 화학식 3의 화합물은 하기 화학식 8으로 표시되는 화합물이다.

특정 양태에서, 화학식 3의 화합물은 화학식 9로 표시되는 화합물이다.

특정 양태에서, 화학식 3의 화합물은 화학식 10으로 표시되는 화합물이다.

특정 양태에서, 화학식 3의 화합물은 화학식 11로 표시되는 화합물이다.

특정 양태에서, 화학식 3의 화합물은 화학식 12으로 표시되는 화합물이다.

본 발명에 따른 상기 화학식 1, 보다 구체적으로 화학식 2 및 화학식 3로 표기되는 유도체화된 이작용성 유기 키랄 촉매 화합물은 비대칭 환경을 제공하며 아즈락톤과 친핵체를 동시에 활성화하는 이작용성 기능을 가진다. 좀 더 상세하세는, 퀴누클리딘의 질소원자는 염기 작용으로 아즈락톤의 라세미화 반응을 촉진시키며 또한 친핵체를 활성화시키고, 스퀘어아미드 부분의 N-H 수소원자들은 라세믹 아즈락톤과의 수소 결합을 통해 반응을 촉진시키는 것으로 나타났다.

본 발명은 아민을 3,4-알콕시-3-사이클로부텐-1,2-디온 유도체와 반응시키는 단계를 포함하는 유도체화된 이작용성 키랄 유기촉매의 제조방법을 제공한다. 여기서 상기 아민은 하기 화학식 13으로 표기되는 아민인 것이 바람직하다. 또한 3,4-알콕시-3-사이클로부텐-1,2-디온 유도체는 하기 화학식 14로 표기되는 것이 바람직하다.

여기서, Y 와 Y'는 퀴누클리딘 잔기를 포함하는 유기기를 나타내고 서로 같거나 다르며, Z 와 Z'는 퀴놀린기를 포함하는 헤테로아릴기를 나타내고 서로 같거나 다르다.

여기서 R은 알킬기이며 바람직하게는 C1-C4의 알킬기이다.

본 발명에 따른 화학식 1로 표기되는 이작용성 유기 키랄 촉매 화합물의 제조방법의 일 양태는 하기 반응식 1 또는 반응식 2와 같이 나타낼 수 있다.

[반응식 1]

[반응식 2]

상기 반응식 1 및 반응식 2에서의 Y, Y', Z, Z'은 상기 화학식 1에 정의한 것과 동일하며, R 은 상기 화학식 14에 정의된 것과 동일하다.

본 발명에 따른 화학식2 및 화학식 3으로 표기되는 이작용성 유기 키랄 촉매 화합물의 제조방법의 일 양태는 하기 반응식 3 또는 반응식 4와 같이 나타낼 수 있다. 하기 반응식 3 또는 반응식 4에서, 아민은 해당 신코나알칼로이드로부터 공지의 방법에 따라 제조될 수 있다.

[반응식 3]

상기 식에서, R은 알킬기; 알케닐기; 알킬기가 치환된 엑소 메틸렌기; 알키닐기; 또는 할로겐, 질소, 산소 또는 황이 치환된 알킬기이고, R'은 수소 또는 알콕시기이다.

특정 양태에서, 화학식2의 화합물은 R이 =CH-CH(CH₃)인 화학식 2의 화합물이다.

[반응식 4]

상기 R은 알킬, 알케닐, 알킬기가 치환된 엑소 메틸렌기, 알키닐 혹은 할로겐, 질소, 산소 또는 황이 치환된 알킬기임, R'은 수소 또는 알콕시기이다.

특정 양태에서, 화학식 3의 화합물은 R이 에틸인 화학식 3의 화합물이다.

특정 양태에서, 화학식 3의 화합물은 R이 -CH=CH₂인 화학식 3의 화합물이다.

특정 양태에서, 화학식 3의 화합물은 R이 -CH≡CH인 화학식 3의 화합물이다.

특정 양태에서, 화학식 3의 화합물은 R이 =CH-CH(CH₃)인 화학식 3의 화합물이다.

특정 양태에서, 화학식 3의 화합물은 R'이 수소인 화학식 3의 화합물이다.

특정 양태에서, 화학식 3의 화합물은 R'이 메톡시인 화학식 3의 화합물이다.

본 발명은 또한 라세믹 형태의 또는 키랄성을 갖는 아즈락톤으로부터 고도의 입체선택성을 가지는 키랄 N-아실 아미노산 에스터를 제조하는 방법을 제공한다. 좀 더 구체적으로, 본 발명에 따른 아즈락톤으로부터 키랄 N-아실 아미노산 에스터를 제조하는 방법은, 작용성 신코나 알칼로이드 촉매 및 친핵체성 반응물을 배합하는 단계를 포함하는 입체 선택적 다이나믹 키네틱 레졸루션 반응으로서, 유기 용매 하에서 라세믹 아즈락톤 또는 키랄성을 갖는 (S)-아즈락톤 또는 (R)-아즈락톤을, 본 발명에 따른 화합물인 화학식 1로 표기되는 이작용성 키랄 유기 촉매의 존재 하에 친핵체와 반응시킴으로써 원하는 키랄 N-아실 아미노산 에스터를 수득하는 단계를 포함하여 이루어져 있다.

본 발명에서 기질로 사용되어지는 하기 화학식 16의 아즈락톤은 반응식 5에서와 같은 공지의 방법에 의해 하기 화학식 15으로 표기되는 N-아실 아미노산을 디시클로헥실카보디이미드(Dicyclohexylcarbodiimide, DCC) 등을 이용하여 탈수고리화 반응시켜 얻어진다. 본 발명에서는 화학식 16의 아즈락톤의 분리공정을 거치지 않고 한 반응기 내에서 바로 다이나믹 키네틱 레졸루션의 기질로 사용할 수도 있다.

[반응식 5]

상기 화학식 15, 화학식 16 및 반응식 5에서,

여기서 R은 1차, 2차, 3차 알킬기 및 고리형 알킬기; 치환된 또는 비치환된 아릴기; 치환된 또는 비치환된 헤테로 아릴기; 아릴기 및 헤테로원자가 치환된 1차, 2차 혹은 3차 알킬기 중 선택된 것을 나타내며, R'는 알킬기, 아릴기 또는 치환된 아릴기이다.

이하, 본 발명에 따른 촉매 반응을 더욱 상세히 설명한다.

본 발명에 의하면 라세믹 아즈락톤을 적당한 유기용매에서, 상기 화학식 1로 표기되는 이작용성 키랄 유기촉매 및 하기 화학식 18로 표기되는 친핵체를 첨가하여 교반하는 하기 반응식 6 또는 반응식 7과 같은 반응을 수행함으로써, 하기 화학식 17로 표기되는 키랄성 N-아실 아미노산 에스터를 제조할 수 있다.

해당 다이나믹 키네틱 레졸루션 반응의 최적화된 조건에서 90% 초과, 바람직하게는 97% 초과의 거울상 이성질체 과잉(ee)의 키랄성 N-아실 아미노산 에스터를 수득할 수 있다. 이때 화학식 16의 아즈락톤은 반응식 7에서와 같은 공지의 방법에 의해 화학식 15의 N-아실아미노산을 디시클로헥실카보디이미드(Dicyclohexylcarbodiimide) 등을 이용하여 탈수고리화 반응시켜 얻어지며, 특히 본 발명에서는 반응식 7에서와 같이 상기 화학식 16의 아즈락톤의 분리공정을 거치지 않고 한 반응기 내에서 바로 다이나믹 키네틱 레졸루션의 기질로 사용하여 반응을 수행함으로써 높은 거울상 이성질체 과잉의 키랄성 N-아실 아미노산 에스터를 보다 편리하게 제조할 수도 있다.

또한 촉매 선택에 따라서 라세믹 아즈락톤으로부터 자연에 존재하는 (S)-형태 뿐만 아니라 자연에 존재하지 않아 얻어 내기 힘들었던 (R)-형태 역시 높은 광학순도로 얻을 수 있다. 또한 (S)-형태의 아즈락톤으로부터 (R)형태의 N-아실 아미노산 에스터를 합성하거나, (R)-형태의 아즈락톤으로부터 (S)-형태의 N-아실 아미노산 에스터를 합성하는 것도, 짧은 시간 내에 매우 높은 입체선택성으로 가능하다. 이밖에도 촉매선택에 따라 광학순도가 낮은 (S)-형태의 아즈락톤으로부터 광학순도가 높은 (S)-형태의 N-아실 아미노산 에스터를 합성하거나, 광학순도가 낮은 (R)-형태의 아즈락톤으로부터 광학순도가 높은 (R)-형태의 N-아실 아미노산 에스터를 합성하는 것도 가능하다. 또한 촉매선택에 따라 광학순도가 낮은 (S)-형태의 아즈락톤으로부터 광학순도가 높은 (R)-형태의 N-아실 아미노산 에스터를 합성하거나, 광학순도가 낮은 (R)-형태의 아즈락톤으로부터 광학순도가 높은 (S)-형태의 N-아실 아미노산 에스터를 합성하는 것도 가능한 것은 물론이다.

[반응식 6]

[반응식 7]

상기 화학식 17, 반응식 6 및 반응식 7에서, R은 1차, 2차, 3차 알킬기 및 고리형 알킬기; 치환된 또는 비치환된 아릴기; 치환된 또는 비치환된 헤테로 아릴기; 아릴기 혹은 헤테로원자가 치환된 1차, 2차 혹은 3차 알킬기 중 선택된 것을 나타내며, R'은 알킬기, 아릴기 또는 치환된 아릴기이고, A는 산소 혹은 황 원자이고, R"은 알킬기 또는 아릴기이다.

상기 반응식 6 및 반응식 7에서 첨가되는 촉매는 화학식 1로 표기되는 촉매를 사용할 수 있으며, 화학식 2 및 화학식 3으로 표기되는 촉매를 사용하는 것이 바람직하며, 특히 화학식 4 내지 화학식 12의 화합물을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.

본 발명에서 키랄성 N-아실 아미노산 에스터를 제조하는 데 사용가능한 유기용매로는 모든 비양자성 용매, 예를 들어, 메틸 t-부틸 에테르, 다이에틸 에테르, 테트라하이드로 퓨란, 메틸테트라하이드로퓨란, 클로로포름, 디클로로 메탄, 디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔 등을 사용할 수 있다. 하지만 본 발명은 이에 국한되지는 않는다.

상기 반응식 6 및 반응식 7에서, 유도체화된 이작용성 키랄 유기 촉매로서 화학식 1의 화합물, 보다 구체적으로 화학식 2 또는 화학식 3으로 표기되는 화합물을 사용하는 경우, 아즈락톤에 대해서 0.01 내지 50 mol%, 바람직하게는 0.01 내지 20 mol% 및 가장 바람직하게는 0.01 내지 10 mol%로 사용될 수 있다.

본 발명에서 다이나믹 키네틱 레졸루션 반응을 위하여 사용되는 화학식 18로 표기되는 친핵체로는 알코올 또는 티올, 그리고 알코올 내의 하이드록시기의 수소가 중수소로 치환된 알코올 또는 티올을 사용할 수 있다.

상기 화학식 18에서 R"은 알킬기 또는 아릴기이고, A는 산소 또는 황원자이며, B는 수소 또는 중수소이다.

보다 구체적인 예로는 상기 알코올로서 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 2-프로핀-1-올, 트리플루오로에탄올, 벤질 알코올, 알릴 알코올, 프로파질 알코올, 신나밀알코올 등을 사용할 수 있으며, 알코올 내의 하이드록시기의 수소가 중수소로 치환된 메탄올, 에탄올, 프로파놀 등을 사용할 수 있다. 또한 티올로서 메틸머캅탄, 에틸머캅탄, 프로필머캅탄, 벤질머캅탄, 벤젠티올, 2-나프탈렌티올, 오쏘톨루엔티올, 메타톨루엔티올, 파라톨루엔티올 등을 사용할 수 있으나, 이에 국한되지는 않는다. 가장 바람직하게는 1차 알코올인 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 알릴 알코올, 프로파질 알코올 그리고 이들의 하이드록시기의 수소가 중수소로 치환된 알코올이 사용될 수 있다.

본 발명에서 친핵체의 사용량은 아즈락톤에 대하여 1 내지 50 당량, 바람직하게는 1 내지 10 당량, 가장 바람직하게는 1 내지 2 당량이 사용될 수 있다.

본 발명에서 반응온도는 -70 내지 100℃, 바람직하게는 -20 내지 30℃에서 수행할 수 있다.

본 발명에 따른 키랄 N-아실 아미노산 에스터의 제조시, 이작용성 키랄 유기촉매는, 아즈락톤 화합물을 기준으로 0.01몰% 내지 30몰% 범위로 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 제조방법에 따르면, 라세믹 아즈락톤 혹은 키랄성 아즈락톤을 유기용매 중에서 다이나믹 키네틱 레졸루션을 통하여 다양한 구조의 키랄성 N-아실 아미노산 에스터를 매우 높은 입체선택성으로 합성할 수 있다. 특히 본 발명에 따른 이작용성 유기 키랄 촉매는, 스퀘어아미드 잔기로 유도체화된 이작용성 신코나 알칼로이드 촉매로서 천연물로부터 쉽게 합성할 수 있다.

특히 본 발명에 따른 제조방법은 자연에 존재하지 않는 (R)-형태의 N-아실 아미노산 에스터와 같은 다양한 분자구조의 비천연 아미노산 에스터를 높은 광학순도로 만들어 낼 수 있다는 장점을 가지며, 매우 짧은 시간에 온화한 조건에서 가능할 뿐 아니라 매우 경제적이며 간편한 방법으로서 공업화에 유용한 기술로 활용될 것이 예상된다.

특히 본 발명에 따른 새로운 유기촉매는 비스-신코나 형태의 구조를 가지는 촉매로서 촉매의 벌키한 입체적 효과 때문에, 현재까지 문제가 되었던 이작용성 유기촉매의 "자기 응집" 현상이 현저하게 억제되어 매우 높은 농도, 낮은 온도 하에서도 높은 입체선택성을 보여줄 수 있다.

도 1은 본 발명에 따른 화합물(Bis-HQN-SQA)과 공지의 화합물(HQN-SQA)를 이작용성 촉매로 사용하여 여러 농도 조건에서 라세믹 아즈락톤의 다이다믹 키네틱 레졸루션 반응을 한 후 촉매의 효율을 측정하여 나타낸 그래프로서 공지의 이작용성 촉매인 HQN-SQA와는 달리 본 발명의 한 특정양태인 Bis-HQN-SQA는 촉매의 자기응집현상이 거의 없음을 잘 보여주고 있다.

본 발명에 따른 유도체화된 이작용성 신코나 알칼로이드 유래의 키랄 유기 촉매를 다양한 구조로 제조하고 비교하였으며, 또한 다양한 라세믹 또는 키랄한 아즈락톤에 대해 다양한 종류의 화학식 18로 표기되는 친핵체를 사용하여 다이나믹 키네틱 레졸루션 반응에 대해 조사하였다. 그 결과를 하기 실시예에서 상세히 설명한다.

본 발명의 실시예에서 수득된 N-아실 아미노산 에스터는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석하여 거울상 이성질체 과잉을 결정하였다. 또한 각각의 촉매는 산-염기 추출 과정이나 유기용매(예: 헥산, 에테르)를 사용, 석출시켜 용이하게 재사용할 수 있음이 밝혀졌다.

이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명이 속한 기술분야의 숙련된 기술자들은, 본 명세서에 기재되어 있는 발명의 특정 양태에 대해 동등한 더 이상의 실험 없이 인지하거나 확인할 수 있으며, 그러한 동등물들은 본 발명의 청구범위에 포함되어 있는 것으로 판단된다.

실시예

< 유도체화된 이작용성 키랄 유기 촉매 화합물의 제조>

Organic Letters 2005, 7, 1967에 상세히 기술된 해당 9-아미노(9-데옥시)에피신코나 알칼로이드로부터, 상기 반응식 3 또는 반응식 4의 방법을 통하여 화학식 2 또는 화학식 3로 표기되는 유기 촉매를 합성하였다. 예를 들어 설명하면, 다이하이드로 신코나 알칼로이드 또는 신코나 알칼로이드를 트리페닐 포스핀과 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트를 이용하여 다이페닐 포스포릴 아자이드와 반응시켜 하이드록시기를 아민으로 치환한 후에 사이클로부텐디온 유도체와 반응시키고 분리 정제하여 제조할 수 있다.

실시예 1: Bis - QN - SQA 촉매의 제조 방법

[반응식 8]

상기 반응식 8에 따라, 실온에서 메탄올(30 mL) 중의 9-아미노(9-데옥시)퀴닌(10 mmol) 용액에 3,4-디메톡시-3-사이클로부텐-1,2-디온(4 mmol)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 진공건조하여 Bis-QN-SQA(79%)를 백색고체로 수득하였다.

¹H NMR(300 MHz, d ₆-DMSO, 80℃) δ 0.55-0.62 (m, 1H), 1.38-1.55 (m, 4H), 2.22 (m, 1H), 2.57-2.64 (m, 1H), 3.03-3.33 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 4.93-5.01 (m, 2H), 5.81 6.00 (m, 2H), 7.44 (dd, J=2 and 9.6Hz, 1H), 7.51(d,J=4.2Hz,1H), 7.72-7.74(br,0.85H), 7.80(d,J=2Hz,1H), 7.98(d,J=9.6Hz,1H), 8.78(d,J=4.2Hz,1H);

¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃, 40℃) δ 25.80, 27.35, 27.84, 39.37, 40.78, 50.49, 52.77 (br s), 55.93, 61.33 (br s), 101.12 (br s), 114.54, 118.87 (br s), 122.43, 127.49, 131.87, 141.04, 143.66 (br s), 144.73, 147.43, 158.61, 166.99, 183.11;

HRMS (FAB) Calcd for [C₄₄H₄₈N₆O₄+H]⁺: 725.3815(100.0%); Found:725.3815(100.0%);

IR(powder) 2945, 2921, 2861, 1797, 1667, 1623, 1587, 1541, 1512, 1474, 1245, 848,693cm^-1;

Mp 274 ℃;

: -120.1 (c=0.5 in CHCl₃).

실시예 2: Bis - CD - SQA 촉매의 제조방법

[반응식 9]

상기 반응식 9에 따라, 실온에서 메탄올(30 mL) 중의 9-아미노(9-데옥시)신코니딘(10 mmol) 용액에 3,4-디메톡시-3-사이클로부텐-1,2-디온(4 mmol)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 진공건조하여 Bis-CD-SQA(72%)를 백색고체로 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, d ₆-DMSO, 80℃) δ 0.58-0.65 (m, 1H), 1.28-1.53 (m, 4H), 2.21 (br s, 1H), 2.50-2.64 (m, 1H), 3.05-3.33 (m, 4H), 4.92-5.00 (m, 2H), 5.79-5.91 (m, 1H), 5.91-6.11 (m, 1H), 7.56 (d, J = 4.5Hz,1H), 7.66-7.81 (m,3H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz,1H), 8.46(d, J = 8.4 Hz,1H), 8.95 (d, J = 4.5 Hz,1H);

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃, 45℃) δ 25.78, 27.49, 27.97, 39.66, 40.95, 56.15, 61.73 (br. s), 114.90, 119.81 (br s), 123.26, 126.58, 127.73, 129.88, 131.01, 141.31, 145.64 (br s), 149.04, 150.41, 167.42, 183.89;

HRMS (FAB) Calcd for [C₄₂H₄₄N₆O₂+H]⁺: 665.3604(100.0%);

Found: 665.3604(100.0%);

IR(powder)3227, 2946, 2861, 1794, 1670, 1633, 1516, 912, 842, 766 cm^-1;

Mp.304 ℃;

C; : -160.9 (c=1.0 in CHCl₃).

실시예 3: Bis - HQN - SQA 촉매의 제조방법

[반응식 10]

상기 반응식 10에 따라, 실온에서 메탄올(30 mL) 중의 9-아미노(9-데옥시)디하이드로퀴닌(10 mmol) 용액에 3,4-디메톡시-3-사이클로부텐-1,2-디온(4 mmol)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 진공건조하여 Bis-HQN-SQA(95%)를 백색고체로 수득하였다.

¹H NMR(300 MHz, d ₆-DMSO, 90℃) δ 0.54-0.61 (m, 1H), 0.75-0.82 (m, 3H), 1.28-1.52 (m, 8H), 2.30-2.36 (m, 1H), 2.40-2.48 (m, 1H, overlapped with solvent peak), 3.11-3.31 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.92 (d, J=10Hz,1H), 7.44(dd,J=3and9Hz,1H), 7.50(d,J=4.5Hz,1H), 7.66(brs,0.7H), 7.80(d,J=3Hz,1H), 7.98(d,J=9Hz,1H), 8.78(d,J=4.5Hz,1H);

¹³C NMR(75 MHz, CDCl₃, 25℃) δ 12.19, 25.20, 25.66, 27.76, 28.63, 37.34, 41.00, 52.66 (br s), 56.14, 57.74, 61.55 (br s), 100.88, 122.85, 127.75, 132.26, 144.22, 144.97, 147.97, 158.98, 167.32, 183.59;

HRMS (FAB) Calcd for [C₄₄H₅₂N₆O₄+H]⁺: 729.4128(100.0%); Found: 729.4138(100.0%), IR(powder) 3630, 2948, 2867, 1800, 1700, 1663, 1621, 1590, 1542, 1473, 1237, 847cm^-1;

Mp 263 ℃;

: -134.2 (c=0.5 in CHCl₃).

실시예 4: Bis - HCD - SQA 촉매의 제조방법

[반응식 11]

상기 반응식 11에 따라, 실온에서 메탄올(30 mL) 중의 9-아미노(9-데옥시)디하이드로신코니딘(10 mmol) 용액에 3,4-디메톡시-3-사이클로부텐-1,2-디온(4 mmol)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 진공건조하여 Bis-HCD-SQA(85%)를 백색고체로 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, d ₆-DMSO, 80℃) δ 0.55-0.62 (m, 1H), 1.38-1.55 (m, 4H), 2.22 (m, 1H), 2.57-2.64 (m, 1H), 3.03-3.33 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 4.93-5.01 (m, 2H), 5.81 6.00 (m, 2H), 7.44 (dd, J=2 and 9.6Hz,1H), 7.51(d,J=4.2Hz,1H), 7.72-7.74(br,0.85H), 7.80(d,J=2Hz,1H), 7.98(d,J=9.6Hz,1H), 8.78(d,J=4.2Hz,1H);

HRMS (FAB) Calcd for [C₄₄H₄₈N₆O₄+H]⁺: 725.3815(100.0%); Found: 725.3815(100.0%);

IR(powder) 2945, 2921, 2861, 1797, 1667, 1623, 1587, 1541, 1512, 1474, 1245, 848, 693cm^-1; Mp 274 ℃;

: -120.1 (c=0.5 in CHCl₃).

실시예 5: Bis-QD-SQA 촉매의 제조방법

[반응식 12]

상기 반응식 12에 따라, 실온에서 메탄올(30 mL) 중의 9-아미노(9-데옥시)퀴니딘(10 mmol) 용액에 3,4-디메톡시-3-사이클로부텐-1,2-디온(4 mmol)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 진공건조하여 Bis-QD-SQA(74%)를 백색고체로 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, d ₆-DMSO, 80℃) δ 0.73-0.80 (m, 1H), 0.97-1.01 (m, 1H), 1.45-4.50 (m, 3H), 2.08-2.16 (m, 1H) 2.61-2.77 (m, 4H), 3.07-3.17 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 5.04 (d, J = 10.5 Hz, 1H) 5.18 (d, J = 17.3 Hz, 1H) 5.79 (ddd, J = 4.5, 8.3 and 16.9 Hz, 1H), 6.01-6.08 (m, 1H), 7.45 (dd, J= 2.5 and 9.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.79 (m, 2 H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H).

실시예 6: Bis - CN - SQA 촉매의 제조방법

[반응식 13]

상기 반응식 13에 따라, 실온에서 메탄올(30 mL) 중의 9-아미노(9-데옥시)신코닌(10 mmol) 용액에 3,4-디메톡시-3-사이클로부텐-1,2-디온(4 mmol)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 진공건조하여 Bis-CN-SQA(79%)를 백색고체로 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz) δ 0.76-0.94 (m, 2H), 1.48-1.43 (m, 2H), 2.08-2.14 (m, 1H), 2.61-2.79 (m, 2H), 3.04 (dd, J=7.2Hz , 1H), 3.22 (m, 1H), 5.07 (dd, J=13.9Hz , 1H), 5.76 (ddd, J=6.3Hz, 1H), 6.04-6.10 (m, 1H), 7.63-7.83 (m, 3H), 8.07-8.10 (m, 1H), 8.42 (d, J=8.3Hz , 1H), 8.97 (d, J=4.5Hz, 1H).

실시예 7: Bis - HQD - SQA 촉매의 제조방법

[반응식 14]

상기 반응식 14에 따라, 실온에서 메탄올(30 mL) 중의 9-아미노(9-데옥시)디하이드로퀴니딘(10 mmol) 용액에 3,4-디메톡시-3-사이클로부텐-1,2-디온(4 mmol)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 진공건조하여 Bis-HQD-SQA(89%)를 백색고체로 수득하였다.

¹H NMR(300 MHz, DMSO, 80℃) δ 0.79 (t, J=6.9Hz,3H), 0.85-0.90(m,1H), 0.96-1.05(m,1H), 1.21-1.55(m,6H), 2.69-2.81(m,4H), 3.17-3.27(m,1H), 3.96(s,3H), 6.03(t,J=8.7Hz,1H), 7.44(dd,J=2.6and9.2Hz,1H), 7.52(d,J=4.5Hz,1H), 7.62-7.66(brm,1H), 7.83(d,J=2.6Hz,1H), 7.98(d,J=9.2Hz,1H), 8.78(d,J=4.5Hz,1H);

¹³C NMR(75 MHz, CDCl₃, 40℃) δ 11.97, 24.79, 25.70, 26.00, 27.17, 37.27, 48.93, 49.47, 52.27 (br s), 56.01, 61.69 (br s), 100.99, 118.74 (br s), 123.02, 127.70, 132.12, 143.94, 145.00, 147.77, 158.89, 167.41, 183.48;

HRMS (FAB) Calcd for [C₄₄H₅₂N₆O₄+H]⁺: 729.4128(100.0%); Found: 729.4128(100.0%),

IR(powder) 2936, 2872, 1797, 1667, 1623, 1587, 1511, 1475, 1242, 1230, 1027, 849, 828, 692, 626cm^-1;

Mp263^oC;

: +285.0 (c=1.0inCHCl₃).

실시예 8: Bis - HCN - SQA 촉매의 제조방법

[반응식 15]

상기 반응식 15에 따라, 실온에서 메탄올(30 mL) 중의 9-아미노(9-데옥시)디하이드로신코닌(10 mmol) 용액에 3,4-디메톡시-3-사이클로부텐-1,2-디온(4 mmol)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 진공건조하여 Bis-HCN-SQA(91%)를 백색고체로 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz) δ 0.76 (t, J=6.8Hz ,3H), 0.90-0.96 (m, 1H), 1.14-1.52 (m, 6H), 2.66-2.81 (m, 3H), 3.17 (s, 1H), 3.19-3.27 (m, 1H), 6.01-6.08 (m, 1H), 7.63 (d, J=4.2Hz, 1H), 7.71-7.84 (m, 2H), 8.09 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.44 (d, J=8.4Hz , 1H), 8.97 (d, J=4.5Hz ,1H).

실시예 9: Bis - EQD - SQA 촉매의 제조방법

[반응식 16]

상기 반응식 16에 따라, 실온에서 메탄올(30 mL) 중의 9-아미노(9-에틸리딘)디하이드로신코닌(10 mmol) 용액에 3,4-디메톡시-3-사이클로부텐-1,2-디온(4 mmol)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 진공건조하여 Bis-EQD-SQA(91%)를 백색고체로 수득하였다.

¹H NMR (300MHz, d ₆-DMSO, 80℃) δ 0.70-0.71 (m, 1H), 1.46-1.48 (m, 4H), 1.52-1.57 (m, 1H), 2.13 (s, 1H) 2.74-2.83 (m, 3H), 3.07 (d, 1H, J=17.8Hz), 3.45-3.48 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 5.10(d, 1H, J=6.8Hz), 5.93-5.94(m, 1H), 7.45 (dd, J= 2.5 and 9.2 Hz, 1H), 7.59 (d, 1H, J=4.3Hz), 7.71 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.98 (d, 1H, J=9.2Hz), 8.80 (d, 1H, J=4.4Hz).

실시예 1 내지 9에 따라 수득된 유기 촉매 화합물을 하기 표 1에 나타내었다.

실시예 10 ~ 실시예 19

촉매의 성능을 비교하기 위하여, 하기 반응식 17에 따라 라세믹 아즈락톤의 다이나믹 키네틱 레졸루션을 통하여 아미노산 에스터를 제조하였다.

[반응식 17]

실시예 10: Bis - QN - SQA 를 사용한 아미노산 에스터의 제조(상온)

상온에서 아즈락톤(1a) 0.5 mmol을 디클로로 메탄 1 mL에 용해시킨 후 유기촉매(Bis-QN-SQA)를 10 mol% 첨가하고 알릴 알코올을 2당량을 한꺼번에 첨가하고 6시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 알릴에스터(2a, 99% 수율 ; 93% ee, (S)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다(CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 5.9 분, t(주생성물) = 9.9 분).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.99 (d, J = 6.8, 3H), 1.01 (d, J = 6.8, 3H), 2.26-2.34 (m, 1H), 4.61-4.71 (m, 2H), 4.81 (dd, J = 5.2, J = 8.8, 1H), 5.26 (dd, J = 1.2, J = 10.4, 1H), 5.35 (dd, J = 1.2, J = 17.4, 1H), 5.87-5.97 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.8, 1H), 7.39-7.51 (m, 3H), 7.79-7.82 (m, 2H) ppm;

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 17.83, 18.95, 31.41, 57.25, 65.72, 118.78, 126.82, 128.26, 131.22, 131.41, 133.77, 133.81, 167.03, 171.58.

실시예 11: Bis - HQN - SQA 을 사용한 아미노산 에스터의 제조(상온)

상온에서 아즈락톤(1a) 0.5 mmol을 디클로로 메탄 1 mL에 용해시킨 후 유기촉매(Bis-HQN-SQA)를 10 mol% 첨가하고 알릴 알코올을 2당량을 한꺼번에 첨가하고 3시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 알릴 에스터(2a, 97% 수율 ; 94% ee, (S)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다(CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 5.9 분, t(주생성물) = 9.9 분).

실시예 12: Bis - CD - SQA 를 사용한 아미노산 에스터의 제조(상온)

상온에서 아즈락톤(1a) 0.5 mmol을 디클로로 메탄 1 mL에 용해시킨 후 유기촉매(Bis-CD-SQA)를 10 mol% 첨가하고 알릴 알코올을 2당량을 한꺼번에 첨가하고 6시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 알릴 에스터(2a, 93% 수율 ; 92% ee, (S)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다(CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 5.9 분, t(주생성물) = 9.9 분).

실시예 13: Bis - HCD - SQA 를 사용한 아미노산 에스터의 제조(상온)

상온에서 아즈락톤(1a) 0.5 mmol을 디클로로 메탄 1 mL에 용해시킨 후 유기촉매(Bis-HCD-SQA)를 10 mol% 첨가하고 알릴 알코올을 2당량을 한꺼번에 첨가하고 3시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 알릴 에스터(2a, 95% 수율 ; 94% ee, (S)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다(CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 5.9 분, t(주생성물) = 9.9 분).

실시예 14: Bis - QD - SQA 를 사용한 아미노산 에스터의 제조(상온)

상온에서 아즈락톤(1a) 0.5 mmol을 디클로로 메탄 1 mL에 용해시킨 후 유기촉매(Bis-QD-SQA)를 10 mol% 첨가하고 알릴 알코올을 2당량을 한꺼번에 첨가하고 10시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 알릴 에스터(2a, 89% 수율 ; 84% ee, (R)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다(CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(주생성물) = 5.9 분, t(부생성물) = 9.9 분).

실시예 15: Bis - HQD - SQA 를 사용한 아미노산 에스터의 제조(상온)

상온에서 아즈락톤(1a) 0.5 mmol을 디클로로 메탄 1 mL에 용해시킨 후 유기촉매(Bis-HQD-SQA)를 10 mol% 첨가하고 알릴 알코올을 2당량을 한꺼번에 첨가하고 7시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)을 용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 알릴 에스터(2a, 96% 수율 ; 85% ee, (R)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다(CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(주생성물) = 5.9 분, t(부생성물) = 9.9 분).

실시예 16: Bis - CN - SQA 를 사용한 아미노산 에스터의 제조(상온)

상온에서 아즈락톤(1a) 0.5 mmol을 디클로로 메탄 1 mL에 용해시킨 후 유기촉매(Bis-CN-SQA)를 10 mol% 첨가하고 알릴 알코올을 2당량을 한꺼번에 첨가하고 36시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 알릴 에스터(2a, 94% 수율 ; 86% ee, (R)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다(CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(주생성물) = 5.9 분, t(부생성물) = 9.9 분).

실시예 17: Bis - HCN - SQA 를 사용한 아미노산 에스터의 제조(상온)

상온에서 아즈락톤(1a) 0.5 mmol을 디클로로 메탄 1 mL에 용해시킨 후 유기촉매(Bis-HCN-SQA)를 10 mol% 첨가하고 알릴 알코올을 2당량을 한꺼번에 첨가하고 7시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 알릴 에스터(2a, 96% 수율 ; 81% ee, (R)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다(CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(주생성물) = 5.9 분, t(부생성물) = 9.9 분).

실시예 18: Bis - HQN - SQA 를 사용한 아미노산 에스터의 제조(-20℃)

-20℃에서 아즈락톤(1a) 0.5 mmol을 디클로로 메탄 1 mL에 용해시킨 후 유기촉매(Bis-HQN-SQA)를 10 mol% 첨가하고 알릴 알코올을 2당량을 한꺼번에 첨가하고 동일온도에서 8시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 알릴 에스터(2a, 98% 수율 ; 97% ee, (S)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다 (CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 5.9 분, t(주생성물) = 9.9 분).

실시예 19: Bis - HQD - SQA 를 사용한 아미노산 에스터의 제조(-20℃)

-20℃에서 아즈락톤(1a) 0.5 mmol을 디클로로 메탄 1 mL에 용해시킨 후 유기촉매(Bis-HQD-SQA)를 20 mol% 첨가하고 알릴 알코올을 2당량을 한꺼번에 첨가하고 동일온도에서 72시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 알릴 에스터(2a, 93% 수율 ; 91% ee, (R)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다(CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(주생성물) = 5.9 분, t(부생성물) = 9.9 분).

실시예 20 ~ 실시예 43

하기 반응식 18과 같이 N-아실 아미노산으로부터 아즈락톤을 제조한 후 별도의 분리공정을 거치지 않고 본 발명에 따른 촉매를 사용하여 동일 반응기 내에서 친핵체와 반응시켜 아미노산 에스터를 제조하였다.

[반응식 18]

실시예 20

상기 반응식 18에 따라 10-20℃에서 N-벤조일 발린 0.5 mmol과 디클로로 메탄 1 mL의 혼합물에 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC)를 1.05 당량 첨가하고, 상온에서 1시간 교반한 후, -20℃에서 유기촉매(Bis-HQN-SQA)를 10 mol% 첨가하고 알릴 알코올을 2 당량을 한꺼번에 첨가하고 동일온도에서 8시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 알릴 에스터(2a, 98% 수율 ; 97% ee, (S)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다(CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 5.9 분, t(주생성물) = 9.9 분).

실시예 21

상기 반응식 18에 따라, 10-20℃에서 N-벤조일 발린 0.5 mmol과 디클로로 메탄 1 mL의 혼합물에 디사이클로헥실 카르보디이미드(DCC)를 1.05 당량 첨가하고, 상온에서 1시간 교반한 후, -20℃에서 유기촉매(Bis-HQD-SQA)를 20 mol% 첨가하고 알릴 알코올을 2 당량을 한꺼번에 첨가하고 동일온도에서 72시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 알릴 에스터(2a, 93% 수율 ; 91% ee, (R)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다(CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(주생성물) = 5.9 분, t(부생성물) = 9.9 분).

[반응식 19]

실시예 22

상기 반응식 19에 따라, 10-20℃에서 N-아실 아미노산(1b) 0.5 mmol과 디클로로 메탄 1 mL의 혼합물에 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC)를 1.05 당량 첨가하고, 상온에서 1시간 교반한 후, -20℃에서 유기촉매(Bis-HQN-SQA)를 10 mol% 첨가하고 알릴 알코올을 2 당량을 한꺼번에 첨가하고 동일온도에서 18시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 알릴 에스터(2b, 99% 수율 ; 97% ee, (S)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다(CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 5.7 분, t(주생성물) = 12.8 분).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.99 (d, J = 6.8, 3H), 1.01 (d, J = 6.8, 3H), 2.25-2.34 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 4.61-4.71 (m, 2H), 4.81 (dd, J = 4.8, J = 8.8, 1H), 5.26 (dd, J = 1.2, J = 11.2, 1H), 5.35 (dd, J = 1.2, J = 17.2, 1H), 5.87-5.97 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.4, 1H), 7.21 (d, J = 8.0, 2H), 7.71 (d, J = 8.0, 2H) ppm;

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 17.84, 18.96, 21.35, 31.47, 57.19, 65.70, 118.77, 126.83, 128.92, 130.95, 131.27, 141.82, 166.94, 171.66.

실시예 23

상기 반응식 19에 따라, 10-20℃에서 N-아실 아미노산(1b) 0.5 mmol과 디클로로 메탄 1 mL의 혼합물에 디사이클로헥실 카르보디이미드(DCC)를 1.05당량 첨가하고, 상온에서 1시간 교반한 후, -20℃에서 유기촉매(Bis-HQD-SQA)를 20 mol% 첨가하고 알릴 알코올을 2당량을 한꺼번에 첨가하고 동일온도에서 72시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)를 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 알릴 에스터(2b, 94% 수율 ; 90% ee, (R)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다 (CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(주생성물) = 5.7 분, t(부생성물) = 12.8 분)

[반응식 20]

실시예 24

상기 반응식 20에 따라, 10-20℃에서 N-아실 아미노산(1c) 0.5 mmol과 디클로로 메탄 1 mL의 혼합물에 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC)를 1.05 당량 첨가하고, 상온에서 1시간 교반한 후, -20℃에서 유기촉매(Bis-HQN-SQA)를 10 mol% 첨가하고 알릴 알코올을 2 당량을 한꺼번에 첨가하고 동일온도에서 24시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 알릴 에스터(2c, 94% 수율 ; 97% ee, (S)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다(CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 10.6 분, t(주생성물) = 13.3 분).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.96 (d, J = 6.8, 3H), 1.07 (d, J = 6.8, 3H), 2.29-2.37 (m, 1H), 4.60-4.70 (m, 2H), 4.90 (dd, J = 1.2, J = 8.8, 1H), 5.26 (dd, J = 1.2, J = 10.6, 1H), 5.35 (dd, J = 1.2, J = 17.2, 1H), 5.87-5.97 (m, 1H) , 6.62 (d, J = 8.8, 1H), 7.41 (dd, J = 7.2, J = 8.0, 1H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.2, 1H), 7.83 (d, J = 8.0, 1H), 7.88 (d, J = 8.0, 1H), 8.32 (d, J = 8.0, 1H) ppm;

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 17.73, 19.16, 31.26, 57.31, 65.81, 118.89, 124.44, 124.94, 125.15, 126.20, 126.94, 128.06, 129.87, 130.57, 131.29, 133.36, 133.76, 169.11, 171.37.

실시예 25

상기 반응식 20에 따라, 10-20℃에서 N-아실 아미노산(1c) 0.5 mmol과 디클로로 메탄 1 mL의 혼합물에 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC)를 1.05 당량 첨가하고, 상온에서 1시간 교반한 후, -20℃에서 유기촉매(Bis-HQD-SQA)를 20 mol% 첨가하고 알릴 알코올을 2 당량을 한꺼번에 첨가하고 동일온도에서 72시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 알릴 에스터(2c, 92% 수율 ; 91% ee, (R)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다(CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(주생성물) = 10.6 분, t(부생성물) = 13.3 분).

[반응식 21]

실시예 26

상기 반응식 21에 따라, 10-20℃에서 N-아실 아미노산(1d) 0.5 mmol과 디클로로 메탄 1 mL의 혼합물에 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC)를 1.05 당량 첨가하고, 상온에서 1시간 교반한 후, -20℃에서 유기촉매(Bis-HQN-SQA)를 10 mol% 첨가하고 알릴 알코올을 2 당량을 한꺼번에 첨가하고 동일온도에서 18시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 알릴 에스터(2d, 93% 수율 ; 97% ee, (S)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다(CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 10.1 분, t(주생성물) = 16.6 분).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.03 (d, J = 6.8, 3H), 1.06 (d, J = 6.8, 3H), 2.31-2.39 (m, 1H), 4.64-4.73 (m, 2H), 4.89 (dd, J = 4.8, J = 8.8, 1H), 5.27 (d, J = 10.4, 1H), 5.37 (d, J = 17.6, 1H), 5.88-5.98 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.4, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.83-7.91 (m, 4H), 8.31 (s, 1H) ppm;

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 17.98, 19.07, 31.65, 57.42, 65.90, 118.97, 123.44, 126.60, 127.40, 127.55, 128.30, 128.76, 131.08, 131.30, 132.32, 134.60, 167.14, 171.78.

실시예 27

상기 반응식 21에 따라, 10-20℃에서 N-아실 아미노산(1d) 0.5 mmol과 디클로로 메탄 1 mL의 혼합물에 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC)를 1.05 당량 첨가하고, 상온에서 1시간 교반한 후, -20℃에서 유기촉매(Bis-HQD-SQA)를 20 mol% 첨가하고 알릴 알코올을 2 당량을 한꺼번에 첨가하고 동일온도에서 72시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 알릴 에스터(2d, 92% 수율 ; 91% ee, (R)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다(CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(주생성물) = 10.1 분, t(부생성물) = 16.6 분).

[반응식 22]

실시예 28

상기 반응식 22에 따라, 10-20℃에서 N-아실 아미노산(1e) 0.5 mmol과 디클로로 메탄 1 mL의 혼합물에 디사이클로헥실 카르보디이미드(DCC)를 1.05 당량 첨가하고, 상온에서 1시간 교반한 후, -20℃에서 유기촉매(Bis-HQN-SQA)를 10 mol% 첨가하고 알릴 알코올을 2 당량을 한꺼번에 첨가하고 동일온도에서 15시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 알릴 에스터(2e, 99% 수율 ; 95% ee, (S)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다(CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 6.3 분, t(주생성물) = 24.0 분).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.98 (t, J = 5.7 Hz, 6H), 1.63-1.8 (m, 3H), 4.66 ( d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.85-4.93 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 10.5 and 0.9 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 1.2 and 17.1, 1H), 5.855.99 (m,1H), 6.79 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.51 (m, 3H), 7.77-7.80 (m, 2H);

¹³CNMR (75 MHz, CDCl₃) δ 21.88, 22.80, 24.88, 41.62, 51.06, 65.87, 118.72, 126.97, 128.42, 131.44, 131.58, 133.73, 167.04, 172.95.

[반응식 23]

실시예 29

상기 반응식 23에 따라, 10-20℃에서 N-아실 아미노산(1f) 0.5 mmol과 디클로로 메탄 1 mL의 혼합물에 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC)를 1.05 당량 첨가하고, 상온에서 1시간 교반한 후, -20℃에서 유기촉매(Bis-HQN-SQA)를 10 mol% 첨가하고 알릴 알코올을 2 당량을 한꺼번에 첨가하고 동일온도에서 72시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 알릴 에스터(2f, 99% 수율 ; 93% ee, (S)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다(CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 4.8 분, t(주생성물) = 7.3 분).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.07 (s, 9H), 4.63-4.67 (m, 2H), 4.74 (d, J=9.3Hz,1H), 5.28(dq,J=10.5 and 1.2Hz,1H), 5.38(dq,J=17.1 and 1.5Hz,1H), 5.93(tdd, J=5.9,10.4 and 17.1Hz, 1H), 6.71(brd, J=9.2Hz, 1H), 7.41-7.54(m, 3H), 7.78-7.82(m, 2H);

¹³C NMR(75MHz, CDCl₃) δ 26.59, 35.19, 60.11, 65.72, 119.11, 126.92, 128.51, 131.34, 131.63, 134.09, 167.01, 171.34.

[반응식 24]

실시예 30

상기 반응식 24에 따라, 10-20℃에서 N-아실 아미노산(1g) 0.5 mmol과 디클로로 메탄 1 mL의 혼합물에 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC)를 1.05 당량 첨가하고, 상온에서 1시간 교반한 후, -20℃에서 유기촉매(Bis-HQN-SQA)를 10 mol% 첨가하고 알릴 알코올을 2 당량을 한꺼번에 첨가하고 동일온도에서 6시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 알릴 에스터(2g, 98% 수율 ; 96% ee, (S)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다(CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 7.0 분, t(주생성물) = 13.8 분).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.98 (t, J=7.5Hz,3H), 1.78-1.93(m,1H), 2.05(ddt, J=5.0, 7.1 and 14.1Hz, 1H), 4.62-4.74(m,2H), 4.82(ddd, J=5.4, 6.7 and 7.6Hz, 1H), 5.28(dd, J=10.5 and 1.2Hz, 1H), 5.36(dq, J=17.2 and 1.4Hz, 1H), 5.93(tdd, J=5.8, 10.4 and 17.0Hz, 1H), 6.82(brd, J=7.4Hz, 1H), 7.40-7.53(m,3H), 7.79-7.82(m,2H);

¹³C NMR(75 MHz, CDCl₃) δ 9.46, 25.73, 53.57, 65.98, 118.95, 126.98, 128.53, 131.42, 131.67, 133.92, 166.98, 172.26.

[반응식 25]

실시예 31

상기 반응식 25에 따라, 10-20℃에서 N-아실 아미노산(1h) 0.5 mmol과 디클로로 메탄 1 mL의 혼합물에 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC)를 1.05 당량 첨가하고, 상온에서 1시간 교반한 후, -20℃에서 유기촉매(Bis-HQN-SQA)를 10 mol% 첨가하고 알릴 알코올을 2 당량을 한꺼번에 첨가하고 동일온도에서 15 시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 알릴 에스터(2h, 96% 수율 ; 95% ee, (S)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다(CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 7.3 분, t(주생성물) = 17.8 분).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.58-2.78 (m, 2H), 4.60-4.72(m, 2H), 4.86-4.93(m,1H), 5.12-5.19(m,2H), 5.26(ddd, J=1.1, 2.3 and 10.5Hz, 1H), 5.34(ddd, J=1.4, 2.9 and 17.2Hz, 1H), 5.69-5.98(m,2H), 6.94(brd, J=7.6Hz, 1H), 7.36-7.51(m,3H), 7.77-7.80(m,2H);

¹³C NMR(75 MHz, CDCl₃) δ 36.29, 51.84, 65.86, 118.74, 119.14, 126.88, 128.32, 131.29, 131.51, 132.10, 133.65, 166.80, 171.37.

[반응식 26]

실시예 32

상기 반응식 26에 따라, 10-20℃에서 N-아실 아미노산(1i) 0.5 mmol과 디클로로 메탄 1 mL의 혼합물에 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC)를 1.05 당량 첨가하고, 상온에서 1시간 교반한 후, -20℃에서 유기촉매(Bis-HQN-SQA)를 10 mol% 첨가하고 알릴 알코올을 2 당량을 한꺼번에 첨가하고 동일온도에서 12시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 알릴 에스터(2i, 96% 수율 ; 88% ee, (S)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다(CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 10.1 분, t(주생성물) = 25.9 분).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.10 (s, 3H), 2.14-2.19 (m, 1H), 2.24 2.39 (m, 1H), 2.5-2.62 (m, 2H), 4.68 (td, J = 1.2 and 5.7 Hz, 2H), 4.95 (dt, J = 5.0 and 7.4 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 1.2 and 10.4 Hz, 1H), 5.36 (ddd, J = 1.4, 2.9 and 17.2 Hz, 1H), 5.93 (tdd, J = 5.8, 10.4 and 17.1 Hz, 1H), 7.12 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.79-7.83 (m, 2H);

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 15.75, 30.31, 31.78, 52.35, 66.47, 119.37, 127.33, 128.81, 131.60, 132.04, 133.90, 167.35, 172.05.

[반응식 27]

실시예 33

상기 반응식 27에 따라, 10-20℃에서 N-아실 아미노산(1j) 0.5 mmol과 디클로로 메탄 1 mL의 혼합물에 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC)를 1.05 당량 첨가하고, 상온에서 1시간 교반한 후, -20℃에서 유기촉매(Bis-HQN-SQA)를 10 mol% 첨가하고 알릴 알코올을 2 당량을 한꺼번에 첨가하고 동일온도에서 12시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 알릴 에스터(2j, 91% 수율 ; 94% ee, (S)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다(CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 6.7 분, t(주생성물) = 20.6 분).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.87-1.05 (m, 2H), 1.11-1.30 (m, 3H), 1.38-1.47 (m, 1H), 1.62-1.89 (m, 7H), 4.66 (dd, J=1.1 and 5.7Hz, 2H), 4.91(dt, J=5.5 and 8.6Hz, 1H), 5.27(d, J=10.4Hz, 1H), 5.35(dd, J=1.3 and 17.2Hz, 1H), 5.93(ddd, J=5.7, 10.9 and 22.8Hz, 1H), 6.62(brd, J=8.1Hz, 1H), 7.40-7.54(m, 3H), 7.79-7.81(m, 2H);

¹³C NMR(75 MHz, CDCl₃) δ 25.96, 26.10, 26.29, 32.57, 33.44, 34.19, 40.34, 50.52, 65.91, 118.78, 127.01, 128.52, 131.50, 131.66, 133.89, 167.03, 173.03.

[반응식 28]

실시예 34

상기 반응식 28에 따라, 10-20℃에서 N-아실 아미노산(1k) 0.5 mmol과 디클로로 메탄 1 mL의 혼합물에 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC)를 1.05 당량 첨가하고, 상온에서 1시간 교반한 후, -20℃에서 유기촉매(Bis-HQN-SQA)를 10 mol% 첨가하고 알릴 알코올을 2 당량을 한꺼번에 첨가하고 동일온도에서 2.5시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 알릴 에스터(2k, 93% 수율 ; 96% ee, (S)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다(CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 8.8 분, t(주생성물) = 14.2 분).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.53 (d, J=7.2Hz,3H), 4.66(ddd, J=1.4, 2.8 and 5.5Hz, 2H), 4.76-4.86(m,1H), 5.26(dd, J=1.2 and 10.4Hz, 1H), 5.34(ddd, J=1.4, 2.9 and 17.2Hz, 1H), 5.92(tdd, J=5.7, 10.4 and 17.0Hz, 1H), 7.02(brd, J=6.7Hz, 1H), 7.37-7.51(m, 3H), 7.78-7.81(m,2H);

¹³C NMR(75MHz,CDCl₃) δ 25.96, 26.10, 26.29, 32.57, 33.44, 34.19, 40.34, 50.52, 65.91, 118.78, 127.01, 128.52, 131.50, 131.66, 133.89, 167.03, 173.03.

[반응식 29]

실시예 35

상기 반응식 29에 따라, 10-20℃에서 N-아실 아미노산(1l) 0.5 mmol과 디클로로 메탄 1 mL의 혼합물에 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC)를 1.05 당량 첨가하고, 상온에서 1시간 교반한 후, -20℃에서 유기촉매(Bis-HQN-SQA)를 10 mol% 첨가하고 알릴 알코올을 2 당량을 한꺼번에 첨가하고 동일온도에서 12시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 알릴 에스터(2l, 97% 수율 ; 93% ee, (S)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다(CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 9.6 분, t(주생성물) = 19.1 분).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.26 (dq, J=5.8 and 13.8Hz, 2H), 4.64(d, J = 5.8 Hz, 2H), 5.10 (td, J=5.8 and 7.5Hz, 1H), 5.26(dd, J=1.0 and 10.4Hz, 1H), 5.33(dd, J=1.3 and 17.2Hz, 1H), 5.89(tdd, J=5.8, 10.5 and 16.3Hz, 1H), 6.72(d, J=7.5Hz, 1H), 7.13-7.16(m, 2H), 7.23-7.28(m, 3H), 7.36-7.51(m, 3H), 7.70-7.73(m, 1H);

¹³C NMR(75 MHz, CDCl₃) δ 37.73, 53.45, 66.06, 119.08, 126.90, 127.05, 128.47, 129.28, 131.23, 131.64, 133.72, 135.71, 166.74, 171.22.

[반응식 30]

실시예 36

상기 반응식 30에 따라, 10-20℃에서 N-아실 아미노산(1m) 0.5 mmol과 디클로로 메탄 1 mL의 혼합물에 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC)를 1.05 당량 첨가하고, 상온에서 1시간 교반한 후, -20℃에서 유기촉매(Bis-HQN-SQA)를 10 mol% 첨가하고 알릴 알코올을 2 당량을 한꺼번에 첨가하고 동일온도에서 24시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2r X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 알릴 에스터(2m, 94% 수율 ; 94% ee, (S)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다(CHIRALCEL OD-H, 85:15, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, (부생성물) = 14 분, t(주생성물) = 22 분).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.24 (dq, J = 5.5 and 14.0 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.67 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.08 (td, J = 5.5 and 7.5 Hz, 1H), 5.29 (dq, J = 10.5 and 1.2 Hz, 1H), 5.35 (dq, J = 17.1 and 1.5 Hz, 1H), 5.92 (tdd, J = 5.8, 10.4 and 17.0 Hz, 1H), 6.63-6.70 (m, 3H), 6.77-6.79 (m, 1H), 7.39-7.7.53 (m, 3H), 7.72-7.75 (m, 2H);

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 37.22, 53.55, 55.60, 55.73, 66.08, 111.02, 112.31, 119.07, 121.33, 126.87, 128.05, 128.54, 131.27, 131.75, 133.72, 148.00, 148.71, 166.64, 171.27.

[반응식 31]

실시예 37: Bis - HQN - SQA 를 사용한 (R)- 아즈락톤으로부터 (S)-아미노산 에스 터의 제조(-20℃)

상기 반응식 31에 따라 10-20℃에서 아즈락톤(1s) 0.5 mmol을 디클로로 메탄 1 mL에 용해시킨 후 유기촉매(Bis-HQN-SQA)를 10 mol% 첨가하고 알릴 알코올을 2 당량을 한꺼번에 첨가하고 24시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 알릴 에스터(2s, 90% 수율 ; 96% ee, (S)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다 (CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(주생성물) = 6.0 분, t(부생성물) = 10.8 분).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.00 (dd, J= 6.8 and 10 Hz, 6H), 2.25-2.34 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 4.594.71 (m, 2H), 4.81 (dd, J = 4.8 and 8.8 Hz, 1H), 5.26 (dq, J = 10 and 1.2 Hz, 1H), 5.35 (dq, J = 16.8 and 1.2 Hz, 1H), 5.86 6.00 (m, 1H), 6.78 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 2H);

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 17.84, 18.96, 21.35, 31.47, 57.19, 65.70, 118.77, 126.83, 128.92, 130.95, 131.27, 141.82, 166.94, 171.66.

[반응식 32]

실시예 38: Bis - HQD - SQA 를 사용한 (S)- 아즈락톤으로부터 (R)-아미노산 에스터의 제조(-20℃)

상기 반응식 32에 따라 -20℃에서 아즈락톤(1t) 0.5 mmol을 디클로로 메탄 1 mL에 용해시킨 후 유기촉매(Bis-HQD-SQA)를 20 mol% 첨가하고 알릴 알코올을 2 당량을 한꺼번에 첨가하고 72시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 알릴 에스터(2t, 90% 수율 ; 91% ee, (R)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다(CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(주생성물) = 6.0 분, t(부생성물) = 10.8 분).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.00 (dd, J= 6.8 and 10 Hz, 6H), 2.25-2.34 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 4.594.71 (m, 2H), 4.81 (dd, J = 4.8 and 8.8 Hz, 1H), 5.26 (dq, J = 10 and 1.2 Hz, 1H), 5.35 (dq, J = 16.8 and 1.2 Hz, 1H), 5.866.00 (m, 1H), 6.78 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 2H);

[반응식 33]

실시예 39

상기 반응식 33에 따라 10-20℃에서 아즈락톤(1u) 0.5 mmol을 디클로로 메탄 1 mL에 용해시킨 후 유기촉매(Bis-HQN-SQA)를 10 mol% 첨가하고 에틸 알코올을 2당량을 한꺼번에 첨가하고 6시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)를 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토 그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 에틸 에스터(2u, 98% 수율 ; 94% ee, (S)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다 (CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 5.5 분, t(주생성물) = 6.9 분).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.97 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H),2.26 (dq, J = 6.9 and 11.8 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.74 (dd, J = 4.9 and 8.6 Hz, 1H),6.74 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39-7.47 (m, 3H), 7.77-7.80 (m, 2H);

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 14.11,17.82, 18.87, 31.50, 57.29, 61.22, 126.93, 128.42, 131.53, 134.06, 167.17, 172.04.

[반응식 34]

실시예 40

상기 반응식 34에 따라 10-20℃에서 아즈락톤 0.5 mmol을 디클로로 메탄 1 mL에 용해시킨 후 유기촉매(Bis-HQN-SQA)를 10 mol% 첨가하고 프로필 알코올을 2당량을 한꺼번에 첨가하고 6시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)를 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토 그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 에틸 에스터 (3u, 99% 수율 ; 93% ee, (S)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다 (CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 5.2 분, t(주생성물) = 7.2 분).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.91-1.00 (m, 9H), 1.60-1.72 (m, 2H), 2.21-2.32 (m, 1H), 4.04-4.16 (m, 2H), 4.76 (dd, J = 4.8 and 8.6 Hz, 1H), 6.74 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37-7.50 (m, 3H), 7.77-7.80 (m, 2H);

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 14.11 , 17.82 , 18.87, 31.50, 57.29, 61.22, 126.93, 128.42, 131.53, 134.06, 167.17, 172.04.

[반응식 35]

실시예 41

상기 반응식 35에 따라 10~20 ℃에서 아즈락톤(1v) 0.5 mmol을 디클로로 메탄 1 mL에 용해시킨 후 유기촉매(Bis-QN-SQA)를 5 mol% 첨가하고 에틸 알코올을 2당량을 한꺼번에 첨가하고 8시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)를 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토 그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 에틸 에스터(2v, 94% 수율 ; 87% ee, (S)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다 (CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 8.0 분, t(주생성물) = 9.5 분).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) d 1.29 (t, 3H, J=7.1Hz), 3.24 (t, 2H, J=5.3Hz), 3.73 (s, 3H), 4.23 (q, 2H, J=7.1Hz), 5.06 (td, 1H, J=5.6Hz,J=7.5Hz), 6.62 (d, 1H, J=7.3Hz) 6.68-6.81 (m, 3H), 7.20 (t, 1H, J=7.9Hz), 7.40-7.45 (m,2H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.73-7.75 (m, 1H);

¹³C NMR (75 MHz) 13.98, 37.62, 53.13, 54.59, 61.42, 112.48, 114.78, 121.50, 126.85, 128.38, 129.34, 131.54, 133.76, 137.32, 159,52, 166.72, 171.43

[반응식 36]

실시예 42

상기 반응식 36 에 따라 10~20 ℃에서 아즈락톤(1w) 0.5 mmol을 디클로로 메탄 1 mL에 용해시킨 후 유기촉매(Bis-EQd-SQA)를 10 mol% 첨가하고 에틸 알코올을 2당량을 한꺼번에 첨가하고 24시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)를 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토 그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 에틸 에스터(2w, 85% 수율 ; 88% ee, (R)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다 (CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 5.8 분, t(주생성물) = 7.4 분).

[반응식 37]

실시예 43

상기 반응식 37에 따라, 상온에서 아즈락톤(1x) 0.5 mmol을 디클로로 메탄 1 mL에 용해시킨 후 유기촉매(Bis-HQd-SQA)를 10 mol% 첨가하고 싸이클로 헥실 멀탭탄을 2당량을 한꺼번에 첨가하고 24시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 알릴 에스터(2ab, 85% 수율 ; 30%ee, (R)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다(CHIRALPAK AD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 9.4 분, t(주생성물) = 11.7 분).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.24-1.36 (m, 1H), 1.38-1.51 (m, 4H), 1.53 (d, J = 7.3, 3H), 1.57-1.66 (m, 1H), 1.67-1.1.79 (m, 3H), 1.90-2.0 (m, 2H), 3.51-3.60 (m, 1H), 4.94 (app quintet, J = 7.0, 1H), 6.71 (d, J = 7.3 ), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.82-7.86 (m, 2H). );

¹³C NMR (75 MHz) δ 19.4, 25.5, 25.9, 32.9, 33.0, 42.6, 55.4, 127.1, 128.6, 131.8, 133.9, 166.8 , 200.7 .

하기 표 2 및 표 3에 실시예 10 내지 43의 반응에 대한 수율 및 입체선택성을 나타내었다.

실시예 44 ~ 실시예 50

N-아실 아즈락톤으로부터 신코나 알칼로이드 유래의 키랄 유기 촉매와 EtOD를 사용하여 α-중수소치환 키랄성 N-아실 아미노산 에스터를 제조하였다.

[반응식 38]

실시예 44

상기 반응식 38에 따라, 10-20℃에서 N-아실 아즈락톤(1y) 1.0 mmol과 디클로로 메탄 2 mL의 혼합물을 상온에서 유기촉매(Bis-HQN-SQA)를 10 mol% 첨가하고 하이드록시기의 수소가 중수소로 치환된 에탄올 50당량을 한꺼번에 첨가하고 동일온도에서 24시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 에틸 에스터(2y, 94% 수율 ; 97% D, 88% ee, (S)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다 (CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 5.9 분, t(주생성물) = 7.5 분).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.89 (dd, 6H, J=4.9Hz, J=6.9Hz), 1.18 (t, 3H, J=7.2Hz), 2.16 (td, 1H, J=6.9Hz, J=13.6Hz), 4.10 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.69-7.72 (m, 2H);

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 13.93, 17.72, 31.13, 56.95, 60.94, 126.82, 128.18, 131.30, 133.89, 167.05, 171.85.

[반응식 39]

실시예 45

상기 반응식 39에 따라, 10-20℃에서 N-아실 아즈락톤(1z) 1.0 mmol과 디클로로 메탄 2 mL의 혼합물을 상온에서 유기촉매(Bis-HQN-SQA)를 10 mol% 첨가하고 하이드록시기의 수소가 중수소로 치환된 에탄올 50 당량을 한꺼번에 첨가하고 동일온도에서 6시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 에틸 에스터(2z, 90% 수율 ; 98% D, 84% ee, (S)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다(CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 8.7 분, t(주생성물) = 11.8 분).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.16 (t, 3H, J=7.1Hz), 1.37 (s, 3H), 4.09 (q, 2H, J=7.1Hz) 7.11 (s, 1H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.68-7.71 (m, 2H);

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 13.83, 17.85, 47.74, 48.03, 61.17, 126.85, 128.14, 131.29, 133.59, 166.74, 172.94.

[반응식 40]

실시예 46

상기 반응식 40에 따라, 10-20℃에서 N-아실 아즈락톤(1aa) 1.0 mmol과 디클로로 메탄 2 mL의 혼합물을 상온에서 유기촉매(Bis-HQN-SQA)를 10 mol% 첨가하고 하이드록시기의 수소가 중수소로 치환된 에탄올 50 당량을 한꺼번에 첨가하고 동일온도에서 15시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 에틸 에스터(2aa, 90% 수율 ; 97% D ,83% ee, (S)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다(CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 6.1 분, t(주생성물) = 10.2 분).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.96 (dd, 6H, J=3.9Hz, J=6.0Hz), 1.27 (t, 3H, J=7.1Hz), 1.65-1.81 (m, 2H), 4.20 (q, 2H, J=7.1Hz), 7.07 (s, 1H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.77-7.82 (m, 2H);

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 13.91, 21.71, 22.63, 24.72, 41.16, 50.73, 61.07, 126.89, 128.15, 131.28, 133.66, 166.97, 173.15.

[반응식 41]

실시예 47

상기 반응식 41에 따라, 10-20℃에서 N-아실 아즈락톤(1ab) 1.0 mmol과 디클로로 메탄 2 mL의 혼합물을 상온에서 유기촉매(Bis-HQN-SQA)를 10 mol% 첨가하고 하이드록시기의 수소가 중수소로 치환된 에탄올 50 당량을 한꺼번에 첨가하고 동일온도에서 9 시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 에틸 에스터(2ab, 92% 수율 ; 98% D, 86% ee, (S)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다(CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 6.8 분, t(주생성물) = 9.5 분).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.97 (t, 3H, J=7.5Hz), 1.27 (t, 3H, J=7.1Hz), 1.76-1.88(m, 1H), 1.93-2.05 (m, 1H), 4.13-4.30 (m, 2H), 7.14 (s, 1H) 7.34-7.40 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.80-7.84 (m, 2H);

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 9.38, 13.85, 25.15, 53.23, 61.03, 126.82, 128.11, 133.69, 166.92, 172.30.

[반응식 42]

실시예 48

상기 반응식 42에 따라, 10-20℃에서 N-아실 아즈락톤(1ac) 1.0 mmol과 디클로로 메탄 2 mL의 혼합물을 상온에서 유기촉매(Bis-HQN-SQA)를 10 mol% 첨가하고 하이드록시기의 수소가 중수소로 치환된 에탄올 50 당량을 한꺼번에 첨가하고 동일온도에서 12시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 에틸 에스터(2ac, 90% 수율 ; 80% D , 97% ee, (S)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다(CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 9.1 분, t(주생성물) = 12.8 분).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.20 (t, 3H, J=7.1Hz), 3.21 (q, 2H, J=13.8Hz), 4.14 (q, 2H, J=7.1Hz), 6.98 (s, 1H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.19-7.27 (m, 3H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H);

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 13.79, 37.43, 53.14, 61.16, 126.70, 126.75, 128.17, 129.02, 131.31, 133.59, 135.83, 166.67, 171.38.

[반응식 43]

실시예 49

상기 반응식 43에 따라, 10-20℃에서 N-아실 아즈락톤(1ad) 1.0 mmol과 디클로로 메탄 2 mL의 혼합물을 상온에서 유기촉매(Bis-HQN-SQA)를 10 mol% 첨가하고 하이드록시기의 수소가 중수소로 치환된 에탄올 50 당량을 한꺼번에 첨가하고 동일온도에서 12시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 에틸 에스터(2ad, 95% 수율 ; 98% D, 82% ee, (S)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다(CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 25.9 분, t(주생성물) = 28.8 분).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.24 (t, 3H, J=7.1Hz), 3.18 (q, 2H, J=13.9Hz), 3.72 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.18 (q, 2H, J=7.1Hz), 6.69-6.77 (m,3H), 7.09 (s, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.73-7.76 (m, 2H);

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 13.61, 36.59, 53.07, 55.08, 55.20, 60.88, 110.74, 112.02, 120.87, 126.50, 127.92, 128.12, 131.10, 133.34, 147.52, 148.28, 166.37, 171.20.

[반응식 44]

실시예 50

상기 반응식 44에 따라, 10-20℃에서 N-아실 아즈락톤(1ae) 1.0 mmol과 디클로로 메탄 2 mL의 혼합물을 상온에서 유기촉매(Bis-HQN-SQA)를 10 mol% 첨가하고 하이드록시기의 수소가 중수소로 치환된 에탄올 50 당량을 한꺼번에 첨가하고 동일온도에서 15시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 에틸 에스터(2ae, 88% 수율 ; 97% D, 78% ee, (S)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다(CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 11.8 분, t(주생성물) = 14.5 분).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.24 (t, 3H, J=7.1Hz), 3.20 (q, 2H, J=13.8Hz), 3.69 (s, 3H), 4.18 (q, 2H, J=7.1Hz), 6.71-6.78 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 7.15-7.20 (m,1H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.43-7.47 (m, 1H);

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 13.98, 37.62, 53.13, 54.59, 61.42, 112.48, 114.78, 121.50, 126.85, 128.38, 129.34, 131.54, 133.76, 137.32, 159,52, 166.72, 171.43.

실시예 51 ~ 실시예 57

N-아실 아즈락톤으로부터 신코나 알칼로이드 유래의 키랄 유기 촉매와 중수 및 EtOD를 사용하여 α-중수소치환 키랄성 N-아실 아미노산 에스터를 제조하였다.

[반응식 45]

실시예 51

상기 반응식 45에 따라, 10-20℃에서 N-아실 아즈락톤(1y) 0.5 mmol과 디클로로 메탄 1 mL의 혼합물을 상온에서 유기촉매(Bis-HQN-SQA)를 10 mol% 첨가하고 중수를 10당량 첨가한 후 하이드록시기의 수소가 중수소로 치환된 에탄올 10당량을 한꺼번에 첨가하고 동일온도에서 60시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 에틸 에스터(2y, 88% 수율 ; 96% D, 90% ee, (S)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다(CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 5.7 분, t(주생성물) = 7.1 분).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 13.93, 17.72, 31.13, 56.95, 60.94, 126.82, 128.18, 131.30, 133.89, 167.05, 171.85

[반응식 46]

실시예 52

상기 반응식 46에 따라, 10-20℃에서 N-아실 아즈락톤(1z) 0.5 mmol과 디클로로 메탄 1 mL의 혼합물을 상온에서 유기촉매(Bis-HQN-SQA)를 10 mol% 첨가하고 중수를 10당량 첨가한 후 하이드록시기의 수소가 중수소로 치환된 에탄올 10당량을 한꺼번에 첨가하고 동일온도에서 24 시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 에틸 에스터(2z, 86% 수율 ; 95%D, 87% ee, (S)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다(CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 8.2 분, t(주생성물) = 11.0 분).

[반응식 47]

실시예 53

상기 반응식 47에 따라, 10-20℃에서 N-아실 아즈락톤(1aa) 0.5 mmol과 디클로로 메탄 1 mL의 혼합물을 상온에서 유기촉매(Bis-HQN-SQA)를 10 mol% 첨가하고 중수를 10 당량 첨가한 후 하이드록시기의 수소가 중수소로 치환된 에탄올 10 당량을 한꺼번에 첨가하고 동일온도에서 36시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 에틸 에스터(2aa, 86% 수율 ; 98% D, 85% ee, (S)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다(CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 6.2 분, t(주생성물) = 10.3 분).

¹³C NMR (75 MHz) δ 13.91, 21.71, 22.63, 24.72, 41.16, 50.73, 61.07, 126.89, 128.15, 131.28, 133.66, 166.97, 173.15.

[반응식 48]

실시예 54

상기 반응식 48에 따라, 10-20℃에서 N-아실 아즈락톤(1ab) 0.5 mmol과 디클로로 메탄 1 mL의 혼합물을 상온에서 유기촉매(Bis-HQN-SQA)를 10 mol% 첨가하고 중수를 10 당량 첨가한 후 하이드록시기의 수소가 중수소로 치환된 에탄올 10 당량을 한꺼번에 첨가하고 동일온도에서 24시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 에틸 에스터(2ab, 88% 수율 ; 96% D, 88% ee, (S)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다(CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 6.9 분, t(주생성물) = 9.6 분).

¹³C NMR (75 MHz) δ 9.38, 13.85, 25.15, 53.23, 61.03, 126.82, 128.11, 133.69, 166.92, 172.30.

[반응식 49]

실시예 55

상기 반응식 49에 따라, 10-20℃에서 N-아실 아즈락톤(1ac) 0.5 mmol과 디클로로 메탄 1 mL의 혼합물을 상온에서 유기촉매(Bis-HQN-SQA)를 10 mol% 첨가하고 중수를 10당량 첨가한 후 하이드록시기의 수소가 중수소로 치환된 에탄올 10당량을 한꺼번에 첨가하고 동일온도에서 36시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 에틸 에스터(2ac, 85% 수율 ; 96% D, 80% ee, (S)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다(CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 9.2 분, t(주생성물) = 12.9 분).

¹³C NMR (75 MHz) δ 13.79, 37.43, 53.14, 61.16, 126.70, 126.75, 128.17, 129.02, 131.31, 133.59, 135.83, 166.67, 171.38.

[반응식 50]

실시예 56

상기 반응식 50에 따라, 10-20℃에서 N-아실 아즈락톤(1ad) 0.5 mmol과 디클로로 메탄 1 mL의 혼합물을 상온에서 유기촉매(Bis-HQN-SQA)를 10 mol% 첨가하고 중수를 10당량 첨가한 후 하이드록시기의 수소가 중수소로 치환된 에탄올 10당량을 한꺼번에 첨가하고 동일온도에서 36시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 에틸 에스터(2ad, 88% 수율 ; 97% D, 85% ee, (S)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다(CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 25.7 분, t(주생성물) = 28.5 분).

¹³C NMR (75 MHz) δ 13.61, 36.59, 53.07, 55.08, 55.20, 60.88, 110.74, 112.02, 120.87, 126.50, 127.92, 128.12, 131.10, 133.34, 147.52, 148.28, 166.37, 171.20.

[반응식 51]

실시예 57

상기 반응식 51에 따라, 10-20℃에서 N-아실 아즈락톤(1ae) 0.5 mmol과 디클로로 메탄 1 mL의 혼합물을 상온에서 유기촉매(Bis-HQN-SQA)를 10 mol% 첨가하고 중수를 10당량 첨가한 후 하이드록시기의 수소가 중수소로 치환된 에탄올 10당량을 한꺼번에 첨가하고 동일온도에서 36시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 1 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(노르말-핵세인 중에 15% 에틸아세테이트)로 정제하여 에틸 에스터(2ae, 85% 수율 ; 98% D, 78% ee, (S)-form)를 수득하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다(CHIRALCEL OD-H, 9:1, 헥산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 11.8 분, t(주생성물) = 14.5 분).

¹³C NMR (75 MHz) δ 13.98, 37.62, 53.13, 54.59, 61.42, 112.48, 114.78, 121.50, 126.85, 128.38, 129.34, 131.54, 133.76, 137.32, 159,52, 166.72, 171.43.

하기 표 2에 실시예 10에서 실시예 19의 결과를 요약하였다.

하기 표 3에는 실시예 20 내지 43의 반응에 대한 수율 및 입체선택성을 나타내었다.

상기 표 3에 확인할 수 있는 바와 같이 다양한 아미노산의 아즈락톤 또는 N-아실 아미노산들은 기질의 성질과 무관하게 대부분 높은 광학선택성과 수득율을 타냄을 알 수 있다. 특히 실시예 36에서의 화합물(1m)과 같은 L-Dopa 합성에 사용되는 유용하고 중요한 화합물도 쉽게 얻을 수 있음을 확인하였다. 또한 실시예 37, 38 에서와 같이 라세믹 아즈락톤이 아닌 키랄성 (S) 또는 (R) 아즈락톤을 가지고도 원하는 광학성질을 가지는 N-아실 아미노 에스터를 합성할 수 있음을 확인하였다.

하기 표 4와 표 5 는 에 실시예 44에서 실시예 57의 반응에 대한 수율 및 입체선택성을 나타내었다.

시험예

본 발명에 따른 새로운 유기 촉매는 비스-신코나 형태의 구조를 가지는 촉매로서 촉매의 벌키한 입체적 효과 때문에, 현재까지 문제가 되었던 이작용성 유기 촉매의 "자기 응집(self-aggregation or self-association)" 현상이 현저하게 억제되어 매우 높은 농도, 낮은 온도 하에서도 높은 입체선택성을 보여줄 수 있다. 이러한 자기응집으로부터 자유로운 현상(self-association free)을 증명하기 위하여 본 발명에서는 화학식 2의 특정양태인 Bis-HQN-SQA(화학식 6)와 공지의 이작용성 촉매로서 하기 화학식 19로 표기되는 모노-신코나 형태의 구조를 가지는 HQN-SQA 촉매를 이용하여 여러 농도 조건에서 라세믹 아즈락톤의 다이다믹 키네틱 레졸루션 반응을 한 후 촉매의 효율을 비교하여 표 6에 나타내었다.

또한 도 1에는 공지의 이작용성 촉매로서 모노-신코나 형태의 구조를 가지는 하기 구조의 HQN-SQA 촉매와, 본 발명에 따른 화학식 7의 Bis-HQN-SQA를 촉매로 사용하여, 여러 농도 조건에서 라세믹 아즈락톤의 다이다믹 키네틱 레졸루션 반응을 한 후 촉매의 효율을 측정한 그래프를 나타내었다.

표 6 및 도 1에 나타난 바와 같이 HQN-SQA와 같은 기존의 이작용성 촉매는 농도가 증가할수록 거울상 이성질체 과잉(Enantiomeric Excess; ee)이 급격히 감소하지만 화학식 7의 Bis-HQN-SQA와 같은 비스-신코나 스퀘어아마이드 촉매는 거울상 이성질체 과잉(ee)이 농도에 관계없이 거의 일정하였다.

본 발명의 화학식 1로 표기되는 이작용성 유기 촉매가 자기응집현상을 나타내지 않는 또 다른 명백한 증거로서 표 6의 용액 내에서의 분자의 확산계수(diffusion coefficient; D)의 값을 들 수 있다. 용액 내에서의 분자의 확산계수는 NMR을 이용한 Diffusion Ordered Spectroscopy 기술을 이용하여 측정할 수 있다. 상기 표 6에서 보는 바와 같이 공지의 이작용성 촉매인 HQN-SQA의 경우 10 mM에서 20 mM로 농도가 짙어지면서 확산계수가 4.33에서 3.50으로 크게 줄어들었지만 본 발명의 화학식 7의 Bis-HQN-SQA 의 경우 10mM에서 20mM로 농도가 짙어지면서 확산계수가 5.12에서 5.08로 거의 변하지 않는다.

표 6 및 도 1에서 나타나는 결과와 같이 본 발명에 의한 화학식 1, 보다 구체적으로 화학식 2 또는 화학식 3으로 표기되는 비스-신코나 촉매는 농도의 변화에 따른 거울상 이성질체 과잉의 변화가 없지만 공지의 모노-신코나 촉매의 경우는 농도의 변화에 따른 거울상 이성질체 과잉의 부정적 변화를 볼 수 있다.

Claims

하기 화학식 1로 표기되는, 유도체화된 이작용성 유기 키랄 촉매 화합물:
[화학식 1]

상기 화학식 1에서, Y 와 Y'는 에틸, -CH=CH₂, -CH≡CH 또는 =CH(CH₃)로 치환된 퀴누클리딘기를 나타내고 서로 같거나 다르며, Z 와 Z'는 수소 또는 메톡시기로 치환된 퀴놀린기를 나타내고 서로 같거나 다르다.
제1항에 있어서,
상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2의 화합물인 것을 특징으로 하는 유도체화된 이작용성 유기 키랄 촉매 화합물:
[화학식 2]

상기 식에서, R은 에틸, -CH=CH₂, -CH≡CH 또는 =CH(CH₃)이고, R'은 수소 또는 메톡시기이다.
삭제
삭제
제2항에 있어서,
상기 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 4로 표기되는 화합물인 것을 특징으로 하는, 유도체화된 이작용성 유기 키랄 촉매 화합물:
[화학식 4]

.
제2항에 있어서,
상기 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 5로 표기되는 화합물인 것을 특징으로 하는, 유도체화된 이작용성 유기 키랄 촉매 화합물:
[화학식 5]

.
제2항에 있어서,
상기 화학식 2로 표기되는 화합물은 하기 화학식 6으로 표기되는 화합물인 것을 특징으로 하는, 유도체화된 이작용성 유기 키랄 촉매 화합물:
[화학식 6]

.
제2항에 있어서,
상기 화학식 2로 표기되는 화합물은 하기 화학식 7로 표기되는 화합물인 것을 특징으로 하는, 유도체화된 이작용성 유기 키랄 촉매 화합물:
[화학식 7]

.
제1항에 있어서,
상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 3의 화합물인 것을 특징으로 하는 유도체화된 이작용성 유기 키랄 촉매 화합물:
[화학식 3]

.
상기 식에서, R은 에틸, -CH=CH₂, -CH≡CH 또는 =CH(CH₃)이고, R'은 수소 또는 메톡시기이다.
삭제
삭제
제9항에 있어서,
상기 화학식 3의 화합물은 하기 화학식 8로 표기되는 화합물인 것을 특징으로 하는, 유도체화된 이작용성 유기 키랄 촉매 화합물:
[화학식 8]

.
제9항에 있어서,
상기 화학식 3의 화합물은 하기 화학식 9로 표기되는 화합물인 것을 특징으로 하는, 유도체화된 이작용성 유기 키랄 촉매 화합물:
[화학식 9]

.
제9항에 있어서,
상기 화학식 3의 화합물은 하기 화학식 10으로 표기되는 화합물인 것을 특징으로 하는, 유도체화된 이작용성 유기 키랄 촉매 화합물:
[화학식 10]

.
제9항에 있어서,
상기 화학식 3의 화합물은 하기 화학식 11로 표기되는 화합물인 것을 특징으로 하는, 유도체화된 이작용성 유기 키랄 촉매 화합물:
[화학식 11]

.
제9항에 있어서,
상기 화학식 3의 화합물은 하기 화학식 12로 표기되는 화합물인 것을 특징으로 하는, 유도체화된 이작용성 유기 키랄 촉매 화합물:
[화학식 12]
아민을 3,4-알콕시-3-사이클로부텐-1,2-디온 유도체와 반응시키는 단계를 포함하여 이루어진 하기 화학식 1의 유도체화된 이작용성 키랄 유기촉매의 제조방법:
[화학식 1]

상기 화학식 1에서, Y 와 Y'는 에틸, -CH=CH₂, -CH≡CH 또는 =CH(CH₃)로 치환된 퀴누클리딘기를 나타내고 서로 같거나 다르며, Z 와 Z'는 수소 또는 메톡시기로 치환된 퀴놀린기를 나타내고 서로 같거나 다르다.
제17항에 있어서,
하기 반응식 1에 따라 수득된 화학식 1의 유도체화된 이작용성 키랄 유기촉매의 제조방법:
[반응식 1]

상기 반응식 1에서, Y는 에틸, -CH=CH₂, -CH≡CH 또는 =CH(CH₃)로 치환된 퀴누클리딘기를 나타내며, Z는 수소 또는 메톡시기로 치환된 퀴놀린기를 나타내며, R은 C1-C4의 알킬기이다.
제17항에 있어서,
하기 반응식 2에 따른 유도체화된 이작용성 키랄 유기촉매의 제조방법:
[반응식 2]

상기 반응식 2에서, Y 와 Y'는 에틸, -CH=CH₂, -CH≡CH 또는 =CH(CH₃)로 치환된 퀴누클리딘기를 나타내고 서로 같거나 다르며, Z 와 Z'는 수소 또는 메톡시기로 치환된 퀴놀린기를 나타내고 서로 같거나 다르고, R은 C1-C4의 알킬기이다.
제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 3,4-알콕시-3-사이클로부텐-1,2-디온 유도체가 3,4-메톡시-3-사이클로부텐-1,2-디온임을 특징으로 하는 유도체화된 이작용성 키랄 유기촉매의 제조방법.
제17항에 있어서,
하기 반응식 3에 따른, 유도체화된 이작용성 키랄 유기촉매의 제조방법:
[반응식 3]

상기 반응식 3에서, R은 에틸, -CH=CH₂, -CH≡CH 또는 =CH(CH₃)이고, R'은 수소 또는 메톡시기이다.
제17항에 있어서,
하기 반응식 4에 따른, 유도체화된 이작용성 키랄 유기촉매의 제조방법:
[반응식 4]

상기 반응식 4에서, R은 에틸, -CH=CH₂, -CH≡CH 또는 =CH(CH₃)이고, R'은 수소 또는 메톡시기이다.
아즈락톤으로부터 키랄 N-아실 아미노산 에스터를 제조하는 방법으로서,
유기 용매 하에서 라세믹 아즈락톤, (S)-아즈락톤 또는 (R)-아즈락톤을, 하기 화학식 1로 표기되는 이작용성 키랄 유기 촉매의 존재 하에 친핵체와 반응시킴으로써 원하는 키랄 N-아실 아미노산 에스터를 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 키랄 N-아실 아미노산 에스터의 제조방법:
[화학식 1]

상기 화학식 1에서, Y 와 Y'는 에틸, -CH=CH₂, -CH≡CH 또는 =CH(CH₃)로 치환된 퀴누클리딘기를 나타내고 서로 같거나 다르며, Z 와 Z'는 수소 또는 메톡시기로 치환된 퀴놀린기를 나타내고 서로 같거나 다르다.
제23항에 있어서,
상기 제조방법은, 하기 반응식 6 또는 반응식 7과 같이 행하는 것을 특징으로 하는, 아즈락톤으로부터 키랄 N-아실 아미노산 에스터의 제조방법:
[반응식 6]

[반응식 7]

여기서 R은 1차, 2차, 3차 알킬기 또는 고리형 알킬기; 치환된 또는 비치환된 아릴기; 치환된 또는 비치환된 헤테로 아릴기; 아릴기 및 헤테로원자가 치환된 1차, 2차 또는 3차 알킬기 중 선택된 것을 나타내며, R'은 알킬기, 아릴기 또는 치환된 아릴기이고, A는 산소 혹은 황 원자이고, R"은 알킬기 또는 아릴기이다.
제23항에 있어서,
상기 라세믹 아즈락톤, (S)-아즈락톤 또는 (R)-아즈락톤은 하기 화학식 16으로 표기되는 화합물인 것을 특징으로 하는, 키랄 N-아실 아미노산 에스터의 제조방법:
[화학식 16]

여기서 R은 1차, 2차, 3차 알킬기 또는 고리형 알킬기; 치환된 또는 비치환된 아릴기; 치환된 또는 비치환된 헤테로 아릴기, 아릴기 및 헤테로원자가 1차, 2차 또는 3차 알킬기 치환된 알킬기 중 선택된 것을 나타내며, R'는 알킬기, 아릴기 또는 치환된 아릴기이다.
제23항에 있어서,
상기 아즈락톤은 N-아실 아미노산을 탈수고리화 반응을 시킨 후 별도의 분리공정 없이 사용하는 것을 특징으로 하는 키랄 N-아실 아미노산 에스터의 제조방법.
제23항에 있어서,
상기 친핵제는 하기 화학식 18로 표기되는 것임을 특징으로 하는, 키랄 N-아실 아미노산 에스터의 제조방법:
[화학식 18]
R"-A-B
상기 화학식 18에서 R"은 알킬기 또는 아릴기이고, A는 산소 또는 황원자이며, B는 수소 또는 중수소이다.
제27항에 있어서,
상기 화학식 18로 표기되는 친핵체는 알코올임을 특징으로 하는, 키랄 N-아실 아미노산 에스터의 제조방법.
제27항에 있어서,
상기 화학식 18로 표기되는 친핵체는 티올인 것을 특징으로 하는, 키랄 N-아실 아미노산 에스터의 제조방법.
제28항에 있어서,
상기 알코올 내 히드록시기의 수소가 중수소로 치환된 것임을 특징으로 하는, 키랄 N-아실 아미노산 에스터의 제조방법.
제28항에 있어서,
상기 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로핀-1-올, 트리플루오로에탄올, 벤질 알코올, 알릴 알코올, 프로파질 알코올 및 신나밀알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 키랄 N-아실 아미노산 에스터의 제조방법.
제28항에 있어서,
상기 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로핀-1-올, 트리플루오로에탄올, 벤질 알코올, 알릴 알코올, 프로파질 알코올 및 신나밀알코올의 히드록시기의 수소가 중수소로 치환된 알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 키랄 N-아실 아미노산 에스터의 제조방법.
제29항에 있어서,
상기 티올은 메틸머캅탄, 에틸머캅탄, 프로필머캅탄, 벤질머캅탄, 벤젠티올, 2-나프탈렌티올, 오쏘톨루엔티올, 메타톨루엔티올 및 파라톨루엔티올, 싸이클로 헥실머캅탄로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 키랄 N-아실 아미노산 에스터의 제조방법.
제28항 또는 제29항에 있어서,
상기 알코올 또는 티올의 사용량은, 아즈락톤을 기준으로 1 내지 20 당량의 범위 내에서 사용되는 것을 특징으로 하는 키랄 N-아실 아미노산 에스터의 제조방법.
제23항에 있어서,
상기 이작용성 키랄 유기 촉매는 하기 화학식 2 또는 화학식 3 중 선택된 것임을 특징으로 하는, 키랄 N-아실 아미노산 에스터의 제조방법.
[화학식 2]

상기 식에서, R은 에틸, -CH=CH₂, -CH≡CH 또는 =CH(CH₃)이고, R'은 수소 또는 메톡시기이다.

[화학식 3]

.
상기 식에서, R은 에틸, -CH=CH₂, -CH≡CH 또는 =CH(CH₃)이고, R'은 수소 또는 메톡시기이다.
제23항 또는 제35항에 있어서,
상기 이작용성 키랄 유기 촉매는 하기 표 1의 화학식 중 선택된 것임을 특징으로 하는, 키랄 N-아실 아미노산 에스터의 제조방법:
[표 1]
제36항에 있어서,
상기 이작용성 키랄 유기촉매가, 아즈락톤 화합물을 기준으로 0.01몰% 내지 30몰% 범위로 선택된 것임을 특징으로 하는 키랄 N-아실 아미노산 에스터의 제조방법.