KR101150530B1 - 신규한 피리돈 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 암 치료용 약학 조성물 - Google Patents

신규한 피리돈 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 암 치료용 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 피리돈 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 암 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 RUNX의 활성을 유도하는 HDAC 저해제들로 종양세포 성장 억제 효과가 우수하므로, 암 질환 치료에 유용하게 이용될 수 있다.

Description

신규한 피리돈 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 암 치료용 약학 조성물{New pyridone compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same for treatment or prevention of cancer}
본 발명은 신규한 피리돈 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
암이란 "제어되지 않는 세포성장"으로 특징지어지며, 이러한 비정상적인 세포성장에 의해 종양(tumor)이라고 불리는 세포 덩어리가 형성되어 주위의 조직으로 침투하고 심한 경우에는 신체의 다른 기관으로 전이되기도 한다. 학문적으로는 신생물(neoplasia)이라고도 불린다.
암은 수술, 방사선 및 화학요법으로 치료를 하더라도 많은 경우에 근본적인 치유가 되지 못하고 환자에게 고통을 주며 궁극적으로는 죽음에 이르게 하는 난치성 만성질환이다. 전 세계적으로 암으로 고통받는 환자는 2000만 명이 넘으며, 매년 600만 명 이상이 암으로 사망하고 있고, 2020년경에는 1,100만 명이 암으로 사망할 것으로 예측되므로 암은 시급히 그 치료법을 찾아내어야 할 중요 질환이다. 암은 나라마다 차이는 있지만 선진국이나 우리나라의 경우 전체 사망원인의 20% 이상을 차지한다. 하지만 많은 노력에도 불구하고 아직까지 암 발생의 정확한 원인이나 기전은 밝혀져 있지 않은 상태이다. 암의 발생요인으로는 여러 가지가 있으나, 내적 요인과 외적 요인으로 구분하기도 한다. 정상세포가 어떠한 기전을 거쳐 암세포로 형질전환이 되는지에 대해서는 정확하게 규명되지는 않았으나, 적어도 80-90%가 환경요인 등 외적인자에 의해 영향을 받아 발생하는 것으로 알려져 있다. 내적 요인으로는 유전 인자, 면역학적 요인 등이 있으며, 외적 요인으로는 화학물질, 방사선, 바이러스 등이 있다. 암의 발생에 관련되는 유전자에는 종양형성유전자 (oncogenes)와 종양억제유전자(tumor suppressor genes)가 있는데, 이들 사이의 균형이 위에서 설명한 내적 혹은 외적 요인들에 의해 무너질 때 암이 발생하게 된다.
암은 혈액암과 고형암으로 크게 분류되며, 폐암, 위암, 유방암, 구강암, 간암, 자궁암, 식도암, 피부암 등 신체의 거의 모든 부위에서 발생한다. 이들 악성종양을 치료하기 위해 사용하는 방법들 중 수술이나 방사선 요법을 제외한 화학요법제를 총칭하여 항암제라고 하며, 주로 헥산의 합성을 저해하여 항암활성을 나타내는 물질이 대부분이다.
화학요법제는 크게 대사길항제(antimetabolites), 알킬화제(alkylating agents), 유사분열 억제제(antimitotic drugs), 호르몬제(hormones) 등으로 분류된다. 대사길항제는 암세포의 증식에 필요한 대사과정을 저해하는 것으로, 메토트렉세이트(methotrexate)와 같은 엽산 유도체, 6-머캅토퓨린(6-mercaptopurine) 및 6-티오구아닌(6-thioguanine)과 같은 퓨린 유도체, 5-플루오로우라실(5-fluorouracil) 및 시타라빈(cytarabine)과 같은 피리미딘 유도체 등이 있다. 알킬화제는 DNA의 구아닌 등에 알킬기를 도입하여 DNA의 구조를 변형시키고 사슬을 절단시켜 항암효과를 발휘하는 것으로, 클로람부실(chlorambucil) 및 시클로포스파미드(cyclophosphamide)와 같은 니트로겐 머스타드계 화합물, 티오테파(thiotepa)와 같은 에틸렌이민계 화합물, 부설판(busulfan)과 같은 알킬설포네이트계 화합물, 카르무스틴(carmustine)과 같은 니트로소우레아계 화합물, 다카바진(dacarbazine)과 같은 트리아젠계 화합물이 있다. 유사분열 억제제는 분열시기 특이성 약물로서 유사분열을 차단하여 세포분열을 억제하는 것으로, 악티노마이신 D(actinomycin D), 독소루비신, 블레오마이신, 미토마이신과 같은 항암성 항암제; 빈크리스틴, 빈블라스틴과 같은 식물 알칼로이드; 탁산환을 포함하는 유사분열 저해제인 탁소이드 등이 포함된다. 이외에 부신피질호르몬이나 프로게스테론과 같은 호르몬제와 시스플라틴 같은 백금함유 화합물이 항암제로서 사용되고 있다.
화학요법제의 가장 큰 문제는 약제 내성으로써, 항암제에 의한 초기의 성공적인 반응에도 불구하고 결국에는 치료가 실패하게 되는 주요 요인이다. 약제 내성의 원인을 규명하는 연구와 동시에 기존의 약제에 내성을 지닌 암을 치료하기 위해서는 새로운 기전을 가진 항암제의 개발이 지속적으로 필요하다.
렁스(RUNX)는 런트 관련 전사인자(Runt-related transcription factor, RUNX)이며 최근 암억제활성이 규명된 새로운 암억제 인자(tumor suppressor)로서 여러 암을 대상으로 많은 연구들이 진행되고 있다. RUNX는 PEBP2/CBF(polyoma virul enhancer binding protein 2/core binding factor)라고 불리는 런트(Runt) 도메인을 가지고 있고 이 런트 도메인 전사인자는 TGF-β 슈퍼패밀리의 신호전달 목표가 되고 포유류의 발생 과정에 중요한 역할을 한다.
렁스 패밀리는 RUNX1(PEBP2aB/CBFA2/AML1), RUNX2(PEBP2aB/CBFA1/AML3) 및 RUNX3(PEB2aC/CBFA3/AML2)로 이루어져 있다. 이 3가지의 렁스 패밀리는 정상적인 발생 및 분화 과정과 종양화 과정에서 중요한 역할을 한다.
조혈과정에서 중요한 역할을 하는 RUNX1은 백혈병에서 염색체 전좌가 가장 빈번하게 일어나는 부분이고, 급성 백혈병의 원인 중 약 30%를 차지한다. RUNX2는 골 발생에 필수적이고 상염색체 우성 골질환인 빗장뼈머리뼈 형성이상(cleido-cranial dysplasia)과 연관이 있다. RUNX3는 암억제자로서 마우스에서 Runx3 유전자의 결손은 위암을 일으키는 것으로 그 기능이 처음 보고된 이래로 여러 고형암에서 RUNX3가 불활성화 되어 있음이 보고되었다. 위암에서 RUNX3는 염색체상에서 hemizygous 결손을 보이거나 RUNX3 프로모터 부위의 메틸레이션에 의해서 불활성화 되어있음이 보고되고 있다. RUNX3는 p53 암억제자와 유사하게 세포사멸을 유도하거나 세포주기를 억제함으로써 암억제자로서의 기능을 하는 것으로 알려져 있다. 위암세포에서 RUNX3는 세포사멸사 유도 유전자인 Bim을 유도하여 TGFbeta에 의해 유도되는 세포사멸의 핵심적인 역할을 담당할 뿐 아니라, 세포주기억제 (Cell cycle arrest)에 중요한 역할을 담당하는 p21을 유도하여 세포성장을 억제하는 것으로 보고가 되었다.
또한 RUNX3의 활성을 조절하는 중요한 기전으로 최근 번역 후 수식 (post-translational modification, PTM) 수준에서 RUNX3 단백의 아세틸화를 통해서 RUNX3의 활성을 증가시킬 수 있음이 보고되었다. 이는 아세틸전이효소 (Acetyl transferase)인 p300을 통한 RUNX3의 아세틸화는 RUNX3의 유비퀴틴화에 의한 RUNX3 단백의 파괴를 방해함으로서 RUNX3 단백을 안정화시켜 지속적으로 활성을 유지하는데 중요한 역할을 한다.
따라서 히스톤 탈아세틸화 효소 (Histon deacetylase, HDAC) 저해제를 이용하여 RUNX3 프로모터상의 DNA 메틸화에 의한 전사 차단을 회복하여 RUNX3의 발현을 유도할 수 있을 뿐 아니라, PTM 단계에서 HDAC에 의한 RUNX3의 탈아세틸화를 억제함으로 RUNX3 단백의 안정화와 전사 활성을 조절할 수 있으므로 후성학적으로 조절뿐 아니라 PTM 수준에서의 조절을 통해 항암치료가 가능할 것으로 판단된다.
히스톤은 진핵세포의 핵내 DNA와 결합하고 있는 염기성 단백질로서 히스톤의 각 분자 중 특정 위치의 라이신 잔기의 아미노기에 가역적인 아세틸화가 일어난다. 이러한 히스톤의 아세틸화 반응은 염색질(chromatin)의 고차구조 형성이나 세포분열주기 등과 관계가 있어서 유전자 정보의 발현조절에 관여하며, 히스톤 아세틸전이효소(acetyltransferases) (HATs) 및 히스톤 디아세틸라제(histone deacetylase)(HDACs)에 의해 안정하게 조절된다.
한편, HDAC는 히스톤의 아미노 말단에 존재하는 라이신 잔기의 양전하를 탈아세틸화시켜 다시 전하를 부여하여 전사를 억제하는 효소로서, 저산소증, 저포도당, 세포 암화 등 열악한 환경조건에서 고 발현되어 세포증식 억제인자의 발현을 저해함으로써 세포증식을 촉진시키는 역할을 하는 것이 최근 밝혀지면서 세포의 암화 및 분화를 조절하는데 있어 중요한 인자로 인식되고 있다.
또한, 비정상적인 히스톤 탈아세틸화의 조절이 급성 백혈병이 생기게 하는 중요한 원인 중의 하나라고 알려지면서 HDAC 활성의 비정상적인 조절에 의하여 일어나는 종양단백질(oncoprotein)의 부적절한 전사 억제와 염색질 구조에서의 이상이 정상적인 세포 분화에 영향을 미쳐 암 형성을 유도한다는 것이 알려지게 되었다. 따라서, HDAC는 유전자 발현의 억제인자로서 뿐만 아니라 새로운 항암제 개발의 표적분자로서 매우 중요한 연구대상이 되고 있다.
이러한 HDAC 저해제로 최초 사용된 화합물은 n-뷰티레이트(n-butyrate)로, 이 물질은 현재도 대장암의 치료에 적용되고 있을 뿐만 아니라 HDAC 효소 저해제로 생화학과 분자생물학 실험에 사용되고 있다. 그러나, n-뷰티레이트는 그 유효농도가 밀리몰(milimolar, mM) 수준으로 높아 세포내 다른 효소나 세포골격, 세포막 등에 영향을 미치는 등 HDAC 기능 해석에 적합하지 않은 성질을 가지고 있어 보다 선택적이고 약효가 우수한 HDAC 저해제의 개발이 요구되고 있다.
이에 본 발명자들은 히스톤 디아세틸라제의 효소활성을 효과적으로 저해하여 RUNX의 발현 및 활성을 증가시켜 종양세포의 말기 분화를 선택적으로 유도하고 종양성장을 억제하며 아폽토시스를 유발하는 새로운 기전의 항암제에 대해 연구하던 중, 신규한 피리돈 화합물을 합성하였으며, 이 화합물이 우수한 HDAC 저해활성을 통한 RUNX3의 활성 증가 유도로 종양세포 성장 억제 효과를 나타냄을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 신규한 피리돈 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하고자 한다.
상기의 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112010035408410-pat00001
상기 식에서,
R1은 C1-4 알킬; C2-4 알케닐; 비치환 페닐 또는 1 내지 3개의 R3로 치환된 페닐; 피리디닐; 티에닐; 비치환 나프탈레닐 또는 할로겐으로 치환된 나프탈레닐; 퀴놀리닐; 인다닐; 벤조티오페닐; 퓨라닐 또는 벤조퓨라닐이고,
R2는 하이드록시; C1-3 알콜시; 또는 NHR4이고,
R3는 할로겐; C1-4 알킬; C1-4 알콕시; C1-4 할로알킬; C1-4 할로알콕시; C2-4 알케닐; 니트로; 페닐; 비치환 펜옥시 또는 C1-4 알콕시 또는 할로겐으로 치환된 펜옥시; 또는 벤질옥시이고,
R4는 하이드록시; 또는 아미노페닐이고,
L은 결합; C1-4 알킬렌; 또는 C2-4 알킬렌이고, 및
Figure 112010035408410-pat00002
은 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다.
바람직하게는, 상기 R1은 메틸; 2-프로페닐; 비치환 페닐 또는 1 내지 3개의 R3로 치환된 페닐; 2-피리디닐; 3-피리디닐; 4-피리디닐; 2-티에닐; 1-나프탈레닐; 2-나프탈레닐; 1-브로모-2-나프탈레닐; 6-브로모-2-나프탈레닐; 1-퀴놀리닐; 2-인다닐; 벤조티오펜-2-일; 2-퓨라닐 또는 벤조퓨란-2-일이다.
바람직하게는, 상기 R2는 하이드록시; 메톡시; 또는 NHR4이다.
바람직하게는, 상기 R3은 F; Cl; Br; 메틸; 에틸; 이소프로필; 테트-부틸; 메톡시; 에톡시; 프로폭시; CF3; OCF3; 에테닐; 니트로; 페닐; 비치환 펜옥시 또는 메톡시 또는 F로 치환된 펜옥시; 또는 벤질옥시이다.
바람직하게는, 상기 R4는 하이드록시 또는 2-아미노페닐이다.
바람직하게는, 상기 L은 결합; 에틸렌; 트리메틸렌; 또는 프로페닐렌(
Figure 112010035408410-pat00003
)이다.
바람직하게는, 상기 R1은 하나의 R3로 치환된 페닐이다.
바람직하게는, 상기 R1은 두 개의 R3로 치환된 페닐이고, 상기 R3는 할로겐; C1-4 알킬; C1-4 알콕시; C1-4 할로알킬; 또는 니트로이다.
보다 바람직하게는, 상기 R3는 F; Cl; 메틸; 메톡시; CF3; 또는 니트로이다.
바람직하게는, 상기 R1은 세 개의 R3로 치환된 페닐이고, 상기 R3는 할로겐; 또는 C1-4 알콕시이다.
바람직하게는, 상기 R3는 F; 또는 메톡시이다.
바람직하게는, 상기 R1은 3-메톡시페닐; 3-트리플루오로메톡시페닐; 3-클로로페닐; 3-브로모페닐; 1-나프탈레닐; 2-나프탈레닐; 6-브로모-2-나프탈레닐; 1-퀴놀리닐; 4-이소프로필페닐; 4-니트로페닐; 2-브로모페닐; 2-메톡시페닐; 또는 2,5-디트리플루오로메틸페닐이다.
바람직하게는, 상기 R1은 페닐의 2번 위치에 R3으로 치환된 페닐이고, 상기 R3는 할로겐; C1-4 알킬; C1-4 알콕시; C1-4 할로알킬; 또는 C1-4 할로알콕시이거나,
상기 R1은 페닐의 3번 위치에 R3로 치환된 페닐이고, 상기 R3는 할로겐; C1-4 알킬; C1-4 알콕시; C1-4 할로알킬; C1-4 할로알콕시; C2-4 알케닐; 니트로; 펜옥시; 또는 벤질옥시이거나, 또는
상기 R1은 페닐의 4번 위치에 R3로 치환된 페닐이고, 상기 R3는 할로겐; C1-4 알킬; C1-4 알콕시; C1-4 할로알킬; C1-4 할로알콕시; 니트로; 페닐; 비치환된 펜옥시 또는 C1-4 알콕시 또는 할로겐으로 치환된 펜옥시; 또는 벤질옥시이다.
바람직하게는, 상기 R1은 C1-4 알킬; C2-4 알케닐; 인다닐; 또는 퓨라닐이고, 상기 L은 결합이거나,
상기 R1은 비치환된 페닐 또는 1 내지 3개의 R3으로 치환된 페닐; 피리디닐; 비치환된 나프탈레닐 또는 할로겐으로 치환된 나프탈레닐; 퀴놀리닐; 벤조티오페닐; 또는 벤조퓨라닐이고, 상기 L은 메틸렌이거나,
상기 R1은 1 내지 3개의 R3으로 치환된 페닐; 티에닐; 비치환된 나프탈레닐 또는 할로겐으로 치환된 나프탈레닐; 또는 퀴놀리닐이고, 상기 L은 에틸렌이거나,
상기 R1은 1 내지 3개의 R3으로 치환된 페닐; 피리디닐; 비치환된 나프탈레닐 또는 할로겐으로 치환된 나프탈레닐; 또는 퀴놀리닐이고, 상기 L은 트리메틸렌이거나, 또는
상기 R1은 1 내지 3개의 R3으로 치환된 페닐; 비치환된 나프탈레닐 또는 할로겐으로 치환된 나프탈레닐; 또는 퀴놀리닐이고, 상기 L은 프로필렌(
Figure 112010035408410-pat00004
)이다.
바람직하게는, 상기 R1은 메틸; 에테닐; 2-인다닐; 또는 2-퓨라닐이고, 상기 L은 결합이거나,
상기 R1은 1 내지 3개의 R3으로 치환된 페닐; 2-피리디닐; 3-피리디닐; 4-피리디닐; 1-나프탈레닐; 2-나프탈레닐; 1-퀴놀리닐; 벤조티오펜-2-일; 또는 벤조퓨란-2-일이고, 상기 L은 메틸렌이거나,
상기 R1은 1 내지 3개의 R3으로 치환된 페닐; 2-티에닐; 1-나프탈레닐; 2-나프탈레닐; 6-브로모-2-나프탈레닐; 또는 1-퀴놀리닐이고, 상기 L은 에틸렌이거나,
상기 R1은 1 내지 3개의 R3으로 치환된 페닐; 3-피리디닐; 1-나프탈레닐; 1-나프탈레닐; 6-브로모-2-나프탈레닐; or 1-퀴놀리닐이고, 상기 L은 트리메틸렌이거나, 또는
상기 R1은 1 내지 3개의 R3으로 치환된 페닐; 1-나프탈레닐; 2-나프탈레닐; 6-브로모-2-나프탈레닐; 또는 1-퀴놀리닐이고, 상기 L은 프로페닐렌(
Figure 112010035408410-pat00005
)이다.
본 발명의 화학식 1의 피리돈 화합물 중 바람직한 화합물은 구체적으로 하기와 같다:
1) (E)-3-(1-(4-브로모벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
2) (E)-3-(1-(3-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
3) (E)-3-(1-(2-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
4) (E)-3-(1-(2,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
5) (E)-3-(1-(3,4-디플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
6) (E)-N-하이드록시-3-(1-(4-니트로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
7) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(3,4,5-트리플루오로벤질)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
8) (E)-3-(1-(4-테트-부틸벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
9) (E)-N-하이드록시-3-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
10) (E)-3-(1-알릴-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
11) (E)-N-하이드록시-3-(1-(4-이소프로필벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
12) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(3-페닐프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
13) (E)-3-(1-(3-(4-플루오로페닐)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
14) (E)-3-(1-(3-(3-플루오로페닐)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
15) (E)-3-(1-(3-(2-플루오로페닐)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
16) (E)-3-(1-(3-(4-클로로페닐)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
17) (E)-3-(1-(3-(3-클로로페닐)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
18) (E)-3-(1-(3-(2-클로로페닐)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
19) (E)-N-하이드록시-3-(1-(3-(4-이소프로필페닐)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
20) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(3-(3,4,5-트리플루오로페닐)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
21) (E)-3-(1-(3-(비페닐-4-일)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
22) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
23) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
24) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
25) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(3-(4-펜옥시페닐)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
26) (E)-3-(1-(3-(3,4-디플루오로페닐)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
27) (E)-N-하이드록시-3-(1-(4-메틸펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
28) (E)-N-하이드록시-3-(1-(3-메틸펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
29) (E)-N-하이드록시-3-(1-(2-메틸펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
30) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
31) (E)-3-(1-(2-브로모벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
32) (E)-N-하이드록시-3-(1-(2-메틸벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
33) (E)-3-(1-(4-에틸벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
34) (E)-3-(1-(2-에틸벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
35) (E)-3-(1-(4-(4-플루오로펜옥시)펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
36) (E)-N-하이드록시-3-(1-(4-메틸벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
37) (E)-N-하이드록시-3-(1-(3-메톡시벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
38) (E)-3-(1-(3-브로모벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
39) (E)-3-(1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
40) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
41) (E)-N-하이드록시-3-(1-(3-메틸벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
42) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(3-펜옥시벤질)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
43) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
44) (E)-N-하이드록시-3-(1-(나프탈렌-2-일메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
45) (E)-N-하이드록시-3-(1-(나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
46) (E)-3-(1-(3-(2-브로모페닐)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
47) (E)-3-(1-(3-(4-브로모페닐)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
48) (E)-N-하이드록시-3-(1-(3-(3-메톡시페닐)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
49) (E)-N-하이드록시-3-(1-(3-(4-메톡시페닐)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
50) (E)-N-하이드록시-3-(1-(3-(2-메톡시페닐)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
51) (E)-N-하이드록시-3-(1-(3-(나프탈렌-1-일)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
52) (E)-N-하이드록시-3-(1-(3-(나프탈렌-2-일)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
53) (E)-3-(1-(3-(3-브로모페닐)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
54) (E)-3-(1-벤질-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
55) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
56) (E)-N-하이드록시-3-(1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
57) (E)-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
58) (E)-N-하이드록시-3-(1-(4-메틸-3-니트로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
59) (E)-3-(1-(3-클로로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
60) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-펜에틸-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
61) (E)-N-하이드록시-3-(1-(2-메틸-3-니트로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
62) (E)-3-(1-(4-브로모펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
63) (E)-N-하이드록시-3-(1-(3-메톡시펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
64) (E)-3-(1-(4-클로로펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
65) (E)-3-(1-(2-클로로펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
66) (E)-3-(1-(3-클로로펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
67) (E)-N-하이드록시-3-(1-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
68) (E)-N-하이드록시-3-(1-(2-메톡시펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
69) (E)-N-하이드록시-3-(1-(2-(나프탈렌-2-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
70) (E)-3-(1-(2-브로모펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
71) (E)-3-(1-(3-브로모펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
72) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(3-펜옥시펜에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
73) (E)-3-(1-(2-(비페닐-4일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
74) (E)-3-(1-(4-플루오로펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
75) (E)-3-(1-(2-플루오로펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
76) (E)-3-(1-(4-테트-부틸펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
77) (E)-3-(1-(3-플루오로펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
78) (E)-3-(1-(3-에톡시펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
79) (E)-N-하이드록시-3-(1-(4-이소프로필펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
80) (E)-N-하이드록시-3-(1-(4-메톡시펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
81) (E)-N-하이드록시-3-(1-(4-(4-메톡시펜옥시)펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
82) (E)-3-(1-(4-(벤질옥시)펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
83) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)펜에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
84) (E)-3-(1-(2-에톡시펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
85) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(3-비닐펜에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
86) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(4-(트리플루오로메톡시)펜에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
87) (E)-3-(1-(4-에톡시펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
88) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(2-(트리플루오로메틸)펜에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
89) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)펜에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
90) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(4-프로폭시펜에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
91) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(4-펜옥시펜에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
92) (E)-3-(1-(3-(벤질옥시)펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
93) (E)-3-(1-(2-(벤질옥시)펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
94) (E)-N-하이드록시-3-(1-(4-니트로펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
95) (E)-3-(1-(3,4-디클로로펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
96) (E)-N-하이드록시-3-(1-(3-(4-메톡시펜옥시)펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
97) (E)-3-(1-(3,4-디플루오로펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
98) (E)-3-(1-(4-에틸펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
99) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(3,4,5-트리메톡시펜에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
100) (E)-3-(1-(2,4-디클로로펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
101) (E)-3-(1-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
102) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(3-m-톨릴프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
103) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(3-o-톨릴프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
104) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(3-p-톨릴프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
105) (E)-3-(1-(2-클로로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
106) (E)-3-(1-(4-클로로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
107) (E)-3-(1-(3-(4-테트-부틸페닐)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
108) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
109) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
110) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
111) (E)-3-(1-(3-(4-에틸페닐)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
112) (E)-3-(1-(비페닐-4-일메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
113) (E)-3-(1-(2-(6-브로모나프탈렌-2-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
114) (E)-3-(1-(2,4-디메톡시펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
115) (E)-메틸 3-(1-(나프탈렌-2-일메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴레이트,
116) (E)-3-(1-(나프탈렌-2-일메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴릭 애시드,
117) 3-(1-(나프탈렌-2-일메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)프로파노익 애시드,
118) N-하이드록시-3-(1-(나프탈렌-2-일메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)프로판아미드,
119) 메틸 3-(2-옥소-1-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)프로파노에이트,
120) (E)-메틸 3-(2-옥소-1-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴레이트,
121) (E)-N-(2-아미노페닐)-3-(2-옥소-1-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
122) (E)-N-(2-아미노페닐)-3-(1-(나프탈렌-2-일메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
123) 메틸 3-(1-(나프탈렌-2-일메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)프로파노에이트,
124) (E)-3-(1-신나밀-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
125) (E)-3-(1-((E)-3-(4-브로모페닐)알릴)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
126) (E)-3-(1-((E)-3-(3-브로모페닐)알릴)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
127) (E)-3-(1-((E)-3-(2-브로모페닐)알릴)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
128) (E)-3-(1-(3-(2-에톡시페닐)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
129) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(피리딘-2-일메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
130) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(피리딘-3-일메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
131) (E)-3-(1-(3-(1-브로모나프탈렌-2-일)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
132) N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)프로판아미드,
133) 3-(2-옥소-1-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)프로파노익 애시드,
134) N-(2-아미노페닐)-3-(2-옥소-1-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)프로판아미드,
135) N-(2-아미노페닐)-3-(1-(나프탈렌-2-일메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)프로판아미드,
136) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(2-(티오펜-2-일)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
137) (E)-N-하이드록시-3-(1-((E)-3-(나프탈렌-2-일)알릴)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
138) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-((E)-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)알릴)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
139) (E)-N-하이드록시-3-(1-((E)-3-(3-메톡시페닐)알릴)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
140) (E)-N-하이드록시-3-(1-((E)-3-(나프탈렌-1-일)알릴)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
141) (E)-메틸 3-(2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴레이트,
142) (E)-N-(2-아미노페닐)-3-(2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
143) N-(2-아미노페닐)-3-(2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)프로판아미드,
144) (E)-메틸 3-(1-(3-클로로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴레이트,
145) (E)-3-(1-(3-클로로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴릭 애시드,
146) 3-(1-(3-클로로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시프로판아미드,
147) (E)-N-(2-아미노페닐)-3-(1-(3-클로로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
148) (E)-메틸 3-(1-(4-니트로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴레이트,
149) (E)-N-(2-아미노페닐)-3-(1-(4-니트로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
150) (E)-3-(1-(4-니트로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴릭 애시드,
151) (E)-3-(1-(3-(6-브로모나프탈렌-2-일)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
152) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(퀴놀린-2-일메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
153) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(피리딘-4-일메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
154) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(2-(피리딘-2-일)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
155) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(3-(피리딘-3-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
156) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
157) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-((E)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)알릴)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
158) (E)-3-(1-((E)-3-(3-클로로페닐)알릴)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
159) (E)-N-하이드록시-3-(1-((E)-3-(2-메톡시페닐)알릴)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
160) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-((E)-3-(퀴놀린-2-일)알릴)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
161) 3-(1-(2-메틸벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)프로파노익 애시드,
162) 메틸 3-(1-(3-클로로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)프로파노에이트,
163) 3-(1-(3-클로로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)프로파노익 애시드,
164) (E)-3-(2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴릭 애시드,
165) 메틸 3-(2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)프로파노에이트,
166) (E)-N-(2-아미노페닐)-3-(1-(2-메틸벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
167) N-하이드록시-3-(1-(2-메틸벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)프로판아미드,
168) (E)-메틸 3-(2-옥소-1-(퀴놀린-2-일메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴레이트,
169) (E)-3-(2-옥소-1-(퀴놀린-2-일메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴릭 애시드,
170) (E)-N-(2-아미노페닐)-3-(2-옥소-1-(퀴놀린-2-일메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
171) N-(2-아미노페닐)-3-(2-옥소-1-(퀴놀린-2-일메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)프로판아미드,
172) (E)-메틸 3-(1-(3-메톡시벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴레이트,
173) (E)-3-(1-(3-메톡시벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴릭 애시드,
174) (E)-N-(2-아미노페닐)-3-(1-(3-메톡시벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
175) 메틸 3-(1-(3-메톡시벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)프로파노에이트,
176) 3-(1-(3-메톡시벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)프로파노익 애시드,
177) N-(2-아미노페닐)-3-(1-(3-메톡시벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)프로판아미드,
178) N-하이드록시-3-(1-(3-메톡시벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)프로판아미드,
179) (E)-3-(1-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
180) (E)-3-(1-(벤조퓨란-2-일메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
181) (E)-3-(1-(퓨란-2-일메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
182) (E)-메틸 3-(1-(2-메틸벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴레이트, 또는
183) (E)-3-(1-(2-메틸벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴릭 애시드.
본 발명의 화합물들은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물로 제조될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염으로는 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수혼화성 유기 용매를 사용하여 침전시켜서 제조한다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산 (propionic acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산 (gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산 (glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르빈산, 카본산, 바닐릭산, 히드로 아이오딕산 등을 사용할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 제조할 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염이 있으며, 당업계에서 알려진 염의 제조방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일 양태로서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1과 같이 제조될 수 있다.
즉, 하기 1) 내지 5)의 단계들을 포함하여 하기 반응식 1에서와 같이 제조될 수 있다:
1) 화학식 2의 화합물을 아세톤 중에서 화학식 3의 화합물 및 탄산칼륨과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;
2) 상기 1)단계에서 제조된 화학식 4의 화합물을 테트라하이드로퓨란 중에서 다이아이소뷰틸 알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H)와 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계,
3) 옥살릴 클로라이드의 메틸렌클로라이드 용액에 디메틸설폭사이드(DMSO), 상기 2)단계에서 제조된 화학식 5의 화합물 및 트리에틸아미드를 일정 시간 간격으로 첨가하여 반응시키거나, 또는 상기 2)단계에서 제조된 화학식 5의 화합물의 메틸렌클로라이드 용액에 피리디니움 디클로메이트와 셀라이트를 첨가하여 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계,
4) 상기 3)단계에서 제조된 화학식 6의 화합물을 메틸렌클로라이드 중에서 메틸-(트리페닐포스포라닐리딘)아세테이트와 반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계,
5) 상기 4)단계에서 제조된 화학식 7의 화합물을 메탄올 중에서 포타슘 하이드록시아미드와 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계, 및
6) 상기 5)단계에서 제조된 화학식 8의 화합물을 반응시켜 화학식 9(화학식 1에서
Figure 112010035408410-pat00006
가 이중결합인 화합물)를 제조하는 단계.
또는, 7) 상기 4)단계에서 제조된 화학식 7의 화합물을 메탄올 중에서 H2/Pd-C와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계,
8) 상기 7)단계에서 제조된 화학식 10의 화합물을 메탄올 중에서 포타슘 하이드록시아미드와 반응시켜 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계, 및
6) 상기 8)단계에서 제조된 화학식 11의 화합물을 반응시켜 화학식 12(화학식 1에서
Figure 112010035408410-pat00007
가 단일결합인 화합물)를 제조하는 단계.
[반응식 1]
Figure 112010035408410-pat00008
상기에서, R1, R2, L은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, X는 할로겐 원자이다.
본 발명의 화학식 1의 피리돈 화합물의 제조방법의 일례를 설명하면 다음과 같다.
1) 화학식 3의 화합물의 아세톤 0.5M 용액에 화학식 2의 화합물과 탄산 칼륨을 교반상태에서 주입한 후 12시간 가열하였다. 생성 혼합물을 아세톤으로 여과한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 일차 화합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 방법으로 정제하여 화학식 4의 화합물을 얻었다.
2) 상기 1)단계에서 제조된 화학식 4의 화합물의 테트라하이드로퓨란 0.5M 용액에 다이아이소뷰틸 알루미늄 하이드라이드(1M 테트라하이드로퓨란)를 -78℃, 교반상태에서 주입한 후 실온에서 12시간 교반하였다. 생성 혼합물에 (±)-포타슘 소디움 타르트레이트 테트라하이드라이드 수용액을 1시간 교반하여 반응을 중지시켰다. 얻어진 혼합물에 에틸아세테이트를 넣어 추출해 주었다. 유기층을 포화 소금물 용액으로 세척한 뒤 황산 나트륨으로 건조하고 에틸아세테이트로 여과한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 일차 화합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 방법으로 정제하여 화학식 5의 화합물을 얻었다.
3) 옥살릴 클로라이드(2M 메틸렌클로라이드)의 메틸렌클로라이드 0.1M 용액에 디메틸설폭사이드(DMSO)를 무수, -78℃에서 주입한 후 10분 교반 상태에서 상기 2)단계에서 제조된 화학식 5의 화합물의를 주입하여 같은 온도에서 15분 교반하였다. 15분 후 트리에틸아미드를 같은 온도에서 주입하여주고 -78℃에서 상온까지 1시간 교반하였다. 물을 주입하여 반응을 중지하고 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 소금물 용액으로 세척한 뒤 무수 황산 나트륨으로 건조하고 메틸렌클로라이드로 여과한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 일차 화합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 방법으로 정제하여 화학식 6의 화합물을 얻었다.
또는, 상기 방법 외에 상기 2)단계에서 제조된 화학식 5의 화합물의 메틸렌클로라이드 0.1M 용액에 피리디니움 디클로메이트와 셀라이트를 무수, 교반 상태에서 주입한 후 상온에서 12시간 교반한 다음, 생성 혼합물을 메틸렌클로라이드로 여과하여 감압 농축하고, 얻어진 일차 화합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 방법으로 정제하여 화학식 6의 화합물을 얻었다.
4) 상기 3)단계에서 제조된 화학식 6의 화합물의 메틸렌클로라이드 0.1M 용액에 메틸-(트리페닐포스포라닐리딘)아세테이트를 교반 상태에서 주입한 후 12시간 가열하여 교반하였다. 생성 혼합물을 감압 농축하고 얻어진 일차 화합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 방법으로 정제하여 화학식 7의 화합물을 얻었다.
5) 상기 4)단계에서 제조된 화학식 7의 화합물에 메틸린클로라이드 0.05M 용액에 1,2-페닐린다이아민, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (EDC), 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)을 무수에서 순차적으로 주입하여 상온에서 12시간 교반하였다. 생성 혼합물을 감압 농축하였다. 얻어진 일차 화합물을 대용량 박층 크로마토그래피 방법으로 정제하여 화학식 8의 화합물을 얻었다.
6) 상기 5)단계에서 제조된 화학식 8의 화합물에 메탄올, 테트라하이드로퓨란 0.3M 혼합용액(1:1)에 수산화리튬(1M 수용액)을 0℃에서 주입한 후 같은 온도에서 4시간 교반하였다. 생성 혼합물을 감압 농축하였다. 얻어진 일차 화합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 방법으로 정제하여 화학식 9의 화합물을 얻었다.
또는, 7) 상기 4)단계에서 제조된 화학식 7의 화합물에 메탄올 0.1M 용액에 팔라듐차콜을 무수에서 주입한 후 수소가스를 주입하여 상온에서 12시간 교반하였다. 생성 혼합물을 여과종이로 거른 뒤 여과액을 감압농축하였다. 얻어진 일차 화합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 방법으로 정제하여 화학식 10의 화합물을 얻었다.
8) 상기 7)단계 제조된 화학식 10의 화합물에 메틸린클로라이드 0.05M 용액에 1,2-페닐린다이아민, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (EDC), 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)을 무수에서 순차적으로 주입하여 상온에서 12시간 교반하였다. 생성 혼합물을 감압 농축하였다. 얻어진 일차 화합물을 대용량 박층 크로마토그래피 방법으로 정제하여 화학식 11의 화합물을 얻었다.
9) 상기 8)단계에서 제조된 화학식 11의 화합물에 메탄올, 테트라하이드로퓨란 0.3M 혼합용액(1:1)에 수산화리튬(1M 수용액)을 0℃에서 주입한 후 같은 온도에서 4시간 교반하였다. 생성 혼합물을 감압 농축하였다. 얻어진 일차 화합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 방법으로 정제하여 화학식 12의 화합물을 얻었다.
본 발명에서, 상기 반응식 1에서 사용하는 화학식 3의 화합물의 제조방법은 하기 반응식 2와 같이 수행될 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112010035408410-pat00009

본 발명의 화학식 3의 화합물의 제조방법에 대해 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
2-하이드록시니코티닉 에시드 (2g, 14.38mmol)의 메탄올 0.2M 용액에 (±)-캄포-10-설포닉 에시드(2.67g, 11.50mmol)를 교반상태에서 주입한 후 12시간 가열하였다. 생성혼합물에 탄산수소나트륨을 교반 상태에서 주입하여 반응을 종료시킨 다음 감압 농축하였다. 얻어진 혼합물을 물로 희석하여 주고 메틸렌클로라이드로 추출하여 주었다. 유기층을 포화 소금물 용액으로 세척한 뒤 황산 마그네슘으로 건조하고 에틸 아세테이트로 여과한 다음 감압증류 하여, 화합물 3을 80%의 수율(1.77g)로 얻었다.
1H-NMR 500MHz, DMSO-d6, δ 8.04 (dd, 1H, JA=5.0Hz, JB=7.5Hz), 7.65 (dd, 1H, JA=4.0Hz, JB=6.0Hz), 6.26 (t, 1H, J=5.0Hz), 3.72 (s, 3H)
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 암은 폐암, 비소세포성 폐암, 결장암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부 암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 위암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS; central nervous system) 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종 등이 있다.
본 발명에 따른 화합물은 종양세포 성장 억제 효과가 우수하므로, 암 질환 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 통상의 방법에 따른 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
상세하게는, 제형화할 경우 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서 본 발명의 화합물은 0.0001 내지 100 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 기타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 랫트, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 (intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 피리돈 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법을 제공한다.
상기 암은 폐암, 비소세포성 폐암, 결장암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부 암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 위암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS; central nervous system) 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종 등이 있다.
본 발명 화합물의 개별적인 투약의 최적량 및 투약 간격은 치료되고 있는 병의 성질 및 정도, 투여 제형, 경로 및 부위, 그리고 치료되고 있는 특정 환자의 나이와 건강상태에 의해 결정될 것이고, 의사가 궁극적으로 사용될 적절한 투약을 결정할 것이라는 것은 당해 분야의 당업자가 알 수 있을 것이다. 이러한 투약은 적절할 정도로 자주 반복될 수 있다. 부작용이 생긴다면, 보통의 임상 진료에 따라서 투여량 및 빈도를 변경하거나 또는 감소시킬 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 RUNX3 활성 유도 효과와 HDAC 저해활성 및 종양세포 성장 억제 효과가 우수하므로, 암의 예방 또는 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 인체 유래 위암 세포주 MKN28의 4×107 cells/㎖를 암컷 S.P.F BALB/c 누드 마우스(6주령)에 이식한 후, 상기 실시예 42, 44, 55, 69에서 제조한 화합물을 정맥으로 하루 20 mg/kg씩 총 10회 투여한 후 투여 기간 동안 동물의 체중 변화를 나타낸 것이다.
도 2는 인체 유래 위암 세포주 MKN28의 4×107 cells/㎖를 암컷 S.P.F BALB/c 누드 마우스(6주령)에 이식한 후, 상기 실시예 42, 44, 55, 69에서 제조한 화합물을 정맥으로 하루 20 mg/kg씩 총 10회 투여한 후 투여 기간 동안 종양크기의 변화를 나타낸 것이다.
도 3은 인체 유래 위암 세포주 MKN28의 4×107 cells/㎖를 암컷 S.P.F BALB/c 누드 마우스(6주령)에 이식한 후, 상기 실시예 42, 44, 55, 69에서 제조한 화합물을 정맥으로 하루 20mg/kg씩 총 10회 투여한 후 최종일(10일째)에 종양무게를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 좀 더 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 만으로 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 : (E)-3-(1-(4-브로모벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드((E)-3-(1-(4-bromobenzyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)-N-hydroxyacrylamide)의 제조
1-1. 1-(4-브로모-벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카르복실릭 엑시드 메틸 에스터의 제조
Figure 112010035408410-pat00010
화학식 3의 화합물(1g, 6.53mmol)의 아세톤 0.5M 용액에 4-브로모벤질 브로마이드(1.96g, 7.84mmol)와 탄산 칼륨(1.81g, 13.06mmol)를 교반상태에서 주입한 후 12시간 가열하였다. 생성 혼합물을 아세톤으로 여과한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 일차 화합물을 실리카겔 컬럼크러마토그래피 방법(용출제: 3% 메탄올/클로로로포름)으로 정제하여 목적 화합물을 41%의 수율(0.86g)로 얻었다.
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.72 (d, 1H, J=5.0Hz), 7.55-7.53 (m, 3H), 7.28-7.26 (m, 3H), 7.10 (d, 1H, J=15.5Hz), 6.37 (t, 1H, J=7.0Hz), 5.13 (s, 2H), 1.23 (s, 1H)
1-2. 1-(4-브로모-벤질)-3-디하이드록시메틸-1H-피리딘-2-온의 제조
Figure 112010035408410-pat00011
상기 1-1 단계에서 얻은 화합물(0.8g, 2.48mmol)의 테트라하이드로퓨란 0.5M용액에 다이아이소뷰틸 알루미늄 하이드라이드(6.20ml(1M 테트라하이드로퓨란), 6.20mmol)를 -78℃, 교반상태에서 주입한 후 실온에서 12시간 교반하였다. 생성 혼합물에 (±)-포타슘 소디움 타르트레이트 테트라하이드라이드 수용액을 1시간 교반하여 반응을 중지시켰다. 얻어진 혼합물에 에틸아세테이트를 넣어 추출해 주었다. 유기층을 포화 소금물 용액으로 세척한 뒤 황산 나트륨으로 건조하고 에틸아세테이트로 여과한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 일차 화합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 방법(용출제: 5% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 목적 화합물를 52%의 수율(0.23g)로 얻었다.
1H-NMR 500MHz, DMSO-d6, δ 8.17-8.16(m, 1H), 8.05-8.04(m, 1H), 7.53(d, 2H, J=8.5Hz), 7.24(d, 2H, J=8.5Hz), 6.29(t, 1H, J=6.5Hz), 5.07(s, 2H), 2.30(d, 2H, J=5.0Hz)
ESI (m/z) 294.00 (M)
1-3. 1-(4-브로모-벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카르바알데하이드의 제조
Figure 112010035408410-pat00012
상기 1-2 단계에서 얻은 화합물(0.23g, 0.78mmol)의 메틸렌클로라이드 0.1M용액에 피리디니움 디클로메이트(0.59g, 1.56mmol)와 셀라이트(0.59g)를 무수, 교반 상태에서 주입한 후 상온에서 12시간 교반하였다. 생성 혼합물을 메틸렌클로라이드로 여과하여 감압 농축하였다. 얻어진 일차 화합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 방법(용출제: 에틸아세테이트:헥산=2:1)으로 정제하여 목적 화합물을 13%의 수율(0.03g)로 얻었다.
상기 방법 외에 하기와 같이 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
즉, 메틸렌클로라이드 0.1M 용액에 옥살릴 클로라이드(2M 메틸렌클로라이드, 3 equiv)와 디메틸설폭사이드(5 equiv)를 무수, -78℃에서 주입한 후 10분 교반 상태에서 상기 1-2 단계에서 얻은 화합물를 주입하여 같은 온도에서 15분 교반하였다. 15분 후 트리에틸아미드(10 equiv)를 같은 온도에서 주입하여 주고 -78℃에서 상온까지 1시간 교반하였다. 물을 주입하여 반응을 중지하고 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 소금물 용액으로 세척한 뒤 무수 황산 나트륨으로 건조하고 메틸렌클로라이드로 여과한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 일차 화합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 방법(용출제: 에틸아세테이트:헥산=2:1)으로 정제하여 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR 500MHz, DMSO-d6, δ 10.1(s, 1H), 8.31(d, 1H, J=6.5Hz), 7.99(d, 1H, J=6.5Hz), 7.56(d, 2H, J=2.5Hz), 7.31(d, 2H, J=7.5Hz), 6.49(t, 1H, J=6.5Hz), 5.17(s, 2H)
1-4. (E)-3-[1-(4-브로모-벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-릴]-아크릴릭 엑시드 메틸 에스터의 제조
Figure 112010035408410-pat00013
상기 1-3 단계에서 얻은 화합물(0.03g, 0.10mmol)의 메틸렌클로라이드 0.1M용액에 메틸-(트리페닐포스포라닐리딘)아세테이트(0.16g, 0.50mmol)를 교반 상태에서 주입한 후 12시간 가열하여 교반하였다. 생성 혼합물을 감압 농축하고 얻어진 일차 화합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 방법(용출제: 에틸아세테이트:헥산=1:3)으로 정제하여 목적 화합물을 90%의 수율(0.03g)로 얻었다.
1H-NMR 500MHz, CDCl3, δ 8.01 (dd, 1H, JA=5.0Hz, JB=7.0Hz), 7.55 (t, 3H, J=5.0Hz), 7.27 (dd, 3H, JA=6.0Hz, JB=8.0Hz), 7.05 (d, 1H, J=15.5Hz), 6.41 (t, 1H, J=6.5Hz), 5.15 (s, 2H), 3.69 (s, 3H)
ESI (m/z) 348.00 (M)
1-5. (E)-3-[1-(4-브로모-벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-릴]-N-하이드록시-아크릴아미드의 제조
Figure 112010035408410-pat00014
상기 1-4 단계에서 얻은 화합물(0.03g, 0.09mmol)의 메탄올 0.2M 용액에 포타슘 하이드록시아미드(0.26ml(1.7M 메탄올, 0.50mmol), 0.45mmol)을 0℃, 무수, 교반 상태에서 주입한 후 12시간 온도를 유지하여 교반하였다. 생성 혼합물을 감압 농축하고 얻어진 일차 화합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 방법(용출제: 5% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 목적 화합물을 25%의 수율(0.008g)로 얻었다.
1H-NMR 500MHz, DMSO-d6, δ 7.94 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.72 (d, 1H, J=5.0Hz), 7.55-7.53 (m, 3H), 7.28-7.26 (m, 3H), 7.10 (d, 1H, J=15.5Hz), 6.37 (t, 1H, J=7.0Hz), 5.13 (s, 2H), 1.23 (s, 1H)
ESI (m/z) 349.00 (M)
실시예 2~114
상기 실시예 1에 기재된 제조방법과 유사한 제조방법으로, 실시예 2~183의 화합물을 제조하였다. 제조된 화합물들의 화학구조 및 물성치는 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112010035408410-pat00015
Figure 112010035408410-pat00016
Figure 112010035408410-pat00017
Figure 112010035408410-pat00018
Figure 112010035408410-pat00019
Figure 112010035408410-pat00020
Figure 112010035408410-pat00021
Figure 112010035408410-pat00022
Figure 112010035408410-pat00023
Figure 112010035408410-pat00024
Figure 112010035408410-pat00025
Figure 112010035408410-pat00026
Figure 112010035408410-pat00027
Figure 112010035408410-pat00028
Figure 112010035408410-pat00029
Figure 112010035408410-pat00030
Figure 112010035408410-pat00031
Figure 112010035408410-pat00032
Figure 112010035408410-pat00033

실험예 1 : RUNX 활성분석
Runx binding site를 반복적으로 연결시킨 단편(fragment)을 가진 reporter vector를 항시적으로 발현하는 세포주를 구축하여 Runx 활성을 검색에 사용하였다.
세포주는 10%의 FBS를 포함하는 DMEM 배지로 37℃, 5% CO2 농도의 배양기에서 배양하였다. 96 well plate에 1x104 cells/well로 seeding하였다. 24시간 배양 후 10% FBS를 포함하는 배지로 교체하면서 상기 화합물들을 1 μM의 농도로 처리하며 배지는 100 ㎕/well로 첨가하였다. 추가적으로 24 시간 배양 후 Luciferase 활성을 측정하였다.
Luciferase 활성 분석은 프로메가사(Promega)의 Bright-Glo Luciferase Assay System(E2620)을 사용하여 수행하였다.
반응액을 준비하는 과정은 다음과 같다. -20℃에 보관된 Bright-Glo buffer 1병(100ml)과 Bright-Glo Substrate 1병(powder)을 꺼내서 녹인 후, Bright-Glo buffer 100ml을 Bright-Glo Substrate에 넣어 substrate가 완전히 녹을 때 까지 잘 섞어주었다.
Assay 과정은 다음과 같다. 배양기로부터 배양된 세포가 있는 plate를 꺼내어 각각의 well에 배양 배지와 동일 부피의 Luciferase Reagent(100 ㎕)를 multi-pipette을 이용하여 첨가하였다. 완전한 세포 용해(Cell lysis)를 위하여 2분 동안 실온에 방치한 후 Luminometer에서 luc 활성을 측정하였다. 이때 Luminometer는 프로메가사(Promega)의 GloMax-MultiDetection System (E7031)을 이용하였다.
상기 실시예에서 제조된 화합물들의 RUNX 활성분석 정도를 하기 표 2에 나타내었다.
Figure 112010035408410-pat00034
Figure 112010035408410-pat00035

실험예 2 : HDAC 활성분석
HDAC 활성분석은 바이오몰사(BIOMOL)의 HDAC Fluorimetirc Assay/Drug Discovery Kit(AK-500) 분석 시스템에 기초하여 수행하였다. 분석은 두 단계로 이루어지는데, 제1 단계는 HDAC와 기질이 반응하는 효소반응 단계로서, 이 단계에서 HDAC 저해제를 넣어 HDAC 효소활성 저해정도를 측정하였다. 먼저, 반응 혼합물을 제조하기 위하여 96-well plate에 HDAC 효소활성 저해제로서 상기 실시예의 화합물들을 각각 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3 및 10 μM 농도로 반응 완충용액(50 mM Tris/Cl, pH 8.0, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 1 mM MgCl2)에 희석하여 10 ㎕씩 첨가하였다. HDAC 효소원으로는 HeLa 세포핵 추출물(nuclear extract)을 사용하였는데, 최종 농도가 0.5ul이 되도록 반응 완충용액(50 mM Tris/Cl, pH 8.0, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 1 mM MgCl2)에 희석하여 15 ㎕를 첨가하였다. 이 때, 50 mM 형광표지 라이신(Fluor de LysTM) 기질은 최종 농도가 100 μM이 되도록 반응 완충용액(50 mM Tris/Cl, pH 8.0, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 1 mM MgCl2)에 희석하여 25 ㎕를 첨가하였고 37℃에서 30분 동안 효소반응을 수행하였다. 이어지는 제2 단계는 검출단계로서, 20X 농도의 형광표지 라이신 디벨로퍼(Flour de LysTM developer)를 1X 농도가 되도록 반응 완충용액으로 희석하여 50 ㎕를 넣고 실온에서 15분간 반응시켰다. 상기 형광물질로부터 355 ㎚에서 여기(excitation)되고 460 ㎚에서 방출되어 나오는 광을 형광측정용 기판 판독기(fluorometric plate reader)로 검출하였다. 이 때, 효소활성이 높을수록 460 ㎚에서 방출되어 나오는 형광도가 낮아지게 되고, HDAC 저해제가 포함되지 않은 경우와 포함된 경우에서 검출된 형광도를 비교하여 HDAC 저해효과를 측정하였다. 이 때, 대조군으로는 기존에 HDAC 저해제로 알려진 SAHA를 동일한 농도로 사용하였다. 460 ㎚에서 측정된 흡광도를 대조군에 대한 백분율로 환산한 후, HDAC 활성을 50% 저해하는 화합물의 농도(IC50(μM))를 산출하였다.
상기 실시예에서 제조된 대표적 화합물들의 HDAC 저해활성(IC50) 정도를 하기 표 3 및 4에 나타내었다.
실시예 HDAC
IC50(μM)		 실시예 HDAC
IC50(μM)		 실시예 HDAC
IC50(μM)
1 0.11 31 0.21 61 0.18
2 0.43 32 0.07 62 0.52
3 0.63 33 0.11 63 0.37
4 0.23 34 0.16 64 0.30
5 0.57 35 >10 65 0.18
6 0.21 36 0.50 66 0.14
7 1.05 37 0.23 67 0.42
8 0.23 38 0.56 68 1.00
9 2.49 39 >10 69 0.09
10 1.52 40 0.23 70 1.15
11 0.10 41 5.45 71 0.14
12 0.34 42 0.13 72 0.09
13 0.61 43 0.40 73 0.27
14 0.55 44 0.04 74 0.36
15 0.19 45 0.56 75 0.43
16 0.14 46 0.74 76 0.11
17 0.07 47 0.25 77 0.46
18 0.08 48 0.04 78 0.12
19 0.18 49 0.11 79 0.05
20 0.54 50 0.08 80 0.06
21 0.22 51 0.03 81 0.33
22 0.28 52 0.07 82 0.20
23 0.12 53 0.11 83 0.15
24 0.09 54 2.05 84 0.24
25 0.37 55 0.05 85 0.10
26 0.24 56 0.66 86 0.08
27 0.12 57 0.05 87 0.08
28 0.38 58 2.34 88 0.37
29 0.33 59 0.06 89 0.22
30 0.51 60 0.99 90 0.07
실시예 HDAC
IC50(μM)		 실시예 HDAC
IC50(μM)		 실시예 HDAC
IC50(μM)
91 0.06 122 >10 153 0.42
92 0.24 123 >10 154 4.47
93 0.75 124 0.09 155 0.63
94 0.67 125 0.08 156 >10
95 0.11 126 0.07 157 0.03
96 0.18 127 0.07 158 0.02
97 0.47 128 0.05 159 0.02
98 0.07 129 0.47 160 0.04
99 0.76 130 0.30 161
100 0.15 131 0.05 162 >10
101 0.61 132 0.27 163 >10
102 0.06 133 >10 164 >10
103 0.08 134 >10 165 >10
104 0.11 135 >10 166
105 0.16 136 0.36 167 1.06
106 0.08 137 0.02 168 >10
107 0.38 138 0.04 169 >10
108 0.11 139 0.03 170 >10
109 0.37 140 0.001 171 >10
110 0.13 141 >10 172 >10
111 0.31 142 >10 173 >10
112 0.37 143 >10 174 >10
113 0.34 144 >10 175 >10
114 0.23 145 >10 176 >10
115 >10 146 0.22 177 >10
116 >10 147 >10 178 0.30
117 >10 148 >10 179 0.03
118 0.06 149 >10 180 0.03
119 >10 150 >10 181 0.30
120 >10 151 0.01 182 >10
121 >10 152 0.03 183 >10
실험예 3 : 종양세포의 성장억제실험
본 발명에 따른 화합물들의 약효를 검색하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
인간 종양세포주 PC-3(전립선암, ATCC, 미국), MDA-MB-231(유방암, ATCC, 미국), ACHN(신장암, ATCC, 미국), HCT-15(결장암, ATCC, 미국), NCI-H23(폐암, ATCC, 미국) 및 NUGC-3(위암, ATCC, 미국)를 10% 소태아혈청(Fetal Bovine Serum; FBS)이 포함된 RPMI 1640 배지를 사용하여 배양하였다.
항암활성을 측정하고자 할 때는, 5% 소태아혈청을 포함하는 RPMI 1640 배지에 적절한 농도(약 5 x 104 cells/㎖)의 세포를 96 well plate에 분주한 후 5% CO2, 37℃에서 배양하였다. 세포를 분주한 후, 하루가 경과한 다음 화합물들을 처리하기 직전의 세포 농도를 결정하기 위하여 제로시간(Time zero, T0) 플레이트에 50% 트리클로로아세트산을 웰당 50㎕씩 넣어 세포들을 고정하고 영점으로 정하였다. 화합물을 처리한 세포들의 경우에는 48시간 이후에 50% 트리클로로아세트산을 웰당 50㎕씩 넣어 세포들을 고정하였다. 세포에 가해지는 화합물들의 최종 농도는 0.1, 0.3, 1, 3, 10 μM이 되도록 하였다. 고정한 플레이트는 수돗물로 세척하고 건조시킨 후, 0.1% 아세트산에 용해된 설포로다민 B(sulphorhodamine B; SRB)의 0.4% 용액을 웰당 100㎕를 가하여 세포를 염색하였다. 30 분간 방치한 후, 0.1% 아세트산으로 세척하고 다시 상온에서 건조시킨 후 10 mM 트리스 베이스(pH 10.5)를 가하여 염색시약을 용해시켰다. 540 ㎚에서 측정된 흡광도를 대조군에 대한 백분율로 환산한 후, 암세포의 성장을 50% 억제하는 화합물의 농도(GI50(μM))를 산출하였다.
결과는 표 5에 나타내었다.
Figure 112010035408410-pat00036
Figure 112010035408410-pat00037
Figure 112010035408410-pat00038
Figure 112010035408410-pat00039
Figure 112010035408410-pat00040
Figure 112010035408410-pat00041

상기 표 5에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 종양세포 성장 억제 효과가 우수함을 알 수 있다.
실험예 4 : 동물실험계의 종양성장억제실험
인체 유래 위암 세포주 MKN28의 4×107 cells/㎖를 암컷 S.P.F BALB/c 누드 마우스(6주령)에 이식한 후, 상기 실시예 42, 44, 55, 69에서 제조한 화합물을 정맥으로 하루 20 mg/kg씩 총 10회 투여하고, 양성대조군으로는 suberoylanilide hydroxamic acid(SAHA) 20 mg/kg를 매일 한 번씩 정맥 투여하여 10회를 투여하였다.
독성정도를 알아보기 위하여, 투여 기간 동안 동물의 체중 변화, 사망동물, 종양크기 및 종양무게를 관찰하였다.
동물의 체중 변화는 도 1에 나타내었고, 종양크기의 변화는 도2에 나타내었으며, 최종일(10일째)에서의 종양무게는 도 3에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물 (실시예 42, 44, 55, 69)을 정맥 투여한 마우스는 시험기간 동안 특이한 일반증상이 관찰되지 않았다. 또한, 마우스 체중변화의 최종일(10일째) 결과를 보면 용매 대조군과 비교하여 본 발명의 화합물 시료 (실시예 42, 44, 55, 69) 20mg/kg 투여군에서는 체중 감소가 없었다. 양성대조물질(SAHA/ 20 mg/kg / Q1D: 10회) 투여군에서도 체중 감소가 나타나지 않았다.
도 2에 나타난 바와 같이, 최종일(10일째) 결과를 보면 용매 대조군과 비교하여 본 발명의 화합물 시료 (실시예 42, 44, 55, 69) 투여군(20 mg/kg)에서 각각 25.6%, 28.3%, 40.6%(p<0.05), 27.6%의 종양성장 억제효과가 관찰되었다. 양성대조물질(SAHA/ 20 mg/kg / Q1D: 10회) 투여군에서는 44.6%의 종양성장 억제효과가 나타났다.
도 3에 나타난 바와 같이, 실험 최종일(10일째)에 마우스를 희생시켜 종양을 절제한 후 그 무게를 측정한 결과, 용매 대조군과 비교하여 본 발명의 화합물 시료 (실시예 42, 44, 55, 69) 투여군(20 mg/kg)에서 각각 27.9%, 32.4%, 42.6%(p<0.01), 26.0%의 종양무게 감소가 관찰되었다. 양성대조물질(SAHA/ 20 mg/kg / Q1D: 10회) 투여군에서는 45.6%의 종양무게 감소가 나타났다.
실험예 5 : RUNX3 mRNA 발현 유도
본 발명에 따른 화합물들의 RUNX3 전사에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
인간 위암 세포주 MKN28을 10% 소태아혈청(Fetal bovine serum; FBS)이 포함된 RPMI 1640 배지로 37℃, 5% CO2 농도의 배양기에서 배양하였다. RUNX3 mRNA 발현 유도에 미치는 영향을 확인하기 위하여, MKN28 세포주를 1x106 cells를 60 mm dish에 seeding하여 10% FBS를 포함하는 RPMI1640 배지에서 24 시간 배양 후, 10% FBS를 포함하는 배지로 교체하면서 본 발명에 따른 화합물들을 1μM의 농도로 처리하였다. 추가적으로 24 시간 배양 후 세포를 회수하였다. 세포로부터 total RNA를 Easy blue Total RNA extract kit(Intron/ Cat. No. 17061)을 사용하였으며 제조사의 프로토콜에 따라 분리하였다. cDNA 합성은 2 μg의 total RNA를 주형으로 하여 olig(dT) primer로 ImProm-Ⅱ™Reverse Transcriptase(Promega /Cat. No. A3802)을 사용하여 합성 하였다. RUNX3 mRNA발현을 확인하기 위하여 RUNX3 forward primer: 5'-GCA GGC AAT GAC GAG AAC TA-3', RUNX3 reverse primer : 5'-GTC TGG TCC TCC AGC TTC TG-3'의 primer set를 사용하였다. PCR반응을 위해 I-star Max™Ⅱ DNA polymerase(Intron/ Cat .No. 25173) Taq polymerase를 사용하였으며 PCR 조건은 하기 표 6(PCR 반응액) 및 표 7(PCR 조건(2-step PCR))과 같이 수행하였다.
Runx3 GAPDH
Template 2㎕ 1㎕
Primer-F (10uM) 0.4㎕ (4pmole) 0.4㎕ (4pmole)
Primer-R (10 uM) 0.4㎕ (4pmole) 0.4㎕ (4pmole)
i-star Max™Ⅱ DNA polymerase(5u/㎕) 0.2㎕ (1U) 0.2㎕ (1U)
10× PCR buffer 2㎕ 2㎕
dNTP mixture(2.5 mM) 1㎕ 1㎕
Sterilized distilled water 14㎕ 15㎕
Total volume 20㎕ 20㎕
Stage 1 initial denaturation 1 cycle 94℃ 10sec
Stage 2 PCR RUNX3 : 35cycle
GAPDH : 25cycle		 94℃ 5sec
60℃ 30sec
Stage 3 1 cycle 60℃ 30sec
4℃ ∞
본 발명에 따른 화합물들의 RUNX3 mRNA 발현 유도 결과를 도 4에 나타내었다.
실시예 6: RUNX3 아세틸화 및 안정화에 미치는 영향 확인 실험
본 발명에 따른 화합물들에 대하여 RUNX3의 아세틸화와 단백의 안정화에 미치는 영향을 확인하기 위하여 하기와 같은 실험을 실시하였다.
인간 태아 신장(human embryonic kidney) 유래의 293 세포주를 10% FBS를 포함한 DMEM배지에서 배양하였으며 1x106 cells로 60 mm dish에 seeding하였다. 다음날, myc tagging된 RUNX3 expression vector(10μg)를 WelFect-Ex plus(WelGene, Korea) transfection reagent를 이용하여 제조사의 프로토콜에 따라 293 세포에 도입시켰다. 다음날, 10% FBS를 포함한 배지로 교체하면서 본 발명에 따른 화합물들을 1μM의 농도로 처리하였다. 추가적으로 24시간 배양한 후 세포를 회수하여 RIPA lysis buffer를 이용하여 세포로부터 단백을 분리하였다. RUNX3를 침전시키기 위해 600μg의 세포용해액에 anti-myc monoclonal antibody(9E10, SantaCruz사)를 첨가한 후 4℃에서 16-24 시간 동안 반응액이 잘 섞이도록 교반하면서 반응을 시켰다. 각 반응액에 40μl의 agarose-G beads(Millipore사)를 첨가한 후 4℃에서 4시간동안 교반하면서 반응시킨 후 RUNX3-antibody-beads 복합체를 침전시키기 위해 12,000rpm 으로 원심분리한 후 상층액을 제거하였다. 침전물에 800 ㎕ RIPA lysis buffer를 첨가하여 4℃에서 20분간 교반기에서 수세 후 12,000 rpm에서 30초동안 원심분리한 후 pellet을 남기고 상층액을 제거하였다. 수세단계는 4번 반복하였다. 마지막으로 남은 pellet에 동일 부피의 40μl 2 x SDS-PAGE loading dye를 첨가한 후 100℃에서 10분간 끓여 단백질을 denaturation 시킨 후 상층액 40μl를 8% SDS-PAGE gel에 loading하였다. gel상에 분리된 단백을 PVDF membrane으로 electrotransfer 한 후, membrane을 anti-Acetyl-lysine antibody로 western blot을 수행하여 RUNX3의 아세틸화를 확인하였다. RUNX3의 안정성은 40 μg의 세포용해액을 SDS-PAGE 후 이동된 단백을 anti-myc-antibody로 western blot으로 RUNX3 발현량을 비교하였다. Tubulin의 발현 정도를 Loading control로 사용하였다.
본 발명에 따른 화합물들의 RUNX3 아세틸화와 안정화에 대한 결과를 도 5에 나타내었다.
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
제제예 1 : 주사액제의 제조
유효성분 10㎎을 함유하는 주사액제는 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
화학식 1의 화합물 1g, 염화나트륨 0.6g 및 아스코르브산 0.1g을 증류수에 용해시켜서 100㎖를 만들었다. 이 용액을 병에 넣고 20℃에서 30분간 가열하여 멸균시켰다.
상기 주사액제의 구성성분은 다음과 같다.
화학식 1의 화합물 1 g
염화나트륨 0.6 g
아스코르브산 0.1 g
증류수 정량
제제예 2 : 시럽제의 제조
화학식 1의 화합물을 유효성분 2%(중량/부피)로 함유하는 시럽은 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
화학식 1의 화합물, 사카린, 당을 온수 80g에 용해시켰다. 이 용액을 냉각시킨 후, 여기에 글리세린, 사카린, 향미료, 에탄올, 소르브산 및 증류수로 이루어진 용액을 제조하여 혼합하였다. 이 혼합물에 물을 첨가하여 100㎖가 되게 하였다.
상기 시럽제의 구성성분은 다음과 같다.
화학식 1의 화합물 2 g
사카린 0.8 g
당 25.4 g
글리세린 8.0 g
향미료 0.04 g
에탄올 4.0 g
소르브산 0.4 g
증류수 정량
제제예 3 : 정제의 제조
유효성분 15㎎이 함유된 정제는 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
화학식 1의 화합물 250g을 락토오스 175.9g, 감자전분 180g 및 콜로이드성 규산 32g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄해서 14 메쉬체를 통과시켰다. 이것을 건조시키고 여기에 감자전분 160g, 활석 50g 및 스테아린산 마그네슘 5g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다.
상기 정제의 구성성분은 다음과 같다.
화학식 1의 화합물 250 g
락토오스 175.9 g
감자전분 180 g
콜로이드성 규산 32 g
10% 젤라틴 용액
감자전분 160 g
활석 50 g
스테아린산 마그네슘 5 g

Claims (18)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112010035408410-pat00042

    상기 식에서,
    R1은 C1-4 알킬; C2-4 알케닐; 비치환 페닐 또는 1 내지 3개의 R3로 치환된 페닐; 피리디닐; 티에닐; 비치환 나프탈레닐 또는 할로겐으로 치환된 나프탈레닐; 퀴놀리닐; 인다닐; 벤조티오페닐; 퓨라닐 또는 벤조퓨라닐이고,
    R2는 하이드록시; C1-3 알콜시; 또는 NHR4이고,
    R3는 할로겐; C1-4 알킬; C1-4 알콕시; C1-4 할로알킬; C1-4 할로알콕시; C2-4 알케닐; 니트로; 페닐; 비치환 펜옥시 또는 C1-4 알콕시 또는 할로겐으로 치환된 펜옥시; 또는 벤질옥시이고,
    R4는 하이드록시; 또는 아미노페닐이고,
    L은 결합; C1-4 알킬렌; 또는 C2-4 알킬렌이고, 및
    Figure 112010035408410-pat00043
    은 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 메틸; 2-프로페닐; 비치환 페닐 또는 1 내지 3개의 R3로 치환된 페닐; 2-피리디닐; 3-피리디닐; 4-피리디닐; 2-티에닐; 1-나프탈레닐; 2-나프탈레닐; 1-브로모-2-나프탈레닐; 6-브로모-2-나프탈레닐; 1-퀴놀리닐; 2-인다닐; 벤조티오펜-2-일; 2-퓨라닐 또는 벤조퓨란-2-일인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 R2는 하이드록시; 메톡시; 또는 NHR4인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 R3은 F; Cl; Br; 메틸; 에틸; 이소프로필; 테트-부틸; 메톡시; 에톡시; 프로폭시; CF3; OCF3; 에테닐; 니트로; 페닐; 비치환 펜옥시 또는 메톡시 또는 F로 치환된 펜옥시; 또는 벤질옥시인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 R4는 하이드록시 또는 2-아미노페닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 L은 결합; 에틸렌; 트리메틸렌; 또는 프로페닐렌(
    Figure 112010035408410-pat00044
    )인것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 하나의 R3로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 두 개의 R3로 치환된 페닐이고,
    상기 R3는 할로겐; C1-4 알킬; C1-4 알콕시; C1-4 할로알킬; 또는 니트로인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 R3는 F; Cl; 메틸; 메톡시; CF3; 또는 니트로인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 세 개의 R3로 치환된 페닐이고,
    상기 R3는 할로겐; 또는 C1-4 알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 R3는 F; 또는 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 3-메톡시페닐; 3-트리플루오로메톡시페닐; 3-클로로페닐; 3-브로모페닐; 1-나프탈레닐; 2-나프탈레닐; 6-브로모-2-나프탈레닐; 1-퀴놀리닐; 4-이소프로필페닐; 4-니트로페닐; 2-브로모페닐; 2-메톡시페닐; 또는 2,5-디트리플루오로메틸페닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 페닐의 2번 위치에 R3으로 치환된 페닐이고, 상기 R3는 할로겐; C1-4 알킬; C1-4 알콕시; C1-4 할로알킬; 또는 C1-4 할로알콕시이거나,
    상기 R1은 페닐의 3번 위치에 R3로 치환된 페닐이고, 상기 R3는 할로겐; C1-4 알킬; C1-4 알콕시; C1-4 할로알킬; C1-4 할로알콕시; C2-4 알케닐; 니트로; 펜옥시; 또는 벤질옥시이거나, 또는
    상기 R1은 페닐의 4번 위치에 R3로 치환된 페닐이고, 상기 R3는 할로겐; C1-4 알킬; C1-4 알콕시; C1-4 할로알킬; C1-4 할로알콕시; 니트로; 페닐; 비치환된 펜옥시 또는 C1-4 알콕시 또는 할로겐으로 치환된 펜옥시; 또는 벤질옥시인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 C1-4 알킬; C2-4 알케닐; 인다닐; 또는 퓨라닐이고, 상기 L은 결합이거나,
    상기 R1은 비치환된 페닐 또는 1 내지 3개의 R3으로 치환된 페닐; 피리디닐; 비치환된 나프탈레닐 또는 할로겐으로 치환된 나프탈레닐; 퀴놀리닐; 벤조티오페닐; 또는 벤조퓨라닐이고, 상기 L은 메틸렌이거나,
    상기 R1은 1 내지 3개의 R3으로 치환된 페닐; 티에닐; 비치환된 나프탈레닐 또는 할로겐으로 치환된 나프탈레닐; 또는 퀴놀리닐이고, 상기 L은 에틸렌이거나,
    상기 R1은 1 내지 3개의 R3으로 치환된 페닐; 피리디닐; 비치환된 나프탈레닐 또는 할로겐으로 치환된 나프탈레닐; 또는 퀴놀리닐이고, 상기 L은 트리메틸렌이거나, 또는
    상기 R1은 1 내지 3개의 R3으로 치환된 페닐; 비치환된 나프탈레닐 또는 할로겐으로 치환된 나프탈레닐; 또는 퀴놀리닐이고, 상기 L은 프로필렌(
    Figure 112010035408410-pat00045
    )인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 메틸; 에테닐; 2-인다닐; 또는 2-퓨라닐이고, 상기 L은 결합이거나,
    상기 R1은 1 내지 3개의 R3으로 치환된 페닐; 2-피리디닐; 3-피리디닐; 4-피리디닐; 1-나프탈레닐; 2-나프탈레닐; 1-퀴놀리닐; 벤조티오펜-2-일; 또는 벤조퓨란-2-일이고, 상기 L은 메틸렌이거나,
    상기 R1은 1 내지 3개의 R3으로 치환된 페닐; 2-티에닐; 1-나프탈레닐; 2-나프탈레닐; 6-브로모-2-나프탈레닐; 또는 1-퀴놀리닐이고, 상기 L은 에틸렌이거나,
    상기 R1은 1 내지 3개의 R3으로 치환된 페닐; 3-피리디닐; 1-나프탈레닐; 1-나프탈레닐; 6-브로모-2-나프탈레닐; or 1-퀴놀리닐이고, 상기 L은 트리메틸렌이거나, 또는
    상기 R1은 1 내지 3개의 R3으로 치환된 페닐; 1-나프탈레닐; 2-나프탈레닐; 6-브로모-2-나프탈레닐; 또는 1-퀴놀리닐이고, 상기 L은 프로페닐렌(
    Figure 112010035408410-pat00046
    )인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    1) (E)-3-(1-(4-브로모벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    2) (E)-3-(1-(3-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    3) (E)-3-(1-(2-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    4) (E)-3-(1-(2,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    5) (E)-3-(1-(3,4-디플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    6) (E)-N-하이드록시-3-(1-(4-니트로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    7) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(3,4,5-트리플루오로벤질)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    8) (E)-3-(1-(4-테트-부틸벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    9) (E)-N-하이드록시-3-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    10) (E)-3-(1-알릴-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    11) (E)-N-하이드록시-3-(1-(4-이소프로필벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    12) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(3-페닐프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    13) (E)-3-(1-(3-(4-플루오로페닐)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    14) (E)-3-(1-(3-(3-플루오로페닐)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    15) (E)-3-(1-(3-(2-플루오로페닐)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    16) (E)-3-(1-(3-(4-클로로페닐)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    17) (E)-3-(1-(3-(3-클로로페닐)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    18) (E)-3-(1-(3-(2-클로로페닐)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    19) (E)-N-하이드록시-3-(1-(3-(4-이소프로필페닐)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    20) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(3-(3,4,5-트리플루오로페닐)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    21) (E)-3-(1-(3-(비페닐-4-일)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    22) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    23) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    24) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    25) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(3-(4-펜옥시페닐)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    26) (E)-3-(1-(3-(3,4-디플루오로페닐)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    27) (E)-N-하이드록시-3-(1-(4-메틸펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    28) (E)-N-하이드록시-3-(1-(3-메틸펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    29) (E)-N-하이드록시-3-(1-(2-메틸펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    30) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    31) (E)-3-(1-(2-브로모벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    32) (E)-N-하이드록시-3-(1-(2-메틸벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    33) (E)-3-(1-(4-에틸벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    34) (E)-3-(1-(2-에틸벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    35) (E)-3-(1-(4-(4-플루오로펜옥시)펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    36) (E)-N-하이드록시-3-(1-(4-메틸벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    37) (E)-N-하이드록시-3-(1-(3-메톡시벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    38) (E)-3-(1-(3-브로모벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    39) (E)-3-(1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    40) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    41) (E)-N-하이드록시-3-(1-(3-메틸벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    42) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(3-펜옥시벤질)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    43) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    44) (E)-N-하이드록시-3-(1-(나프탈렌-2-일메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    45) (E)-N-하이드록시-3-(1-(나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    46) (E)-3-(1-(3-(2-브로모페닐)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    47) (E)-3-(1-(3-(4-브로모페닐)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    48) (E)-N-하이드록시-3-(1-(3-(3-메톡시페닐)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    49) (E)-N-하이드록시-3-(1-(3-(4-메톡시페닐)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    50) (E)-N-하이드록시-3-(1-(3-(2-메톡시페닐)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    51) (E)-N-하이드록시-3-(1-(3-(나프탈렌-1-일)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    52) (E)-N-하이드록시-3-(1-(3-(나프탈렌-2-일)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    53) (E)-3-(1-(3-(3-브로모페닐)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    54) (E)-3-(1-벤질-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    55) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    56) (E)-N-하이드록시-3-(1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    57) (E)-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    58) (E)-N-하이드록시-3-(1-(4-메틸-3-니트로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    59) (E)-3-(1-(3-클로로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    60) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-펜에틸-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    61) (E)-N-하이드록시-3-(1-(2-메틸-3-니트로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    62) (E)-3-(1-(4-브로모펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    63) (E)-N-하이드록시-3-(1-(3-메톡시펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    64) (E)-3-(1-(4-클로로펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    65) (E)-3-(1-(2-클로로펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    66) (E)-3-(1-(3-클로로펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    67) (E)-N-하이드록시-3-(1-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    68) (E)-N-하이드록시-3-(1-(2-메톡시펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    69) (E)-N-하이드록시-3-(1-(2-(나프탈렌-2-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    70) (E)-3-(1-(2-브로모펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    71) (E)-3-(1-(3-브로모펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    72) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(3-펜옥시펜에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    73) (E)-3-(1-(2-(비페닐-4일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    74) (E)-3-(1-(4-플루오로펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    75) (E)-3-(1-(2-플루오로펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    76) (E)-3-(1-(4-테트-부틸펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    77) (E)-3-(1-(3-플루오로펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    78) (E)-3-(1-(3-에톡시펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    79) (E)-N-하이드록시-3-(1-(4-이소프로필펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    80) (E)-N-하이드록시-3-(1-(4-메톡시펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    81) (E)-N-하이드록시-3-(1-(4-(4-메톡시펜옥시)펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    82) (E)-3-(1-(4-(벤질옥시)펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    83) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)펜에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    84) (E)-3-(1-(2-에톡시펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    85) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(3-비닐펜에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    86) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(4-(트리플루오로메톡시)펜에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    87) (E)-3-(1-(4-에톡시펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    88) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(2-(트리플루오로메틸)펜에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    89) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)펜에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    90) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(4-프로폭시펜에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    91) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(4-펜옥시펜에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    92) (E)-3-(1-(3-(벤질옥시)펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    93) (E)-3-(1-(2-(벤질옥시)펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    94) (E)-N-하이드록시-3-(1-(4-니트로펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    95) (E)-3-(1-(3,4-디클로로펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    96) (E)-N-하이드록시-3-(1-(3-(4-메톡시펜옥시)펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    97) (E)-3-(1-(3,4-디플루오로펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    98) (E)-3-(1-(4-에틸펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    99) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(3,4,5-트리메톡시펜에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    100) (E)-3-(1-(2,4-디클로로펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    101) (E)-3-(1-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    102) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(3-m-톨릴프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    103) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(3-o-톨릴프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    104) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(3-p-톨릴프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    105) (E)-3-(1-(2-클로로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    106) (E)-3-(1-(4-클로로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    107) (E)-3-(1-(3-(4-테트-부틸페닐)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    108) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    109) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    110) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    111) (E)-3-(1-(3-(4-에틸페닐)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    112) (E)-3-(1-(비페닐-4-일메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    113) (E)-3-(1-(2-(6-브로모나프탈렌-2-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    114) (E)-3-(1-(2,4-디메톡시펜에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    115) (E)-메틸 3-(1-(나프탈렌-2-일메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴레이트,
    116) (E)-3-(1-(나프탈렌-2-일메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴릭 애시드,
    117) 3-(1-(나프탈렌-2-일메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)프로파노익 애시드,
    118) N-하이드록시-3-(1-(나프탈렌-2-일메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)프로판아미드,
    119) 메틸 3-(2-옥소-1-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)프로파노에이트,
    120) (E)-메틸 3-(2-옥소-1-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴레이트,
    121) (E)-N-(2-아미노페닐)-3-(2-옥소-1-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    122) (E)-N-(2-아미노페닐)-3-(1-(나프탈렌-2-일메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    123) 메틸 3-(1-(나프탈렌-2-일메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)프로파노에이트,
    124) (E)-3-(1-신나밀-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    125) (E)-3-(1-((E)-3-(4-브로모페닐)알릴)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    126) (E)-3-(1-((E)-3-(3-브로모페닐)알릴)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    127) (E)-3-(1-((E)-3-(2-브로모페닐)알릴)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    128) (E)-3-(1-(3-(2-에톡시페닐)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    129) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(피리딘-2-일메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    130) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(피리딘-3-일메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    131) (E)-3-(1-(3-(1-브로모나프탈렌-2-일)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    132) N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)프로판아미드,
    133) 3-(2-옥소-1-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)프로파노익 애시드,
    134) N-(2-아미노페닐)-3-(2-옥소-1-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)프로판아미드,
    135) N-(2-아미노페닐)-3-(1-(나프탈렌-2-일메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)프로판아미드,
    136) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(2-(티오펜-2-일)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    137) (E)-N-하이드록시-3-(1-((E)-3-(나프탈렌-2-일)알릴)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    138) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-((E)-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)알릴)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    139) (E)-N-하이드록시-3-(1-((E)-3-(3-메톡시페닐)알릴)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    140) (E)-N-하이드록시-3-(1-((E)-3-(나프탈렌-1-일)알릴)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    141) (E)-메틸 3-(2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴레이트,
    142) (E)-N-(2-아미노페닐)-3-(2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    143) N-(2-아미노페닐)-3-(2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)프로판아미드,
    144) (E)-메틸 3-(1-(3-클로로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴레이트,
    145) (E)-3-(1-(3-클로로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴릭 애시드,
    146) 3-(1-(3-클로로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시프로판아미드,
    147) (E)-N-(2-아미노페닐)-3-(1-(3-클로로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    148) (E)-메틸 3-(1-(4-니트로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴레이트,
    149) (E)-N-(2-아미노페닐)-3-(1-(4-니트로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    150) (E)-3-(1-(4-니트로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴릭 애시드,
    151) (E)-3-(1-(3-(6-브로모나프탈렌-2-일)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    152) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(퀴놀린-2-일메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    153) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(피리딘-4-일메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    154) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(2-(피리딘-2-일)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    155) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(3-(피리딘-3-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    156) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    157) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-((E)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)알릴)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    158) (E)-3-(1-((E)-3-(3-클로로페닐)알릴)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    159) (E)-N-하이드록시-3-(1-((E)-3-(2-메톡시페닐)알릴)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    160) (E)-N-하이드록시-3-(2-옥소-1-((E)-3-(퀴놀린-2-일)알릴)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    161) 3-(1-(2-메틸벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)프로파노익 애시드,
    162) 메틸 3-(1-(3-클로로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)프로파노에이트,
    163) 3-(1-(3-클로로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)프로파노익 애시드,
    164) (E)-3-(2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴릭 애시드,
    165) 메틸 3-(2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)프로파노에이트,
    166) (E)-N-(2-아미노페닐)-3-(1-(2-메틸벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    167) N-하이드록시-3-(1-(2-메틸벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)프로판아미드,
    168) (E)-메틸 3-(2-옥소-1-(퀴놀린-2-일메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴레이트,
    169) (E)-3-(2-옥소-1-(퀴놀린-2-일메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴릭 애시드,
    170) (E)-N-(2-아미노페닐)-3-(2-옥소-1-(퀴놀린-2-일메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    171) N-(2-아미노페닐)-3-(2-옥소-1-(퀴놀린-2-일메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)프로판아미드,
    172) (E)-메틸 3-(1-(3-메톡시벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴레이트,
    173) (E)-3-(1-(3-메톡시벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴릭 애시드,
    174) (E)-N-(2-아미노페닐)-3-(1-(3-메톡시벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴아미드,
    175) 메틸 3-(1-(3-메톡시벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)프로파노에이트,
    176) 3-(1-(3-메톡시벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)프로파노익 애시드,
    177) N-(2-아미노페닐)-3-(1-(3-메톡시벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)프로판아미드,
    178) N-하이드록시-3-(1-(3-메톡시벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)프로판아미드,
    179) (E)-3-(1-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    180) (E)-3-(1-(벤조퓨란-2-일메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    181) (E)-3-(1-(퓨란-2-일메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N-하이드록시아크릴아미드,
    182) (E)-메틸 3-(1-(2-메틸벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴레이트, 및
    183) (E)-3-(1-(2-메틸벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아크릴릭 애시드
    로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제1항 내지 제16 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 암은 폐암, 비소세포성 폐암, 결장암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부 암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 위암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS; central nervous system) 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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