KR101144204B1 - 스티그마스트?４?엔?３，６?디온을 유효성분으로 함유하는 신경계 질환 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 [화학식 1]로 기재되는 화합물을 유효성분으로 함유하는 신경계 질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 옻에 함유된 알러지 유발성분을 저감화시킨 발효된 옻나무 수피(Rhus verniciflua Barks)를 유기용매로 추출 및 분획하여 분획물을 얻고, 상기 획득한 분획물에서 분리한 화합물인 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)을 포함하는 신경계 질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 신경 세포의 보호 활성을 나타내므로, 신경계 질환의 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다:
[화학식 1]
.
[화학식 1]
Description
본 발명은 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)을 유효성분으로 함유하는 신경계 질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
통계청에서 2003년 10월 발표한 우리나라 노령 인구의 비율을 살펴보면, 우리나라는 지난 2000년 65세 이상 인구가 총인구에서 차지하는 비중이 7.2%에 이르러 고령화 사회에 들어섰으며, 오는 2019년에는 이 비율이 14%를 넘어 고령사회에 진입할 것으로 전망되고 있다. 이와 같이 최근 고령화 문제가 사회적인 이슈로 대두됨에 따라 고령인구의 특성이나 주거, 보건, 문화, 여가 등 노인복지 등에 대한 국민의 관심이 높아지고, 이에 대한 통계 수요도 늘어나고 있다. 이러한 변화의 핵심은 노령화 인구의 증가로 인해서 지난 50여 년간 사망의 주된 원인이 되었던 급성 전염성 질환보다는 만성 신경계 질환이 더욱더 큰 문제로 대두되고 있다는 점이다. 특히 만성 신경계 질환 중에서 뇌혈관 질환에 의한 사망은 단일질환에 의한 사망률 중에서 2위를 기록하고 있는 매우 중요한 질환이다.
뇌혈관 질환은 크게 2가지 형태로 분류될 수 있다. 하나는 뇌출혈 등에서 볼 수 있는 출혈성 뇌질환이고, 다른 하나는 뇌혈관의 폐쇄 등에 의해 나타나는 허혈성 뇌질환이다. 출혈성 뇌질환은 교통사고 등에 의해서 주로 나타나며, 허혈성 뇌질환은 주로 노령의 사람들에서 자주 나타나는 질환이다.
대뇌에 일시적인 뇌허혈이 유발되는 경우, 산소와 포도당의 공급이 차단되어 신경세포에서는 ATP 감소, 부종(edema)이 발생되며, 결국 뇌의 광범위한 손상이 유발된다. 신경세포의 사멸은 뇌허혈이 있은 후 상당한 시간 경과 후에 나타나는데, 이를 지연성 신경세포사(delayed neuronal death)라고 한다. 지연성 신경세포사는 몽골리안 저빌(Mongolian gerbil)을 이용한 일과성 전뇌 허혈 모델(transient forebrain ischemic model)을 통한 실험에서 살펴보면, 5분간 뇌허혈 유도 4일 후 해마(hippcampus)의 CA1 영역에서 신경 세포의 사멸이 관찰되는 것으로 보고되고 있다(Kirino T, Sano K. Acta Neuropathol ., 1984, 62, pp.201-208 ; Kirino T. Brain Res ., 1982, 239, pp.57-69).
지금까지 가장 많은 사람들이 받아들이는 뇌허혈에 의한 신경 세포 사멸 기전으로는 2가지가 있다. 하나는 뇌허혈에 의해서 세포 바깥에 과도한 글루타메이트(glutamate)가 축적되게 되며, 이러한 글루타메이트가 세포내로 유입되어 결국 과도한 세포내 칼슘의 축적으로 신경세포사가 유발된다는 흥분성 신경세포사 기전(Kang TC, et al., J. Neurocytol., 30, pp.945-955, 2001)과 허혈-재관류시에 갑작스러운 산소 공급으로 인해 생체내 라디칼의 증가로 인해 DNA 및 세포질에 손상을 입어 유발된다는 산화성 신경세포사, 2가지 기전에 있다(Won MH, et al., Brain Res., 1999, 836, pp.70-78. ; Sun AY, Chen YM. J. Biomed . Sci., 1998, 5, pp.401-414. ; Flowers F, Zimmerman JJ. New Horiz ., 1998, 6, pp.169-180).
이러한 기전적인 연구를 바탕으로 뇌허혈시에 나타나는 신경 세포 사멸을 효과적으로 억제하는 물질을 탐색하거나, 물질에 대한 기전을 밝히는 연구가 많이 수행되고 있다. 그러나 아직까지 효과적으로 뇌허혈에 의한 신경 세포 사멸을 억제하는 물질은 거의 없는 실정이다.
지금까지 유일하게 뇌허혈 치료제로 FDA 공인 시판 중인 조직플라즈미겐활성자(tissue plasminogen activator)는 혈전용해제로 뇌허혈을 유발시키는 혈전을 녹여 빠른 산소 및 포도당의 공급을 유도하는 물질이다. 따라서 직접적으로 신경세포를 보호하는 것이 아니기 때문에 빠른 사용이 필요하며, 혈전용해제라는 특징 때문에 과량 사용 또는 자주 사용시에는 혈관벽이 얇아져 결국 출혈성 뇌혈관질환을 유발하게 된다.
또한 초기의 칼슘 유입을 효과적으로 억제하기 위한 칼슘채널 억제제(calcium channel blocker)인 MK-801의 경우 임상적 테스트가 실행이 되었으나 그 부작용으로 인해 약물을 폐기한 바 있다.
한편 국내의 경우, 다수의 천연물질이 뇌질환의 예방에 효과가 있는 건강식품으로 시판되고 있으나 이들 대부분은 과학적인 검증을 거치지 않은 것이 많으며 오히려 건강식품 남용의 원인이 되기도 하여 사회적인 문제가 되고 있다. 따라서, 오랫동안 사용되어 그 안전성이 입증된 천연자원들을 객관적으로 검증하여 뇌질환을 비롯한 신경계 질환의 치료 및 예방효과를 갖는 천연물질을 개발하고자 하는 노력이 시급히 요구되고 있다.
한편, 옻나무(Rhus verniciflua)는 옻나무과(Anacardiaceae)에 속하는 낙엽 활엽수 교목으로 옻나무속에 속하는 식물만 200종이 존재하며 이들 대부분은 온대지방에 분포하지만 일부는 아열대와 열대 지방에도 분포한다. 이중 한국에는 옻나무(Rhus verniciflua), 붉나무(Rhus chinensis), 검양 옻나무(Rhus succedanea) 및 산검양옻나무(Rhus sylvestris)등 5 종이 서식하고 있다.
옻나무의 수액은 옻 또는 건칠이라 하여 공업용과 약용에 쓰이며, 특히 한방에서는 위장의 소화와 간의 어혈, 심장의 정혈 기능을 돕고, 각종 부인병과 암에 대한 효과가 탁월한 것으로 보고되어 있으며, 구충효과, 복통, 통경, 변비, 빈혈 등의 약제로도 사용된다. 또한, 전통적인 민속도료, 닭과 함께 보신용으로 전통식품으로 사용되어 왔으며, 최근에는 항균성 폴리우레탄 제조 원료 등 신소재로서도 연구되고 있다.
옻나무의 주요 유효성분은 수피에 존재하는 우루시올로, 이 우루시올은 강력한 항암작용 및 항산화작용을 나타낼 뿐만 아니라, 에이즈 환자에서 면역 증강 작용을 나타내는 것으로도 알려져 있다. 그러나 우루시올은 단백질과 비 특이적으로 결합하여 피부에 대한 격심한 알레르기를 일으키기 때문에, 대중화를 위한 의약품으로의 개발에 큰 문제점을 가지고 있어 이에 대한 연구가 많이 제약되어 왔다. 이에 반해, 푸스틴(fustin), 피세틴(fisetin), 설페린(sulferin), 부테인(butein), 쿼세틴(quercetin), 설퍼레틴(sulfuretine), 갈릭산(gallic acid) 및 가반졸(garvanzol) 등의 화합물과 아데노신 외 다수의 물질로 구성된 옻나무 목질부는 이러한 알레르기 작용을 전혀 유발하지 않고 다양한 약리작용을 나타내기 때문에 이를 이용한 연구는 다양하게 보고되고 있다.
이에, 본 발명자들은 알레르기를 일으키는 우루시올을 저감화한 발효된 옻나무 수피(Rhus verniciflua Barks)로부터 지금까지 구조만이 확인되고, 그 용도가 명확하지 않았던 화합물인 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)을 분리하고, 이의 신경세포 보호 활성을 확인함으로써, 상기 화합물을 신경 세포 사멸에 의한 신경계 질환의 예방 및 치료제의 유효성분으로 사용될 수 있음을 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 신경계 질환의 예방 및 치료용 조성물, 또는 신경계 질환의 예방 및 개선용 건강식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 [화학식 1]로 기재되는 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione, IUPAC 명: 17-(5-ethyl-6-methylheptan-2-yl)-10,13-dimethyl-1,7,8,10,11,12,13,15,16,17-decahydro-2H-cyclopenta[a]phenanthrene-3,6(9H,14H)-dione)을 유효성분으로 함유하는 신경계 질환의 예방 및 치료용 조성물을 제공한다:
또한, 본 발명은 상기 [화학식 1]로 기재되는 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)을 유효성분으로 함유하는 신경계 질환의 예방 및 개선용 건강식품을 제공한다.
본 발명의 발효된 옻나무 수피(Rhus verniciflua Barks)로부터 분리한 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)은 신경 세포를 보호하는 효과를 나타내고, 천연물 유래로 독성이 거의 없으므로, 신경계 질환의 예방 및 치료용 조성물, 또는 개선용 건강식품의 유효성분으로 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 발효된 옻나무 수피의 노르말-헥산 분획물로부터 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)의 분리 과정에 대한 모식도를 나타낸 그림이다:
RVH - 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione).
도 2는 분리된 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)이 마우스 해마의 CA3 부위에서 카이닌산에 의한 신경 세포의 사멸에 대한 억제 효과가 있음을 확인한 그림이다:
KA - 카이닌산(Kainic acid) 처리군; 및
RVH - 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione) 처리군.
도 3은 분리된 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)이 카이닌산에 의한 소교세포의 활성에 억제 효과가 있음을 확인한 그림이다:
Control - 카이닌산 무처리 대조군;
KA - 카이닌산(Kainic acid) 처리군; 및
RVH - 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione) 처리군.
RVH - 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione).
도 2는 분리된 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)이 마우스 해마의 CA3 부위에서 카이닌산에 의한 신경 세포의 사멸에 대한 억제 효과가 있음을 확인한 그림이다:
KA - 카이닌산(Kainic acid) 처리군; 및
RVH - 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione) 처리군.
도 3은 분리된 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)이 카이닌산에 의한 소교세포의 활성에 억제 효과가 있음을 확인한 그림이다:
Control - 카이닌산 무처리 대조군;
KA - 카이닌산(Kainic acid) 처리군; 및
RVH - 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione) 처리군.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)을 유효성분으로 함유하는 신경계 질환의 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
상기 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)은 하기 [화학식 1]로 기재되는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다:
[화학식 1]
상기 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)은 발효된 옻나무 수피(Rhus verniciflua Barks)에서 분리되는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않고, 구입한 것 또는 합성한 것이 모두 사용 가능하다.
본 발명의 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)은 하기와 같은 단계로 제조되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다;
1) 발효된 옻나무 수피(Rhus verniciflua Barks)을 추출용매를 가하여 추출하는 단계;
2) 단계 1)의 추출물을 여과하는 단계;
3) 단계 2)의 여과한 추출물을 감압농축하여 추출물을 제조하는 단계;
4) 단계 3)의 추출물을 추가적으로 유기용매로 추출하여 분획물을 제조하는 단계;
5) 단계 4)의 분획물을 유기용매로 크로마토그래피를 수행하여 분획물을 분리하는 단계; 및
6) 단계 5)의 분리된 분획물에서 유기용매로 결정화하는 단계.
상기 방법에 있어서, 단계 1)의 추출 용매는 물, 알코올 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 C1 내지 C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합 용매로부터 선택된 용매를 사용하는 것이 바람직하며, 메탄올 또는 에탄올 수용액으로 추출하는 것이 더욱 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 추출 용매의 양은 발효된 옻나무 수피의 건조 중량의 1 내지 10 배로 함이 바람직하고, 2.5 배로 하는 것이 더 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 추출물을 제조하는 방법은 초임계추출, 아임계추출, 고온추출, 고압추출 또는 초음파추출법 등의 추출장치를 이용한 방법 또는 XAD 및 HP-20을 포함한 흡착 수지를 이용하는 방법 등 당업계의 통상적인 추출방법을 사용할 수 있으며, 가온하며 환류 추출 또는 상온에서 추출하는 것이 바람직하나, 이에 한정하는 것은 아니다. 상기 추출 회수는 1 내지 5회인 것이 바람직하며, 3회 반복 추출하는 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 방법에 있어서, 단계 3)의 감압농축은 진공회전증발기를 이용하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
상기 방법에 있어서, 단계 4)의 유기용매는 노르말-헥산, 메틸렌 클로라이드, 에틸아세테이트 또는 노르말-부탄올인 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
상기 방법에 있어서, 단계 5)의 분획물은 발효된 옻나무 수피 추출물을 물에 현탁시킨 후 노르말-헥산, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 노르말-부탄올로 순차적으로 계통 분획하여 수득한 노르말-헥산 분획물, 메틸렌 클로라이드 분획물, 에틸아세테이트 분획물 또는 노르말-부탄올 분획물 중 어느 하나인 것이 바람직하며, 노르말 분획물임이 더욱 바람직하나, 이에 한정하지 않는다. 상기 분획물은 상기 발효된 옻나무 수피 추출물로부터 분획 과정을 1 내지 5회, 바람직하게는 3회 반복하여 수득할 수 있고, 분획 후 감압 농축하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
상기 방법에 있어서, 단계 5)의 분획물은 발효된 옻나무 수피 추출물의 헥산 분획물로부터 노르말-헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1, 벤젠 : 에틸 아세테이트 = 24 : 1, 노르말-헥산 : 에틸 아세테이트 = 9 : 1, 메탄올 : 물 = 95 : 5 용매로 순차적으로 계통 분획하여 수득한 분획물 중 어느 하나인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 방법에 있어서, 단계 5)의 크로마토그래피는 실리카겔 크로마토그래피 또는 고성능액체크로마토그라피(HPLC) 수행에 의해 분리되는 것이 바람직하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 또는 옥타데실실릴화(ODS)된 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용함이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 방법에 있어서, 단계 6)의 유기용매는 메탄올임이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 신경계 질환은 치매, 파킨슨병, 알츠하이머병, 간질, 중풍, 허혈성 뇌질환, 헌팅톤병, 다발성경화증 및 루게릭병으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 발효된 옻나무 수피에 메탄올을 첨가하고 실온에서 1주일간 추출하여 여과한 후, 감압농축기로 농축을 수행하는 조작을 3회 반복 실시하여 메탄올 추출물을 얻었다. 상기 얻어진 추출물을 노르말-헥산, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 노르말-부탄올로 순차적으로 계통분석하여 발효된 옻나무 수피의 분획물을 제조하였다.
상기 제조된 노르말-헥산 분획물을 대상으로 노르말-헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1, 벤젠 : 에틸 아세테이트= 24 : 1 메탄올 : 물= 95 : 5을 용매로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 옥타데실실릴화(ODS)화된 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 분획물을 얻고, 이중 소분획 분획물 II-2-3-2를 메탄올로 재결정하여 백색침상결정 160㎎을 얻었으며(도 1 참조), 분리한 결정을 NMR을 이용하여 구조동정을 수행하여 발효된 옻나무 수피로부터 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)을 분리 동정하였다.
또한, 본 발명의 실시예에서, 뇌의 흥분성 신경전달물질인 카이닌산(kainic acid; KA)에 의해 신경 세포의 손실을 유도한 마우스에서 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)의 신경 세포 보호 활성을 확인하였고, 그 결과, KA만을 투여한 대조군에서는 마우스 해마의 CA3 부분에서 현저한 신경 세포 사멸이 관찰되었으나, 본 발명의 화합물 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)을 투여한 군에서는 KA에 의한 해마 CA3 부분의 신경세포 사멸이 억제되는 것을 확인하였다(도 2 참조).
따라서, 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)는 신경 세포의 보호 활성을 가짐을 확인하였다.
또한, 본 발명의 실시예에서, 카이닌산(kainic acid; KA)에 의해 신경 세포의 손실을 유도한 마우스에서 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)의 신경 세포 보호 기전을 확인하였고, 그 결과, KA만을 투여한 군에서는 대조군에 비해, 소교세포가 현저히 높게 활성화된 반면, 본 발명의 화합물 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)을 투여한 군에서는 KA에 의해 유발된 소교세포의 활성화가 현저히 감소되는 것을 확인하였다(도 3 참조).
따라서, 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)는 KA에 의해 유발된 소교세포를 억제함으로써 신경 세포의 보호 활성을 나타냄을 확인하였다.
상기 본 발명의 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)을 포함하는 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 화합물을 0.1 내지 90 중량%로 포함하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)을 포함하는 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 화합물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스 (lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물은 1일 0.0001 내지 100 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)을 유효성분으로 함유하는 신경계 질환의 예방 및 개선용 건강식품을 제공한다.
상기 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)은 상기 [화학식 1]로 기재되는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다:
상기 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)은 발효된 옻나무 수피(Rhus verniciflua Barks)에서 분리되는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않고, 구입한 것 또는 합성한 것이 모두 사용 가능하다.
상기 신경계 질환은 치매, 파킨슨병, 알츠하이머병, 간질, 중풍, 허혈성 뇌질환, 헌팅톤병, 다발성경화증 및 루게릭병으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 발효된 옻나무 수피에서 분리한 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)은 신경 세포를 보호하는 효과를 나타내고, 천연물 유래로 독성이 거의 없으므로, 신경계 질환의 예방 및 개선용 건강식품의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강 기능성 식품류 등이 있다.
또한, 신경세포 보호 및 퇴행성 뇌질환의 예방 효과를 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이때, 식품 또는 음료 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 0.02 내지 5 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 화합물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 화합물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 화합물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명을 실시예, 실험예 및 제조예에 의해 상세히 설명한다.
단 하기 실시예, 실험예 및 제조예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예, 실험예 및 제조예에 의해 한정되지 않는다.
<실시예 1> 발효된 옻나무 수피 추출물 및 분획물의 제조
<1-1> 추출물의 제조
발효된 옻나무 수피(2 ㎏)에 5 의 메탄올(MeOH)을 첨가하고, 실온에서 1주일간 추출하여 여과한 후, 여액을 모아 감압농축기를 이용하여 농축을 수행하여 메탄올 추출물을 얻었고, 상기 조작을 3회 반복 실시하여, 이들을 모두 모아 발효된 옻나무 수피로부터 메탄올 추출물 80 g을 얻었다.
<1-2>
분획물의
제조
상기 <실시예1-1>에서 제조된 메탄올 추출물 80 g을 증류수 2 ℓ에 현탁하고, 여기에 노르말-헥산 1 ℓ를 가하고 세게 흔들어 노르말-헥산 가용성 분획을 얻었으며, 이 과정을 3번 반복하여 얻어진 노르말-헥산 가용성 분획을 감압농축하여 노르말-헥산 가용성 분획물 34 g을 얻었다.
남은 물층에 메틸렌클로라이드 1 ℓ를 가하고 세게 흔들어 메틸렌클로라이드가용성 분획을 얻었으며, 이 과정을 3회 반복하여 얻어진 메틸렌클로라이드 가용성 분획을 감압농축하여 메틸렌클로라이드 가용성 분획물 20 g을 얻었다.
남은 물층에 에틸 아세테이트를 1ℓ를 가하고 세게 흔들어 에틸 아세테이트 가용성 분획을 얻었으며, 이 과정을 3회 반복하여 얻어진 에틸 아세테이트 가용성 분획을 감압농축하여 에틸 아세테이트 가용성 분획물 9 g을 얻었다.
마지막으로 남은 물층에 노르말-부탄올을 1 ℓ가하고 세게 흔들어 노르말-부탄올 가용성 분획을 얻는 방법을 3회 반복하여 얻어진 노르말-부탄올 가용성 분획을 감압농축하여 노르말-부탄올 가용성 분획물 4 g을 얻었으며, 남은 물층은 제거하였다.
<
실시예
2>
스티그마스트
-4-엔-3,6-
디온(stigmast-4-en-3,6-dione)의
분리 및 구조동정
<2-1>
스티그마스트
-4-엔-3,6-
디온(stigmast-4-en-3,6-dione)의
분리
상기 <실시예 1-2>에서 제조된 노르말-헥산 분획(30g)을 대상으로 노르말-헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1을 용매로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 6 개의 분획으로 나누었다 {분획물 I((Fr.Ⅰ)~ 분획물 VI(Fr.Ⅵ)}. 이 중 분획물 II(Fr.Ⅱ)를 대상으로 벤젠 : 에틸 아세테이트= 24 : 1을 용매로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하고, 5 개의 소분획으로 나누었다{분획물 II-1(Fr.Ⅱ-1) ~ 분획물 II-5(Fr.Ⅱ-5)}. 다시 소분획 분획물 II-2-3(Fr.Ⅱ-2-3)을 대상으로 메탄올 : 물 = 95 : 5를 용매로 옥타데실실릴화(ODS)화된 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 3개의 소분획으로 나누었다{분획물 II-2-3-1(Fr.Ⅱ-2-3-1) ~ 분획물II-2-3-3(Fr. Ⅱ-2-3-3)}. 이중 소분획 분획물 II-2-3-2(Fr.Ⅱ-2-3-2)를 메탄올로 재결정하여 백색침상결정 160㎎을 얻었다(도 1).
<2-2>
스티그마스트
-4-엔-3,6-
디온(stigmast-4-en-3,6-dione)의
구조동정
상기 <실시예 2-1>에서 분리된 결정을 NMR을 이용하여 구조동정을 수행하였으며, 이를 통하여 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)을 분리 동정하였다.
1H-NMR (600MHz, CDCl3) δ:0.72(3H, s, 18-CH3), 0.81(3H, d, J=6.9Hz,27-CH3), 0.83(3H, d, J=6.3Hz,26-CH3), 0.85(3H, t, J=7.2Hz,29-CH3), 0.93(3H, d, J=6.3Hz,21-CH3), 1.16(3H, s, 19-CH3), 2.52(1H, dd, J=5.1,16.1Hz,H-7a), 2.68(1H, dd, J=3.9,16.1Hz,H-7b), 6.17(1H, s, H-4).
13C-NMR (125MHz, CDCl3)δ 35.54(C-1), 33.83(C-2), 199.48(C-3), 125.44(C-4), 161.08(C-5), 202.33(C-6), 46.82(C-7), 39.14(C-8), 50.98(C-9), 34.22(C-10), 20.88(C-11), 39.82(C-12), 42.54(C-13), 55.86(C-14), 23.98(C-15), 26.04(C-16), 56.56(C-17), 11.89(C-18), 17.52(C-19), 36.03(C-20), 18.71(C-21), 33.97(C-22), 26.04(C-23), 45.81(C-24), 29.15(C-25), 19.82(C-26), 19.02(C-27), 23.07(C-28), 11.98(C-29).
EI-MS m/z:426[M]+,398,243,136,57(100%)
<
실험예
1>
스티그마스트
-4-엔-3,6-
디온(stigmast-4-en-3,6-dione)의
신경세포 보호 활성 확인
뇌의 흥분성 신경전달물질인 카이닌산(kainic acid; KA)에 의해 신경 세포의 손실을 유도한 마우스에서 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)의 신경 세포 보호 활성을 확인하였다. 구체적으로, ICR 마우스(male, 4주령, 22-25g, 대한바이오링크)에 카이닌산(kainic acid; KA)을 뇌실 내(intraventricular intracerebr-oventricular injection)로 직접 주입하여 마우스 해마부위(Hippocampus)의 신경 세포(특히 CA3 부분)의 사멸을 유발하는 실험 동물 모델에 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)을 7일 동안 매일 1회 경구투여 하고 마지막 투여 후 1 시간 뒤에 카이닌산을 뇌실 내 투여하였다. 24 시간 경과 후 마우스를 희생시켜 4% 파라포름알데히드를 이용하여 고정하여 뇌를 적출하고 프리징 미크로톰(freezing microtome; MICROM HM 400R, Wallldorf, 독일)을 사용하여 40 um의 관상절편 (coronal section)을 얻었으며, 이 절편을 크레실 바이올렛(Cresyl violet)으로 5분 동안 염색하여 해마부위 신경세포 보호 활성을 확인하였다.
그 결과, KA만을 투여한 대조군에서는 마우스 해마의 CA3 부분에서 현저한 신경 세포 사멸이 관찰되었으나, 본 발명의 화합물 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)을 투여한 군에서는 KA에 의한 해마 CA3 부분의 신경세포 사멸이 억제되는 것을 확인하였다(도 2).
따라서, 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)은 신경 세포의 보호 활성을 가짐을 확인하였다.
<
실험예
2>
스티그마스트
-4-엔-3,6-
디온(stigmast-4-en-3,6-dione)의
신경세포 보호 기전 확인
카이닌산(kainic acid; KA)에 의해 신경 세포의 손실을 유도한 마우스에서 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)의 신경 세포 보호 기전을 확인하였다. 구체적으로, ICR 마우스 (male, 4주령, 22-25g, 대한바이오링크)에 카이닌산(kainic acid; KA)을 뇌실 내(intraventricular intracerebr-oventricular injection)로 직접 주입하여 마우스 해마부위(Hippocampus)의 신경 세포의 사멸을 유발하는 실험동물 모델에 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)을 7일 동안 매일 1 회 경구투여하고 마지막 투여 후 1 시간 뒤에 카이닌산을 뇌실 내 투여하였다. 24 시간 경과 후 마우스를 희생시켜 4% 파라포름알데히드를 이용하여 고정하여 뇌를 적출하고 프리징 미크로톰(freezing microtome; MICROM HM 400R, Wallldorf, 독일)을 사용하여 40 um의 관상절편(coronal section)을 얻었으며, 상기 적출한 뇌 조직의 절편을 소교세포 활성 마커인 OX-6 항체(1:1000, BD Transduction)를 이용하여 면역화학염색을 수행하여 소교세포의 활성을 확인하였다.
그 결과, KA만을 투여한 군에서는 대조군에 비해, 소교세포가 현저히 높게 활성화된 반면, 본 발명의 화합물 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)을 투여한 군에서는 KA에 의해 유발된 소교세포의 활성화가 현저히 감소되는 것을 확인하였다(도 3).
따라서, 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)는 KA에 의해 유발된 소교세포를 억제함으로써 신경 세포의 보호 활성을 나타냄을 확인하였다.
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제조예를 예시한다.
<
제조예
1> 약학적 제제의 제조
1-1. 산제의 제조
스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione) 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
1-2. 정제의 제조
스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione) 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
1-3. 캡슐제의 제조
스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione) 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
1-4. 주사제의 제조
스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione) 100 ㎎
만니톨 180 ㎎
Na2HPO4ㆍ2H2O 26 ㎎
증류수 2974 ㎎
통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.
<
제조예
2> 건강기능 식품의 제조
2-1. 음료의 제조
꿀 522 ㎎
치옥토산아미 5 ㎎
니코틴산아미드 10 ㎎
염산리보플라빈나트륨 3 ㎎
염산피리독신 2 ㎎
이노시톨 30 ㎎
오르트산 50 ㎎
스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione) 0.48-1.28 ㎎
물 200 ㎖
상기 조성 및 함량으로 하여 통상적인 방법을 사용하여 음료를 제조하였다.
2-2. 츄잉껌의 제조
껌베이스 20%
설탕 76.36-76.76%
스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione) 0.24-0.64%
후르츠향 1%
물 2%
상기 조성 및 함량으로 하여 통상적인 방법을 사용하여 츄잉껌을 제조하였다.
2-3. 캔디의 제조
설탕 50-60%
물엿 39.26-49.66%
스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione) 0.24-0.64%
오렌지향 0.1%
상기 조성 및 함량으로 하여 통상적인 방법을 사용하여 캔디를 제조하였다.
2-4. 밀가루 식품의 제조
본 발명에 따른 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione) 0.5 내지 5 중량부를 밀가루 100 중량부에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하여 건강 증진용 식품을 제조하였다.
2-5. 유제품(dairy products)의 제조
본 발명에 따른 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione) 5 내지 10 중량부를 우유 100 중량부에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
2-6. 선식의 제조
현미, 보리, 찹쌀, 율무를 공지의 방법으로 알파화시켜 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입고 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
검은콩, 검정깨, 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
상기에서 제조한 곡물류 및 종실류와 본 발명에 따른 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)을 다음과 같은 비율로 배합하여 제조하였다.
현미 30%
율무 15%
보리 20%
들깨 7%
검정콩 7%
검은깨 7%
스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione) 3%
영지 0.5%
지황 0.5%
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 화합물인 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)은 발효된 옻나무 수피로부터 분리되었고, 이는 신경세포를 보호하는 효과가 있고, 천연물 유래로 독성이 거의 없기 때문에, 신경 세포의 사멸에 의한 신경계 질환의 예방 및 치료용 조성물의 유효성분으로 유용하게 이용될 수 있다.
Claims (8)
- 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)을 유효성분으로 함유하는 치매, 파킨슨병, 알츠하이머병, 간질, 중풍, 허혈성 뇌질환, 헌팅톤병, 다발성경화증 및 루게릭병으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 질환의 예방 및 치료용 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)은 하기 [화학식 1]로 기재되는 화합물인 것을 특징으로 하는 치매, 파킨슨병, 알츠하이머병, 간질, 중풍, 허혈성 뇌질환, 헌팅톤병, 다발성경화증 및 루게릭병으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 질환의 예방 및 치료용 조성물:
[화학식 1]
.
- 제 1항에 있어서, 상기 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)은 발효된 옻나무 수피로부터 분리된 것을 특징으로 하는 치매, 파킨슨병, 알츠하이머병, 간질, 중풍, 허혈성 뇌질환, 헌팅톤병, 다발성경화증 및 루게릭병으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 질환의 예방 및 치료용 조성물.
- 삭제
- 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)을 유효성분으로 함유하는 치매, 파킨슨병, 알츠하이머병, 간질, 중풍, 허혈성 뇌질환, 헌팅톤병, 다발성경화증 및 루게릭병으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 질환의 예방 및 개선용 건강식품.
- 제 5항에 있어서, 상기 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)은 하기 [화학식 1]로 기재되는 화합물인 것을 특징으로 하는 치매, 파킨슨병, 알츠하이머병, 간질, 중풍, 허혈성 뇌질환, 헌팅톤병, 다발성경화증 및 루게릭병으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 질환의 예방 및 개선용 건강식품:
[화학식 1]
.
- 제 5항에 있어서, 상기 스티그마스트-4-엔-3,6-디온(stigmast-4-en-3,6-dione)은 발효된 옻나무 수피로부터 분리된 것을 특징으로 하는 치매, 파킨슨병, 알츠하이머병, 간질, 중풍, 허혈성 뇌질환, 헌팅톤병, 다발성경화증 및 루게릭병으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 질환의 예방 및 개선용 건강식품.
- 삭제
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