KR101135784B1 - 거대분자의 흡수 - Google Patents
거대분자의 흡수 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101135784B1 KR101135784B1 KR1020057019654A KR20057019654A KR101135784B1 KR 101135784 B1 KR101135784 B1 KR 101135784B1 KR 1020057019654 A KR1020057019654 A KR 1020057019654A KR 20057019654 A KR20057019654 A KR 20057019654A KR 101135784 B1 KR101135784 B1 KR 101135784B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- active
- insulin
- component
- mixture
- Prior art date
Links
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 title claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 78
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 69
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 claims abstract description 34
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 claims abstract description 34
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 claims abstract description 34
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 24
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 31
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 21
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 20
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 20
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 20
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 15
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 15
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 15
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 10
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 8
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 8
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 7
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 7
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 6
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 6
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims description 4
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 4
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 claims description 4
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 claims description 3
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims description 3
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 claims description 3
- 101000746367 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 3
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003858 bile acid conjugate Substances 0.000 claims 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- -1 kinogen Proteins 0.000 description 10
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 9
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 8
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 8
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 6
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 5
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 4
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 4
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 4
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 3
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 3
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical class CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 2
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 2
- 108010049048 Cholera Toxin Chemical group 0.000 description 2
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 2
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 2
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 2
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 2
- 235000003913 Coccoloba uvifera Nutrition 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 2
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 2
- 102000000311 Cytosine Deaminase Human genes 0.000 description 2
- 108010080611 Cytosine Deaminase Proteins 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 108010069091 Dystrophin Proteins 0.000 description 2
- 102000001039 Dystrophin Human genes 0.000 description 2
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 2
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 2
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 2
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 2
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 2
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 2
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 2
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000495 Glia Maturation Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000004038 Glia Maturation Factor Human genes 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 2
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 2
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 2
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 2
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 102100021592 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 2
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 2
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 2
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 2
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 2
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710151805 Mitochondrial intermediate peptidase 1 Proteins 0.000 description 2
- 102000008934 Muscle Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010074084 Muscle Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 2
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 description 2
- 101001055320 Myxine glutinosa Insulin-like growth factor Proteins 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000742 Neurotrophin 3 Proteins 0.000 description 2
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 2
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 2
- 240000008976 Pterocarpus marsupium Species 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100032889 Sortilin Human genes 0.000 description 2
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 102100037814 Vigilin Human genes 0.000 description 2
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 2
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 2
- 108010089934 carbohydrase Proteins 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 2
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 2
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 description 2
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 2
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 2
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 108010092427 high density lipoprotein binding protein Proteins 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 2
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 235000003170 nutritional factors Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000005642 phosphothioate group Chemical group 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 2
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000004911 serous fluid Anatomy 0.000 description 2
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical group C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- 108091027075 5S-rRNA precursor Proteins 0.000 description 1
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 1
- 108020004491 Antisense DNA Proteins 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 101001007348 Arachis hypogaea Galactose-binding lectin Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 102000001327 Chemokine CCL5 Human genes 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004267 EU approved acidity regulator Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 101710146739 Enterotoxin Proteins 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 102100031939 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108050001049 Extracellular proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102400001370 Galanin Human genes 0.000 description 1
- 101800002068 Galanin Proteins 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 1
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 101000746373 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 1
- 101001135770 Homo sapiens Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 101001135995 Homo sapiens Probable peptidyl-tRNA hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091061960 Naked DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007533 Nucleotidases Human genes 0.000 description 1
- 108010071195 Nucleotidases Proteins 0.000 description 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 1
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003816 antisense DNA Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940009025 chenodeoxycholate Drugs 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 1
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- UQHKFADEQIVWID-UHFFFAOYSA-N cytokinin Natural products C1=NC=2C(NCC=C(CO)C)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(CO)O1 UQHKFADEQIVWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004062 cytokinin Substances 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-N dithiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000147 enterotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000655 enterotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108091008915 immune receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000027596 immune receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound COC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N molport-023-220-247 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CN)[C@@H](C)O)C1=CNC=N1 SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011824 nuclear material Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- UDWXLZLRRVQONG-UHFFFAOYSA-M sodium hexanoate Chemical compound [Na+].CCCCCC([O-])=O UDWXLZLRRVQONG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 1
- AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N taurodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/23—Calcitonins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 발명은 (a) 활성 거대분자 성분; 및 (b) 비복합 담즙산 또는 담즙산염; 및 (c) 프로필 갈레이트, 부틸 하이드록시 아니솔(BHA) 및 이들의 유사체 및 유도체, 또는 이의 혼합물 중에서 선택되는 첨가제의 혼합물을 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
거대분자, 비복합 담즙산, 담즙산염, 프로필 갈레이트, 부틸 하이드록시 아니솔
Description
본 발명은 약학 조성물, 및 장의 내강으로부터 장의 벽을 통과하여 주위 체내로 거대분자의 흡수 증강 효능이 있는 물질을 약물 제조시 사용하는 용도에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 지금까지 사용되어온 배합물에 비해 담즙산염의 성능(즉, 효능, 재현성 또는 안정성 측면의 성능)을 향상시키기 위한 방도로서 담즙산염과 다른 물질을 혼합한 배합물을 기술한다.
담즙산염은 장의 투과 증강제로서 매우 효과적이라는 것은 이미 잘 알려져 있다. 담즙산염은 세포의 인지질 막으로 쉽게 병입되어, 세포 행동과 형태에 다수의 변화를 유발할 수 있는 표면 활성 화합물이다. 작용의 정확한 기작은 알려져 있지 않지만, 가능한 1가지 작용 방식은 장세포 사이의 치밀한 연접부를 일시적으로 개방시켜, 부근의 물질을 이들 세포 사이를 거쳐 장세포층의 바닥에 존재하는 세포외액으로 유입시키는 것이다. 이러한 방식의 증거는 방해없이 전기를 전도할 수 있는, 세포 사이의 수성 채널의 형성을 나타내는, 장세포 세포 단층의 경상피(trans epithelial) 전기저항(TEER) 감소를 입증하는 연구실 실험을 통해 제시되어 있다.
장의 연동 작용은 약학 배합물이 보다 큰 표면적으로 신속 분산되는 것을 고무시키는 경향이 있으므로, 배합물 중의 담즙산염은 빠르게 용해되어야 하며, 담즙 산염의 국소 농도가 최대 효과를 발휘하기 위해 가능한 한 높게 유지되도록 용액 형태로 가능한 한 장기간 동안 유지되는 것이 중요하다. 이러한 이유로, 대부분의 연구원들은 타우로콜레이트 또는 타우로데옥시콜레이트와 같은 복합 담즙산염을 이용하였는데, 그 이유는 이러한 담즙산염들이 장에서 관찰될 수 있는 pH 3 정도의 낮은 pH를 비롯한 광범위한 pH에서 쉽게 용해되기 때문이다. 하지만, 이러한 담즙산염은 키노데옥시콜레이트(chenodeoxycholate) 또는 데옥시콜레이트와 같은 데옥시 담즙산염 등의 일부 비복합형이 종종 중성 훨씬 이하의 pH에서 불용성임에도 불구하고, 이러한 비복합형보다 효능이 떨어진다. 따라서, 비복합 담즙산염의 투과 증강제로서의 성능은 작용하는 장 부위의 pH에 따라 매우 가변적일 것으로 예상되며, 즉 담즙산염이 용액(유효성)인지, 침전물(불량한 유효성)인지의 여부를 측정해야 할 것이다.
재현성 부족의 문제점을 극복하기 위해서는, 담즙산염이 용해성 형태로 존재하도록 장의 pH를 7.5보다 높게 조정하는 제제와 담즙산염을 혼합하는 시도가 이루어져 있다. 하지만, 불행히도, 이러한 제제의 배합물 중으로의 첨가는 펩타이드 및 단백질과 같이 배합물에 함유된 민감한 활성물질의 안정성과 보전성에 악영향을 미칠 수 있다. 또한, 장 프로테아제의 최적 pH는 약 pH 8로 알려져 있어서, 상기 시도의 채택은 내인성 프로테아제 활성으로 인한 분해를 증가시킬 수 있다.
본 발명은 대안적 시도로서, 담즙산염을 첨가제, 즉 일반적으로 소장에서 관찰되는 pH값에 상응하는 7 이하의 pH 값에서 놀랍게도 상기 담즙산염을 용액으로 유지시킬 수 있는 첨가제와 혼합하는 시도에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 프로필 갈레이트 또는 유도체와 담즙산염의 공혼합, 또는 유기산염과 담즙산염의 공혼합이, 모의 장액에 다양한 비율로 첨가되었을 때 장액의 초기 pH가 pH 5 정도의 낮은 pH임에도 불구하고 쉽게 용해되는 고형분(solid powder)을 형성시킬 수 있음을 발견했다. 급식 또는 절식 상태의 장 내강 함유물의 모델로서 사용될 수 있는, 적당한 모의 장액에 대해서는 드레스맨과 동료(Dressman, B Jennifer & Reppas, Christos. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 11 Suppl 2(2000) S73-S80, "In vitro-in vivo correlations for lipophilic, poorly water-soluble drugs")에 의해 기술된 바 있다.
본 발명에 기술된 조성물은 장용 코팅 캡슐 또는 정제로서, 경구 투여용의 고체-용량 배합물을 제조할 때 특히 유리하다. 이러한 조성물의 고체 성분은 또한 비수성액 중의 분산물로서 약학 배합물에 포함될 수도 있다.
매우 수용성 물질인 프로필 갈레이트의 경우에는, 놀랍게도 키노데옥시콜레이트를 비롯한 담즙산염의 공혼합이 프로필 갈레이트의 수용해도, 특히 모의 장액에서의 프로필 갈레이트의 용해도를 현저하게 증강시킬 수 있음을 발견했다. 따라서, 키노데옥시콜레이트 및 프로필 갈레이트는 pH 7 이하의 pH 수준에서 각각의 수용해도를 상호적으로 증강시킬 수 있다. 프로필 갈레이트 자체는 심한 불수용성인 점을 감안할 때, 키노데옥시콜레이트에의 첨가를 통해 용해가 보다 쉬워진 배합물이 생성된다는 것은 예상하기 어려운 발견으로서 당업자는 이러한 절차를 시도하려는 동기를 얻은 바 없을 것이다.
본 발명은 (a) 활성 거대분자 성분; 및
(b) 비복합 담즙산 또는 담즙산염; 및
(c) 프로필 갈레이트 및 부틸 하이드록시 아니솔 및 이의 유사체 및 유도체, 또는 이의 혼합물 중에서 선택되는 첨가제
로 이루어진 혼합물을 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 약학 조성물에, 장벽을 따라 거대분자를 흡수시키는 증강제인, 프로필 갈레이트, BHA 및 이의 유사체 및 유도체 중에서 선택되는 첨가제, 또는 이의 혼합물과 함께 사용되는 비복합 담즙산 또는 담즙산염의 용도를 제공한다.
또 다른 구체예로서, 본 발명은 인간 또는 동물 신체로의 활성 거대분자 성분의 흡수를 증강시키기 위하여, 활성 거대분자 성분을 함유하는 약제의 제조에, 프로필 갈레이트 및 BHA와 이의 유사체 및 유도체 중에서 선택되는 첨가제 또는 이의 혼합물과 함께 사용되는 비복합 담즙산 또는 담즙산염의 용도를 제공한다.
본 발명의 영역에 속하는 활성 거대분자 성분에는 인체 또는 동물 체내에 흡수되었을 때, 특히 장벽을 통해 흡수되었을 때 유리한 효과를 나타낼 수 있는 모든 분자가 포함된다. 유리한 효과는 예컨대 치료 효과, 미용 효과 또는 예방 또는 피임과 같은 방지 효과일 수 있다. 활성 거대분자 성분은 천연(생물학적), 합성 및 반합성 기원일 수 있다.
거대분자는 1000Da 이상, 바람직하게는 2000Da 이상 및 가장 바람직하게는 3000Da 이상의 분자량을 갖는 분자로 바람직하게 정의된다. 활성 거대분자 성분을 포함한 거대분자의 예는 다음을 포함한다:
1. 인슐린; 칼시토닌; 인간 혈청 알부민; 성장 호르몬; 성장 호르몬 유리 인자; 갈라닌(galanin); 부갑상선 호르몬; 키노겐(kinogen), 프로트롬빈, 피브리노겐, 인자 VII, 인자 VIII, 인자 IX와 같은 혈액응고단백질; 에리스로포이에틴 및 의태 EPO; GCSF 및 GMCSF를 포함하는 집락 자극인자; 혈소판기원성장인자; 표피성장인자; 섬유모세포성장인자; 전환성장인자; GLP-1; GAG; 시토카인(cytokine); 인슐린유사성장인자; 뼈 및 연골 유도 인자; 향신경인자; IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12를 포함하는 인터루킨; 인터페론 감마, 인터페론-la, 인터페론 알파를 포함하는 인터페론; TNF 알파; TNF 베타; TGF 베타; 콜레라 톡신 A 및 B 절편; 대장균 장독소 A 및 B 절편; 세크레틴; 히스톤 디아세틸라아제, 수퍼옥시드 디스뮤타아제, 카탈라아제, 아데노신 디아미나아제, 티미딘 키나아제, 시토신 디아미나아제, 프로티아제, 리파아제, 카르보히드라아제, 뉴클레오티다아제, 폴리머라아제, 키나아제 및 포스파타아제를 포함하는 효소; 특히 비타민, 금속 이온, 아미노산 또는 지질 또는 지단백질에 결합 및/운반하는, 콜레스테롤 에스테르 운반 단백질, 인지질 운반 단백질, HDL 결합 단백질과 같은 운반 또는 결합 단백질; 콜라겐, 엘라스틴 또는 섬유결합소와 같은 결합조직단백질; 액틴, 미오신, 디스트로핀 또는 미니-디스트로핀과 같은 근육 단백질; 신경세포, 간, 심장 또는 지방세포 단백질; 세포독성 단백질; 시토크롬; 세포의 복제, 성장 또는 분화를 유발할 수 있는 단백질; 세포내 신호 단백질 또는 세포외 신호 단백질(예, 호르몬)과 같은 신호 분자; BDNF, CNTF, NGF, IGF, GMF, aFGF, bFGF, VEGF, NT3, T3 및 HARP와 같은 영양인자; 아포지단백질(apolipoprotein); 항체 분자; T-세포 수용체 및 시토키닌, 인터페론 또는 케모카인(chemokine)에 대한 수용체와 같은 가용성 형태의 수용체; 항원 에피토프 및 절편을 포함하는 단백질 또는 펩타이드; 및 상기 임의의 물질의 유사체, 접합체, 및 서열 변형체와 같은 폴리펩타이드 및 단백질.
2. 긴 사슬 직쇄 또는 원형 단일-, 이중- 또는 삼중-나선 DNA, 단일-, 이중-, 삼중-나선 RNA와 같은 폴리뉴클레이티드, 안티센스 DNA 또는 RNA와 같은 올리고뉴클레오타이드, 및 PNA 및 포스포티오에이트(phosphothioate) 유도체를 포함하는 그들의 유사체. 일 구체예에서, 본 발명에 사용되는 폴리뉴클레오타이드는 CpG 모티프를 함유하는 것이 바람직하다. 폴리뉴클레오타이드의 암호 서열은 치료 산물을 암호화할 수도 있으며, 특히 암호 서열은 세포외 단백질(예, 분비 단백질); 세포내 단백질(예, 세포질, 핵 또는 막 단백질); 세포 막에 존재하는 단백질; 응고 단백질(예, 키노겐, 프로트롬빈, 피브리노겐, 인자 VII, 인자 VIII 또는 인자 IX)과 같은 혈액 단백질; 이화, 동화 위장 효소, 대사(예, 해당작용 또는 크렙스 사이클) 효소 또는 세포 신호 효소, 지질, 지방산, 글리코겐, 아미노산, 단백질, 뉴클레오타이드, 폴리뉴클레오타이드(예, DNA 또는 RNA) 또는 탄수화물의 분해 또는 변형 효소(예, 프로티아제, 리파아제 또는 카르보히드라아제), 또는 단백질로부터 화학적 부(moiety)를 흡수 또는 첨가하는 효소와 같은 변형 효소(예, 키나아제 또는 포스파타아제)와 같은 효소; 운반 또는 결합 단백질(예, 비타민, 금속 이온, 아미노산 또는 지질을 결합 및/또는 운반하는 콜레스테롤 에스테르 운반 단백질, 인지질 운반 단백질 또는 HDL 결합 단백질 등); 결합조직단백질(예, 콜라겐, 엘라스틴 또는 섬유결합소); 근육 단백질(예, 액틴, 미오신, 디스트로핀 또는 미니-디스트로핀); 신경세포, 간, 심장 또는 지방세포 단백질; 세포독성 단백질; 시토크롬; 세포의 복제, 성장 또는 분화를 유발할 수 있는 단백질; 유전자의 전사 또는 해독을 보조하거나 전사 또는 해독을 조절하는 단백질(예, 전사인자, 또는 전사인자 또는 폴리머라아제에 결합하는 단백질); 분자내 신호 분자 또는 세포외 신호 분자와 같은 신호 분자(예, 호르몬); 항체, T 세포 수용체, MHC 분자, 시토카인(예, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, TNF-α, TNF-β, TGF-β), 인터페론(예, IFN-γ, IFN-1a, IFN-α), 케모카인(예, MIP-1, MIP-1, RANTES), 면역 수용체(예, 상기 언급된 시토카인, 인터페론 또는 케모카인 중 어느 하나의 수용체와 같은 시토카인, 인터페론 또는 케모카인의 수용체) 또는 세포 표면 마커(대식세포, T 세포, B 세포, NK 세포 또는 가지돌기 세포 표면 마커)(예, CD 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 16, 18, 19, 28, 40 또는 45; 또는 그들의 천연 리간드), 영양인자(예, BDNF, CNTF, NGF, IGF, GMF, aFGF, bFGF, VEGF, NT3, T5 및 HARP) 또는 아포리포단백질과 같은 면역계 단백질; 종양억제인자(예, p53, Rb, RaplA, DCC 또는 k-rev); 자살 단백질(티미딘 키나아제 또는 시토신 디아미나아제); 또는 유전자 억제인자를 암호화할 수도 있다. 본 발명에 유용한 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 이러한 단백질 및 펩타이드는 면역원성, 즉 면역계에 의해 생성되는 항체에 대응하는 단백질의 활성에 대한 특이적 항원을 포함할 수 있다.
이러한 폴리뉴클레오타이드는 암호 서열에 작동가능하게 연결된 조절 서열을 가질 수도 있다. 이러한 조절 서열은 전형적으로 임의의 진핵세포생물 또는 그러한 진핵세포생물을 감염시키는 바이러스의 조절 서열일 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 복제의 오리진(origin)을 포함할 수 있다.
폴리뉴클레오타이드는 화학적으로 변형될 수 있다. 이것은 뉴클레아제에 대한 그들의 내성을 증강시킬 수 있거나 세포에 유입되는 능력을 증강시킬 수 있다. 예를 들어, 포스포로티오에이트 올리고뉴클레오타이드가 사용될 수 있다. 다른 데옥시뉴클레오타이드 유사체로는 메틸포스포네이트, 포스포아미데이트, 포스포로디티오에이트, N3'P5'-포스포아미데이트 및 올리고리보뉴클레오타이드 포스포로티오에이트 및 그들의 2'-O-알킬 유사체 및 2'-O-메틸리보뉴클레오타이드 메틸포스포네이트를 포함한다. 선택적으로 혼합 골격 올리고뉴클레오타이드(MBOs)가 사용될 수 있다. MBOs는 포스포티오에이트 올리고디옥시뉴클레오타이드의 분절 및 적절하게 위치한 변형 올리고디옥시 또는 올리고리보뉴클레오타이드의 분절을 포함한다. MBOs는 포스포로티오에이트 결합의 분절 및 비이온성이며 뉴클레아제에 대해 매우 내성인 메틸포스포네이트 또는 2'-O-알킬올리고리보뉴클레오타이드와 같은 다른 변형 올리고뉴클레오타이드의 다른 분절을 보유한다.
본 발명에서 사용하기 위한 바람직한 폴리뉴클레오타이드는 세포 또는 세포 물질, 원핵성 물질, 진핵성 물질, 핵 물질, 염색질 물질, 히스톤 또는 단백질 물질과 실질적으로 유리되거나 연합된 형태인 것이 바람직하다. 폴리뉴클레오타이드는 실질적으로 분리된 형태로 존재할 수 있거나 실질적으로 정제된 형태로 존재할 수 있는데, 이 경우에 폴리뉴클레오타이드는 일반적으로 제조물 중에 90% 초과, 예컨대 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 폴리뉴클레오타이드 또는 건조 중량으로 존재한다. 따라서 폴리뉴클레오타이드는 '나출형 DNA(naked DNA)'의 형태로 존재할 수 있다.
3. 헤파린, 저분자량 헤파린, 폴리만노오스, 시클로덱스트린 및 리포폴리사카라이드와 같은 폴리사카라이드.
4. 전술한 각 성분 중 임의의 제제 또는 모든 제제, 또는 각각의 조합물 또는 추가 제제와의 조합물.
본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, 흡수될 활성 거대분자 성분은 칼시토닌, 인슐린, 저분자량 헤파린, 에리스로포이에틴, 인간 성장 호르몬 및 부갑상선 호르몬 중에서 선택되는 것이다.
보다 바람직하게는, 거대분자 성분은 인슐린, 칼시토닌 또는 부갑상선 호르몬이다. 거대분자 성분이 인슐린인 경우에, 조성물은 인슐린 민감제를 추가로 함유하는 것이 적당하다. 인슐린 민감제는 흡수되는 인슐린에 대한 신체 반응을 증가시킬 수 있다. 적당한 민감제는 당업계에 공지되어 있고, 그 예에는 트로글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 및 글루타존류 분자에 속한 다른 구성원이 포함된다.
비복합 담즙산 또는 담즙산염은 키노데옥시콜린산, 데옥시콜린산, 콜린산 및 이의 나트륨 염들 중에서 선택되는 것이 적당하다. 담즙산염은 키노데옥시콜린산염인 것이 바람직하다.
첨가제는 프로필 갈레이트 및 부틸 하이드록시 아니솔 및 이의 유사체 및 유도체와, 유기산 또는 이의 약학적 허용성 염, 또는 이의 혼합물 중에서 선택되는 것으로서, 이러한 첨가제는 pH 5 내지 6.5 사이의 장액에 첨가되었을 때, 비복합 담즙산염을 용액으로 유지시킬 수 있고, 장에 도입되었을 때 장액의 pH를 pH 7.5 이상으로 상승시키지 않는 것이다.
첨가제는 프로필 갈레이트 또는 이의 유도체일 수 있다. 프로필 갈레이트의 적당한 유도체에는 갈산 에스테르가 있다. 이러한 에스테르는 직쇄 또는 분지쇄 C1-12 알킬, C1 -12 알킬옥시, C1 -12 알킬티오 또는 C2 -12 알케닐 에스테르일 수 있다. 이러한 화합물은 경우에 따라 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄 C1-12 알킬, C1-12 알킬옥시, C1-12 알킬티오 또는 C2 -12 알케닐 에스테르로 치환된다.
첨가제는 BHA 또는 이의 유사체 또는 유도체일 수 있다. 적당한 유사체 또는 유도체에는, 방향족 고리에 결합된 메틸 기 또는 메톡시 기 및/또는 하이드록시 기에 대해 오르토 위치의 수소가, 임의의 위치에 특히 할로겐 원자에 의한 치환이 있거나 없는 직쇄 또는 분지쇄 C1 -12 알킬, C1 -12 알킬옥시, C1 -12 알킬티오 또는 C2 -12 알케닐로 치환된, 하이드록시 아니솔의 유사체 및 유도체가 포함된다.
담즙산염 대 첨가제, 예컨대 프로필 갈레이트의 비는 중량 기준으로 1:1 내지 5:1인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 4:3 내지 5:2, 가장 바람직하게는 약 2:1인 것이다.
첨가제는 프로필 갈레이트가 바람직하고, 적당한 담즙산염 대 프로필 갈레이트의 비는 약 2:1(중량 기준)인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 비복합 담즙산염은 키노데옥시콜레이트이고 첨가제는 프로필 갈레이트이다.
본 발명의 조성물에 함유되는 비복합 담즙산염/첨가제(흡수 증강제) 및 활성 거대분자 성분의 양은, 흡수되었을 때 일반적으로 유리한 효과를 미칠 수 있는 적당한 양의 활성 거대분자 성분의 공존하에 흡수를 증강시키는 비복합 담즙산염/첨가제 흡수 증강제의 유효 농도가 장세포 장벽층(장 벽)에서 달성될 수 있도록 선택한다. 본 발명의 실시자는 치료 효능에 필수적인 관련 활성 거대분자 성분의 양(예컨대, 혈액 농도 수준)을 기준으로 비복합 담즙산염/첨가제 흡수 증강제 및 활성 거대분자 성분의 양을 선택할 수 있을 것이다. 예를 들어, 캡슐에 함유된 혼합물에서, 비복합 담즙산염/첨가제 흡수 증강제의 총 중량 대 활성 거대분자 성분의 중량비는 1:1 내지 200:1 범위가 바람직하고, 보다 바람직하게는 3:1 내지 100:1 범위, 가장 바람직하게는 5:1 내지 50:1 범위이다.
활성 거대분자 성분의 절대량은 사용된 투여량 섭생 및 관여 환자와 관련하여 일반적으로 유리한 효과를 발휘하는데 필요한 물질의 투여량을 기준으로 선택할 수 있다. 이러한 투여량의 결정은 본 발명의 실시자의 수행 범위에 속하는 것이다.
본 발명의 조성물은 추가로 1종 이상의 다른 흡수 증강제 화합물, 예컨대 중간쇄 모노글리세라이드, 킬레이트제 등을 함유할 수도 있다.
본 발명의 조성물은 추가로 의약물의 조제에 통상적으로 사용되는 임의의 첨가제를 선택적으로 포함할 수 있으며, 그 예에는 항산화제, 항미생물제, 현탁화제, 충전제, 희석제, 흡수제, 활주제(glidant), 결합제, 응결방지제, 윤활제, 붕해제, 팽창제, 점도 조절제, 가소화제 및 산도 조절제(구체적으로, 장 환경을 7 내지 7.5 사이로 조정하는 제제)가 포함된다. 적당한 팽창제에는 소듐 스타치 글리콜레이트, 사전젤라틴화된 전분, 미세결정형 셀룰로스, 크로스프로비돈 및 마그네슘 알루미늄 실리케이트 또는 이의 혼합물이 포함된다. 소듐 스타치 글리콜레이트 및 다른 다당류계 팽창제는 5 내지 10중량%의 양으로 존재할 수 있다. 크로스프로피돈은 5 내지 30중량%의 양으로 존재할 수 있다.
혼합물이 캡슐이나 정제에 함유되어 있는 본 발명의 조성물에서, 배합물은 실질적으로 무수물인 것이 바람직하다. 본 발명의 보다 바람직한 구체예에서, 전체 조성물은 실질적으로 무수물인 것이 좋다. 본 발명의 문장 중에서 실질적으로 무수물이란, 혼합물의 중량을 기준으로 5% 미만, 바람직하게는 1% 미만, 보다 바람직하게는 0.5% 미만의 물이 존재하는 것을 의미한다.
본 발명의 조성물은 사용된 활성 거대분자 성분에 따라서, 치료법에 의한 인간 또는 동물 신체의 다양한 증상 및 질환의 치료에 사용되거나, 또는 인간 또는 동물 신체의 질환 및 증상의 진단에 필수적인 거대분자의 도입에 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 약학 조성물 또는 미용 조성물인 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물에서, 캡슐에 함유된 혼합물은 용액 형태 또는 마이크로미립자 분산액 형태인 액체, 반고체 또는 겔일 수 있다. 즉, 흡수될 활성 거대분자 성분은 용액 형태로 또는 마이크로미립자 분산액 형태로서 배합물에 혼입될 수 있다. 또는, 조성물은 고체 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 활성 거대분자 성분과 담즙산염/첨가제 흡수 증강제의 실질적으로 무수물인 혼합물을 제조하는 단계, 이러한 혼합물을 미코팅 캡슐에 충전시키는 단계, 및 원하는 투과성이 달성되도록 상기 캡슐을 적당한 중합체 혼합물로 코팅하는 단계를 통해 제조되는 것이 바람직하다. 사용되는 부가 부형제의 성질에 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 액체, 고체, 반고체 또는 겔 형태일 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 협측 및 설하 점막과 같은 여러 점막 조직, 비측 구개, 폐, 직장, 장관(대장 및 소장 포함) 및 질로 접근하는 모든 경로를 통해 투여하기에 적당하다. 액체, 반고체 또는 겔 배합물인 경우, 본 발명의 약학 조성물은 무수물 또는 가수물일 수 있다.
본 발명의 조성물을 작용시키고자 한 부위가 장인 경우에, 조성물은 위에서 견딜 수 있는 장용 코팅 내에 둘러싸여, 소장이나 결장의 조직에 도달할 때까지 배합물의 성분이 희석되지 않고 인접된 상태로 함께 유지되는 것이 바람직하다. 이러한 배합물은 무수물인 것이 적당하다. 이와 같이 고체 배합물이 장용 코팅 캡슐이나, 또는 정제 형태, 바람직하게는 장용 코팅 정제를 통해 투여될 수도 있으나, 액체 형태의 조성물이 장용 코팅 캡슐로서 투여되어도 좋다.
장용 코팅은 위의 자연 조건을 견뎌내고 장의 원하는 위치에서 투과성이 되는 것으로 적당히 선택한다. 이는, 장의 길이를 따라 변화되는 pH 조건하에서 측정되는 것이 바람직하다. 작용 부위가 소장이면, 장용 코팅은 pH 3 내지 7, 바람직하게는 5.5 내지 7, 보다 바람직하게는 5.5 내지 6.5에서 투과성이 되고 그 함유물을 방출시키는 것이 바람직하다. 목적 작용 부위가 결장이면, pH 6.8 또는 그 이상에서 장용 코팅이 투과성이 되어 그 함유물을 방출시키는 것이 바람직하다.
적당한 장용 코팅은 당업계에 공지되어 있고, 그 예에는 셀룰로스 아세테이트, 프탈레이트, 셀락 및, L 및 S 시리즈의 유드라지트, 구체적으로 Eudragit L12.5P, L12.5, L100, L100-55, L30 D-55, S12.5P, S12.5 및 S100 중에서 선택되는 것과 같은 폴리메타크릴레이트가 포함된다. 또한, 트리에틸 시트레이트 및 폴리소르베이트 80과 같은 적당한 습윤제 또는 가소제도 코팅 혼합물에 포함될 수 있다.
캡슐, 바람직하게는 HPMC 또는 젤라틴 캡슐에 적당한 코팅의 선택은 유드라지트 제품을 지원설명하는 입수용이한 문헌 및 당업자의 경험을 기반으로 당업자라면 용이하게 결정할 수 있다.
목적한 작용 부위가 비측 점막인 경우에, 배합물은 스프레이로서 투여될 수 있는 무수 분말 또는 수용액 형태일 수 있다.
목적한 작용 부위가 직장인 경우, 투여 방법은 캡슐 외피에 담겨있거나 또는 침식성 좌약의 기질에 혼입되어 있는 무수 액체 또는 고체 형태인 것이 적당하다.
질 투여용의 경우, 겔 형태의 배합물의 투여도 적당하다.
도면에서, 도 1A 및 도 1B는 모의 장액에서의 키노데옥시콜레이트/프로필 갈레이트 혼합물(도 1A) 및 키노데옥시콜레이트 단독물(도 1B)의 용해도를 도시한 것이다.
도 2는 모의 장액에서의 키노데옥시콜레이트/카프로에이트 혼합물의 용해도를 도시한 것이다.
도 3은 모의 장액에서의 데옥시콜레이트/프로필 갈레이트 혼합물의 용해도를 도시한 것이다.
도 4는 모의 장액에서의 콜레이트/소듐 카프로에이트 혼합물의 용해도를 도시한 것이다.
이하 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로서, 한정적 의미로 해석되어서는 안된다.
실시예 1 활성 거대분자 성분으로서 인슐린을 함유하는 키노데옥시콜레이트/프로필 갈레이트 혼합물의 제조
가온하에, 키노데옥시콜린산 1g을 수산화나트륨 용액(30mg/ml) 3.4g에 용해시켰다. 수득된 용액을 실온으로 만든 뒤, 추가로 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH를 7.85로 조정했다. 그 다음, 프로필 갈레이트 500mg을 첨가하고, 실온에서 진탕하에 용해시켰다. pH를 7.45로 조정하고, 재조합 인간 인슐린 56.25mg을 37℃, 교반하에 첨가했다. 모든 고체가 용해된 후, 용액의 총 중량이 8g이 되도록 증류수를 보충하고, 동결시킨 뒤 하룻밤동안 동결건조하여 무수 결정 분말을 수득했다.
키노데옥시콜레이트만을 함유하는 조성물은 프로필 갈레이트를 적당한 부분에서 제외시키는 것 외에는 전술한 바와 같은 방식으로 제조했다. 전술한 바와 같이, 건조 전의 최종 용액의 pH는 7.4 내지 7.5 사이로 조정했다.
실시예 2 키노데옥시콜레이트/부틸화된 하이드록시 아니솔 혼합물의 제조
프로필 갈레이트 대신에 부틸화된 하이드록시 아니솔을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3에 기술된 바와 동일한 방법을 이용하였다.
실시예
3 모의 장액에서, 프로필
갈레이트의
존재 여부에 따른 키노데옥시콜레이트의 용해
모의 장액은 이하에 제시된 레시피에 따라 제조했는데, 여기서 '-', 'L' 및 'H'는 장액에 존재하는 염의 여러 농도, 즉 각각 0, 저농도 및 고농도를 의미한다.
낮은 pH 완충액 (급식 상태) | ||||
성분 | pH 5.0/- | pH 5.0/L | pH 5.0/H | |
아세트산 | 8.65g | 8.65g | 8.65g | |
소듐 타우로콜레이트 | 8.12g | 8.12g | 8.12g | 15mM |
레시틴 | 2.8g | 2.8g | 2.8g | 3.75mM |
염화칼륨 | - | 7.7g | 15.2g | |
증류수 | 1 리터 | 1 리터 | 1 리터 | |
수산화나트륨 | pH 5 조정량 | pH 5 조정량 | pH 5 조정량 |
낮은 pH 완충액 (단식 상태) | ||||
성분 | pH 6.5/- | pH 6.5/L | pH 6.5/H | |
인산이수소칼륨 | 3.9g | 3.9g | 3.9g | |
소듐 타우로콜레이트 | 1.6g | 1.6g | 1.6g | 3mM |
레시틴 | 0.6g | 0.6g | 0.6g | 0.75mM |
염화칼륨 | - | 7.7g | 15.2g | |
증류수 | 1 리터 | 1 리터 | 1 리터 | |
수산화나트륨 | pH 6.5 조정량 | pH 6.5 조정량 | pH 6.5 조정량 |
실시예 1에서 제조한 무수 분말 6x10mg을 편평 바닥형 96웰 미량역가 평판의 각 웰에 담고, 37℃에서 항온처리하에 15분 간격으로 SIF 25㎕씩을 연속 첨가했다. 부드럽게 혼합 후, 620nm 평판 판독기에서 웰 함유물의 광학 투명도를 측정하여 용해도를 평가했다. 도 1A 및 도 1B의 그래프에서 나타나는 광학 밀도의 증가(>0.5)는 침전물의 존재를 시사한다. 관찰되는 바와 같이, 10mg 키노데옥시콜레이트 10mg이 150㎕ 부피까지 희석되었을 때, 시험된 모든 조건마다 침전이 일어났으나, 키노데옥시콜레이트/프로필 갈레이트 혼합물에서는 침전이 일어나지 않고 시험된 모든 모의 장액 변형물에서 용해된 상태가 유지되었다.
실시예 4 모의 장액에서의 키노데옥시콜레이트/부틸화된 하이드록시 아니솔 혼합물의 용해
실시예 2에서 제조한 키노데옥시콜레이트/부틸화된 하이드록시 아니솔을 이용한 것을 제외하고는 실시예 3에서 이용한 것과 동일한 조건을 사용했다. 기술된 모든 장액 완충액 200㎕ 이하에서 10mg 희석시 거의 투명한 용액이 수득되었다.
실시예 5 모의 장액에서의 데옥시콜레이트/프로필 갈레이트 혼합물의 용해
키노데옥시콜린산 대신에 데옥시콜린산을 이용하고 담즙산염 대 프로필 갈레이트의 비를 1:1 wt:wt으로 사용한 것을 제외하고는 실시예 3에서 이용된 것과 동일한 조건을 사용했다. 소듐 데옥시콜레이트만이 이용된 조성물과 대조적으로, pH 6.5의 장액 완충액 200㎕ 이하로 10mg이 희석되었을 때 거의 투명한 용액이 수득되었다. 그 결과는 도 3에 도시했다.
실시예 6 어린 돼지에서의 키노데옥시콜레이트/프로필 갈레이트/인슐린 혼합물의 생체내 효능
실시예 1에서 제조한 배합물(인슐린 100iu, 키노데옥시콜린산 66mg 및 프로필 갈레이트 33mg을 함유하는 배합물 또는 인슐린 100iu 및 키노데옥시콜린산만을 함유하는 배합물)을 무수 압착 분말로서 기문을 통해 8마리 어린 돼지(각각 체중 약 40kg)의 공장으로 투여했다. 혈액의 포도당 농도는 6시간 이상의 간격으로 측정하고, 혈장 포도당의 AUC 평균 변화를 h.mmol/l로 계산했다. 이하에 정리한 데이터로부터 알 수 있듯이, 배합물에 PG의 함유는 재현성 및 효능을 높이는 역할을 한 다.
반응체 수 | AUC | |
인슐린/키노/PG | 8/8 | -3.23 |
인슐린/키노 단독 | 4/8 | -1.40 |
실시예 7 어린 돼지에서의 키노데옥시콜레이트/프로필 갈레이트/칼시토닌 혼합물을 함유한 정제의 생체내 효능
실시예 1에서 제조한 배합물(연어 칼시토닌(sCT, 5000iu) 1mg, 키노데옥시콜린산 66mg, 프로필 갈레이트 33mg, 발연 실리카 1mg 및 크로스포비돈 20mg 함유)을 압착 정제로서 기문을 통해 8마리 어린 돼지(각각 체중 약 40kg)의 공장으로 투여했다. 혈액의 칼슘 농도는 6시간 이상의 간격으로 측정하고, 혈장 칼슘의 AUC 평균 변화를 h.mmol/l로 계산했다. 이하에 정리한 데이터로부터 알 수 있듯이, 상기 조성물은 대조군과 비교했을 때, sCT와 관련된 칼슘의 유의적 저하를 초래했다.
처치 | AUC | 표준 편차 |
거짓투여 | -0.03 | 0.23 |
400iu 연어 칼시토닌 s.c. | -1.79 | 1.18 |
배합물 i.j. | -2.35 | 1.03 |
실시예 9 건강한 사람 지원자에서의 키노데옥시콜레이트/프로필 갈레이트/인슐린 혼합물의 생체내 효능
삭제
삭제
삭제
활성물질과 부형제를 다음과 같은 비율로 함유하는 배합물을 실시예 1에서와 같이 제조했다:
인슐린 87iu
프로필 갈레이트 33mg
키노데옥시콜레이트 66mg
발연 실리카 1mg
소듐 스타치 글리콜레이트 0.5mg
170iu 및 340iu를 함유하는 배합물의 양을 증류수 2ml 및 4ml에 각각 용해하고, 코-공장 캐뉼라를 통해 건강한 지원자에게 투여했다. 투여 10분 이내에 인슐린 수준이 증가하는 것으로 관찰되었고, 처치군과 대조군에서 수득되는 최고 값은 이하 표에 제시한 바와 같다.
처치 | 평균 값(pmol/L) | s.d |
대조군(모든 검체, 무처치) | 6.0 | 1.7 |
170iu(3 검체) | 25.0 | 3.6 |
340iu(2 검체) | 553.5 | 283.5 |
Claims (25)
- (a) 활성 거대분자 성분; 및(b) 비복합(non-conjugated) 담즙산 또는 비복합 담즙산염; 및(c) 프로필 갈레이트, 부틸 하이드록시 아니솔(BHA), 및 이의 혼합물 중에서 선택되는 첨가제의 혼합물을 함유하는 약학 조성물로서,상기 (a), (b), 및 (c)의 혼합물은 첨가제 (c)를 1중량% 이상 포함하는, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 조성물이 pH 3 내지 7에서 투과성이 되는 장용 코팅으로 코팅된 것인, 약학 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 5중량% 미만의 물이 함유되어 있는 것이 특징인, 약학 조성물.
- 삭제
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 비복합 담즙산염/첨가제(b+c) 대 활성 거대분자 성분의 중량비가 적어도 5:1인 것이 특징인, 약학 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 혼합물이 용액 또는 마이크로미립자 분산액 형태이거나, 혼합물이 고체 형태인 것이 특징인 약학 조성물.
- 삭제
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 활성 거대분자 성분이 폴리펩타이드 또는 단백질, 폴리뉴클레오타이드, 폴리사카라이드 또는 이의 혼합물인 것이 특징인 약학 조성물.
- 제8항에 있어서, 활성 거대분자 성분이 인슐린, 칼시토닌, 성장 호르몬, 부갑상선 호르몬 및 에리스로포이에틴 중에서 선택되거나,활성 거대 분자 성분이 GLP-1, GCSF, 또는 단일, 이중, 또는 삼중 나선 RNA인 것이 특징인, 약학 조성물.
- 제9항에 있어서, 활성 거대분자 성분이 인슐린, 또는 칼시토닌, 또는 부갑상선 호르몬인 것이 특징인 약학 조성물.
- 제10항에 있어서, 활성 거대분자 성분이 인슐린이고, 추가로 인슐린 민감제(insulin sensitizer)를 함유하는 것이 특징인 약학 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 비복합 담즙산 또는 담즙산염이 키노데옥시콜레이트인 것이 특징인 약학 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 인간 또는 동물 신체의 치료적 또는 진단적 처치에 사용되는 약학 조성물.
- (a) 활성 거대분자 성분;(b) 비복합(non-conjugated) 담즙산 또는 비복합 담즙산염; 및(c) 프로필 갈레이트, 부틸 하이드록시 아니솔(BHA) 및 이의 혼합물 중에서 선택되는 첨가제를 첨가하는 단계를 포함하는,상기 (a), (b), 및 (c)를 함유하는 약학 조성물의 제조방법으로서,상기 첨가제 (c)는 (a), (b), 및 (c)의 혼합물의 중량을 기준으로 1중량% 이상으로 첨가되는, 약학 조성물의 제조방법.
- 삭제
- 제16항에 있어서, 흡수될 활성 거대분자 성분이 폴리펩타이드 또는 단백질, 폴리뉴클레오타이드, 폴리사카라이드 또는 이의 혼합물인 것이 특징인 제조방법.
- 제18항에 있어서, 흡수될 활성 거대분자 성분이 인슐린, 칼시토닌, 성장 호르몬, 부갑상선 호르몬 및 에리스로포이에틴 중에서 선택되거나,흡수될 활성 거대 분자 성분이 GLP-1, GCSF, 또는 단일, 이중, 또는 삼중 나선 RNA인 것이 특징인, 제조방법.
- 제19항에 있어서, 흡수될 활성 거대분자 성분이 인슐린, 또는 칼시토닌, 또는 부갑상선 호르몬인 것이 특징인, 제조방법.
- 제20항에 있어서, 흡수될 활성 거대분자 성분이 인슐린이고, 추가로 인슐린 민감제(insulin sensitizer)가 존재하는 것이 특징인, 제조방법.
- 제16항 및 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 5중량% 미만의 물을 포함하는 것이 특징인, 제조방법.
- 제16항 및 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 흡수될 활성 거대분자 성분을 용액, 마이크로미립자 분산액 또는 고체 형태로서 방향족 알코올에 첨가한 것임이 특징인, 제조방법.
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0308734.3A GB0308734D0 (en) | 2003-04-15 | 2003-04-15 | Uptake of macromolecules |
GB0308734.3 | 2003-04-15 | ||
PCT/GB2004/001651 WO2004091667A1 (en) | 2003-04-15 | 2004-04-15 | Uptake of macromolecules |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20060021293A KR20060021293A (ko) | 2006-03-07 |
KR101135784B1 true KR101135784B1 (ko) | 2012-04-16 |
Family
ID=9956848
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020057019654A KR101135784B1 (ko) | 2003-04-15 | 2004-04-15 | 거대분자의 흡수 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8314058B2 (ko) |
EP (1) | EP1613355B1 (ko) |
JP (1) | JP5047611B2 (ko) |
KR (1) | KR101135784B1 (ko) |
CN (1) | CN100506280C (ko) |
AU (1) | AU2004229217B2 (ko) |
BR (1) | BRPI0409413B8 (ko) |
CA (1) | CA2522146C (ko) |
CY (1) | CY1113461T1 (ko) |
DK (1) | DK1613355T3 (ko) |
ES (1) | ES2394640T3 (ko) |
GB (1) | GB0308734D0 (ko) |
HK (1) | HK1078277A1 (ko) |
NZ (1) | NZ543172A (ko) |
PL (1) | PL1613355T3 (ko) |
PT (1) | PT1613355E (ko) |
RU (1) | RU2349344C2 (ko) |
SI (1) | SI1613355T1 (ko) |
WO (1) | WO2004091667A1 (ko) |
ZA (1) | ZA200508344B (ko) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0308734D0 (en) | 2003-04-15 | 2003-05-21 | Axcess Ltd | Uptake of macromolecules |
GB0308732D0 (en) * | 2003-04-15 | 2003-05-21 | Axcess Ltd | Absorption enhancers |
GB0603252D0 (en) * | 2006-02-17 | 2006-03-29 | Axcess Ltd | Dissolution aids for oral peptide delivery |
WO2008132731A2 (en) * | 2007-04-26 | 2008-11-06 | Oramed Pharmaceuticals, Inc | Methods and compositions for rectal administration of insulin |
WO2010020978A1 (en) | 2008-08-18 | 2010-02-25 | Oramed Pharmaceuticals Ltd | Methods and compositions for oral administration of proteins |
GB0817969D0 (en) * | 2008-10-01 | 2008-11-05 | Axcess Ltd | Pharmaceutical composition |
SI3677252T1 (sl) | 2012-03-19 | 2024-02-29 | Cidara Therapeutics, Inc. | Sheme odmerjanja za spojine iz razreda ehinokandinov |
EP2949331A1 (en) | 2012-10-17 | 2015-12-02 | Methylation Sciences International SRL | Compositions comprising s-adenosylmethionine and a gallic acid ester |
US11173124B2 (en) * | 2017-10-31 | 2021-11-16 | Medimmune Limited | Oral delivery of GLP-1 peptide analogs |
CN115003293A (zh) * | 2020-01-23 | 2022-09-02 | 爱克赛斯(英国)有限公司 | 细胞摄取 |
WO2022157676A1 (en) * | 2021-01-22 | 2022-07-28 | Axcess (UK) Ltd | Edta and egta for use in preserving the integrity of therapeutic compounds |
GB2625490A (en) * | 2021-01-27 | 2024-06-19 | D&D Pharmatech Inc | Pharmaceutical composition comprising large physiologically active substance and excipient |
AU2022344774A1 (en) * | 2021-09-07 | 2024-03-14 | D&D Pharmatech Inc. | Pharmaceutical composition comprising large physiologically active substance and excipient |
KR102412437B1 (ko) | 2022-03-10 | 2022-06-23 | 주식회사 보은기계 | 선택적 시공이 가능한 수로시스템 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996040192A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Avmax, Inc. | Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds |
WO2002028436A1 (en) * | 2000-10-06 | 2002-04-11 | Axcess Limited | Absorption enhancers |
Family Cites Families (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB354184A (en) | 1929-04-30 | 1931-07-29 | Pharmagans Pharmaceutisches In | An improved process for the production of hormone preparations |
US3996355A (en) | 1975-01-02 | 1976-12-07 | American Home Products Corporation | Permanent suspension pharmaceutical dosage form |
JPS5257313A (en) | 1975-11-07 | 1977-05-11 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Manufacture of micellar insuline emulsion preparations |
JPS56138168A (en) | 1980-03-31 | 1981-10-28 | Teijin Ltd | Movel active vitamin d3 derivative composition |
IL68769A (en) | 1983-05-23 | 1986-02-28 | Hadassah Med Org | Pharmaceutical compositions containing insulin for oral administration |
JPS61267528A (ja) | 1984-11-26 | 1986-11-27 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 吸収促進剤を含有するカルシトニン経鼻剤 |
IE59934B1 (en) | 1987-06-19 | 1994-05-04 | Elan Corp Plc | Liquid suspension for oral administration |
US4789660A (en) | 1987-09-10 | 1988-12-06 | American Home Products Corporation | Insulin administration using methyl and propyl paraben |
US5756450A (en) | 1987-09-15 | 1998-05-26 | Novartis Corporation | Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms |
US5474783A (en) | 1988-03-04 | 1995-12-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
US5342625A (en) | 1988-09-16 | 1994-08-30 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
IT1251685B (it) | 1991-10-11 | 1995-05-19 | Isf Spa | Composizioni farmaceutiche contenenti una calcitonina |
US5206219A (en) * | 1991-11-25 | 1993-04-27 | Applied Analytical Industries, Inc. | Oral compositions of proteinaceous medicaments |
US5849704A (en) | 1991-12-20 | 1998-12-15 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
US5849700A (en) | 1991-12-20 | 1998-12-15 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
JPH05246846A (ja) | 1992-03-03 | 1993-09-24 | Taiyo Kagaku Co Ltd | 蛋白質の消化促進組成物 |
GB9405304D0 (en) * | 1994-03-16 | 1994-04-27 | Scherer Ltd R P | Delivery systems for hydrophobic drugs |
GB9417524D0 (en) * | 1994-08-31 | 1994-10-19 | Cortecs Ltd | Pharmaceutical compositions |
US5653987A (en) * | 1995-05-16 | 1997-08-05 | Modi; Pankaj | Liquid formulations for proteinic pharmaceuticals |
AU1808897A (en) | 1995-12-13 | 1997-07-03 | Dullatur Limited | A calcitonin preparation |
CA2198966C (en) | 1996-03-04 | 2011-06-21 | Yuji Suzuki | Method for cleaving chimeric protein using processing enzyme |
US5912014A (en) | 1996-03-15 | 1999-06-15 | Unigene Laboratories, Inc. | Oral salmon calcitonin pharmaceutical products |
GB9613858D0 (en) | 1996-07-02 | 1996-09-04 | Cortecs Ltd | Hydrophobic preparations |
US5912240A (en) | 1997-04-10 | 1999-06-15 | Loria; Roger M. | 5-androstene 3β, 17α diol as an inhibitor of tumor growth |
US6180666B1 (en) | 1997-09-05 | 2001-01-30 | Anmax, Inc. | Use of gallic acid esters to increase bioavailability of orally administered pharmaceutical compounds |
US5962522A (en) | 1997-09-05 | 1999-10-05 | Avmax, Inc. | Propyl gallate to increase bioavailability of orally administered pharmaceutical compounds |
EP1049486A4 (en) | 1997-12-05 | 2006-01-04 | Lilly Co Eli | GLP-1 FORMULATIONS |
AU1071200A (en) * | 1998-10-19 | 2000-05-08 | Biotech Australia Pty Limited | Systems for oral delivery |
US6342249B1 (en) | 1998-12-23 | 2002-01-29 | Alza Corporation | Controlled release liquid active agent formulation dosage forms |
ATE234017T1 (de) | 2000-03-31 | 2003-03-15 | Council Scient Ind Res | Getreidenahrungsmittel mit hohem nährwert |
WO2001085256A2 (en) | 2000-05-05 | 2001-11-15 | Novo Nordisk A/S | Critical illness neuropathy |
SI1333851T1 (sl) | 2000-09-18 | 2008-02-29 | Rpg Life Sciences Ltd | Sestavek, ki sam po sebi tvori emulzijo, z izboljsanimi bioabsobcijskimi in imunosupresijskimi aktivnostmi |
US6770625B2 (en) | 2001-09-07 | 2004-08-03 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of calcitonin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
US6951655B2 (en) | 2001-10-11 | 2005-10-04 | Imi Biomed, Inc. | Pro-micelle pharmaceutical compositions |
CA2471081A1 (en) | 2001-12-19 | 2003-07-03 | Alza Corporation | Formulation & dosage form for the controlled delivery of therapeutic agents |
GB0206792D0 (en) | 2002-03-22 | 2002-05-01 | Leuven K U Res & Dev | Normoglycemia |
GB0308732D0 (en) * | 2003-04-15 | 2003-05-21 | Axcess Ltd | Absorption enhancers |
GB0308734D0 (en) | 2003-04-15 | 2003-05-21 | Axcess Ltd | Uptake of macromolecules |
-
2003
- 2003-04-15 GB GBGB0308734.3A patent/GB0308734D0/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-04-15 BR BRPI0409413A patent/BRPI0409413B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-04-15 EP EP04727588A patent/EP1613355B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-15 JP JP2006506135A patent/JP5047611B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-15 WO PCT/GB2004/001651 patent/WO2004091667A1/en active Search and Examination
- 2004-04-15 PL PL04727588T patent/PL1613355T3/pl unknown
- 2004-04-15 RU RU2005135428/15A patent/RU2349344C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-04-15 AU AU2004229217A patent/AU2004229217B2/en not_active Expired
- 2004-04-15 US US10/553,169 patent/US8314058B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-15 KR KR1020057019654A patent/KR101135784B1/ko active IP Right Grant
- 2004-04-15 CA CA2522146A patent/CA2522146C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-15 NZ NZ543172A patent/NZ543172A/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-04-15 DK DK04727588.8T patent/DK1613355T3/da active
- 2004-04-15 PT PT47275888T patent/PT1613355E/pt unknown
- 2004-04-15 ES ES04727588T patent/ES2394640T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-15 CN CNB200480016322XA patent/CN100506280C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-15 SI SI200431970T patent/SI1613355T1/sl unknown
-
2005
- 2005-10-14 ZA ZA200508344A patent/ZA200508344B/en unknown
-
2006
- 2006-01-20 HK HK06100995.9A patent/HK1078277A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-12-12 CY CY20121101212T patent/CY1113461T1/el unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996040192A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Avmax, Inc. | Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds |
WO2002028436A1 (en) * | 2000-10-06 | 2002-04-11 | Axcess Limited | Absorption enhancers |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK1613355T3 (da) | 2013-01-02 |
WO2004091667A1 (en) | 2004-10-28 |
KR20060021293A (ko) | 2006-03-07 |
JP2006523663A (ja) | 2006-10-19 |
CA2522146C (en) | 2012-06-12 |
HK1078277A1 (en) | 2006-03-10 |
PT1613355E (pt) | 2012-12-26 |
US8314058B2 (en) | 2012-11-20 |
EP1613355B1 (en) | 2012-09-19 |
RU2005135428A (ru) | 2006-06-10 |
BRPI0409413A (pt) | 2006-04-25 |
CA2522146A1 (en) | 2005-10-13 |
AU2004229217A1 (en) | 2004-10-28 |
BRPI0409413B1 (pt) | 2017-05-02 |
GB0308734D0 (en) | 2003-05-21 |
NZ543172A (en) | 2009-05-31 |
JP5047611B2 (ja) | 2012-10-10 |
CN1805759A (zh) | 2006-07-19 |
AU2004229217B2 (en) | 2010-03-25 |
BRPI0409413B8 (pt) | 2021-05-25 |
PL1613355T3 (pl) | 2013-09-30 |
CY1113461T1 (el) | 2016-06-22 |
SI1613355T1 (sl) | 2013-01-31 |
CN100506280C (zh) | 2009-07-01 |
ES2394640T3 (es) | 2013-02-04 |
US20060122097A1 (en) | 2006-06-08 |
EP1613355A1 (en) | 2006-01-11 |
RU2349344C2 (ru) | 2009-03-20 |
ZA200508344B (en) | 2007-12-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2444573T3 (es) | Ayudantes de disolución para administración oral de péptidos, que comprenden una biguanida | |
ZA200508344B (en) | Uptake of macromolecules | |
KR101135822B1 (ko) | Βητ, βηα 또는 프로필 갈레이트와 같은 흡수 증강제 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
AMND | Amendment | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
AMND | Amendment | ||
J201 | Request for trial against refusal decision | ||
B701 | Decision to grant | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20150528 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20180427 Year of fee payment: 7 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20190401 Year of fee payment: 8 |