KR101135158B1 - 다이타이로신을 이용한 다 분지 고분자 - Google Patents

다이타이로신을 이용한 다 분지 고분자 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다이타이로신을 이용한 다 분지 고분자에 관한 것으로, 보다 상세하게는 다이타이로신의 말단 작용기에 올리고머 또는 고분자를 결합시켜 1 내지 4 분지 형광성 고분자를 제조함으로써 다이타이로신의 형광성과 상기 고분자의 물성을 동시에 가지고 있어 형광성 약물전달체로 사용할 수 있다.
다이타이로신, 다 분지 고분자, 형광성

Description

다이타이로신을 이용한 다 분지 고분자{Heteroarm star polymer by using dityrosine}
본 발명은 다이타이로신을 이용한 다 분지 고분자에 관한 것으로, 보다 상세하게는 다이타이로신의 말단 작용기에 올리고머 또는 고분자를 결합시켜 1 내지 4 분지 형광성 고분자를 제조함으로써 다이타이로신의 형광성과 상기 고분자의 물성을 동시에 가지고 있어 형광성 약물전달체로 사용할 수 있는 다이타이로신을 이용한 다 분지 고분자에 관한 것이다.
다이타이로신(Dityrosine)은 1959년에 Gross와 Sizer에 의해 발견된 이래로 지금까지 많은 연구들이 있었다. 그것들은 대부분 단백질 내에서 다이타이로신의 발생과 연관된 다양한 조건에 대한 것이었다. 단백질이 활성산소(oxygen free radicals), 전리방사선(ionizing radiation) 또는 과산화수소에 노출되면 타이로신 간에 교차결합(crosslinking)이 발생하고 이것은 알츠하이머, 파킨슨, 낭포성섬유증 (cystic fibrosis) 그리고 죽상동맥경화증 (atherosclerosis)과 같은 병리적 현 상과 관련이 있는 것으로 알려져 있기 때문이다.
지금까지 다이타이로신을 의학 분야가 아닌 신소재의 원료로서 연구한 사례는 전무하다. 다이타이로신의 신소재를 위한 원료로서의 장점은 두 가지이다. 첫째는 형광성을 지닌다는 것이다. 두 개의 타이로신이 3,3'-바이아릴로 결합된 다이타이로신은 컨쥬게이션 구조를 가져 형광성을 띄게 된다. 중성이나 산성조건에서는 280 nm의 UV 파장에서, 염기 조건에서는 320 nm에서 최대 흡광을 나타내며 400 nm의 파장으로 빛을 방출한다. 둘째는 고분자와 결합할 수 있는 여러 개의 결합자리를 가진다는 것이다. 다이타이로신은 2개씩의 아민, 카르복실, 하이드록시기를 가지고 이들에는 모두 유용한 올리고머 또는 고분자를 결합시킬 수 있다.
다이타이로신과 올리고머 또는 고분자를 결합시킬 때 문제가 될 수 있는 것은 두 물질을 용해시킬 수 있는 적당한 용매가 있어야 한다는 것과 다이타이로신과 고분자 사이에 입체장애가 발생할 수 있다는 것을 들 수 있다. 다이타이로신이 매우 친수성이기 때문에 친수성인 고분자와 결합시킬 경우에는 문제가 없지만 소수성인 고분자와 결합시키기 위해서는 적당한 유기용매를 찾아야 한다. 그리고, 다이타이로신의 반응기들이 너무 가깝기 때문에 고분자를 결합시킬 때 입체장애가 발생할 수 있다.
본 발명의 목적은 다이타이로신과 올리고머 또는 고분자를 결합시켜 다이타이로신의 형광성과 다수의 결합자리를 가지는 장점을 그대로 지니면서, 결합되는 고분자가 가지는 긍정적 물성을 동시에 가지는 복합형 다분지 고분자 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 우수한 특성을 갖는 복합형 다분지 고분자를 포함하는 약물전달체를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 다분지 고분자를 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112009060609059-pat00001
상기 식에서,
A1은 수소, 또는
Figure 112009060609059-pat00002
이고,
A2는 수소, 또는
Figure 112009060609059-pat00003
이고,
A3는 수소, 또는
Figure 112009060609059-pat00004
이고,
A4는 수소, 또는
Figure 112009060609059-pat00005
이고,
여기서, 상기 X1 내지 X4는 각각 독립적으로 하이드록시, 아민, 티올 또는 카르복실이고,
P1 내지 P4는 각각 독립적으로 친수성 또는 소수성 화합물이고,
Z1 내지 Z4는 각각 독립적으로 메틸, 하이드록시, 아민, 카르복실, 티올, 에테닐, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 또는 에폭시를 나타내며,
Y1 내지 Y4는 각각 독립적으로 에스테르 결합, 아마이드 결합, 우레아 결합, 카바메이트 결합, 아미딘 결합, 다이설파이드 결합, 또는 티오에테르 결합을 나타낸다.
본 발명은 또한 하기 화학식 2로 표시되는 다이타이로신 및 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 다분지 고분자의 제조방법을 제공한다:
[화학식 2]
Figure 112009060609059-pat00006
[화학식 3]
Figure 112009060609059-pat00007
[화학식 1]
Figure 112009060609059-pat00008
상기 식에서,
A1은 수소, 또는
Figure 112009060609059-pat00009
이고,
A2는 수소, 또는
Figure 112009060609059-pat00010
이고,
A3는 수소, 또는
Figure 112009060609059-pat00011
이고,
A4는 수소, 또는
Figure 112009060609059-pat00012
이고,
여기서, 상기 X1 내지 X4는 각각 독립적으로 하이드록시, 아민, 티올 또는 카르복실이고,
P1 내지 P4는 각각 독립적으로 친수성 또는 소수성 화합물이고,
Z1 내지 Z4는 각각 독립적으로 메틸, 하이드록시, 아민, 카르복실, 티올, 에테닐, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 또는 에폭시를 나타내며,
Y1 내지 Y4는 각각 독립적으로 에스테르 결합, 아마이드 결합, 우레아 결합, 카바메이트 결합, 아미딘 결합, 다이설파이드 결합, 또는 티오에테르 결합을 나타낸다.
본 발명은 또한 본 발명의 다분지 고분자를 포함하는 약물전달체를 제공한다.
본 발명의 다분지 고분자는 다이타이로신의 형광성과 이종 기능기로 인해 고분자가 가지는 우수한 물성을 동시에 지니는 신규한 고분자로, 서로 다른 약물 두 종류 또는 약물과 항체를 모두 상기 고분자 말단에 결합시킬 수 있는 다 결합자리를 가진 형광성 약물전달체로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 다분지 고분자는 소수성과 친수성의 두 고분자가 결합될 수 있어 형광성을 지니면서 동시에 십자형의 방향성을 갖는 양친매성 고분자가 될 수 있다.
또한, 본 발명의 다분지 고분자에 2차적으로 다른 고분자를 결합시켜 교대(alternating), 랜덤(random), 블록(block), 그라프트(graft)의 다양한 공중합체(copolymer)를 제조할 수 있다.
이하, 본 발명의 구성을 구체적으로 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 다분지 고분자에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure 112009060609059-pat00013
상기 식에서,
A1은 수소, 또는
Figure 112009060609059-pat00014
이고,
A2는 수소, 또는
Figure 112009060609059-pat00015
이고,
A3는 수소, 또는
Figure 112009060609059-pat00016
이고,
A4는 수소, 또는
Figure 112009060609059-pat00017
이고,
여기서, 상기 X1 내지 X4는 각각 독립적으로 하이드록시, 아민, 티올 또는 카르복실이고,
P1 내지 P4는 각각 독립적으로 친수성 또는 소수성 화합물이고,
Z1 내지 Z4는 각각 독립적으로 메틸, 하이드록시, 아민, 카르복실, 티올, 에 테닐, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 또는 에폭시를 나타내며,
Y1 내지 Y4는 각각 독립적으로 에스테르 결합, 아마이드 결합, 우레아 결합, 카바메이트 결합, 아미딘 결합, 다이설파이드 결합, 또는 티오에테르 결합을 나타낸다.
본 발명의 다분지 고분자는 다이타이로신의 말단 작용기인 하이드록시, 아민, 또는 카르복실기와 직접 또는 가교성 결합을 통해 친수성 또는 소수성 올리고머 또는 고분자가 결합되어 다이타이로신의 형광성과, 상기 결합되는 분자의 우수한 물성을 동시에 가질 수 있는 복합형 다분지 고분자임을 특징으로 한다.
본 발명의 다분지 고분자는 바람직하게는 상기 올리고머 또는 고분자를 1 내지 4개를 포함할 수 있다.
본 발명의 다분지 고분자는 생체 적합성 올리고머 또는 고분자를 분지로 포함할 경우, 말단기가 다른 올리고머 또는 고분자를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 다분지 고분자는 소수성과 친수성의 두 고분자를 결합시킬 경우 형광성을 지니면서 동시에 십자형의 방향성을 갖는 양친매성(amphiphilic) 물질이 될 수 있다.
또한, 상기 다분지 고분자에 2차적으로 다른 고분자를 결합시켜 교대(alternating), 랜덤(random), 블록(block), 그라프트(graft)의 다양한 공중합체(copolymer)로 제조될 수 있다.
본 발명의 다분지 고분자에 있어서, 상기 다이타이로신은 블라킹제와 접촉하 여 말단 작용기가 블라킹 되어있거나, 블라킹되어 있지 않는 것을 사용할 수 있다.
또한, 상기 다이타이로신과 결합하는 올리고머 또는 고분자는 양측 말단이 다이타이로신의 말단 작용기와 결합할 수 있는 작용기를 포함하거나, 상기 작용기를 포함하도록 말단이 개질 및 활성화될 수 있는 친수성 또는 소수성 화합물이라면 특별히 제한하지 않는다.
상기 화학식 1의 화합물을 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
상기 화학식 1의 다이타이로신은 A1 내지 A4의 치환체로 표시되는 올리고머 또는 고분자를 1 내지 4개 포함할 수 있으며, 상기 올리고머 또는 고분자는 Y1 내지 Y4로 표시되는 결합을 통해 다이타이로신과 연결되어 있다.
상기 A1 내지 A4 는 수소, 또는 일 말단 작용기 X1 내지 X4, 올리고머 또는 고분자를 나타내는 P1 내지 P4, 및 다른 말단 작용기 Z1 내지 Z4로 이루어진 친수성 또는 소수성 화합물을 나타낼 수 있다.
상기 말단 작용기 X1 내지 X4는 각각 독립적으로 다이타이로신과 Y1 내지 Y4로 표시되는 결합을 이룰 수 있는 작용기로, 바람직하게는 하이드록시, 아민, 카르복실, 또는 티올 등일 수 있다.
상기 말단 작용기 Z1 내지 Z4 역시 각각 독립적으로 다이타이로신과 Y1 내지 Y4로 표시되는 결합을 이룰 수 있는 작용기로, 바람직하게는 메틸, 하이드록시, 아 민, 카르복실, 티올, 에테닐, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 또는 에폭시 등일 수 있다.
상기 올리고머 또는 고분자를 나타내는 P1 내지 P4는 상기 말단 작용기 X1 내지 X4 및/또는 Z1 내지 Z4를 포함하거나, 상기 작용기를 포함하도록 개질 및 활성화될 수 있는 친수성 또는 소수성 화합물일 수 있다. 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리스티렌, 폴리아이소피렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 이의 유도체, 또는 이들의 공중합체 등일 수 있다.
상기 다이타이로신과 올리고머 또는 고분자의 결합은 Y1 내지 Y4로 표시할 수 있으며, 상기의 말단 작용기를 통해 에스테르 결합 또는 아마이드 결합을 이룰 수 있다. 또한, 상기 Y1 내지 Y4로 표시되는 결합은 가교제에 의한 가교성 결합을 추가로 이룰 수 있다. 예를 들어, homofunctional 가교제를 사용하여 우레아 결합을 통해 아민기와 아민기를 결합할 수 있고, 카바메이트 결합을 통해 아민기와 하이드록시기를 결합할 수 있다. 또한, heterofuctional 가교제를 사용하여 다이타이로신의 아민기와 가교제의 한쪽이 아마이드 결합으로 결합되고 다른 한쪽이 고분자의 티올기와 결합하여 다이설파이드 및 티오에테르 결합을 통해 결합할 수 있다. 따라서, Y1 내지 Y4로 표시되는 결합은 에스테르 결합, 아마이드 결합, 우레아 결합, 카바메이트 결합, 아미딘 결합, 다이설파이드 결합, 또는 티오에테르 결합 등일 수 있다.
상기 구체예는 하기 화학식 1a 내지 1g로 표시되는 화합물 중 어느 하나를 포함한다:
[화학식 1a]
Figure 112009060609059-pat00018
[화학식 1b]
Figure 112009060609059-pat00019
[화학식 1c]
Figure 112009060609059-pat00020
[화학식 1d]
Figure 112009060609059-pat00021
[화학식 1e]
Figure 112009060609059-pat00022
[화학식 1f]
Figure 112009060609059-pat00023
[화학식 1g]
Figure 112009060609059-pat00024
상기 식에서,
P1 내지 P4는 각각 독립적으로 친수성 또는 소수성 화합물이고,
Y1 내지 Y4는 각각 독립적으로 에스테르 결합, 아마이드 결합, 우레아 결합, 카바메이트 결합, 아미딘 결합, 다이설파이드 결합 또는 티오에테르 결합을 나타내고,
Z1 내지 Z4는 각각 독립적으로 메틸, 하이드록시, 아민, 카르복실, 티올, 에테닐, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 또는 에폭시를 나타낸다.
본 발명은 또한 하기 화학식 2로 표시되는 다이타이로신 및 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 다분지 고분자의 제조방법에 관한 것이다:
[화학식 2]
Figure 112009060609059-pat00025
[화학식 3]
Figure 112009060609059-pat00026
[화학식 1]
Figure 112009060609059-pat00027
상기 식에서,
A1은 수소, 또는
Figure 112009060609059-pat00028
이고,
A2는 수소, 또는
Figure 112009060609059-pat00029
이고,
A3는 수소, 또는
Figure 112009060609059-pat00030
이고,
A4는 수소, 또는
Figure 112009060609059-pat00031
이고,
X는 X1 내지 X4 중 어느 하나를 포함하고, P는 P1 내지 P4 중 어느 하나를 포함하고, Z는 Z1 내지 Z4 중 어느 하나를 포함하되,
여기서, 상기 X1 내지 X4는 각각 독립적으로 하이드록시, 아민, 티올 또는 카르복실이고,
P1 내지 P4는 각각 독립적으로 친수성 또는 소수성 화합물이고,
Z1 내지 Z4는 각각 독립적으로 메틸, 하이드록시, 아민, 카르복실, 티올, 에테닐, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 또는 에폭시를 나타내며,
Y1 내지 Y4는 각각 독립적으로 에스테르 결합, 아마이드 결합, 우레아 결합, 카바메이트 결합, 아미딘 결합, 다이설파이드 결합, 또는 티오에테르 결합을 나타낸다.
본 발명의 다분지 고분자의 제조방법은 말단 작용기가 하나 이상 블라킹되어 있는 다이타이로신을 사용하여 제조할 수 있다.
바람직하게는,
촉매 및 가교제 하에서 말단 작용기가 하나 이상 블라킹 되어 있는 다이타이로신을 활성화시키는 단계; 및
상기 활성화된 다이타이로신과 화학식 3의 화합물을 반응시키는 단계를 포함할 수 있다.
상기 다이타이로신의 말단 작용기의 블라킹은 벤질알콜, 나인플루오렌닐메탄올, 또는 터트부틸알콜 등의 블라킹제를 접촉시켜 실시할 수 있다.
또한, 상기 화학식 3의 화합물은 다이타이로신의 말단 작용기와 반응할 수 있는 양측 말단 작용기를 포함하거나, 상기 작용기를 포함하도록 말단이 개질 및 활성화될 수 있는 올리고머 또는 고분자를 사용할 수 있다. 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리스티렌, 폴리아이소피렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 이의 유도체, 또는 이들의 공중합체 등일 수 있다.
또한, 상기 촉매 및 가교제는 다이타이로신 또는 화학식 3의 화합물의 말단 작용기를 아실 할라이드(Cl, F), 아실아지드, 활성화된 에스테르, 아실아이소우레아(카르보다이이미드) 언하이드라이드, 아실록시포스포리움 양이온, 아실우론니움 양이온의 형태로 활성화시키기 위해 사용할 수 있다.
상기 촉매 및 가교제로 EDC(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride, CMC(1-cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)carbodiimide), DCC(N,N'-dicyclohexyl carbodiimide), 또는 DIC(diisopropyl carbodiimide)) 등의 카르보다 이이미드계 화합물 및 NHS, 또는 sulfo-NHS; 카르보다이이미다졸(N,N'-carbonyldiimidazole); 우드워드리에이젼트 K(woodward's reagent K); DSP(Dithiobis(succinimidylpropionate)), DTSSP(3,3'-Dithiobis(sulfosuccinimidylpropionate)), DSS(Disuccinimidyl suberate), BS3(Bis(sulfosuccinimidyl)suberate), EGS(Ethylene glycolbis(succinimidylsuccinate)), DSC(N,N'-Disuccinimidyl carbonate) 등의 Homobifunctional 가교제; 또는, SPDP(N-succinimidyl 3-(2-pyridyldithio)propionate), SMPT(Succinimidyloxycarbonyl-α-(2-pyridyldithio)toluene), SMCC(Succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)-cyclohexane-1-carboxylate) 등의 heterobifunctional 가교제를 사용할 수 있다.
또한, 상기 반응은 디클로로메탄(dichloromethane), 디메틸포름아마이드(dimethylformamide), 또는 다이옥산(1,4-dioxane) 등의 용매에서 상온에서 교반하면서 실시할 수 있다.
상기 반응 결과, 24시간 내에 높은 수율로 1 또는 2분지 고분자를 얻을 수 있다.
상기 1 분지 또는 2 분지 고분자는 다이타이로신과 화학식 3의 화합물의 몰비를 조절함으로써 얻을 수 있다. 바람직하게는, 1분지 고분자의 경우 다이타이신의 말단 작용기(예를 들어, 카르복실이기) 기준 1 mole에 대해 화학식 3의 화합물 의 비율을 0.5 내지 0.6 mole, 2 분지 고분자의 경우는 1.0 내지 1.2 mole로 조절할 수 있다.
또한, 본 발명의 다분지 고분자의 제조방법은 말단 작용기가 블라킹된 다이타이로신을 포함하는 2분지 고분자를 이용하여 2 이상의 다분지 고분자를 제조하기 위해,
2분지 고분자 내 블라킹된 다이타이로신의 말단 작용기를 디블라킹시키는 단계;
촉매 및 가교제 하에서 상기 화학식 3의 화합물을 활성화시키는 단계; 및
상기 디블라킹된 2분지 고분자와 활성화된 화학식 3의 화합물을 반응시키는 단계를 추가로 실시할 수 있다.
상기 2분지 이상의 다분지 고분자는 2 분지 고분자와 화학식 3의 화합물의 몰비를 조절함으로써 얻을 수 있다. 바람직하게는, 3분지 고분자의 경우 2 분지 고분자 내 다이타이신의 말단 작용기(예를 들어, 카르복실이기) 기준 1 mole에 대해 화학식 3의 화합물의 비율을 0.5 내지 0.6 mole, 4 분지 고분자의 경우는 1.0 내지 1.2 mole로 조절할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 다이타이로신의 아민기가 블라킹(blocking)된 경우, 촉매 및 가교제 하에서 다이타이로신 및 화학식 3의 화합물을 반응시킬 수 있다. 즉, 다이타이로신의 카르복실기가 촉매 및 가교제에 의해 활성화된 에스테르 형태로 되면 상기 화학식 3의 화합물의 아민기, 또는 하이드록시가 결합하게 된다.
상기 화학식 3의 양쪽 말단기의 한쪽이 블라킹 되어있지 않을 경우에도 상기 방법으로 화학식 3 간의 화학결합을 피하면서 다이타이로신과 에스테르 결합, 또는 아마이드 결합을 통해 결합될 수 있다.
본 발명의 1 분지 및 2 분지 고분자는 다이타이로신과 상기 화학식 3의 화합물의 몰비를 조절함으로써 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 3 및 4 분지 고분자는 2 분지 고분자를 제조한 후 블라킹(blocking)된 아민기를 디블라킹(deblocking)한 후 활성화된 카르복실기를 갖는 상기 화학식 3의 화합물을 이용하거나 촉매와 직접 반응하여 얻을 수 있다.
본 발명의 3 분지와 4 분지 고분자는 2 분지 고분자와 상기 화학식 3의 화합물의 몰비를 조절함으로써 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 다분지 고분자는 말단 작용기가 블라킹 되지 않은 다이타이로신을 사용하여 제조할 수 있다.
바람직하게는,
촉매 및 가교제 하에서 상기 화학식 3의 화합물을 활성화시키는 단계; 및
상기 활성화된 화학식 3의 화합물과 다이타이로신을 반응시키는 단계를 포함할 수 있다.
상기 화학식 3의 화합물의 말단 작용기를 활성화시킬 수 있는 촉매 및 가교 제는 전술한 바와 같다.
상기 반응은 디클로로메탄(dichloromethane), 디메틸포름아마이드(dimethylformamide), 및 다이옥산(1,4-dioxane)으로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상의 혼합용매에서 상온에서 교반하면서 실시할 수 있다. 보다 바람직하게는, 디클로로메탄 및 디메틸포름아마이드의 혼합용매를 사용할 수 있다. 보다 구체적으로는, 0.2:0.8의 부피비로 혼합하여 사용할 수 있다.
일 구체예에 따르면, NHS로 활성화된 카르복실이기는 디메틸포름아마이드에서 아민기와의 반응성이 매우 강하고 디클로로메탄에서는 좋지 않다. 그 반대로 활성화된 폴리에틸렌글리콜은 디메틸포름아마이드에 대한 용해도가 별로 좋지 않고 디클로로메탄에는 매우 잘 녹는다. 상기의 디메틸포름아마이드와 디클로로메탄의 비율은 반응에 참여하는 반응물들을 잘 용해시키면서 높은 반응성을 유지할 수 있는 조성이다.
상기 반응 결과, 24시간 내에 높은 수율로 1 또는 2분지 고분자를 얻을 수 있다.
상기 1 분지 또는 2 분지 고분자는 다이타이로신과 화학식 3의 화합물의 몰비를 조절함으로써 얻을 수 있다. 바람직하게는, 1분지 고분자의 경우 다이타이신의 말단 작용기(예를 들어, 카르복실이기) 기준 1 mole에 대해 화학식 3의 화합물의 비율을 0.5 내지 0.6 mole, 2 분지 고분자의 경우는 1.0 내지 1.2 mole로 조절할 수 있다.
또한, 상기 2분지 고분자를 이용하여 2 이상의 다분지 고분자를 제조하기 위해,
촉매 및 가교제 하에서 2분지 고분자 내 다이타이로신의 말단 작용기를 활성화시키는 단계; 및
상기 활성화된 2분지 고분자와 화학식 3의 화합물을 반응시키는 단계를 추가로 실시할 수 있다.
상기 2분지 이상의 다분지 고분자는 2 분지 고분자와 화학식 3의 화합물의 몰비를 조절함으로써 얻을 수 있다. 바람직하게는, 3분지 고분자의 경우 2 분지 고분자 내 다이타이신의 말단 작용기(예를 들어, 카르복실이기) 기준 1 mole에 대해 화학식 3의 화합물의 비율을 0.5 내지 0.6 mole, 4 분지 고분자의 경우는 1.0 내지 1.2 mole로 조절할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 화학식 3의 화합물의 카르복실기, 또는 아민기를 카르보다이이미드 촉매와 NHS를 이용하여 활성화된 에스테르 형태로 만들고 이를 다이타이로신의 아민기와 반응시킴으로써 아마이드 결합시킬 수 있다. 또한, homofunctional 가교제 중 하나인 DSC를 이용하여 화학식 3의 아민기를 활성화된 에스테르 형태로 만든 후 다이타이로신의 아민기와 반응시켜 우레아 결합을 시킬 수 있다. 이로부터 생기는 1 분지 또는 2 분지 고분자는 블라킹되어 있는 다이타이로신을 이용하여 제조한 1 분지 또는 2 분지 고분자와는 남아있는 작용기가 틀리기 때문에 구분될 수 있다. 상대적으로 입체장애(steric hindrance)가 큰 다이타이로신의 하이드록시기는 다이타이로신 간의 결합에 참여하지 않지만 카르복실기가 활 성화된 분자량이 작은 상기 화학식 3의 화합물과 결합할 수 있다.
상기 1 분지 및 2 분지 고분자는 다이타이로신과 상기 화학식 3의 화합물의 몰비를 조절함으로써 얻을 수 있다.
상기 2 분지 고분자를 얻은 후 2 분지 고분자에 포함되어 있는 다이타이로신의 카르복실기를 활성화시켜 말단이 아민기, 또는 하이드록시기인 상기 화학식 3의 화합물과 결합하여 3 분지 또는 4 분지 고분자를 제조할 수 있다.
본 발명의 3 분지 및 4 분지 고분자는 다이타이로신과 상기 화학식 3의 화합물의 몰비를 조절함으로써 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 다분지 고분자의 제조방법은 반응 후 제조된 다 분지 고분자에 대해 용매를 이용한 침전법과 투석(dialysis), 실리카 컬럼(silica column), GPC(gel permeate chromatography), GFC(gel filtration chromatography), 또는 IEC(ion exchange chromatography)를 이용한 분리정제단계를 추가로 실시할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 다분지 고분자를 포함하는 약물전달체에 관한 것이다.
본 발명의 다분지 고분자는 다이타이로신의 형광성과 이종 기능기로 인해 고분자가 가지는 긍정적 물성을 동시에 지니는 물질로, 생체 적합성 고분자인 PEG 유도체들을 결합시킬 때 말단기 (상기 화학식 3의 X 및 Z)가 다른 PEG 물질들을 붙일 수 있다. 따라서 서로 다른 약물 두 종류, 또는 약물과 항체를 모두 PEG 말단 (상기 화학식 3의 Z)에 결합시킬 수 있는, 다 결합자리를 가진 형광성 약물전달제로 사용할 수 있다.
이하, 본 발명에 따르는 실시예 및 본 발명에 따르지 않는 비교 예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하나, 본 발명의 범위가 하기 제시된 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
<실시예 1> 화학식 1b의 1 분지 고분자의 제조
Figure 112009060609059-pat00032
t-BOC 다이타이로신 0.18 mmole, PEGMA(polyethyleneglycol methacylate, MW 526) 0.18 mmole 및 NHS(N-hydroxy succinimid) 0.22 mmole를 MC 20 mL에 녹이고 DCC(N,N'-dicyclohexylcarbodiimid) 0.22 mmole을 5 mL의 MC에 녹여 합친 후 상온에서 24시간 동안 교반시켰다. 24시간 후 생성된 침전물을 여과하여 제거한 후 MC를 40℃에서 제거하였다. 건조된 반응생성물을 3~5 mL의 MC에 녹여 250 mL의 에틸 에테르에 뿜어 석출 후 다시 여과하여 세척하였다. 이러한 과정을 세 번 정도 수행하였다. 그 후 생성물을 컬럼크로마토그래피(ammonia water:n-propanol = 2:8)를 통해 분리정제하였다.
1H NMR(500 MHz, D2O); δ 1.34 ppm (s, -OCCH3, 18H), 1.96 ppm (s, -CCCH3, 3H), 2.88 / 3.16 ppm (m, -CCH2-, 4H), 3.74 ppm (m, -OCH2CH2-, 40H), 4.37 ppm (m, -NCH-, 2H), 5.76 / 6.18 ppm (s, -CCH2, 2H), 6.98 ppm (d, -CH=, 2H), 7.19 ppm (s, -CH=, 2H), 7.22 ppm (d, -CH=, 2H)
<실시예 2> 화학식 1c로 표시되는 2 분지 고분자의 제조
Figure 112009060609059-pat00033
다이타이로신 8.3×10-3 mmole을 MC:DMF(2:8) 용매 5 mL에 녹이고 TEA 74.7×10-3 mmole과 30분 접촉시켰다. 이때 다이타이로신은 이 용매에 녹지 않는다. mPEG-SCM(Methoxy polyethylene glycol-succinimidyl carboxymethyl, MW 5000) 50×10-3 mmole을 MC:DMF(2:8) 용매 5 mL에 녹여 TEA와 접촉한 다이타이로신에 합쳤다. 상온에서 48시간 동안 교반시켰다. 48시간 후 침전물을 여과하여 제거하고 MC를 40℃에서 제거하였다. DMF에 녹아있는 반응물을 250 mL의 에틸 에테르에 뿜어 석출 후 다시 여과하여 세척하였다. 이러한 과정을 세 번 정도 수행하였다. 그 후 생성물을 컬럼크로마토그래피(anion exchange chromatography)를 통해 분리정제하였다.
1H NMR(500 MHz, D2O); δ 3.00 / 3.26 ppm (dd, -CCH2, 4H), 3.42 ppm (s, -CH3-, 6H), 3.74 ppm (m, -OCH2CH2-, 896H), 4.51 ppm (dd, -NCH-, 2H), 6.90 ppm (d, -CH=, 2H), 7.20 ppm (d, -CH=, 2H), 7.22 ppm (s, -CH=, 2H)
<실시예 3> 화학식 1d로 표시되는 2 분지 고분자의 제조
Figure 112009060609059-pat00034
t-BOC 다이타이로신 0.06 mmole, mPEG-NH2(Methoxy polyethylene glycol-amine, MW 5000) 0.18 mmole 및 NHS(N-hydroxy succinimid) 0.36 mmole를 MC 15 mL에 녹이고 DCC(N,N'-dicyclohexylcarbodiimid) 0.36 mmole을 5 mL의 MC에 녹여 합친 후 상온에서 24시간 동안 교반시켰다. 24시간 후 생성된 침전물을 여과하여 제거한 후 MC를 40℃에서 제거하였다. 건조된 반응생성물을 3~5 mL의 MC에 녹여 녹지 않는 것은 여과하여 제거하였다. MC에 녹지 않는 것이 생기지 않을 때까지 반복하여 수행하고 깨끗이 녹은 것을 250 mL의 에틸 에테르에 뿜어 석출 후 다시 여과하여 세척하였다. 이러한 과정을 세 번 정도 수행하였다. 그 후 생성물을 컬럼크로마토그래피(gel filtration chromatography)로 분리정제하였다.
1H NMR(500 MHz, D2O); δ 1.39 ppm (s, -CCH3, 18H), 2.96 / 3.05 ppm (m, -CCH2, 4H), 3.74 ppm (m, -OCH2CH2-, 896H)), 4.28 ppm (m, -NCH-, 2H), 6.89 ppm (d, -CH=, 2H), 7.17 ppm (d, -CH=, 2H), 7.26 ppm (s, -CH=, 2H)
<실시예 4> 화학식 1g로 표시되는 4 분지 고분자의 제조
Figure 112009060609059-pat00035
t-BOC 다이타이로신 0.09 mmole, mPEG-NH2(Methoxy polyethylene glycol-amine, MW 550) 0.54 mmole 및 NHS(N-hydroxy succinimid) 0.54 mmole를 30 mL에 녹이고 DCC(N,N'-dicyclohexylcarbodiimid) 0.54 mmole을 5 mL의 MC에 녹여 합친 후 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 24시간 후 생성된 침전물을 여과하여 제거한 후 MC를 40℃에서 제거하였다. 건조된 반응생성물에 MC 3 mL과 TFA 3 mL을 가하고 30분간 교반하여 t-BOC 기를 제거하였다. 40℃에서 증발하여 용매를 제거하고 이를 소량의 MC에 녹인 후 200 mL의 에틸 에테르에 뿜어 석출 후 다시 여과하여 세척하 였다. 마지막으로 물 5 mL에 녹여 녹지 않는 것을 세척하였다. 상기에서 얻은 2 분지 PEG 0.004 mmole를 MC:DMF=2:8 용매에 넣고 TEA 0.027 mmole과 교반하며 30분간 접촉시켰다. 그 후 mPEG-SC(carboxymethyl, MW 5000) 0.024 mmole을 가하고 교반시켰다. 48시간 후 침전물을 여과하여 제거하고 MC를 40℃에서 제거하였다. DMF에 녹아있는 반응물을 250 mL의 에틸 에테르에 뿜어 석출 후 다시 여과하여 세척하였다. 그 후 생성물을 컬럼크로마토그래피(GFC)로 분리정제하였다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 Maldi-TOF를 이용한 화학식 1b로 표시되는 1분지 고분자의 질량 스펙트럼 결과이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 Maldi-TOF를 이용한 화학식 1c로 표시되는 2 분지 고분자의 질량 스펙트럼 결과이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 Maldi-TOF를 이용한 화학식 1d로 표시되는 2 분지 고분자의 질량 스펙트럼 결과이다.
도 4 및 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 Maldi-TOF를 이용한 화학식 1d로 표시되는 2 분지 고분자 및 화학식 1g로 표시되는 4 분지 고분자의 질량 스펙트럼 결과이다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 다분지 고분자:
    [화학식 1]
    Figure 112011079809537-pat00036
    상기 식에서,
    A1은 수소, 또는
    Figure 112011079809537-pat00037
    이고,
    A2는 수소, 또는
    Figure 112011079809537-pat00038
    이고,
    A3는 수소, 또는
    Figure 112011079809537-pat00039
    이고,
    A4는 수소, 또는
    Figure 112011079809537-pat00040
    이고,
    여기서, 상기 X1 내지 X4는 각각 독립적으로 하이드록시, 아민, 티올 또는 카르복실이고,
    P1 내지 P4는 각각 독립적으로 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리스티렌, 폴리아이소피렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 이들의 유도체, 또는 이들의 공중합체를 나타내고,
    Z1 내지 Z4는 각각 독립적으로 메틸, 하이드록시, 아민, 카르복실, 티올, 에테닐, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 또는 에폭시를 나타내며,
    Y1 내지 Y4는 각각 독립적으로 에스테르 결합, 아마이드 결합, 우레아 결합, 카바메이트 결합, 아미딘 결합, 다이설파이드 결합, 또는 티오에테르 결합을 나타낸다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 1a 내지 1g로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 다분지 고분자
    [화학식 1a]
    Figure 112011079809537-pat00041
    [화학식 1b]
    Figure 112011079809537-pat00042
    [화학식 1c]
    Figure 112011079809537-pat00043
    [화학식 1d]
    Figure 112011079809537-pat00044
    [화학식 1e]
    Figure 112011079809537-pat00045
    [화학식 1f]
    Figure 112011079809537-pat00046
    [화학식 1g]
    Figure 112011079809537-pat00047
    상기 식에서,
    P1 내지 P4는 각각 독립적으로 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리스티렌, 폴리아이소피렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 이들의 유도체, 또는 이들의 공중합체를 나타내고,
    Y1 내지 Y4는 각각 독립적으로 에스테르 결합, 아마이드 결합, 우레아 결합, 카바메이트 결합, 아미딘 결합, 다이설파이드 결합 또는 티오에테르 결합을 나타내고,
    Z1 내지 Z4는 각각 독립적으로 메틸, 하이드록시, 아민, 카르복실, 티올, 에테닐, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 또는 에폭시를 나타낸다.
  4. 하기 화학식 2로 표시되는 다이타이로신 및 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 다분지 고분자의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure 112011079809537-pat00048
    [화학식 3]
    Figure 112011079809537-pat00049
    [화학식 1]
    Figure 112011079809537-pat00050
    상기 식에서,
    A1은 수소, 또는
    Figure 112011079809537-pat00051
    이고,
    A2는 수소, 또는
    Figure 112011079809537-pat00052
    이고,
    A3는 수소, 또는
    Figure 112011079809537-pat00053
    이고,
    A4는 수소, 또는
    Figure 112011079809537-pat00054
    이고,
    X는 X1 내지 X4 중 어느 하나를 포함하고, P는 P1 내지 P4 중 어느 하나를 포함하고, Z는 Z1 내지 Z4 중 어느 하나를 포함하되,
    여기서, 상기 X1 내지 X4는 각각 독립적으로 하이드록시, 아민, 티올 또는 카르복실이고,
    P1 내지 P4는 각각 독립적으로 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리스티렌, 폴리아이소피렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 이들의 유도체, 또는 이들의 공중합체를 나타내고,
    Z1 내지 Z4는 각각 독립적으로 메틸, 하이드록시, 아민, 카르복실, 티올, 에테닐, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 또는 에폭시를 나타내며,
    Y1 내지 Y4는 각각 독립적으로 에스테르 결합, 아마이드 결합, 우레아 결합, 카바메이트 결합, 아미딘 결합, 다이설파이드 결합, 또는 티오에테르 결합을 나타낸다.
  5. 제4항에 있어서,
    촉매 및 가교제 하에서 말단 작용기가 하나 이상 블라킹 되어 있는 다이타이로신을 활성화시키는 단계; 및
    상기 활성화된 다이타이로신과 상기 화학식 3의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 다분지 고분자의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서,
    촉매 및 가교제는 카르보다이이미드계 화합물(carbodiimide) 및 NHS, 또는 sulfo-NHS, 카르보다이이미다졸(carbodiimidazole), 우드워드리에이젼트 K(woodward's reagent K), DSP(Dithiobis(succinimidylpropionate)), DTSSP(3,3'-Dithiobis(sulfosuccinimidylpropionate)), DSS(Disuccinimidyl suberate), BS3(Bis(sulfosuccinimidyl)suberate), EGS(Ethylene glycolbis(succinimidylsuccinate)), DSC(N,N'-Disuccinimidyl carbonate), SPDP(N-succinimidyl 3-(2-pyridyldithio)propionate), SMPT(Succinimidyloxycarbonyl-α-(2-pyridyldithio)toluene) 및 SMCC(Succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)-cyclohexane-1-carboxylate)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 다분지 고분자의 제조방법.
  7. 제5항에 있어서,
    화학식 3의 화합물은 다이타이로신 말단 작용기 1 mole 당 0.5 내지 0.6 mole 또는 1.0 내지 1.2 mole의 몰비로 첨가하는 다분지 고분자의 제조방법.
  8. 제5항에 있어서,
    2분지 고분자 내 블라킹된 다이타이로신의 말단 작용기를 디블라킹시키는 단계;
    촉매 및 가교제 하에서 상기 화학식 3의 화합물을 활성화시키는 단계; 및
    상기 디블라킹된 2분지 고분자와 활성화된 화학식 3의 화합물을 반응시키는 단계를 더 포함하는 다분지 고분자의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서,
    화학식 3의 화합물은 2분지 고분자 내 다이타이로신 말단 작용기 1 mole 당 0.5 내지 0.6 mole 또는 1.0 내지 1.2 mole의 몰비로 첨가하는 다분지 고분자의 제조방법.
  10. 제4항에 있어서,
    촉매 및 가교제 하에서 상기 화학식 3의 화합물을 활성화시키는 단계; 및
    상기 활성화된 화학식 3의 화합물과 다이타이로신을 반응시키는 단계를 포함하는 다분지 고분자의 제조방법.
  11. 제10항에 있어서,
    활성화된 화학식 3의 화합물은 다이타이로신 말단 작용기 1 mole 당 0.5 내지 0.6 mole 또는 1.0 내지 1.2 mole의 몰비로 첨가하는 다분지 고분자의 제조방법.
  12. 제10항에 있어서,
    촉매 및 가교제 하에서 2분지 고분자 내 다이타이로신의 말단 작용기를 활성화시키는 단계; 및
    상기 활성화된 2분지 고분자와 화학식 3의 화합물을 반응시키는 단계를 더 포함하는 다분지 고분자의 제조방법.
  13. 제12항에 있어서,
    화학식 3의 화합물은 2분지 고분자의 다이타이로신 말단 작용기 1 mole 당 0.5 내지 0.6 mole 또는 1.0 내지 1.2 mole의 몰비로 첨가하는 다분지 고분자의 제조방법.
  14. 제4항에 있어서,
    반응은 디클로로메탄(dichloromethane), 디메틸포름아마이드(dimethylformamide) 및 다이옥산(1,4-dioxane)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 용매 하에서 실시하는 다분지 고분자의 제조방법.
  15. 제1항 또는 제3항 중 어느 한 항에 따른 다분지 고분자를 포함하는 약물전달체.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070275408A1 (en) * 2003-05-21 2007-11-29 Elvin Christopher M Synthetic Bioelastomer
US7368502B2 (en) * 2003-01-10 2008-05-06 The Cleveland Clinic Foundation Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof

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