KR101095401B1 - 유파틸린을 포함하는 알러지 질환 치료용 조성물 - Google Patents
유파틸린을 포함하는 알러지 질환 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 유파틸린을 포함하는 알러지 질환 치료용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 유파틸린을 유효성분으로 함유하여 알러지 질환을 예방, 치료 또는 개선할 수 있는 약제학적, 화장료 또는 식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조성물을 적용하면, 항원에 의해 유발되는 베타 헥소스아미니데이즈 분비, 칼슘 유입 및 활성산소종 생성을 억제하며, PKC alpha/delta, Rac1, ERK 및 PKC의 활성을 억제하고, phox 유전자의 발현을 억제하며, Syk의 활성, FcεRI-syk의 결합 및 Syk의 인산화를 억제하고, 알러지 반응에 따른 신생혈관의 생성을 억제함으로써 알러지 질환을 효과적으로 예방, 치료 또는 개선할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물을 적용하면, 항원에 의해 유발되는 베타 헥소스아미니데이즈 분비, 칼슘 유입 및 활성산소종 생성을 억제하며, PKC alpha/delta, Rac1, ERK 및 PKC의 활성을 억제하고, phox 유전자의 발현을 억제하며, Syk의 활성, FcεRI-syk의 결합 및 Syk의 인산화를 억제하고, 알러지 반응에 따른 신생혈관의 생성을 억제함으로써 알러지 질환을 효과적으로 예방, 치료 또는 개선할 수 있다.
Description
본 발명은 유파틸린을 포함하는 알러지 질환 치료용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 유파틸린을 유효성분으로 함유하여 알러지 질환을 예방, 치료 또는 개선할 수 있는 약제학적, 화장료 또는 식품 조성물에 관한 것이다.
약쑥(Artemisia asiatica Nakai) 추출물은 전통의학으로 암, 염증질환과 다른 질병의 치료에 사용되어 왔으며, 쑥으로부터 추출한 물질 중 하나인 유파틸린(Eupatilin(5,7 - dihydroxy - 3,4,6 - trimethoxyflavone))은 약학적 활성을 갖고 있다.
이전 연구에서 쑥 추출물은 강력한 항염증, 항산화 활성을 나타내는 것으로 알려져 있으며, 또한 배양한 세포에 세포사멸(apoptosis)을 유도하는 것으로 알려져 있다[Park SC. J. Gastroenterol., 2006, 41, 818-819].
최근, 약쑥으로부터 추출한 유파틸린이 위 점막의 형성에 효과를 보이는 것으로 나타났고, 또한 과산화수소(H2O2)에 의한 인간 위세포의 세포사멸을 억제하는 것으로 나타났다. 과산화수소는 ERK(extracellular regulated kinase) 와 JNK(c-Jun NH2-terminal kinase)의 인산화 및 전사인자 NF-κB(nuclear factor-κB)의 활성화를 유도하는데, 유파틸린이 과산화수소에 의한 ERK, JNK 및 NF-κB의 활성화를 억제하는 것으로 나타났다. 게다가, 기존 ERK, JNK 및 NF-κB에 대한 특이적 저해제가 과산화수소에 의한 세포사멸을 약화시켰으며, 유파틸린과 저해제를 함께 처리하면 보다 효과적으로 과산화수소에 의한 세포사멸을 약화시키는 것으로 나타났다. 결과적으로 유파틸린이 ERK, JNK 및 NF-κB의 활성을 억제하며, 이를 통해 세포사멸을 저해하는 것으로 나타났다[Soyoung Lee. Food and Chemical Toxicology., 2008, 46, 2865-2870].
유파틸린은 칼슘의 세포내 유입과 NF-κB 및 NF-AT의 활성을 조절하여 T 세포의 활성을 저해하는 것으로 알려져 있다. 또한 사람의 백혈구세포로 알려진 Jurkat T 세포의 인터루킨-2(Interleukin-2) 생성 억제 효과를 보이는 것으로 알려져 있으며, 자극 받지 않은 T 세포에서, 세포사멸을 유도하는 것으로 나타났다.
하지만 놀랍게도, 한번 활성화된 T 세포에서는 세포사멸의 유도 효과가 없었다. 유파틸린은 PMA에 의해 활성화된 T 세포에서 NF-AT의 탈인산화와 I-κBα의 저하(degradation)를 억제하였고, 그 결과 NF-κB 와 NF-AT 프로모터(promoter)의 활성을 저해하는 것으로 나타났다. 흥미롭게도, 세포내 칼슘 유입은 유파틸린을 전처리한 세포에서 크게 억제되었다. 이것은 유파틸린의 작용 목표가 칼슘-의존적인 반응이 될 수 있음을 시사한다[Young-Dae Kim. J. Cell. Biochem., 2009, 108, 225-236].
생쥐의 귀에 파두유(Croton-oil)를 이용하여 피부염증을 유발한 실험을 통해, 유파틸린이 항염증 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. 부종 반응과 백혈구의 침윤이 염증을 유도한 후 48시간 지나서 나타났으며, 유파틸린, 히드로코르티손(hydrocortisone) 및 인도메타신(indomethacin)의 효과를 비교하였다. 유파틸린은 부종 반응 억제에 있어서 농도-의존적으로(ID50 = 0.28μmol/㎠) 큰 효과를 보였으며, 히드로코르티손(ID50 = 0.26 μmol/㎠)과 유사한 항염증 효과를 보였다[ANNA. GIANGASPEROJ. Agric. Food Chem., 2009, 57, 7726-7730].
유파틸린은 IgE가 매개하는 과민반응(Hypersensitivity)에 저해 효과가 있는 것으로 알려져 있다. RBL-2H3 세포주에서 IgE 항체와 항원 반응에 의한 β-hexosaminidase의 분비를 억제하는 것으로 나타났고, 생쥐에서 IgE 항체와 항원 반응에 의한 PCA(passive cutaneous anaphylaxis) 반응을 억제하는 것으로 나타났다. 또한, RBL-2H3 세포주에서 IgE 항체와 항원 반응에 의한 TNF-α(tumor necrosis factor-α, 이하 'TNF-α'라 한다)와 인터루킨-4(IL-4)의 유전자 발현을 억제하는 것으로 나타났다[Seung Hoon Lee. International Immunopharmacology., 2007, 7, 1678-1684].
유파틸린은 기니피그 폐의 활성화된 비반세포에서 Syk(spleen tyrosine kinase)를 경유하는 염증매개물질의 분비를 억제하는 것으로 알려져 있다. Immunoglobulin(Ig) G1(anti-OVA antibody)으로 감작한 비반세포에 OVA로 자극한 후, Histamine 분비와 Leukotriens의 합성을 측정한 결과, 유파틸린이 분비 또는 합성을 억제하는 것으로 나타났다. 또한 Syk의 tyrosine 잔기의 인산화를 저해하고, 칼슘의 세포내 유입 및 칼슘이온-의존적인 PKC(protein kinase C) α/βII의 활성, PLD(phopholipase D)의 활성을 저해하는 것으로 나타났다[Ji Young Kim. J. Toxicology and Environmental Health, Part A, 2005, 68, 2063-2080].
본 발명자는 여러 가지 연구를 통해 알러지 질환의 예방 및 치료제를 개발하기 위하여 노력해왔으며, 상기와 같이 다양한 생리활성을 나타내는 유파틸린을 주목하게 되었다. 이에 유파틸린의 알러지 질환에 대한 치료 및 예방 효과를 확인하기 위하여 예의 연구 노력하였고, 이의 결과 유파틸린이 실제로 알러지 증상에 관련된 반응들을 차단하거나 증상을 호전시키는 것을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 주된 목적은 알러지 질환의 예방 및 치료 효과를 나타내는 약제학적 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 알러지 질환의 예방 및 개선 효과를 나타내는 화장료 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 알러지 질환의 예방 및 개선 효과를 나타내는 식품 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 본 발명은 유파틸린을 유효성분으로 함유하는 알러지 질환 예방 및 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 알러지 질환 중에서도 특히 아토피성 피부염, 두드러기, 아나필락시스 또는 알러지성 비염에 효과적이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 유파틸린의 농도가 10 내지 1000㎍/㎖인 것이 바람직하다. 이는 in vitro 및 in vivo 실험을 바탕으로 결정된 바람직한 유파틸린의 함유량이다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 유파틸린을 유효성분으로 함유하는 알러지 질환 예방 및 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명의 화장료 조성물은 알러지 질환 중에서도 특히 아토피성 피부염, 두드러기, 아나필락시스 또는 알러지성 비염에 효과적이다.
본 발명의 화장료 조성물은 유파틸린의 농도가 10 내지 1000㎍/㎖인 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 유파틸린을 유효성분으로 함유하는 알러지 질환 예방 및 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 식품 조성물은 알러지 질환 중에서도 특히 아토피성 피부염, 두드러기, 아나필락시스 또는 알러지성 비염에 효과적이다.
본 발명의 식품 조성물은 유파틸린의 농도가 10 내지 1000㎍/㎖인 것이 바람직하다.
이하, 본 발명을 단계별로 보다 구체적으로 설명한다. 이때, 사용되는 기술용어 및 과학용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가진다. 또한, 종래와 동일한 기술적 구성 및 작용에 대한 반복적인 설명은 생략하기로 한다.
본 발명은 쑥속 식물로부터 추출되는 성분 중 하나이며 하기 화학식 1으로 표시되는 유파틸린(eupatilin)을 알러지 질환의 예방, 치료 또는 개선의 용도로 사용한 것으로, 특히 본 발명을 통해 이 유파틸린이 항원에 의해 유발되는 베타 헥소스아미니데이즈 분비, 칼슘 유입 및 활성산소종 생성을 억제하며, PKC alpha/delta, Rac1, ERK 및 PKC의 활성을 억제하고, phox 유전자의 발현을 억제하며, Syk의 활성, FcεRI-syk의 결합 및 Syk의 인산화를 억제하고, 알러지 반응에 따른 신생혈관의 생성을 억제하여 우수한 항 알러지 효과를 나타낸다는 것을 증명하였다.
[화학식 1]
유파틸린의 in vitro 항 알러지성 기능을 검증하기 위해, 종래에 잘 알려진 RBL2H3 세포주를 사용하였다. RBL2H3 세포주는 그 표면에 FcεRI 수용체를 갖고 있어서 알러지 반응 연구에서 모델로 자주 사용되어 왔다.
항원(DNP-HSA; dinitrophenyl human serum albumin) 자극에 의해 RBL2H3 세포주에서는 베타 헥소스아미니데이즈(beta-hexosaminidase) 활성, 칼슘 유입, 활성 산소종 생성 등이 증가하며 PKC, Rac1, phox, Syk 등의 활성 혹은 발현 수준이 증가한다. 따라서 이러한 현상에 대한 유파틸린의 효과를 확인한 결과, 유파틸린에 의해 항원 자극에 의해 유도되는 베타 헥소스아미니데이즈 활성(도 2A 참조), 칼슘 유입(도 2B 참조) 및 활성 산소종 생성(도 2C 좌측 참조)이 뚜렷하게 감소하였으며, PKC, Rac1 및 phox의 발현(도 2C 우측 참조)이 뚜렷하게 감소하였다.
유파틸린의 in vivo 항 알러지성 기능을 검증하기 위해, BALB/c 마우스 동물모델을 사용하였다. 알러지 유발을 위해서 꼬리 정맥에 DNP(dinitrophenyl) 특이적인 IgE 항체를 주사하였고, 24시간 후에 항원인 DNFB를 귀에 도포하였다. 약 10시간의 간격으로 귀 두께 증가 양상을 조사하였다. 이때 유파틸린은 항원과 함께 도포하거나 항원 처리 전에 도포하였다. 또한, 염증 부위의 림프구 침윤을 조사하기 위해서 종래의 H&E(hematoxylin/eosin) 염색법을 사용하였고, 알러지 반응의 신호전달에 미치는 영향을 조사하기 위해서 귀 조직으로부터 용출액을 종래의 방법에 따라 추출하여, 항원 자극에 의해 발현 또는 활성화되는 신호전달분자들을 대상으로 한 웨스턴 블롯 및 면역침강법 등을 이용하여 유파틸린의 효과를 조사하였다.
이의 결과, 유파틸린에 의해 항원 자극에 의해 유도되는 혈관 투과성 증가가 뚜렷하게 감소(도 3A 및 3B 참조)하였으며, 다양한 신호전달 분자들이 음성적으로 조절(도 3C 참조)되었고, 아나필락시스 반응이 효과적으로 억제(도 4A 참조)되었으며, ERK, PKC 등의 활성을 억제하는 phox 유전자의 발현 증가가 억제되었고, FcεRI-syk의 결합 및 Syk의 인산화 증가가 뚜렷하게 억제(도 4B 참조)되었다.
유파틸린이 알러지 반응에 의해 증가하는 혈관신생에 미치는 영향을 조사하였다. 이를 위해 RBL2H3 세포주에서 수득한 조건배지(conditioned medium)을 RAEC(rat aortic endothelial cells)에 처리하여 관 형성(tube formation)에 미치는 영향을 종래의 방법에 따라 조사하였다. 대동맥 링 형성(aortic ring formation)에 미치는 영향을 조사하기 위해서 쥐의 대동맥에서 얻은 링(ring)에 RBL2H3에서 수득한 조건배지를 처리하고 9~10일 후에 링의 생성(sprouting) 정도를 측정하였다. 또한, 생체현미경(intravital microscopy)을 이용하여 유파틸린이 혈관 신생인자인 VEGF(vascular endothelial growth factor)에 의한 혈관 신생에 미치는 영향을 FITC-dextran을 이용하여 정량적으로 분석하였다. 이를 위해 마트리젤 (matrigel)에 VEGF와 RBL2H3에서 수득한 조건배지를 섞고 쥐의 배에 수술을 통해 설치된 윈도우(window)에 투여하고 5일 후에 쥐의 꼬리정맥으로 FITC-dextran을 주사하여 혈관 신생정도를 생체현미경을 통해 측정하였다.
이의 결과, 알러지 반응에 의해 혈관 신생이 촉진되었으며, 유파틸린은 이러한 혈관 신생을 억제하였다(도 5 참조).
본 발명에서 유파틸린은 의약품, 식품 및 화장품 등의 용도로 사용할 수 있다.
이때, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 식품의약안정청(KFDA)의 통상적인 약제학제 제제로의 제형화 기준 또는 건강보조식품의 제형 기준에 의거하여 제형화할 수 있다.
유파틸린은 그 자체를 사용하거나 약제학적으로 허용이 가능한 산부가염 또는 금속 복합체, 예를 들어 아연, 철 등과 같은 염의 형태로 사용할 수 있다. 좀 더 구체적으로 산부가염은 염화수소, 브롬화수소, 황산염, 인산염, 말레산염, 아세트염, 시트로산염, 벤조산염, 숙신산염, 말린산염, 아스코로브산염, 타르탈산염을 사용하는 것이 바람직하다. 그리고 유파틸린 및 그의 염을 유효성분으로 함유하는 조성물은 통상적인 방법으로, 투여방법, 투여형태 및 치료목적에 따라 상기 유효성분을 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 혼합하여 희석하거나, 용기 형태의 담체 내에 봉입시키는 것이 바람직하다.
상기 담체가 희석제로 사용되는 경우에는 염수, 완충제, 덱스트로스, 물, 글리세롤, 링거액, 락토즈, 수크로즈, 칼슘 실리케이트, 메틸 셀룰로오즈 및 에탄올로 이루어진 군에서 선택된 적어도 1종 이상의 담체를 사용한 경구투여와 비경구투여용으로 분말, 과립, 주사액, 시럽, 용액제, 정제, 좌약, 페사리(pessaries), 연고, 크림 또는 에어로졸 등과 같은 제형으로 제조한다. 다만, 본 발명의 담체가 상기의 담체로 한정되는 것은 아니다. 이때, 비경구 투여는 경구 이외에 직장, 정맥, 복막, 근육, 동맥, 경피, 비강, 흡입 등을 통한 유효성분의 투여를 의미한다.
상기 제형에 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함하여 포유동물에 투여된 후 활성성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 제형화 할 수 있다. 그리고 본 발명의 투여량은 환자의 상태, 투여 경로 및 투여 형태에 따라 조절될 수 있어 한정되지 않으며 증상에 따라 본 발명의 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 자명하게 다양한 범위 내에서 사용할 수 있으나, 통상적으로 본 발명에서는 실험적인 유효량으로 체중 1㎏ 당 0.1 내지 10㎎을 하루에 연속적 또는 간헐적으로 투여가 가능할 것으로 판단된다.
상기 유파틸린의 유효량을 기준으로, 본 발명은 유파틸린 그 자체 또는 화장품학적으로 허용된 담체를 혼합한 조성물을 기능성 성분으로 포함하는 화장료 또는 화장품을 제공하는데, 상기 화장료 또는 화장품은 화장수, 영양로션, 영양크림, 맛사지 크림, 팩 및 영양 에센스로 이루어진 군에서 선택된 형태로 제조되어 사용된다. 이때, 상술한 형태의 화장품 제조방법과 담체는 당업자에게 자명한 사항으로 구체적인 제조방법의 기재는 생략하기로 한다.
또한, 상기 유파틸린의 유효량을 기준으로, 본 발명은 유파틸린 그 자체 또는 식품학적으로 허용된 담체를 혼합한 조성물을 기본식이소재(其本食餌素材)로 포함하는 식품을 제공하는데, 상기 식품은 식육가공품, 어육제품, 두부, 묵, 죽, 라면이나 국수 등의 면류, 간장, 된장, 고추장, 혼합장 등의 조미식품, 소스, 과자, 발효유나 치즈 등의 유가공품, 김치나 장아찌 등의 절임식품, 과실, 채소, 두유, 발효음료 등의 음료수의 식품에 포함하여 사용할 수 있다. 이는 본 발명의 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 자명한 사항으로 이의 구체적인 조리 방법이나 생산 방법의 기재는 생략하기로 한다. 또한 식품학적으로 허용된 담체는 상술한 약제학적으로 허용된 담체도 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물을 적용하면, 항원에 의해 유발되는 베타 헥소스아미니데이즈 분비, 칼슘 유입 및 활성산소종 생성을 억제하며, PKC alpha/delta, Rac1, ERK 및 PKC의 활성을 억제하고, phox 유전자의 발현을 억제하며, Syk의 활성, FcεRI-syk의 결합 및 Syk의 인산화를 억제하고, 알러지 반응에 따른 신생혈관의 생성을 억제함으로써 알러지 질환을 효과적으로 예방, 치료 또는 개선할 수 있다.
도 1A는 유파틸린(eupatilin)의 구조를 나타낸 것이다.
도 1B는 유파틸린과 Syk(spleen tyrosine kinase)의 결합 형태를 나타낸 것이다.
도 2A는 RBL2H3(rat basophilic leukemia) 세포주에서 항원 자극에 의한 베타 헥소스아미니데이즈(β-hexosminidase) 활성 증가가 유파틸린에 의해 감소됨을 나타내는 그래프이다.
도 2B는 RBL2H3 세포주에서 항원 자극에 의한 칼슘 유입 증가가 유파틸린에 의해 감소됨을 나타내는 그래프이다.
도 2C의 좌측 패널(panel)은 RBL2H3 세포주에서 항원 자극에 의한 활성 산소종(reactive oxygen species) 증가가 유파틸린에 의해 감소됨을 나타내는 레이져 스케닝 콘포컬 현미경 사진이다.
도 2C의 우측 패널(panel)은 RBL2H3 세포주에서 항원 자극에 의해 증가하는 PKC alpha/delta 및 Rac1 활성과 p67phox의 발현 증가를 유파틸린이 억제하는 것을 나타낸 웨스턴 블롯 결과이다.
도 2D는 RBL2H3 세포주에서 항원 자극에 의한 Syk(spleen tyrosine kinase)의 활성 증가를 유파틸린이 억제함을 나타내는 면역침강 및 웨스턴 블롯의 결과이다.
도 3A는 BALB/c 마우스 동물 모델에서 IgE 항체와 항원(DNP-HSA)에 의해 유도되는 혈관 투과성 증가를 유파틸린이 억제함을 나타내는 사진이다.
도 3B는 BALB/c 마우스의 귀 조직을 이용하여 항원 자극에 의해 유도되는 혈관 투과성 증가의 정도를 광학밀도로 보여주는 그래프이며, 유파틸린이 혈관 투과성 증가를 효과적으로 억제함을 나타낸다.
도 3C는 BALB/c 마우스의 귀 조직에서 추출한 용출액을 이용한 웨스턴 블롯 결과로, 항원 자극에 의해 활성 혹은 발현 수준이 증가하는 다양한 종류의 신호전달 분자들에 대한 유파틸린의 음성적 조절을 나타낸다.
도 4A는 BALB/c 마우스를 이용한 동물모델에서 IgE 항체와 항원(DNFB; 2,4-dinitrofluorobenzene)에 의해 유도되는 아나필락시스 반응(triphasic anaphylaxis reaction)을 유파틸린이 효과적으로 억제함을 나타내는 그래프이며, 반응의 정도는 귀 두께 증가정도로 표시하였다.
도 4B는 BALB/c 마우스 귀 조직에서 웨스턴 블롯 및 면역 침강법을 수행한 결과로, 유파틸린이 항원 자극에 의해 증가하는 ERK, PKC 등의 활성을 억제하는 phox의 발현 증가를 억제하는 것을 나타낸다. 또한 유파틸린이 항원자극에 의해 유도되는 FcεRI-syk의 결합을 억제하고 항원 자극에 의한 Syk의 인산화 증가를 억제하는 것을 나타낸다.
도 4C는 유파틸린이 VEGF(vascular endothelial growth factor; 혈관내피세포 성장인자)에 의한 혈관 신생 증가를 억제함을 나타내는 도립현미경 촬영 사진이다.
도 5A는 RBL2H3 세포주의 조건 배지(conditioned medium)와 RAEC(rat aortic endothelial cells)를 사용한 관 형성(tube formation) 분석 결과를 나타내는 것으로, 항원으로 자극한 RBL2H3 세포주의 조건배지에 의해 유도되는 관 형성을 유파틸린이 농도 의존적으로 억제하는 것을 나타낸다.
도 5B는 대동맥 링 형성(aortic ring formation) 분석 결과를 나타내는 것으로, 항원으로 자극한 RBL2H3 세포주의 조건배지에 의해 유도되는 대동맥 링 형성을 유파틸린이 농도 의존적으로 억제하는 것을 나타낸다.
도 5C는 생체 현미경을 통해 혈관 신생을 촬영한 사진으로, 혈관 신생인자인 VEGF를 마트리겔(matrigel)과 혼합하여 BALB/c 마우스의 복부에 설치된 윈도우에 투여한 후, 5일 뒤에 FITC-덱스트런(dextran)을 꼬리 정맥에 주사하여 혈관 신생 정도를 조사한 것이다. 유파틸린이 VEGF에 의한 혈관 신생 증가를 억제하는 것을 나타낸다.
도 1B는 유파틸린과 Syk(spleen tyrosine kinase)의 결합 형태를 나타낸 것이다.
도 2A는 RBL2H3(rat basophilic leukemia) 세포주에서 항원 자극에 의한 베타 헥소스아미니데이즈(β-hexosminidase) 활성 증가가 유파틸린에 의해 감소됨을 나타내는 그래프이다.
도 2B는 RBL2H3 세포주에서 항원 자극에 의한 칼슘 유입 증가가 유파틸린에 의해 감소됨을 나타내는 그래프이다.
도 2C의 좌측 패널(panel)은 RBL2H3 세포주에서 항원 자극에 의한 활성 산소종(reactive oxygen species) 증가가 유파틸린에 의해 감소됨을 나타내는 레이져 스케닝 콘포컬 현미경 사진이다.
도 2C의 우측 패널(panel)은 RBL2H3 세포주에서 항원 자극에 의해 증가하는 PKC alpha/delta 및 Rac1 활성과 p67phox의 발현 증가를 유파틸린이 억제하는 것을 나타낸 웨스턴 블롯 결과이다.
도 2D는 RBL2H3 세포주에서 항원 자극에 의한 Syk(spleen tyrosine kinase)의 활성 증가를 유파틸린이 억제함을 나타내는 면역침강 및 웨스턴 블롯의 결과이다.
도 3A는 BALB/c 마우스 동물 모델에서 IgE 항체와 항원(DNP-HSA)에 의해 유도되는 혈관 투과성 증가를 유파틸린이 억제함을 나타내는 사진이다.
도 3B는 BALB/c 마우스의 귀 조직을 이용하여 항원 자극에 의해 유도되는 혈관 투과성 증가의 정도를 광학밀도로 보여주는 그래프이며, 유파틸린이 혈관 투과성 증가를 효과적으로 억제함을 나타낸다.
도 3C는 BALB/c 마우스의 귀 조직에서 추출한 용출액을 이용한 웨스턴 블롯 결과로, 항원 자극에 의해 활성 혹은 발현 수준이 증가하는 다양한 종류의 신호전달 분자들에 대한 유파틸린의 음성적 조절을 나타낸다.
도 4A는 BALB/c 마우스를 이용한 동물모델에서 IgE 항체와 항원(DNFB; 2,4-dinitrofluorobenzene)에 의해 유도되는 아나필락시스 반응(triphasic anaphylaxis reaction)을 유파틸린이 효과적으로 억제함을 나타내는 그래프이며, 반응의 정도는 귀 두께 증가정도로 표시하였다.
도 4B는 BALB/c 마우스 귀 조직에서 웨스턴 블롯 및 면역 침강법을 수행한 결과로, 유파틸린이 항원 자극에 의해 증가하는 ERK, PKC 등의 활성을 억제하는 phox의 발현 증가를 억제하는 것을 나타낸다. 또한 유파틸린이 항원자극에 의해 유도되는 FcεRI-syk의 결합을 억제하고 항원 자극에 의한 Syk의 인산화 증가를 억제하는 것을 나타낸다.
도 4C는 유파틸린이 VEGF(vascular endothelial growth factor; 혈관내피세포 성장인자)에 의한 혈관 신생 증가를 억제함을 나타내는 도립현미경 촬영 사진이다.
도 5A는 RBL2H3 세포주의 조건 배지(conditioned medium)와 RAEC(rat aortic endothelial cells)를 사용한 관 형성(tube formation) 분석 결과를 나타내는 것으로, 항원으로 자극한 RBL2H3 세포주의 조건배지에 의해 유도되는 관 형성을 유파틸린이 농도 의존적으로 억제하는 것을 나타낸다.
도 5B는 대동맥 링 형성(aortic ring formation) 분석 결과를 나타내는 것으로, 항원으로 자극한 RBL2H3 세포주의 조건배지에 의해 유도되는 대동맥 링 형성을 유파틸린이 농도 의존적으로 억제하는 것을 나타낸다.
도 5C는 생체 현미경을 통해 혈관 신생을 촬영한 사진으로, 혈관 신생인자인 VEGF를 마트리겔(matrigel)과 혼합하여 BALB/c 마우스의 복부에 설치된 윈도우에 투여한 후, 5일 뒤에 FITC-덱스트런(dextran)을 꼬리 정맥에 주사하여 혈관 신생 정도를 조사한 것이다. 유파틸린이 VEGF에 의한 혈관 신생 증가를 억제하는 것을 나타낸다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.
실시예 1. 항원 자극에 의한 in vitro 알러지 제반 반응에 미치는 영향
본 실시예에서는 유파틸린이 항원 자극에 의해 증가하는 알러지의 표지 효소인 베타 헥소스아미니데이즈(β-hexosaminidase)의 분비 억제를 유발하는지의 여부를 확인하고자 종래의 방법에 따라 수행하였다.
먼저, BSA 용액(2%)으로 96-홈판(well plate)의 각 홈(well)을 코팅(2시간 반응)한 후, 각 홈 당 2×105개의 RBL2H3 세포주를 분주하였다. 다음날 항(Anti) DNP IgE 항체(100ng/㎖)로 RBL2H3 세포주를 14시간동안 감작시켰다.
감작 후, 배지를 제거하고 PBS 완충용액으로 1회 씻어준 다음, 타이로드(Tyrode's) 완충용액(119mM NaCl, 4.74mM KCl, 2.54mM CaCl2, 1.19mM MgSO4, 1.19mM KH2PO4, 10mM HEPES, 5mM glucose, 0.1% BSA, pH7.3) 100㎕를 넣어주고 15분간 배양하였다.
배양 후, 유파틸린을 농도별로 처리하여 15분간 배양하였고, DNP-HSA(dinitrophenly human serum albumin)(100ng/㎖)로 처리한 다음, 1시간을 더 배양하였다. 이후 상등액(80㎕)을 취해서 다른 96-홈판에 옮겼고, 동일한 부피의 기질 용액(0.2M citrate, 1mM 4-methylumberliferyl-N-acetyl-β-D-glucosamine, pH4.5)을 처리하여 1시간동안 반응을 수행하였으며, 1시간 반응하는 동안 남은 세포에 용해(lysis) 완충용액(1% Triton X-100 in 1X PBS)을 처리하고, 스크래퍼(scraper)로 긁어 에펜도르프 튜브(eppendorf tube)에 옮긴 다음 4℃, 12,000g에서 5분간 원심 분리하여 수득한 상등액을 새로운 96-홈판에 옮겼다. 이후 기질 반응을 중지시키기 위해 정지액(sodium bicarbonate pH 10.0) 100㎕를 처리하고 5분간 반응시킨 후, 405nm에서 흡광도를 측정하였다.
도 1A는 유파틸린이 항원인 DNP-HSA에 의한 베타 헥소스아미니데이즈 분비의 증가를 농도 의존적으로 억제함을 나타낸 것이다.
실시예 2. 항원 자극에 의한 칼슘(calcium) 유입증가에 미치는 영향
본 실시예에서는 항원 자극에 의해 증가하는 칼슘 유입에 대한 유파틸린의 영향을 조사하였다. 먼저, BSA 용액(2%)으로 96-홈판의 각 홈을 코팅(2시간 반응)한 후, 각 홈당 2×105개의 RBL2H3 세포 주를 분주하였고, 다음날 항 DNP IgE 항체(100ng/㎖)로 RBL2H3 세포주를 14시간동안 감작시켰다. 배양 후, 유파틸린을 농도별로 첨가하여 15분간 배양하였고, DNP-HSA(100ng/㎖)로 처리한 다음, 1시간을 더 배양하였다. 칼슘의 유입량을 측정하기 위하여 fluo-4AM(0.4μM)을 사용하였다.
도 1B는 유파틸린이 항원인 DNP-HSA에 의한 칼슘 유입 증가를 농도 의존적으로 억제함을 나타낸 것이다.
실시예 3. 항원 자극에 의한 활성산소종 증가에 미치는 영향
IgE 항체로 감작된 RBL2H3 세포주에 5μM 의 2, 7-디클로로디하이드로프로레신 디아세테이트(2, 7-Dichlorodihydrofluorescin diacetate)를 처리하여 30분간 반응시켰다. 반응 종료 5분 전에 DNP-HSA(100ng/㎖)을 첨가하고 생성된 활성산소를 레이져 스케닝 콘포컬 현미경(laser scanning confocal microscope , LSM410, Carl Zeiss)으로 측정하였다. 또한, 유파틸린의 억제 효과를 보기 위해서 2, 7-디클로로디하이드로프로레신 디아세테이트를 처리한 다음 반응 15분 후에 유파틸린 100㎕(10μM)를 처리하였고, 반응 종료 5분 전에 DNP-HSA(100ng/㎖)을 첨가하고 활성산소를 레이져 스케닝 콘포컬 현미경로 측정하였다.
도 1C(좌측)는 유파틸린이 RBL2H3 세포주에서 항원 자극에 의한 활성 산소종의 증가를 억제한다는 것을 나타낸다.
실시예 4. BALB/c 마우스(mouse) 동물모델에서 항원 자극에 의한 아나필락시스에 미치는 영향 I
본 실시예에서는 in vivo 알러지 반응에 대한 유파틸린의 영향을 조사하였다.
BALB/c 마우스의 귀에 DNP 특이적인 항체(0.5㎍)를 주사하고, 다음날 유파틸린을 귀에 도포한 다음 에반스 블루(Evans blue) 용액(4%)에 항원(DNP-HSA) 250㎍을 포함시켜 꼬리정맥에 주사하였다. 1시간 후에 쥐를 죽이고, 혈관 밖으로 유출된 에반스 블루 용액의 양을 종래의 방법에 따라 조사하였다. 귀 조직으로부터 용액의 용출을 위해서 700㎕ 포름아미드(formamide)를 63℃에서 사용하였으며, 용출정도는 620nm 파장에서 광학밀도로 측정하였다.
도 2A는 유파틸린이 BALB/c에 의해 유도되는 혈관외 유출을 억제함을 나타내는 것이다.
실시예 5. BALB/c 마우스 동물모델에서 항원 자극에 의한 아나필락시스에 미치는 영향 II
본 실시예에서는 in vivo 알러지 반응에 대한 유파틸린의 영향을 조사하였다.
BALB/c 마우스의 꼬리정맥에 DNP 특이적인 항체(10㎍)를 주사하고, 다음날 유파틸린(100μM)을 귀에 도포한 다음 항원인 DNFB 15㎕(0.15%)를 귀에 도포하였다. 항원 처리 후 1시간 및 24시간 후에 귀 두께를 디지털 측정기(digital gauge)로 측정하였다. 이후 매일 7~10일 정도 추가적으로 귀 두께를 측정하였다. 알러지 반응 부위의 림프구 침윤을 조사하기 위해서, 귀 조직을 자른 후 종래의 방법에 따라 파라핀 절편(paraffin section)(4㎛ 두께)을 제작하였고, H&E 염색을 종래의 방법에 따라 수행하여 림프구의 침윤 정도를 조사하였다.
도 3A는 유파틸린이 항원 자극에 의한 귀 두께 증가를 억제함을 나타내는 결과이다.
도 3C는 유파틸린이 항원 자극에 의한 림프구 침윤을 억제함을 나타내는 것이다.
실시예 6. 알러지 반응에 의한 혈관 신생 증가에 미치는 영향
상기 실시예 4에서와 같이 알러지 유발 동물에서 항원(DNP-HSA) 자극은 혈관외 유출을 증가시키는데, 이는 알러지 반응이 혈관 신생에 영향을 줄 수 있음을 시사하는 것이다. 따라서 본 실시예에서는 알러지 반응이 혈관 신생에 미치는 영향을 조사하고, 유파틸린이 알러지 반응에 의한 혈관 신생 증가에 미치는 영향을 조사하였다.
이를 위해, DNP 특이적인 IgE 항체로 감작된 RBL2H3 세포주에 항원(DNP-HSA, 100ng/㎖)을 처리하고 1시간 반응시킨 다음, 유파틸린의 영향을 알기 위해서는 유파틸린을 항원 처리 전에 첨가하여 30분간 반응시켰다. 반응 종료 후에 조건배지(conditioned medium)를 수득하였고, 수득한 조건배지를 쥐(rat)의 대동맥 혈관내피 세포(aortic endothelial cells)에 넣어 6~8시간 배양한 다음 종래의 방법에 따라 관 형성(tube formation)을 관찰하였다. 수득한 RBL2H3 세포주의 조건배지를 이용하여 유파틸린이 알러지 반응에 의한 대동맥 링 형성(aortic ring formation) 유도에 미치는 영향을 조사하였다.
96-홈판의 각 홈에 30㎕의 마트리겔을 깔아서 코팅하고, 인큐베이터에서 배양하여 중합화를 유도하였다. 6주령의 스프라그-다울리(Sprague-Dawley) 쥐에서 적출한 대동맥을 1~1.5㎜ 두께로 잘라 각 홈에 분주하고, 30㎕의 마트리젤로 봉합하였다. 이후, RBL2H3 세포주에서 수득한 조건배지를 넣어 배양하였다. 6~7일 후에 소 혈관(micro vessel)의 생성(sprouting) 정도를 도립 현미경으로 관찰하였다.
또한, 6~8 주령의 BALB/c 마우스의 배 쪽에 설치된 윈도우에 상기 수득한 RBL2H3 세포주의 조건배지를 마트리젤과 혼합하여 삽입하였고, 4~5일 후에 FITC-dextran 50㎕(형광시약, 25ng/㎖)을 꼬리 정맥으로 주사한 다음 도립 형광 현미경(Zeiss Axiovert 200 M)으로 혈관 신생 정도를 측정하였다.
Claims (9)
- 유파틸린(eupatilin)을 유효성분으로 함유하는 알러지 질환 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 알러지 질환은 아토피성 피부염, 두드러기, 아나필락시스 및 알러지성 비염으로 이루어진 군에서 선택된 질환인 것을 특징으로 하는 알러지 질환 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 유파틸린의 농도가 10 내지 1000㎍/㎖인 것을 특징으로 하는 알러지 질환 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
- 유파틸린을 유효성분으로 함유하는 알러지 질환 예방 및 개선용 화장료 조성물.
- 제 4항에 있어서, 상기 알러지 질환은 아토피성 피부염, 두드러기, 아나필락시스 및 알러지성 비염으로 이루어진 군에서 선택된 질환인 것을 특징으로 하는 알러지 질환 예방 및 개선용 화장료 조성물.
- 제 4항에 있어서, 상기 화장료 조성물은 유파틸린의 농도가 10 내지 1000㎍/㎖인 것을 특징으로 하는 알러지 질환 예방 및 개선용 화장료 조성물.
- 유파틸린을 유효성분으로 함유하는 알러지 질환 예방 및 개선용 식품 조성물.
- 제 7항에 있어서, 상기 알러지 질환은 아토피성 피부염, 두드러기, 아나필락시스 및 알러지성 비염으로 이루어진 군에서 선택된 질환인 것을 특징으로 하는 알러지 질환 예방 및 개선용 식품 조성물.
- 제 7항에 있어서, 상기 식품 조성물은 유파틸린의 농도가 10 내지 1000㎍/㎖인 것을 특징으로 하는 알러지 질환 예방 및 개선용 식품 조성물.
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