KR101080997B1 - 비만과 고지혈증 예방 및 치료를 위한 특이 난황항체를 포함하는 조성물 - Google Patents
비만과 고지혈증 예방 및 치료를 위한 특이 난황항체를 포함하는 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 췌장 리파아제의 코리파아제(colipase) 결합 도메인에 대한 난황항체를 포함하는 비만 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 천연기능과 안정성이 뛰어난 난황항체를 이용함으로써 장내에서 지방분해 억제 및 흡수저하를 통한 비만 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
난황항체, 췌장 리파아제, 비만 치료
Description
본 발명은 췌장 리파아제의 코리파아제 결합 도메인에 대한 난황항체를 포함하는 비만예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
비만이란 지방조직에서 지방의 합성량이 분해량보다 많아 지방세포의 수가 증가하거나 지방세포의 크기가 증대함에 따라 나타나는 체지방 과잉축적 상태를 말한다. 즉, 열량 섭취가 신체활동과 성장에 필요한 에너지 보다 많아 중성지방 형태로 지방조직에 과잉 축적된 열량 불균형 현상이다. 비만은 열량 섭취, 내분비 장애, 운동부족 및 유전적 요인 등이 있지만 그 중에서 과잉 에너지 축적이 가장 직접적으로 관계되며, 비만 환자의 약 95%는 다른 특별한 원인 없이 섭취하는 에너지에 비해 소비에너지가 적을 때 초래되는 단순성 비만에 속한다. 또한, 비만으로 인해 당뇨병, 고혈압, 심혈관 관련 질환, 무리한 체중에 의한 관절질환 및 폐질환 등의 합병증을 유발하게 한다.
현재 비만에 대한 치료법으로는 섭취하는 음식물의 식이 조절(dietary therapy), 비만과 밀접한 관련이 있는 육체적인 활동의 증가(physical activity), 체중을 빠지게 하는 생활습관(behavior therapy), 약물요법(drug therapy), 위절제술(combined therapy surgery) 등이 사용되고 있다.
현재 식이 조절 용도로 가장 널리 사용되고 있는 식품은 대부분이 식이섬유이며, 그 외에도 과학적으로 효능이 증명되지 않은 식이 조절 식품들이 판매되고 있다.
또한, 의약품으로 FDA에 의해서 체중감소 용도로 허가된 약물은 오리스테트(Orlistat, 상품명 Xenical), 펜터민(Phentermine, 상품명 Fastin, Zantryl 등), 그리고 시부트라민(Sibutramine, 상품명 Reductil, Meridia)의 3종류가 있으며, 현재 사용되고 있다.
현재 FDA 승인을 받아 비만치료의 대표적인 약물인 시부트라민과 오리스테트의 경우 체질량지수(body mass index, BMI) 30kg/m² 이상 또는 다른 위험인자(고혈압, 당뇨, 이상 지방혈증)가 있는 경우는 체질량지수 27kg/m² 이상의 비만환자에게 적용하는 것으로 일반적인 과체중을 포함한 비만 위험이 예상되는 사람들이 이용하기는 어렵다.
따라서 안전성과 기능성이 인정되는 천연물 유래 소재 개발이 크게 요구되고 있으며 대표적인 천연물 소재로는 녹차카테킨, 포도씨 추출물, 검정콩, 죽력 및 홍삼 등을 들 수 있으며 이들은 주로 지방분해 효소인 리파아제 활성 억제에 초점을 두고 있다.
한편, 80년대 후반에서 90년대 초에 이르러 몇몇 연구자들에 의해 조류 중 쉽게 접할 수 있으며 고도로 항체를 생성할 수 있는 산란계가 낳은 달걀을 이용한 난황항체에 대한 연구가 시작되었으며, 이러한 연구는 대부분 혈중 항체역가의 예측목적, 즉 질병의 진단을 목적으로 행하여진 것으로, 질병의 예방 및 치료를 위해서는 단지 닭의 전염성 F낭병 바이러스(Infectious bursal disease virus), 닭의 로타바이러스(Rotavirus) 등의 닭 바이러스를 이용하여 수행되었다.
암탉의 혈청 내의 면역글로블린인 IgG는 후대에 그대로 물려주게 되어 달걀에도 이러한 면역글로블린이 생기게 되는데, 이와 같이 난황에 생긴 면역글로블린을 난황항체(IgY, egg yolk IgG)라고 하며 이러한 원리를 이용하여 수동면역의 개념으로서 항원에 특이적인 항체를 대량으로 생산, 이용하는 기술이 많이 연구되고 있다. 일단 암탉이 특정 항원에 대한 항체를 생성하는 것을 ‘습득’하게 되면 닭의 일생 동안, 즉 10년에 걸쳐서 항체를 생성할 수 있다.
달걀을 낳는 닭은 닭에서 발견되는 모든 항체 아이소타임, 즉 IgY, IgM 및 IgA 항체를 달걀로 전달한다. 난황은 단지 IgY만을 함유하고 IgM 및 IgA는 난백 부분에만 존재하는데, 닭의 혈청 IgY 농도는 항원의 단일 투여 후(약 1주일 후) 난황에 영향을 준다. 난황은 3 내지 25mg의 IgY/ml를 제공하므로 중량에 따라 각 달걀은 40 내지 500mg IgY를 제공할 수 있다.
난황항체의 장점은 다량으로 얻을 수 있으며, 이의 추출은 비용을 많이 투자하지 않고도 대규모로 수행할 수 있어 매우 경제적이다. 또한, 난황항체는 포유류의 보체, Fc수용체와 반응하지 않아 면역반응을 일으키지 않으며, 산 및 열에 큰 내성을 나타낸다. FDA는 난황항체를 약물이라기보다는 식품으로 간주하여 GRAS(일 반적으로 안전한 것으로 허용됨) 상태로 승인하였으며, 난황항체를 AIDS 또는 기타 질병에 걸린 인간에게 사용할 수 있도록 FDA가 승인하였기 때문에 그 안전성에 있어서도 매우 우수하다.
이에 본 발명자는 지방분해 효소인 췌장 리파아제에 대한 특이 난황항체를 함유한 비만 예방 또는 치료용 조성물이 장내에서의 지방분해 억제 및 흡수를 저하하는 효과가 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 장내에서 지방분해효소인 리파아제에 대한 특이 난황항체를 이용하여 장내에서의 지방분해 억제 및 흡수저하를 통한 비만 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 췌장 리파아제의 코리파아제 결합 도메인에 대한 난황항체를 포함하는 비만 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
도 1에서 나타낸 바와 같이 췌장 리파아제는 촉매활성 도메인과 코리파아제 결합 도메인이 존재하고 이 두 도메인은 경첩구조로 연결되어있다. 촉매활성 도메인은 알파/베타 하이드로레이스 폴드(α/β hydrolase fold) 구조를 가지고 있고, lid 구조가 촉매활성 부위를 막고 있다. 코리파아제 결합 도메인은 베타 샌드위치(β-sandwich) 구조를 가지고 있고, 코리파아제(colipase, 췌장에서 분비되는 폴리펩티드)가 붙을 표면을 제공한다.
췌장 리파아제는 활성형태를 가지기 위해 코리파아제를 필요로 한다. 코리파아제와 리파아제 복합체의 엑스레이 결정구조를 조사해본 결과 코리파아제는 리파아제의 활성구조를 유지시킨다. 또한, 췌장 리파아제는 담즙산의 생리학적인 농도뿐만 아니라 인지질과 지질의 유상액에 존재하는 단백질로부터 저해되는데 이때 코리파아제는 담즙산과 같은 전해물질의 존재 하에서 췌장 리파아제의 활성을 복구시켜 지방의 소화를 돕는 역할을 한다. 따라서, 코리파아제 없이 췌장 리파아제는 트리글리세라이드로부터 지방산을 분리할 수 없으므로 지방의 흡수 불량이 일어나게 된다.
코리파아제는 췌장 리파아제의 Asp390과 Lys400을 포함한 두 개의 염 결합을 통해 췌장 리파아제의 코리파아제 결합 도메인에 연결된다. 코리파아제는 기질이 췌장 리파아제에 붙게 할 수 있는 두 개의 반대되는 표면을 가진다. 한쪽 표면은 췌장 리파아제의 코리파아제 결합 도메인과 상호작용이 가능한 친수성 잔기를 포함하고, 췌장 리파아제로부터 떨어진 반대 표면은 기질의 표면과 상호 작용할 수 있는 위치로 4개의 소수성 루프를 가진다. 이러한 형태로서 코리파아제는 췌장 리파아제와 근접하게 위치하고, 지질을 가수분해 한다. 반데르발스 힘(van der Waals forces)과 극성 결합으로 예측되는 결정구조는 코리파아제와 췌장 리파아제의 상호작용을 안정화 시킨다. 또한, 극성결합의 수는 췌장 리파아제의 불활성과 활성형태 사이의 변화를 가져온다. 코리파아제는 촉매활성 도메인과는 상호작용하지 않지만, lid 구조와는 상호작용 한다. 췌장 리파아제의 활성구조에서 코리파아제의 두 잔기 Glu15와 Arg38은 췌장 리파아제의 lid 구조의 잔기와 함께 극성 결합을 한다. 여러 루프는 활성 부위를 덮고 있고, 활성부위로의 기질의 결합을 막는다. Cys238과 Cys262 사이의 이황화 결합(disulfide bridge)으로부터 연결된 가장 큰 루프가 lid 구조인데, 이 lid 구조는 닫힌 상태에서는 활성부위로의 기질의 접근을 막고 열린 상태에서는 기질을 받아들여 췌장 리파아제의 활성을 가져온다.
본 발명에 따라 생산된 코리파아제 결합 도메인에 대한 난황항체는 하기 실험예 1 및 실험예 2에서 볼 수 있듯이 리파아제 활성을 효과적으로 억제하며 혈중 중성지방산을 감소시켜 지방흡수를 유의적으로 억제하므로, 상기 난황항체를 포함하는 조성물은 비만의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 췌장 리파아제의 코리파아제 결합 도메인은 서열번호 3의 아미노산 서열인 것을 특징으로 하는 비만 예방 또는 치료용 조성물이다.
상기 췌장 리파아제의 코리파아제 결합 도메인에 대한 난황항체를 포함하는 비만 예방 또는 치료용 조성물은 약제학적 조성물 또는 식품 조성물일 수 있다.
상기 비만 예방 또는 치료용 약제학적 조성물은 코리파아제 결합 도메인에 대한 난황항체 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등을 사용할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약제학적 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다.
상기 약제학적 조성물의 제제 형태는 과립제, 산제, 정제, 피복정, 캡슐제, 좌제, 액제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주사 가능한 액제 등이 될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미 제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토니트, 잔탄 검 등을 포함한다. 액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
본 발명에 따른 식품 조성물은 상기 약제학적 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제, 건강보조식품류 등이 있다.
본 발명은 상기 식품 조성물을 포함하는 비만 예방 또는 치료용 식품을 제공한다.
상기 비만 예방 또는 치료용 식품은 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합 제, 건강보조식품류 또는 유제품일 수 있다.
본 발명은 또한 비만 예방 또는 치료용 의약 또는 식품의 제조를 위한 췌장 리파아제의 코리파아제 결합 도메인에 대한 난황항체를 포함하는 조성물의 용도를 제공한다. 따라서 췌장 리파아제의 코리파아제 결합 도메인에 대한 난황항체를 포함하는 조성물은 비만 예방 또는 치료용 의약 또는 식품의 제조를 위한 용도로 이용될 수 있다.
또한 본 발명은 포유동물에게 치료상 유효량의 췌장 리파아제의 코리파아제 결합 도메인에 대한 난황항체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 비만 예방 또는 치료방법을 제공한다.
여기에서 사용된 용어 "포유동물"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 포유동물을 말하며, 바람직하게는 인간을 말한다.
여기에서 사용된 용어 "치료상 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효 성분 또는 약학적 조성물의 양을 의미하는 것으로, 이는 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양을 포함한다. 본 발명의 유효 성분에 대한 치료상 유효 투여량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 것임은 당업자에게 자명하다. 그러므로, 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 본 발명의 치료방법에 있어서, 성인의 경우, 본 발명의 조성물을 1일 1회 내지 수회 투여시, 1㎎/kg~500㎎/kg의 용량으로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 치료방법에서 본 발명의 췌장 리파아제의 코리파아제 결합 도메인에 대한 난황항체를 포함하는 조성물을 경구, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 경피, 국소, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다.
본 발명은 또한 췌장 리파아제의 코리파아제 결합 도메인 유전자를 포함하는 재조합 벡터를 이용하여 숙주를 형질전환시키고, 상기 형질전환된 숙주로부터 췌장 리파아제의 코리파아제 결합 도메인 단백질을 수득하며 상기 수득한 단백질을 산란계에 면역하여 항체를 생산하는 것을 포함하는 췌장 리파아제의 코리파아제 결합 도메인에 대한 난황항체를 포함하는 비만 예방 또는 치료용 조성물의 제조 방법을 제공한다.
상기 재조합된 벡터는 중합효소 연쇄반응(Polymerase Chain Reaction) 수행 결과 증폭된 췌장 리파아제의 코리파아제 결합 도메인 유전자를 T 벡터 클로닝을 수행한 이후 발현벡터에 라이게이션(ligation)하여 재조합 플라스미드를 구축하는 것이 바람직하다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
본 발명의 조성물은 리파아제 활성을 저해시켜 혈중 중성지방산의 수치를 감소시키는 작용효과를 나타낸다.
따라서 본 발명에 따른 조성물은 중성지방으로 인한 체중증가를 억제하기 위한 비만 억제용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
[실시예]
실시예 1. 지방분해효소인 리파아제에 대한 재조합 항원 제조
(1) 항원 단백질의 선정
사람 췌장 리파아제의 항체생산에 필요한 항원 부분 단백질을 선정하기 위해 사람 췌장 리파아제의 3 차원 구조 분석을 통해 전체 리파아제 (total lipase), 촉매활성 도메인 (catalytic domain), 코리파아제 결합 도메인 (colipase-binding domain) 및 lid 도메인을 선정하였다.
(2) 항원 단백질 유전자 클로닝
A. Database를 이용한 프라이머 합성
사람 췌장 리파아제의 구조분석을 통해 선정된 전체 리파아제, 촉매활성 도메인, 코리파아제 결합 도메인 및 lid 도메인에 해당되는 단백질 유전자를 확보하기 위해 사람 췌장 리파아제 유전자를 한국생명공학 연구원((6-1-A-D04, pINCY))에서 구입하고, 각각의 단백질을 코딩하는 유전자 서열을 조사하여 프라이머(primer)를 디자인 하였다. 아래 표 1에 따른 합성 프라이머를 이용하여 사람 췌장리파아제 유전자로부터 항원펩티드 유전자를 클로닝 하였다. 포워드 프라이머(Forward primer)에는 NdeⅠsite, 리버스 프라이머(reverse primer)에는 HindⅢ site를 갖게 하였다.
B. PCR을 통한 유전자 증폭
상기 한국생명공학 연구원에서 구입한 사람 췌장리파아제 유전자 (6-1-A-D04, pINCY)를 주형으로 하여 PCR 반응을 수행하였다. PCR 반응에서는 rTaq 폴리머라제를 사용하였다. PCR 반응의 조건은 초기 변성을 95℃에서 5분간 열처리 후 95℃ 60초, 41℃ 60초, 72℃ 60초를 연속적으로 30회 반복하였고, 마지막으로 72℃에서 10분간 처리하여 유전자를 증폭하였다. PCR을 통해 합성한 1395bp, 1059bp, 336bp, 108bp 크기의 DNA를 gel elution kit를 통해 분리 하였다. 도 2는 증폭한 PCR 산물에 대한 전기영동 사진으로 각각의 레인에서 1은 Size marker, 2는 전체 리파아제 유전자, 3은 촉매활성 도메인 유전자, 4는 코리파아제 결합 도메인 유전자, 5는 lid 도메인 유전자를 나타낸다.
C. T벡터 클로닝
상기 PCR을 통해 증폭된 유전자를 pGEM T 벡터(promega)에 클로닝 하였다. 도 3은 pGEM T벡터의 개열지도를 나타낸다. PCR 산물과 T벡터, T4 DNA 라이게이즈, ATP 및 반응 완충액을 첨가한 후에 4℃에서 18시간 반응을 수행하였다. 도 4는 클로닝된T벡터에 제한효소를 처리하여 T 벡터와 각 항원유전자들이 제한효소로 절단된 사진이다. 각각의 레인에서 M은 Size marker, 2는 전체 리파아제 유전자, 3은 촉매활성 도메인 유전자, 4는 코리파아제 결합 도메인 유전자, 5는 lid 도메인 유전자를 나타낸다.
D. 발현벡터 클로닝
PCR을 수행한 유전자를 pGEM T벡터에 클로닝 한 뒤 발현 벡터인 pET 벡터에 클로닝 하였다. pET 벡터 클로닝에서는 pET 22b(Novagen Com. Darmstadt, Germany) 벡터를 사용하였다. 도 6은 pET 벡터의 개열지도를 보여준다. 클로닝 하기 위해서 먼저 pET 벡터와 삽입 DNA 각각을 NdeⅠ으로 먼저 절단 하였다. 37 ℃에서 3시간 동안 제한효소 처리를 한 후에 gel elution을 통하여 잘린 부분만의 DNA를 얻었고, 다음으로 HindⅢ로 절단하였다. 절단 후에는 에탄올을 사용하여 DNA를 침전시켜 순수한 DNA만을 얻었다. T4 라이게이즈를 이용하여 14℃에서 20시간 라이게이션시킨 DNA를 E. coli XL1-blue cell(Stratagene Com. USA)에 형질전환 시킨 후 pET의 암피실린 저항성을 이용하여 형질전환균을 선별하였다. 마지막으로 제한효소를 사용하여 클로닝 여부를 확인하였다. 도 6은 클로닝된 pET 벡터에 제한효소를 처리하여 pET벡터와 각 항원유전자들이 제한효소로 절단된 사진이다. 각각의 레인에서 M은 Size marker, 2는 전체 리파아제 유전자, 3은 촉매활성 도메인 유전자, 4는 코리파아제 결합 도메인 유전자, 5는 lid 도메인 유전자를 나타낸다.
3. 항원 단백질 발현
pET 벡터에 클로닝 된 DNA를 E. coli BL21 (DE3)( Novagen Com. Darmstadt, Germany )균에 형질전환 시킨 후 37℃ 조건에서 IPTG를 넣어 단백질을 발현시킨 뒤 10분간 원심분리(5,000 ×g)하고 균체를 분리하여 증류수로 세척하였다. 그 후 다시 한 번 원심분리하여 10mM pH 7.5의 인산버퍼 5ml로 세척 한 후 균체를 초음파 파쇄기로 파쇄하고 원심분리하여 상층액과 침전물로 분리하였다. 상기 분리한 상층액과 침전물을 SDS-PAGE를 통해 분석한 결과 발현시킨 단백질은 모두 봉입체(inclusiuon body) 형태로 만들어졌다. 다시 발현조건을 조절하여 18℃에서 발현시킨 결과 단백질 중 전체 리파아제(51kDa)와 촉매활성 도메인(38kDa)은 봉입체 형태로 만들어진 반면 코리파아제 결합 도메인(12kDa)은 수용성 형태로 만들어졌다.
도 8은 전체 리파아제, 촉매활성 도메인 및 코리파아제 결합 도메인 단백질의 SDS-PAGE 분석사진으로 레인 1-2는 전체 리파아제(51kDa), 3-4는 촉매활성 도메인(39kDa), 5-6은 코리파아제 결합 도메인(12kDa)을 나타낸다. M, S 및 P는 각각 분자질량표준, 수용성 단백질 및 불용성 단백질을 의미한다.
SDS-PAGE를 통하여 분획된 각각의 단백질을 폴리비닐리덴 플로라이드(polyvinylidene fluoride) 멤브레인으로 옮겼다. 전기영동이 끝난 뒤 1X 인산염 완충액(phosphate-buffered saline, 이하 ‘PBS’로 약칭함)으로 씻고, 5% milk-PBS/0.05 % Tween 20이 포함된 인산완충염 용액을 넣고 30 분간 블로킹(blocking)시켜주었다. 블로킹한 뒤 His-tag항체(milk : 항체 = 1 : 1000)를 24시간 붙여 주었고, PBST로 씻은 후 mouse항체(milk : 항체 = 1 : 2000)를 1시간 동안 붙여주었다. PBST와 PBS로 씻은 후 멤브레인에 ECL(enhanced chemiluminescence)을 가하여 반응시켜 His-tag 항체에 특이성을 갖는 단백질 밴드를 확인하였다. 도 9는 전체 리파아제, 촉매활성 도메인 및 코리파아제 결합 도메인 단백질의 웨스턴 블랏 분석사진으로 레인(Lain) 1-2는 전체 리파아제(51kDa), 3-4는 촉매활성 도메인(39kDa), 5-6은 코리파아제 결합 도메인(12kDa)을 나타낸다. M, S 및 P는 각각 분자질량표준, 용해 단백질 및 불용성 단백질을 의미한다.
분자량이 약 4kDa인 lid도메인은 트리신(tricine) SDS-PAGE와 웨스턴 블랏을 수행하여 확인하였다. 도 10은 lid 도메인 단백질(3960Da)의 트리신(tricine) SDS-PAGED와 웨스턴 블랏의 분석사진이며 M, S 및 P는 각각 분자질량표준, 용해 단백질 및 불용성 단백질을 의미한다.
4. 단백질 정제
단백질을 정제하기 위해 pET 22b 벡터에 있는 His tag을 이용하여 Ni-NTA 컬럼을 수행하였다. 이 실험에서는 먼저 컬럼에 니켈을 충진하고, 앞선 실험에서 세포를 깬 상층액을 5㎖ 주입하여 단백질에 있던 아미노산인 히스티딘의 이미다졸(imidazol)기가 니켈에 결합하게 한다. 다음으로 이미다졸을 50 mM 20㎖, 200mM 20㎖, 350 mM 15㎖의 농도로 순차적으로 넣었다. 이미다졸의 농도를 점점 높이게 되면 니켈에 결합되어 있던 이미다졸이 떨어져 나오면서 순수한 단백질만을 분리할 수 있다. 컬럼을 통과한 용액은 500㎕씩 튜브로 받아 200mM에서 받은 30개의 튜브 용액 중 8개를 SDS-PAGE를 수행하여 확인하였다. 그 결과 200mM의 이미다졸을 넣어서 용출 시켰을 때 단백질이 순수 분리되어 나온 것을 확인하였다. 도 11은 Ni-NTA 컬럼에 의한 정제된 코리파아제 결합 도메인 단백질 사진을 보여준다.
실시예 2. 지방분해효소에 대한 난황항체
(1) 난황항체 생산
상기 실시예 1에서 제조한 항원을 산란계에 접종하여 각 항원에 대한 난황항체를 함유하는 계란(이하 “면역란”으로 약칭함)을 수득하였다.
A. 산란계 면역
난황항체를 생산하기 위해 오산에 위치한 H 농장에서 28주령의 이사 브라운(ISA-brown) 계통의 산란계에 면역을 수행하였다. 재조합 된 전체 리파아제, 촉매활성 도메인, 코리파아제 결합 도메인을 각각 100㎍/ml이 되도록 PBS로 희석한 후 면역보조제인 프로인트 완전 보조제(Freund's complete adjuvant(Sigma Chemical Co.))와 동량으로 혼합하여 유화시켰다. 상기 유화액 1㎖를 산란계의 흉근에 가각 0.25 ㎖씩 4곳에 근육주사 하여 1차 접종 후, 추가 접종은 1차 접종과 동일한 방법으로 상기 유화액 1㎖를 2 주 간격으로 총 3회 실시하였다. 3차 면역 후 면역란은 매일 회수하여 8℃의 저온실에 저장보관하고, 면역 접종된 산란계에서 주입된 항원에 대한 항체의 형성 여부를 확인하기 위하여 산란계의 익하정맥에서 채혈하여 혈청을 분리하고 이를 -20℃에 저장하였다.
B. 난황항체 분리
면역 접종한 산란계로부터 수득한 면역란에서 난황만을 분리하여 증류수로 10배 희석시킨 난황용액을 pH 5.0으로 조절한 후 -20℃에서 하룻밤 동안 동결시킨 다음, 해동시킨 후 30분간 4℃에서 10,000 ×g로 원심분리하여 상층액을 수거하였으며 이를 여과하여 동결건조 하였다.
(2) 난황항체의 역가 측정
난황항체의 역가 측정은 종래에 항원, 항체의 농도를 측정하기 위하여 개발된 효소면역측정법(ELISA)을 따랐다.
정제된 전체 리파아제, 촉매활성 도메인 및 코리파아제 결합 도메인 단백질 항원의 함량이 각각 5㎍/㎖이 되도록 탄산-중탄산 완충액(carbonate-bicarbonate buffer, pH 9.6)으로 희석하여 마이크로플레이트(MicrotestⅢ flexible assay plate(Falcon 3911), BD Biosciences, USA)의 각 웰에 100㎍씩 분주하여 4℃에서 하룻밤 동안 코팅하였다.
상기 코팅이 완료된 플레이트를 세척완충액(PBST, 0.02M포스페이트 완충용액, 0.13M 염화나트륨, 0.05 % 트윈-20, pH 7.2)으로 3회 세척한 후 3% BSA(bovine serum albumin, pH 7.3)/PBS을 각 웰에 175㎍씩 분주하여 37℃에서 2시간 동안 반응시킨 후 PBST로 5회 세척하고, 3% BSA/PBS와 PBST를 동량으로 섞은 희석 완충액을 이용하여 획득한 난황을 단계 희석한 다음 항원들이 코팅된 웰에 분주하여 37℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 2차 항체로는 alkaline phosphatase conjugated rabbit anti-chicken IgG(Jackson, USA)를 5,000 배로 희석하여 상기 플레이트에 처리하여 37℃에서 2시간 동안 반응하도록 하였다.
기질용액(Substrate buffer)으로는 인산기질용액(phosphate substrate tablets(ρ-nitrophenyl phosphate), Sigma)을 0.5mM 염화마그네슘이 포함된 10% 디에탄올아민(pH 9.8)에 녹인 용액을 사용하여 반응을 정지시킨 후 역가 측정은 마이크로플레이트 리더(EL-800, BIO-TEK Instrument Inc. USA)를 이용하여 405nm에서 흡광도를 측정하여 분석하였다.
그 결과 재조합 코리파아제 결합 도메인이 가장 높은 항체역가(7,140,000)를 나타냈으며, 재조합 촉매활성 도메인의 항체역가는 4,640,000, 재조합 전체 리파아제의 항체역가는 3,050,000으로 나타났다. 따라서 동일한 양의 항원을 면역하였을 때 항체가가 가장 높은 코리파아제 결합 도메인이 면역원성이 가장 높은 것으로 확인되었다. 이와 관련하여 도 12는 재조합 항원으로 면역된 산란계에서 얻은 난황에서 측정한 항체역가 그래프를 나타낸 것이다. 레인 H는 재조합 전체 리파아제, A는 재조합 촉매활성 도메인, C는 재조합 코리파아제 결합 도메인을 나타낸다.
[실험예]
실험예 1. 리파아제 활성 저해 시험
재조합 된 전체 리파아제, 촉매 활성 도메인, 코리파아제 결합 도메인에 대한 난황항체가 리파아제의 활성 저해효과를 알아보기 위해 리파아제의 PNPC(p-nitrophenyl caproate) 활성을 측정하였다. 기질 혼합액은 10mM PNPC와 에탄올 및 50 mM Tris-HCl(pH8.0)을 10 : 40 : 950의 비율로 섞어 총 1㎖을 사용하였다. 이 혼합액에 적당량(5 내지 20㎕)의 리파아제 액을 혼합하여 35℃에서 3분간 반응시키고 효소반응에 의해서 생성된 p-니트로페놀의 양을 분광기로 405nm에서 흡광도를 측정하여 정량하였다. 측정한 OD 값은 p-니트로페놀의 양과 시간으로 환산하여 U/㎖로 단위환산 하였다. 효소활성 1U는 1 분 동안 1 마이크로몰의 p-니트로페놀을 생성하는 효소의 양으로 정의하였다.
음성 대조군으로 비면역 수용성 난황항체를 사용하였으며 양성 대조군으로는 돼지 췌장 리파아제에 대한 수용성 난황항체를 사용하였다. 처리군으로 재조합 된 전체 리파아제, 촉매 활성 도메인 및 코리파아제 결합 도메인의 수용성 난황항체 각각을 3U/㎖의 돼지췌장 리파아제(Sigma Chemical Co.)와 혼합하여 37℃에서 1시간 반응하여 반응액으로 사용하였다. 기질 혼합액은 10mM PNPC와 에탄올 및 50mM Tris-HCl(pH8.0)을 10 : 40 : 950의 비율로 섞어 총 1㎖을 사용하였다. 이 혼합액에 적당량(5 내지 20㎕)의 상기에서 제조한 반응액을 혼합하여 35 ℃에서 3 분간 반응시키고 효소반응에 의해서 생성된 p-니트로페놀의 양을 분광기로 405 nm에서 흡광도를 측정하여 반응 후 남은 리파아제를 정량하였다. 아래 수학식 1에 의하여 계산된 리파아제 활성 억제율을 측정한 결과 도 13에서 볼 수 있듯이 음성 대조군인 비면역 수용성 난황항체(N-control)는 12%, 양성대조군인 돼지 췌장 리파아제에 대한 수용성 난황항체(PL)는 58% 리파아제의 활성을 억제하였으며, 재조합된 전체 리파아제(H), 촉매 활성 도메인(A), 코리파아제 결합 도메인(C)은 각각 44%, 23%, 62% 리파아제의 활성을 억제하였다. 따라서 양성대조군인 돼지 췌장 리파아제에 대한 수용성 난황항체보다 리파아제 활성 억제율이 높은 재조합 된 코리파아제 결합 도메인이 효과적으로 리파아제의 활성을 저해한다고 판단하였다.
실험예 2. 지방분해 효소에 대한 임상시험
임상시험을 실시하기 위해 2 주령의 수컷 Sprague-Dawley(SD) 랫트14마리를 공시하여 임상시험을 실시하였다. 모든 랫트는 케이지에 개체별로 분리 사육하였다. 리파아제 저해활성 시험결과 선별된 재조합 코리파아제 결합 도메인의 수용성 난황항체와 비면역 수용성 난황항체를 0.5%가 되도록 콘오일, 콜레스테롤올레산염, 콜산에 용해시켜 지방용액을 제조하였다. 아래 표 2에 나타낸 바와 같이 대조군은 비면역 난황항체가 포함된 지방용액을, 처리군은 코리파아제 결합 도메인 난황항체가 포함된 지방용액을 각각 1㎖씩 경구 투여하였다. 경구투여 후 2시간 간격으로 안와정맥에서 채혈을 실시하여 혈청을 분리하였다. 혈중의 중성지방산, 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤을 kit(아산제약)로 측정하여 지방의 장관 흡수 억제효과를 검증하였다.
리파아제 활성을 저해시키는 난황항체가 포함된 지방용액을 경구 투여하여 혈중 중성지방산을 측정한 결과 도 14에서 볼 수 있듯이 지방용액 투여 후 중성지방산의 수치는 1 시간 후까지 급속히 증가하였으며, 그 이후부터는 감소하는 경향을 보였다. 비면역(아무것도 면역하지 않은 보통의) 난황항체와 지방용액을 투여한 대조군의 경우 4 시간 이후부터는 7 주령 랫트의 일반적인 중성지방산 수치 범위(85.6 ± 18.6) 안에서 일정하게 유지된 반면 재조합 코리파아제 결합 도메인에 대한 수용성 난황항체와 지방용액을 투여한 처리군는 4시간 이후부터는 대조군과 중성지방산이 유의적으로 감소하였다. (P<0.005)
혈중 총 콜레스테롤은 7 주령 랫트의 일반적인 총 콜레스테롤 범위(97.00 ± 7.71)안에서 수치가 변화하였다. 도 15에서 볼 수 있듯이 처리군는 총 콜레스테롤의 변화가 거의 없는 반면 대조군는 경구 투여 2시간 후부터 총 콜레스테롤이 증가하는 경향을 보였다. 또한, 도 16 및 17에서와 같이 혈중 HDL 콜레스테롤은 지방용액 투여 1 시간 이후부터 감소하였으며 대조군 보다 처리군의 수치가 높은 경향을 나타냈으며, 혈중 LDL 콜레스테롤은 대조군과 처리군에서 비슷한 양상변화를 보이는 것을 알 수 있었다.
결론적으로, 리파아제 활성을 저해시키는 재조합 코리파아제 결합 도메인에 대한 수용성 난황항체를 투여하였을 때 중성지방산의 수치는 유의적으로 낮았으며, 총 콜레스테롤은 대조군에 비해 낮은 경향을 보였다. 또한 HDL 콜레스테롤은 대조군에 비해 높은 경향을 나타냈으나, LDL 콜레스테롤의 변화는 거의 없었다. 따라서 재조합 코리파아제 결합 도메인에 대한 수용성 난황항체는 지방의 흡수를 유의적으로 억제한다고 판단된다.
도 1은 췌장 리파아제의 3차원 구조이다.
도 2는 항원 유전자 증폭사진이다.
도 3은 pGEM T벡터의 개열지도이다.
도 4는 T벡터 클로닝 결과물에 제한효소를 처리한 후 제한효소에 의해 절단된 T 벡터와 각 항원유전자들의 전기영동 사진이다.
도 5는 pET 벡터의 개열지도이다.
도 6은 pET 벡터 클로닝 결과물에 제한효소를 처리한 후 제한효소에 의해 절단된 T 벡터와 각 항원유전자들의 전기영동 사진이다.
도 7은 pET 벡터에 전체 리파아제 유전자, 촉매활성 도메인 유전자 및 코리파아제 결합 도메인 유전자 각각의 클로닝 모식도이다.
도 8은 전체 리파아제, 촉매활성 도메인 및 코리파아제 결합 도메인 단백질의 SDS-PAGE 분석사진이다.
도 9는 전체 리파아제, 촉매활성 도메인 및 코리파아제 결합 도메인 단백질의 웨스턴 블랏 분석사진이다.
도 10은 lid 도메인 단백질(3960Da)의 트리신(tricine) SDS-PAGED와 웨스턴 블랏의 분석사진이다.
도 11은 Ni-NTA 컬럼에 의한 정제된 코리파아제 결합 도메인 단백질 사진이다.
도 12는 재조합 항원으로 산란계에 면연접종을 실시하고 28일이 경과한 후 산란계에서 얻은 난황에서 측정한 항체역가를 나타낸 그래프이다.
도 13은 재조합 된 항원들 각각을 면역시켜 획득한 난황항체의 리파아제 활성의 억제를 상대적으로 나타낸 그래프이다.
도 14는 난황항체가 포함된 지방용액 경구투여한 후 시간에 따른 혈중 중성지방산 수치변화를 나타낸 그래프이다.(* : 0.001<P<0.01, ** : 0.005<P<0.001)
도 15는 난황항체가 포함된 지방용액 경구 투여한 후 시간에 따른 혈중 콜레스테롤의 수치변화를 나타낸 그래프이다.
도 16은 난황항체가 포함된 지방용액 경구 투여한 후 시간에 따른 혈중 HDL 콜레스테롤의 수치변화를 나타낸 그래프이다.
도 17은 난황항체가 포함된 지방용액 경구 투여한 후 시간에 따른 혈중 LDL 콜레스테롤의 수치변화를 나타낸 그래프이다.
<110> DAN Biotech
<120> Composition for preventing and treating obesity and
hyperlipidemia comprising specific egg yolk antibody
<130> P08854
<160> 12
<170> KopatentIn 1.71
<210> 1
<211> 465
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Leu Pro Leu Trp Thr Leu Ser Leu Leu Leu Gly Ala Val Ala Gly
1 5 10 15
Lys Glu Val Cys Tyr Glu Arg Leu Gly Cys Phe Ser Asp Asp Ser Pro
20 25 30
Trp Ser Gly Ile Thr Glu Arg Pro Leu His Ile Leu Pro Trp Ser Pro
35 40 45
Lys Asp Val Asn Thr Arg Phe Leu Leu Tyr Thr Asn Glu Asn Pro Asn
50 55 60
Asn Phe Gln Glu Val Ala Ala Asp Ser Ser Ser Ile Ser Gly Ser Asn
65 70 75 80
Phe Lys Thr Asn Arg Lys Thr Arg Phe Ile Ile His Gly Phe Ile Asp
85 90 95
Lys Gly Glu Glu Asn Trp Leu Ala Asn Val Cys Lys Asn Leu Phe Lys
100 105 110
Val Glu Ser Val Asn Cys Ile Cys Val Asp Trp Lys Gly Gly Ser Arg
115 120 125
Thr Gly Tyr Thr Gln Ala Ser Gln Asn Ile Arg Ile Val Gly Ala Glu
130 135 140
Val Ala Tyr Phe Val Glu Phe Leu Gln Ser Ala Phe Gly Tyr Ser Pro
145 150 155 160
Ser Asn Val His Val Ile Gly His Ser Leu Gly Ala His Ala Ala Gly
165 170 175
Glu Ala Gly Arg Arg Thr Asn Gly Thr Ile Gly Arg Ile Thr Gly Leu
180 185 190
Asp Pro Ala Glu Pro Cys Phe Gln Gly Thr Pro Glu Leu Val Arg Leu
195 200 205
Asp Pro Ser Asp Ala Lys Phe Val Asp Val Ile His Thr Asp Gly Ala
210 215 220
Pro Ile Val Pro Asn Leu Gly Phe Gly Met Ser Gln Val Val Gly His
225 230 235 240
Leu Asp Phe Phe Pro Asn Gly Gly Val Glu Met Pro Gly Cys Lys Lys
245 250 255
Asn Ile Leu Ser Gln Ile Val Asp Ile Asp Gly Ile Trp Glu Gly Thr
260 265 270
Arg Asp Phe Ala Ala Cys Asn His Leu Arg Ser Tyr Lys Tyr Tyr Thr
275 280 285
Asp Ser Ile Val Asn Pro Asp Gly Phe Ala Gly Phe Pro Cys Ala Ser
290 295 300
Tyr Asn Val Phe Thr Ala Asn Lys Cys Phe Pro Cys Pro Ser Gly Gly
305 310 315 320
Cys Pro Gln Met Gly His Tyr Ala Asp Arg Tyr Pro Gly Lys Thr Asn
325 330 335
Asp Val Gly Gln Lys Phe Tyr Leu Asp Thr Gly Asp Ala Ser Asn Phe
340 345 350
Ala Arg Trp Arg Tyr Lys Val Ser Val Thr Leu Ser Gly Lys Lys Val
355 360 365
Thr Gly His Ile Leu Val Ser Leu Phe Gly Asn Lys Gly Asn Ser Lys
370 375 380
Gln Tyr Glu Ile Phe Lys Gly Thr Leu Lys Pro Asp Ser Thr His Ser
385 390 395 400
Asn Glu Phe Asp Ser Asp Val Asp Val Gly Asp Leu Gln Met Val Lys
405 410 415
Phe Ile Trp Tyr Asn Asn Val Ile Asn Pro Thr Leu Pro Arg Val Gly
420 425 430
Ala Ser Lys Ile Ile Val Glu Thr Asn Val Gly Lys Gln Phe Asn Phe
435 440 445
Cys Ser Pro Glu Thr Val Arg Glu Glu Val Leu Leu Thr Leu Thr Pro
450 455 460
Cys
465
<210> 2
<211> 353
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Leu Pro Leu Trp Thr Leu Ser Leu Leu Leu Gly Ala Val Ala Gly
1 5 10 15
Lys Glu Val Cys Tyr Glu Arg Leu Gly Cys Phe Ser Asp Asp Ser Pro
20 25 30
Trp Ser Gly Ile Thr Glu Arg Pro Leu His Ile Leu Pro Trp Ser Pro
35 40 45
Lys Asp Val Asn Thr Arg Phe Leu Leu Tyr Thr Asn Glu Asn Pro Asn
50 55 60
Asn Phe Gln Glu Val Ala Ala Asp Ser Ser Ser Ile Ser Gly Ser Asn
65 70 75 80
Phe Lys Thr Asn Arg Lys Thr Arg Phe Ile Ile His Gly Phe Ile Asp
85 90 95
Lys Gly Glu Glu Asn Trp Leu Ala Asn Val Cys Lys Asn Leu Phe Lys
100 105 110
Val Glu Ser Val Asn Cys Ile Cys Val Asp Trp Lys Gly Gly Ser Arg
115 120 125
Thr Gly Tyr Thr Gln Ala Ser Gln Asn Ile Arg Ile Val Gly Ala Glu
130 135 140
Val Ala Tyr Phe Val Glu Phe Leu Gln Ser Ala Phe Gly Tyr Ser Pro
145 150 155 160
Ser Asn Val His Val Ile Gly His Ser Leu Gly Ala His Ala Ala Gly
165 170 175
Glu Ala Gly Arg Arg Thr Asn Gly Thr Ile Gly Arg Ile Thr Gly Leu
180 185 190
Asp Pro Ala Glu Pro Cys Phe Gln Gly Thr Pro Glu Leu Val Arg Leu
195 200 205
Asp Pro Ser Asp Ala Lys Phe Val Asp Val Ile His Thr Asp Gly Ala
210 215 220
Pro Ile Val Pro Asn Leu Gly Phe Gly Met Ser Gln Val Val Gly His
225 230 235 240
Leu Asp Phe Phe Pro Asn Gly Gly Val Glu Met Pro Gly Cys Lys Lys
245 250 255
Asn Ile Leu Ser Gln Ile Val Asp Ile Asp Gly Ile Trp Glu Gly Thr
260 265 270
Arg Asp Phe Ala Ala Cys Asn His Leu Arg Ser Tyr Lys Tyr Tyr Thr
275 280 285
Asp Ser Ile Val Asn Pro Asp Gly Phe Ala Gly Phe Pro Cys Ala Ser
290 295 300
Tyr Asn Val Phe Thr Ala Asn Lys Cys Phe Pro Cys Pro Ser Gly Gly
305 310 315 320
Cys Pro Gln Met Gly His Tyr Ala Asp Arg Tyr Pro Gly Lys Thr Asn
325 330 335
Asp Val Gly Gln Lys Phe Tyr Leu Asp Thr Gly Asp Ala Ser Asn Phe
340 345 350
Ala
<210> 3
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Arg Trp Arg Tyr Lys Val Ser Val Thr Leu Ser Gly Lys Lys Val Thr
1 5 10 15
Gly His Ile Leu Val Ser Leu Phe Gly Asn Lys Gly Asn Ser Lys Gln
20 25 30
Tyr Glu Ile Phe Lys Gly Thr Leu Lys Pro Asp Ser Thr His Ser Asn
35 40 45
Glu Phe Asp Ser Asp Val Asp Val Gly Asp Leu Gln Met Val Lys Phe
50 55 60
Ile Trp Tyr Asn Asn Val Ile Asn Pro Thr Leu Pro Arg Val Gly Ala
65 70 75 80
Ser Lys Ile Ile Val Glu Thr Asn Val Gly Lys Gln Phe Asn Phe Cys
85 90 95
Ser Pro Glu Thr Val Arg Glu Glu Val Leu Leu Thr Leu Thr Pro Cys
100 105 110
<210> 4
<211> 36
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Gly Gly Val Glu Met Pro Gly Cys Lys Lys Asn Ile Leu Ser Gln Ile
1 5 10 15
Val Asp Ile Asp Gly Ile Trp Glu Gly Thr Arg Asp Phe Ala Ala Cys
20 25 30
Asn His Leu Arg
35
<210> 5
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> forward primer of total lipase
<400> 5
agacatatgc tgccactttg gact 24
<210> 6
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> reverse primer of total lipase
<400> 6
tacaagctta cacggtgtga gggtgag 27
<210> 7
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> forward primer of catalytic domain
<400> 7
agacatatgc tgccactttg gact 24
<210> 8
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> reverse primer of catalytic domain
<400> 8
gccaagcttt gcaaaattac tggcatc 27
<210> 9
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> forward primer of colipase binding domain
<400> 9
ctccatatgc gttggaggta taaggta 27
<210> 10
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> reverse primer of colipase binding domain
<400> 10
tacaagctta cacggtgtga gggtgag 27
<210> 11
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> forward primer of lid domain
<400> 11
cttcatatgg gaggagtgga aatgcct 27
<210> 12
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> reverse primer of lid domain
<400> 12
gcgaagcttt cttaagtgat tacaggc 27
Claims (7)
- 췌장 리파아제의 코리파아제 결합 도메인에 대한 난황항체를 포함하는 비만 예방 또는 치료용 조성물.
- 제1항에 있어서,상기 췌장 리파아제의 코리파아제 결합 도메인이 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 것을 특징으로 하는 비만 예방 또는 치료용 조성물.
- 제1항에 있어서,상기 조성물은 약제학적 조성물인 비만 예방 또는 치료용 조성물.
- 췌장 리파아제의 코리파아제 결합 도메인에 대한 난황항체를 포함하는 식품 조성물.
- 제4항의 조성물을 포함하는 식품.
- 제5항에 있어서,상기 식품은 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제, 건강보조식품류 및 유제품으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 식품.
- 췌장 리파아제의 코리파아제 결합 도메인 유전자를 포함하는 재조합 벡터를 이용하여 숙주를 형질전환시키고;상기 형질전환된 숙주로부터 췌장 리파아제의 코리파아제 결합 도메인 단백질을 수득하고;상기 수득한 단백질을 산란계에 면역하여 항체를 생산하는 것을 포함하는췌장 리파아제의 코리파아제 결합 도메인에 대한 난황항체를 포함하는 비만 예방 또는 치료용 조성물의 제조 방법.
Priority Applications (1)
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Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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ID=42756012
Family Applications (1)
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Cited By (1)
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| KR20150146153A (ko) | 2014-06-23 | 2015-12-31 | 강원대학교산학협력단 | 지질대사에 관한 생체모니터링 방법 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102260009B1 (ko) * | 2019-11-18 | 2021-06-03 | (주)애드바이오텍 | 콜레스테롤 흡수 억제를 통한 비만 예방 또는 치료용 난황항체 제조방법 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040018197A1 (en) * | 2002-04-26 | 2004-01-29 | Promega Corporation | Treatment for weight loss |
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2009
- 2009-02-06 KR KR1020090009710A patent/KR101080997B1/ko not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
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| US20040018197A1 (en) * | 2002-04-26 | 2004-01-29 | Promega Corporation | Treatment for weight loss |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20150146153A (ko) | 2014-06-23 | 2015-12-31 | 강원대학교산학협력단 | 지질대사에 관한 생체모니터링 방법 |
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