KR101055803B1 - 산성 및 염기성 소수성 화합물과 인클루젼 복합체를 형성하고 있는 사이클로 덱스트린/폴리비닐알콜 수화 겔 및 그 제조방법 - Google Patents

산성 및 염기성 소수성 화합물과 인클루젼 복합체를 형성하고 있는 사이클로 덱스트린/폴리비닐알콜 수화 겔 및 그 제조방법 Download PDF

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임건빈
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Abstract

본 발명은 친수성 목적물질을 포집할 수 있는 사이클로 덱스트린/폴리비닐알콜 수화겔로서 상기 수화겔의 소수성 공동(cavity)에 산성기를 가지는 소수성 화합물과 염기성기를 가지는 소수성 화합물이 인클루젼 복합체(inclusion complex)를 형성하고 있는 것을 특징으로 하는 사이클로 덱스트린/폴리비닐알콜 수화겔을 개시한다.
본 발명의 수화겔은 산성 수용액에서는 염기성 소수성 화합물의 이온화로 목적물질을 비교적 많이 방출하고, 염기성 수용액에서는 산성 소수성 화합물의 이온화로 목적물질을 비교적 많이 방출하고, 중성 수용액에서는 산성 소수성 화합물과 염기성 소수성 화합물의 염다리(salt bridge)형성으로 목적물질을 비교적 적게 방출하는 특징이 있다.

Description

　　　　　　　　산성 및 염기성 소수성 화합물과 인클루젼 복합체를 형성하고 있는 사이클로 덱스트린/폴리비닐알콜 수화 겔 및 그 제조방법 {Cyclodextrin/poly(vinyl alcohol) hydrogels including acidic hydrophobic compound and basic hydrophobic compound as guest molecules, and the producing method thereof}
본 발명은 사이클로 덱스트린/폴리비닐알콜 수화겔에 관한 것으로, 더욱 구체적으로는 산성 소수성기를 가지는 화합물 및 염기성 소수성기를 가지는 화합물과 인클루젼 복합체(inclusion complex)를 형성하고 있는 pH민감성 사이클로 덱스트린/폴리비닐알콜 수화겔(pH-sensitive cyclodextrin/poly(vinyl alcohol) hydrogel)에 관한 것이다.
수화겔이란 수상을 함유하고 있는 3차원 망상구조를 가지는 친수성 고분자 구조체이다. 친수성 고분자들 사이에서 가교(cross-linking)결합이 이루어져 3차원 망상 구조체를 형성한다. 수화겔에 사용되는 친수성 고분자로서 폴리비닐알콜 (poly(vinyl alcohol)), 폴리이소프로필아크릴아미드(poly(N-isopropylacrylamide)), 카르복시메틸셀룰로오스(carboxy methyl cellulose), 키토산(chitosan), 젤라틴(gelatin), 알긴산(alginic acid) 등이 사용되어 왔다[TR Hoare, DS Kohane. Polymer 2008;49(8):1993-2007].
이들 고분자 사슬들은 물리적 가교와 화학적 가교로 3차원적으로 상호 연결되어 수화겔을 형성한다. 물리적인 가교(physical cross-linking)에는 고분자 사슬들 사이의 결정화 (crystallization), 수소결합 (hydrogen bond), 이온결합 (ionic bonding), 소수성 상호작용 (hydrophobic interaction) 등이 있다. 화학적 가교는 가교제 (cross-linker)를 이용하여 고분자 사슬들을 공유결합으로 가교시켜 주는 것이다[WE Hennink, CF Van Nostrum. Adv. Drug Deliv. Rev. 2002;54(1):13-36].
수화 겔은 내부에 수화 겔 건조 무게의 수 내지 수십 배의 물을 함유할 수 있다. 이와 같은 고 흡수성 때문에 식품, 화장품, 의약품 소재로 사용되어 왔다. 특히 의약품 소재 분야에서 약물의 생체이용률을 향상시키기 위하여 자극 민감성 수화겔(stimuli-sensitive hydrogel)에 관한 연구가 활발히 진행되고 있다. 자극이라 함은 온도변화, pH 변화, 생 화합물 농도 변화, 전기장 변화, 자기장 변화, 빛 세기의 변화 등을 말하는데, 이화 같은 자극에 대해서 수축하거나 팽윤함으로써 목적물질 방출을 제어할 수 있는 시스템을 개발하고자 하는 연구가 활발히 진행되고 있다[C He, SW Kim, DS Lee. J. Control. Release 2008;127(3):189-207].
이들 중에서 pH 변화에 대해서 목적물질 방출을 제어할 수 있는 수화겔을 일반적으로 "pH 민감성 수화겔(pH-sensitive hydrogel)"이라 일컫는다. pH민감성 수화겔은 일반적으로 이온성기(ionizable group)를 가지는 고분자로 제조된다. 이온성기를 가지는 대표적인 고분자는 아미노기를 가지는 키토산, 카르복실기를 가지는 알긴산, 아미노기와 카르복실기를 모두 가지는 젤라틴, 피브로인 등이 있다.
산성고분자(산성기를 가지는 고분자)로 구성된 수화겔은 수상의 pH가 pKa보다 낮을 때는 대부분의 산성기가 이온화되지 않은 분자형으로 존재하기 때문에 수화겔 내부에서 정전기적 척력이 거의 작용하지 않는다. 반면, 수상의 pH가 pKa보다 높을 때는 대부분의 산성기가 이온화된 이온형으로 존재하기 때문에 수화겔 내부에 정전기적 척력이 작용한다. 결과적으로 수화 겔은 팽윤되고 내부에 포접된 목적물질의 방출이 촉진된다. 한편, 염기성 고분자(염기성기를 가지는 고분자)로 구성된 수화겔은 수상의pH가 pKb보다 낮을 때는 대부분의 아미노기가 이온화된 이온형으로 존재하기 때문에 수화겔 내부에 정전기적 척력이 작용하여 수화겔은 팽윤되고 내부에 탑재된 목적물질의 방출이 촉진된다. 반대로, 수상의 pH가 pKb보다 높을 때는 대부분의 염기성기가 비이온화된 분자형으로 존재하기 때문에 수화겔 내부에 정전기적 척력이 거의 작용하지 않고 내부에 탑재된 목적물질은 비교적 적게 방출된다[CC Lin, AT Metters. Adv. Drug Deliv. Rev. 2006;58(12-13):1379-1408]. 이상에서와 같이 수화겔에 함유되어 있는 이온성기의 pH변화에 따른 이온화 정도에 의해서 수화겔의 팽윤도와 수화겔로부터의 목적물질 방출 정도가 결정된다.
하지만 전술한 기존의 pH 민감성 수화겔은 일단 제조되면 수화겔의 pH 민감성을 조절하기 어렵다는 단점이 있다. 수화겔의 pH민감성은 아미노기와 카복실기와 같은 이온성기의 농도에 의존한다. 왜냐하면 이온성기의 농도에 의해서 수화겔 내부에서 발생하는 정전기적 척력의 세기가 결정되고 수화겔의 팽윤도가 결정되기 때문이다. 그런데 기존의 pH 민감성 수화겔은 가교결합으로 제조되고, 일단 가교되면 아미노기와 카르복실기와 같은 이온성기의 함량과 조성을 변화시킬 수 없다. 그러므로 일단 제조된 수화겔의 pH의존성 방출특성 (pH-dependent release property)은 조절하기 어렵다는 문제점이 있었다.
본 발명은 상기 종래기술의 문제점을 해결하고자 하는 것으로, pH의존성 방출특성 (pH-dependent release property)을 제어할 수 있는 수화겔 및 그 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 수화겔의 사이클로 덱스트린의 소수성 공동(hydrophobic cavity)에 산성 소수성 화합물과 염기성 소수성 화합물을 인클루젼(inclusion)시킴으로써, pH의존성 방출특성 (pH-dependent release property)을 제어할 수 있는 수화겔 및 그 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 사이클로 덱스트린으로 구성된 수화겔이 가교된 후에도 사이클로 덱스트린의 소수성 공동 (hydrophobic cavity)에 산성 소수성 화합물과 염기성 소수성 화합물을 각각 소망의 양만큼 인클루젼(inclusion)시킬 수 있고, 따라서 가교 후에도 이온성기의 함량과 조성을 변화시킬 수 있는 수화겔 및 그 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 인클루젼 되는 산성 소수성 화합물과 염기성 소수성 화합물의 양을 조절함으로써 pH의존성 방출특성 (pH-dependent release property)을 제어할 수 있는 수화겔 및 그 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 친수성 목적물질을 포집할 수 있는 사이클로 덱스트린/폴리비닐알콜 수화겔로서 상기 수화겔의 소수성 공동(cavity)에 산성기를 가지는 소수성 화합물과 염기성기를 가지는 소수성 화합물이 인클루젼 복합체(inclusion complex)를 형성하고 있는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 산성기를 가지는 소수성 화합물이 페닐프로피온산(phenylpropionic acid), 나프탈렌아세트산(naphthaleneacetic acid) 및 벤조산(benzoic acid)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 염기성기를 가지는 소수성 화합물이 나프틸아민(naphthylamine) 또는 벤질아민(benzylamine) 중 하나 이상인 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명의 사이클로 덱스트린/폴리비닐알콜 수화겔의 제조방법은 (A) 사이클로 덱스트린 및 폴리비닐알콜 혼합액에 가교제를 첨가하여 화학적으로 가교된 사이클로 덱스트린/폴리비닐알콜 수화겔을 제조하는 단계; (B) 산성기를 가지는 소수성 화합물 및 염기성기를 가지는 소수성 화합물의 혼합 현탁액에 상기 수화겔을 침지시켜 상기 수화겔의 소수성 공동(cavity)에 상기 산성기를 가지는 소수성 화합물과 상기 염기성기를 가지는 소수성 화합물이 인클루젼 복합체(inclusion complex)를 형성하는 단계; 및 (C) 상기 수화겔과 친수성 목적물질 수용액을 혼합하여 상기 수화겔에 상기 친수성 목적물질을 탑재시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 가교제가 EPI(epichlorohydrin), 디이소시아네이드(diisocyanates), 디클로라이드(dichlorides) 및 글루타릭 디알데하이드(glutaric dialdehyde)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 (A)단계에서 상기 사이클로 덱스트린 및 폴리비닐알콜의 중량비는 20:1~1:1인 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 (A)단계에서 상기 가교제 및 사이클린 덱스트린의 중량비는 1/1~50/1인 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 (A)단계가 알칼리 수상에서 진행되는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 (B)단계에서 상기 혼합 현탁액과 수화겔의 중량비는 100:1~5:1인 것을 특징으로 한다.
이하에서는 본 발명의 사이클로 덱스트린/폴리비닐알콜 수화겔 및 그 제조방법에 대하여 자세히 설명하겠다.
본 발명의 사이클로 덱스트린/폴리비닐알콜 수화겔은 친수성 목적물질을 포집할 수 있는 수화겔로서, 상기 수화겔의 소수성 공동(cavity)에 산성기를 가지는 소수성 화합물과 염기성기를 가지는 소수성 화합물이 인클루젼 복합체(inclusion complex)를 형성하고 있는 것을 특징으로 한다.
도 1에 도시된 바와 같이, 본 발명의 수화겔은 수화겔의 사이클로 덱스트린의 소수성 공동(hydrophobic cavity)에 산성기를 가지는 소수성 화합물과 염기성기를 가지는 소수성 화합물을 인클루젼(inclusion)시킴에 따라, 산성 수용액에서는 염기성 소수성 화합물의 이온화로 수화겔 내부에 정전기적 척력이 작용하여 목적물질을 비교적 많이 방출하고, 염기성 수용액에서는 산성 소수성 화합물의 이온화로 수화겔 내부에 정전기적 척력이 작용하여 목적물질을 비교적 많이 방출하고, 중성 수용액에서는 이온화된 산성 소수성 화합물과 이온화된 염기성 소수성 화합물의 염다리 형성으로 목적물질을 비교적 적게 방출한다.
따라서 본 발명의 수화겔은 수화겔의 pH의존성 방출특성 (pH-dependent release property)을 제어할 수 있다. 즉, 본 발명의 사이클로 덱스트린으로 구성된 수화겔은 가교된 후에도 사이클로 덱스트린의 소수성 공동(hydrophobic cavity)에 산성 소수성 화합물과 염기성 소수성 화합물을 각각 소망의 양만큼 인클루젼(inclusion)시킬 수 있고, 이에 가교 후에도 수화겔에서 이온성기의 함량과 조성을 변화시킬 수 있다. 이와 같이 본 발명의 수화겔은 인클루젼되는 산성 소수성 화합물과 염기성 소수성 화합물의 양을 조절할 수 있음에 따라 수화겔의 pH의존성 방출특성(pH-dependent release property)을 제어할 수 있다.
이하에서는 본 발명의 사이클로 덱스트린/폴리비닐알콜 수화겔의 제조방법에 대하여 각 단계별로 자세히 설명하겠다.
(A) 화학적으로 가교된 사이클로 덱스트린/폴리비닐알콜 수화겔을 제조하는 단계
본 단계는 사이클로 덱스트린 및 폴리비닐알콜 혼합액에 가교제를 첨가하여 화학적으로 가교된 사이클로 덱스트린/폴리비닐알콜 수화겔을 제조하는 단계이다.
본 발명에서 사용되는 사이클로 덱스트린은 특별히 한정되는 것은 아니나 α-, β-, γ-사이클로덱스트린인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 사이클린 덱스트린에 폴리비닐알콜을 혼합한 후 가교제를 첨가하여 수화겔을 제조하는데, 여기서 폴리비닐알콜은 수화겔 제조시 스페이서(spacer)역활을 한다. 이때, 사이클로 덱스트린/폴리비닐알콜 중량비는 바람직하게는 20:1~1:1, 더욱 바람직하게는 15:1~2:1, 가장 바람직하게는 10:1~3:1이다. 상기 범위보다 낮은 중량비에서는 스페이서 역할을 하는 폴리비닐알콜의 함량이 너무 적어서 뚜렷한 팽윤 특성을 나타내지 않고, 상기 범위보다 높은 중량비에서는 스페이서 양이 너무 많아서 형성된 수화겔의 기계적 강도가 낮게 된다.
또한, 본 발명에서 사용되는 가교제는 특별히 한정되는 것은 아니나 EPI(epichlorohydrin), 디이소시아네이드(diisocyanates), 디클로라이드(dichlorides) 및 글루타릭 디알데하이드(glutaric dialdehyde) 등이 바람직하다. 이때, 가교제/사이클로 덱스트린 중량비는 바람직하게는 1/1~50/1, 더욱 바람직하게는 2/1~30/1, 가장 바람직하게는 5/1~20/1이다. 상기 범위보다 낮은 중량비에서는 가교제의 함량이 너무 적어서 겔이 형성되지 않고, 상기 범위보다 높은 중량비에서는 가교밀도가 너무 높아서 많은 수상을 흡수할 수 없고 뚜렷한 팽윤특성을 나타내지 않는다.
또한, 본 발명에서 상기 가교 반응은 알카리 수상에서 진행되는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에서는 상기 가교 반응 후 반응하지 않은 화합물을 제거하기 위하여 수화겔을 세정액(증류수)에 3~4일 동안 담그고, 그동안 새로운 증류수로 세정액을 2~3 차례 교환해주는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에서는 세정된 수화겔을 동결건조하여 보관하는 것이 바람직하다.
(B) 수화겔의 소수성 공동( cavity )에 산성기를 가지는 소수성 화합물과 상기 염기성기를 가지는 소수성 화합물이 인클루젼 복합체( inclusion complex )를 형성하는 단계
본 단계는 산성기를 가지는 소수성 화합물 및 염기성기를 가지는 소수성 화합물의 혼합 현탁액에 상기 (A)단계에서 제조된 수화겔을 침지시켜 수화겔의 소수성 공동(cavity)에 산성기를 가지는 소수성 화합물과 염기성기를 가지는 소수성 화합물을 인클루젼(inclusion)시키는 단계이다.
즉, 산성기를 가지는 소수성 화합물 및 염기성기를 가지는 소수성 화합물의 혼합 현탁액에 상기 (A)단계에서 제조된 수화겔을 담그어 24시간 동안 교반시켜 줌으로써, 산성기를 가지는 소수성 화합물과 염기성기를 가지는 소수성 화합물이 수화겔의 사이클로 덱스트린 공동(cavity)에 녹아 들어가도록 하여 산성기를 가지는 소수성 화합물과 염기성기를 가지는 소수성 화합물을 수화겔에 탑재시키는 것이다.
여기서, 본 발명에서 사용되는 산성기를 가지는 소수성 화합물은 페닐프로피온산(phenylpropionic acid), 나프탈렌아세트산(naphthaleneacetic acid) 및 벤조산(benzoic acid)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것이 바람직하다.
여기서, 본 발명에서 사용되는 염기성기를 가지는 소수성 화합물은 나프틸아민(naphthylamine) 또는 벤질아민(benzylamine) 중 하나 이상인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에서 사용되는 혼합 현탁액의 양은 건조된 겔을 완전히 팽윤시킬 수 있을 만큼 충분하도록 하는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 혼합 현탁액과 건조 수화겔의 중량비는 바람직하게는 100:1~5:1, 더욱 바람직하게는 50:1~10:1, 가장 바람직하게는 30:1~15:1이다. 상기 범위보다 낮으면 혼합 현탁액의 수용액이 수화겔에 모두 흡수되어 충분한 양의 산성 소수성 화합물 및 염기성 소수성 화합물을 사이클로 덱스트린에 인클루젼시킬 수 없고, 상기 범위보다 높으면 필요 이상으로 현탁액이 많아서 비경제적이다.
또한, 혼합 현탁액에서 산성 소수성 화합물 및 염기성 화합물의 농도는 수화겔의 사이클로 덱스트린의 공동을 포화시킬 수 있도록 충분히 높은 것이 바람직하다.
또한, 산성 소수성 화합물 및 염기성 소수성 화합물이 탑재된 수화겔은 상기 혼합 현탁액에서 끄집어낸 다음, 수화겔의 표면을 증류수로 세정한 후 동결 건조하여 보관하는 것이 바람직하다.
(C) 수화겔에 친수성 목적물질을 탑재시키는 단계
본 단계는 상기 (B)에서 제조된 "산성기를 가지는 소수성 화합물 및 염기성기를 가지는 소수성 화합물과 인클루젼 복합체를 형성하고 있는 수화겔"에 친수성 목적물질 수용액을 혼합하여 수화겔에 친수성 목적물질을 탑재시키는 단계이다.
즉, 친수성 목적물질을 수화겔에 탑재시키기 위하여, 친수성 목적물질 수용액에 상기 (B)에서 제조된 건조 수화 겔을 담그어 24시간 동안 교반시켜 줌으로써 친수성 목적물질이 수화겔에 흡수되도록 하는 것이다.
또한, 본 단계는 상기 (B)단계와 동시에 진행하는 것도 가능하다. 즉, 상기 "산성기를 가지는 소수성 화합물 및 염기성기를 가지는 소수성 화합물의 혼합 현탁액"과 "친수성 목적물질 수용액"을 혼합한 용액에 상기 (A)에서 제조된 건조 수화 겔을 담그어 24시간 동안 교반시켜 줌으로써, 산성기를 가지는 소수성 화합물, 염기성기를 가지는 소수성 화합물 및 친수성 목적물질을 수화겔에 탑재시킬 수 있다.
여기서, 본 발명에서 사용되는 친수성 목적 물질은 특별히 한정되는 것은 아니나 푸시딘산 나트륨, 네오마이신 설페이트, 알란토인 (allantoin), 헤파린, 익스라텀 세페 (Extratum Cepae) 등이 사용될 수 있다.
또한, 이때 사용되는 친수성 목적물질 수용액의 양은 건조된 수화겔을 완전히 팽윤시킬 수 있을 만큼의 수용액을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 수용액에서 친수성 목적 물질의 농도는 목적물질의 종류에 따라서 약효가 나타나는 농도가 다르기 때문에 수치로 정확히 표시할 수는 없으나 약효농도가 나타나는 최저 농도와 최고농도 사이의 농도를 선택하는 것이 바람직하다.
또한, 친수성 목적물질이 탑재된 수화겔은 표면을 증류수로 세정한 후 동결 건조하여 보관하는 것이 바람직하다.
본 발명에 의하면, 산성 및 염기성 소수성 화합물을 수화겔의 사이이클로 덱스트린의 소수성 공동(hydrophobic cavity)에 인클루젼(inclusion)시킴으로써 pH 민감성 수화겔을 제조할 수 있다.
또한, 본 발명에 의하면 사이클로 덱스트린으로 구성된 수화겔이 가교된 후에도 사이클로 덱스트린의 소수성 공동 (hydrophobic cavity)에 산성 소수성 화합물과 염기성 소수성 화합물을 각각 소망의 양만큼 인클루젼(inclusion)시킬 수 있고, 따라서 가교 후에도 수화겔의 이온성기의 함량과 조성을 변화시킬 수 있다.
또한, 본 발명에 의하면 인클루젼 되는 산성 소수성 화합물과 염기성 소수성 화합물의 양을 조절함으로써 수화겔의 pH의존성 방출특성 (pH-dependent release property)을 제어할 수 있다.
또한, 본 발명의 수화겔은 산성 수용액에서는 염기성 소수성 화합물의 이온화로 목적물질을 비교적 많이 방출하고, 염기성 수용액에서는 산성 소수성 화합물의 이온화로 목적물질을 비교적 많이 방출하고, 중성 수용액에서는 산성 소수성 화합물과 염기성 소수성 화합물의 염다리 형성으로 목적물질을 비교적 적게 방출하는 효과를 발휘할 수 있다.
도 1은 본 발명의 산성 소수성 화합물과 염기성 소수성 화합물을 함유한 사이클로덱스트린/폴리비닐알콜 수화겔의 모식도이다.
도 2는 pH 3.0 (●), pH 5.0(○), pH7.4(▼), pH9.0(▽)에서 본 제조예의 PPA/NA가 탑재된 수화겔로부터의 FITC-덱스트란의 방출 프로필이다.
도 3은 pH 3.0 (●), pH 5.0(○), pH7.4(▼), pH9.0(▽)에서 비교 제조예 1의 PPA가 탑재된 수화겔로부터의 FITC-덱스트란의 방출 프로필이다.
도 4는 pH 3.0 (●), pH 5.0(○), pH7.4(▼), pH9.0(▽)에서 비교 제조예 2의 NA가 탑재된 수화겔로부터의 FITC-덱스트란의 방출 프로필이다.
도 5는 pH 3.0 (●), pH 5.0(○), pH7.4(▼), pH9.0(▽)에서 비교 제조예 3 의 PPA/NA가 탑재되지 않은 수화겔로부터의 FITC-덱스트란의 방출 프로필이다.
도 6은 pH 3.0 (●), pH 5.0(○), pH7.4(▼), pH9.0(▽)에서 본 제조예의 PPA/NA가 탑재된 수화겔의 팽윤 프로필이다.
도 7은 pH 3.0 (●), pH 5.0(○), pH7.4(▼), pH9.0(▽)에서 비교 제조예 1의 PPA가 탑재된 수화겔의 팽윤 프로필이다.
도 8은 pH 3.0 (●), pH 5.0(○), pH7.4(▼), pH9.0(▽)에서 비교 제조예 2의 NA가 탑재된 수화겔의 팽윤 프로필이다.
도 9는 본 제조예의 PPA/NA가 탑재된 수화겔의 pH 3.0의 완충용액에서 팽윤된 전자현미경 사진이다.
도 10은 본 제조예의 PPA/NA가 탑재된 수화겔의 pH 9.0의 완충용액에서 팽윤된 전자현미경 사진이다.
도 11은 비교 제조예 1의 PPA가 탑재된 수화겔의 pH 3.0의 완충용액에서 팽윤된 전자현미경 사진이다.
도 12는 비교 제조예 1의 PPA가 탑재된 수화겔의 pH 9.0의 완충용액에서 팽윤된 전자현미경 사진이다.
도 13은 비교 제조예 2의 NA가 탑재된 수화겔의 pH 3.0의 완충용액에서 팽윤된 전자현미경 사진이다.
도 14는 비교 제조예 2의 NA가 탑재된 수화겔의 pH 9.0의 완충용액에서 팽윤된 전자현미경 사진이다.
이하, 본 발명의 내용을 하기 실시 예를 들어 더욱 상세히 설명하고자 한다. 다만, 본 발명의 권리범위가 하기 실시 예에만 한정되는 것은 아니고, 그와 등가의 기술적 사상의 변형까지를 포함한다.
제조예 : 산성 소수성 화합물, 염기성 소수성 화합물 및 수용성 형광 염료를 함유한 β CD / PVA 수화겔 제조
3 g의 β-사이클로 덱스트린(βCD)과 0.6 g의 폴리비닐알콜(PVA)를 8 ml의 증류수(90 ℃)에 녹인 후, 혼합용액을 60 ℃로 냉각시켰다. 그 다음 6 ml의 NaOH용액(30%)을 혼합용액에 적하시킨 후에 같은 온도에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응액을 30 ℃로 냉각시킨 후, βCD에 대한 에피클로로하이드린(EPI, epichlorohydrin)의 몰비가 1:14가 되도록 EPI를 반응액에 첨가시켜 주었다. 그 다음 반응액을 한 시간 동안 교반하고, 연속하여 4시간 동안 반응시켜 주었다. 반응하지 않은 화합물을 제거하기 위하여 수화겔을 1000 ml의 증류수에 3일 동안 담그어 주었고 하루에 10번 증류수를 새로운 것으로 교환해 주었다. 세정된 수화 겔은 동결 건조하여 보관하였다.
페닐프로피온산(PPA, phenylpropionic acid), 나프틸아민(NA, naphthylamine), FITC 덱스트란을 수화겔에 탑재하기 위하여 약 1g의 건조 수화겔을 20 ml의 PPA/NA 혼합 현탁액(80 mg PPA/ml, 50 mg NA/ml)과 20 ml의 FITC-dextran 수용액 (1mg/ml)에 24시간 동안 담그어 팽윤시켰다. 수화겔 표면에 있는 탑재되지 않은 PPA, NA, FITC-덱스트란은 완충 용액(citrate buffer, pH 5.0, 30 mM)로 헹궈서 제거시켰다. 그 다음 PPA, NA, FITC-덱스트란이 탑재된 수화겔을 동결 건조시켜 보관하였다.
비교 제조예 1 : 산성 소수성 화합물 및 수용성 형광 염료를 함유한 βCD/PVA 수화겔 제조
20 ml의 PPA현탁액(80 mg/ml)과 20 ml의 FITC-dextran 수용액 (1mg/ml)에 24시간 동안 담그어 팽윤시킨 것을 제외하고는 상기 제조예와 동일하게 수화겔을 제조하였다.
비교 제조예 2 : 염기성 소수성 화합물 및 수용성 형광 염료를 함유한 βCD/PVA 수화겔 제조
20 ml의 NA 혼합 현탁액(50 mg/ml)과 20 ml의 FITC-dextran 수용액 (1mg/ml)에 24시간 동안 담그어 팽윤시킨 것을 제외하고는 상기 제조예와 동일하게 수화겔을 제조하였다.
비교 제조예 3 : 수용성 형광 염료를 함유한 β CD / PVA 수화겔 제조
20 ml의 FITC-dextran 수용액 (1mg/ml)에 24시간 동안 담그어 팽윤시킨 것을 제외하고는 상기 제조예과 동일하게 수화겔을 제조하였다.
실시예 1 : PPA , NA , FITC - 덱스트란의 탑재량 측정
PPA, NA, FITC-덱스트란의 비탑재량(specific loading)은 건조 수화겔 단위 무게당 탑재된 각 화합물의 질량으로 정의된다.
수화겔에 탑재된 PPA와 NA의 양은 탑재하기 위해서 넣어준 총 질량으로부터 탑재되지 않은 양을 빼 줌으로써 결정하였다. 탑재되지 않은 양은 PPA현탁액, NA 현탁액, PPA/NA 혼합 현탁액, 또는 FITC 덱스트란 용액에서 팽윤된 수화겔을 끄집어낸 후에 현탁액 또는 용액에 남아 있는 화합물의 양에 해당한다. 탑재되지 않은 PPA와 NA는 자외/가시선 분광광도계(UV/Vis spectrophotometer, 6505 UV/Vis. Spectrophotometer, JENWAY, U.K.)를 사용하여 각각 260nm와 293nm에서 흡광도를 측정함으로써 정량하였다. 탑재되지 않은 FITC-덱스트란의 양은 형광분광광도계(fluorescence spectrophotometer를 사용하여 495 nm에서 여기(excitation) 시켜서 515 nm에서 형광성 세기를 측정함으로써 정량하였다.
표 1에는 제조예의 PPA/NA가 탑재된 수화 겔, 비교 제조예 1의 PPA가 탑재된 수화겔, 비교 제조예 2의 NA가 탑재된 수화겔에서 PPA, NA, FITC-덱스트란이 탑재된 양을 나타내었다.
제조예
(PPA/NA가 탑재된 수화겔)		 비교 제조예 1
(PPA가 탑재된 수화겔) 		비교 제조예 2
(NA가 탑재된 수화겔)
PPA 0.0726 0.177 -
NA 0.04252 - 0.04553
FITC-덱스트란 0.0060 0.0077 0.0057
(단위 g/g)
상기 표 1에 의하면, PPA와 NA를 독립적으로 탑재시킬 때와 동시에 탑재시킬 때 모두 PPA의 탑재량이 NA의 탑재량보다 많았다. 이것은 PPA가 수화겔의 사이클로 덱스트린 공동과 인클루젼 복합체를 더 잘 형성하기 때문이다.
한편 FITC-덱스트란의 탑재량은 수화겔의 종류에 따라서 큰 차이가 없었다. 이와 같이 FITC-덱스트란의 탑재량에 큰 차이가 없는 것은 FITC-덱스트란은 친수성 화합물로서 사이클로덱스트린 공동과 소수성 상호작용을 하지 않고, 그뿐만 아니라 정전기적으로 중성이기 때문에 PPA와 NA와도 정전기적으로 상호작용하지 않기 때문이다.
실시예 2: 수화겔로부터 FITC 덱스트란의 pH 의존성 방출
본 실시예에서는 상기 제조예의 PPA/NA가 탑재된 수화겔, 상기 비교 제조예 1의 PPA가 탑재된 수화겔, 상기 비교 제조예 2의 NA가 탑재된 수화겔, 상기 비교 제조예 4의 PPA/NA가 탑재되지 않은 수화겔로부터의 FITC-덱스트란 방출을 pH가 다른 방출 용액에서 관찰하였다.
약 0.3 g의 건조 수화겔을 50 ml 비이커에 담겨있는 20 ml의 완충용액 (citrate buffer, pH 3.0 및 pH 5.0, 30 mM), PBS (pH 7.4, 30 mM), Trizma buffer (pH 9.0, 30mM)) 에 담그어 주었다. 일정시간 동안 방출되어 나온 FITC-덱스트란의 양을 정량하기 위하여 2 ml의 완충용액을 취하여 완충용액의 형광성 세기를 495 nm에서 여기(excitation)시켜서 515 nm에서 측정하였다. 방출 % 는 수화겔에 탑재된 형광물질의 총량에 대하여 방출되어 나온 양의 백분율로 정의된다.
도 2는 상기 제조예의 PPA/NA가 탑재된 수화겔로부터의 여러 가지 pH에서의 FITC-덱스트란 방출 프로필을 보여준다. 방출은 강한 산성(pH3.0)과 염기성(pH9.0) 조건에서 촉진되었고 중간 pH(pH 5.0, pH 7.4)에서 억제되었다. 예를 들면, pH3.0, pH5.0, pH7.4, pH9.0에서 24시간 동안의 방출 %는 각각 22 %, 9 %, 13 %, 31.5%였다. 산성과 알카리에서 방출이 촉진되는 이유는 아미노 그룹과 카르복실 그룹이 각각 산성(pH3.0)과 알카리(pH9.0)에서 대부분 이온화되어 NA 분자들 사이 또는 PAA분자들 사이에서 정전기적 반발력이 발생하기 때문이다. 또한, 중간 pH (pH 5.0, pH 7.4)에서 방출이 억제되는 이유는 이온화된 아미노 그룹과 이온화된 카르복실 그룹이 염 다리를 형성하여 수화 겔이 수축하여 메쉬(mesh) 크기가 작아지기 때문이다.
도 3는 상기 비교 제조예 1의 PPA가 탑재된 수화겔로부터의 여러 가지 pH에서의 FITC dextran 방출프로필을 보여준다. FITC-덱스트란은 24시간 동안 포화곡선을 그리면서 방출하였으며, 일정시간 동안의 방출량은 pH가 증가할수록 증가하였다. 예를 들면, pH 3.0, pH 5.0, pH 7.4, pH 9.0에서 24시간 동안의 방출 %는 각각 21 %, 25 %, 30.5 %, 42 % 였다. 산성에서 PPA의 카르복실 그룹은 대부분 이온화되지 않은 분자형으로 존재하고 따라서 수화겔 내부에서 정전기적 반발력이 거의 발생하지 않았다. 염기성에서는 카르복실 그룹은 대부분 이온화하고 따라서 PPA분자들 사이에서 정전기적 반발력이 발생하였다. PPA 분자는 사이클로 덱스트린의 소수성 공동에 인클루젼(inclusion)되어 있기 때문에 PPA분자들 사이의 정전기적 반발력은 수화 겔을 구성하는 고분자 사슬들 사이의 척력으로 이어지고 수화 겔의 메쉬(mesh) 크기를 증가시켰다. 그러므로, 방출 %는 pH가 증가할수록 증가하였다.
도 4는 상기 비교 제조예 2의 NA가 탑재된 수화겔로부터의 여러 가지 pH에서의 FITC-덱스트란의 방출 프로필을 나타낸다. PPA가 탑재된 수화겔로부터의 방출과는 달리, 일정시간 동안의 방출 %는 방출용액의 pH가 증가함에 따라서 감소하였다. 예를 들면, pH3.0, pH5.0, pH7.4, pH9.0에서 24시간 동안의 방출 %는 각각 38.5 %, 32.5 %, 23 %, 21.5 % 이었다. 산성에서 NA의 아미노 그룹은 이온화되어서 NA분자들 사이에서 정전기적 반발력이 발생하였다. NA 분자는 사이클로 덱스트린의 소수성 공동에 인클루젼되어 있기 때문에 NA분자들 사이의 정전기적 반발력은 수화 겔을 구성하는 고분자 사슬들 사이의 척력으로 이어지고 수화 겔의 메쉬(mesh)크기를 증가시켰다. 그러므로, 방출 %는 pH가 감소할수록 증가하였다.
도 5는 상기 비교 제조예 3의 PPA/NA가 없는 수화겔로부터의 여러 가지 pH에서의 FITC-덱스트란 방출 프로필을 보여준다. 방출용액의 pH값에 관계없이 방출 프로필은 거의 동일하였다. 최대 방출량은 약 16% 였고, 이 값은 PPA가 탑재된 수화겔의 최대 방출량과 NA가 탑재된 수화겔의 최대 방출량보다 적은 값이었다. PPA/NA가 탑재되지 않은 수화겔은 이온성 그룹을 가지고 있지 않기 때문에, pH 변화에 따라서 방출 %가 조절되지 않았다. 또한, 수화겔 내부에서 정전기적 반발력이 발생하지 않기 때문에 방출%도 비교적 적었다.
실시예 3 : 수화겔의 pH 의존성 팽윤
본 실시예에서는 상기 제조예의 PPA/NA가 탑재된 수화겔, 상기 비교 제조예 1의 PPA가 탑재된 수화겔, 상기 비교 제조예 2의 NA가 탑재된 수화겔의 팽윤도를 pH3.0, pH5.0, pH7.4, 그리고 pH9.0에서 관찰하였다.
약 0.3g의 동결건조된 수화겔을 50ml 비이커에 담겨져 있는 20ml의 완충용액(citrate buffer, pH 3.0 및 pH 5.0, 30 mM), PBS (pH 7.4, 30 mM), Trizma buffer(pH 9.0, 30mM))에 24시간 동안 상온에서 담그어 두었다. 일정시간 경과 후 수화겔을 끄집어낸 다음 수화겔 표면에 있는 과량의 물을 여과지로 제거하였다. 팽윤도는 팽윤 백분율로 결정되었고 다음과 같이 정의된다.
Figure 112010071766259-pat00001
도 6은 상기 제조예의 PPA/NA가 탑재된 수화겔의 여러 가지 pH에서의 팽윤 프로필을 보여준다. pH3.0과 pH9.0에서 24시간 동안의 팽윤 백분율 (각각 1030%와 1100%)는 pH5.0과 pH7.4에서 관찰된 팽윤 백분율 (각각 830%와 860%)보다 더 높았다. 산성(pH3.0)과 염기성(pH 9.0)에서는 각각 이온화된 아미노 그룹과 이온화된 카르복실 그룹에 의해서 팽윤도가 비교적 높았다. 중간 pH(pH 5.0, pH7.4)에서는 이온화된 카르복실 그룹과 이온화된 아미노 그룹 사이에서 형성된 염다리(salt bridge)때문에 팽윤도는 비교적 낮게 관찰되었다. 도 2에서 관찰된 pH민감성 방출 특성은 도 6에서 관찰된 pH의존성 팽윤 특성으로 설명될 수 있었다.
도 7은 상기 비교 제조예 1의 PPA가 탑재된 수화겔의 여러 가지 pH에서의 팽윤 프로필을 보여준다. 팽윤 백분율은 초기 3시간 동안 급속히 증가하였고 그 이후 21시간 동안 서서히 증가하였다. 팽윤 백분율은 팽윤 용액의 pH에 따라서 증가하였다. 예를 들면, pH 3.0, pH 5.0, pH 7.4, pH 9.0에서 12시간 동안의 팽윤 백분율은 각각 870%, 950%, 1015%, 1100%였다. pH가 증가함에 따라서 PPA의 이온화 정도가 증가하고 결과적으로 분자간 정전기적 척력과 팽윤 백분율이 증가하였다. 높은 pH값에서 팽윤 백분율이 큰 값을 나타내는 것은 pH가 증가함에 따라서 방출%가 증가하는 현상(도 3)을 설명해 준다.
도 8은 상기 비교 제조예 3의 NA가 탑재된 수화 겔의 여러 가지 pH에서의 방출 프로필을 보여준다. 팽윤 백분율은 pH가 감소할수록 증가하였다. 예를 들면, 12시간 동안의 팽윤 백분율은 pH 3.0, pH 5.0, pH 7.4, pH 9.0에서 각각 1180%, 1025%, 935%, 870%였다. NA의 이온화 정도는 pH가 감소할수록 증가할 것이고 따라서 분자간 정전기적 반발력과 팽윤도 역시 pH가 감소할수록 증가할 것이다. 낮은 pH에서 팽윤도가 높다는 것은 방출%가 pH가 감소할수록 증가하는 현상(도 4)을 설명해준다.
실시예 4 : 수화겔의 단면 구조
본 실시예에서는 상기 제조예 및 비교 제조예 1, 2의 수화겔의 단면을 전자현미경을 통하여 관찰하였다(SEM, JSM-840A, JEOL LTD., Tokyo, Japan). pH3.0과 pH9.0의 완충용액에서 수화된 수화겔을 동결건조하고 브레이드(No.10, Feather Safety Razor CO., LTD., Osaka, Japan)를 이용하여 절단하여 절단면을 금으로 코팅한 후 전자현미경 사진을 촬영하였다.
도 9는 상기 제조예의 PPA/NA가 탑재된 수화겔의 pH 3.0의 완충용액에서 팽윤된 상태의 전자현미경 사진이고, 도 10은 상기 제조예의 PPA/NA가 탑재된 수화겔의 pH 9.0의 완충용액에서 팽윤된 상태의 전자현미경 사진이다. 수화겔은 pH 3.0과 9.0에서 각각 NA의 아미노 그룹, PPA의 카르복실 그룹이 대부분 이온화되어 강한 분자간 척력이 수화겔 내부에서 작용하기 때문에 수화겔의 기공이 크고 조밀도가 낮았다. 이것은 PPA/NA가 탑재된 수화겔이 산성 및 염기성에서 방출%가 높았고(도 2) 팽윤도가 높았던 결과(도 6)를 설명해준다.
도 11은 상기 비교 제조예 1의 PPA가 탑재된 수화겔의 pH 3.0의 완충용액에서 팽윤된 상태의 전자현미경 사진이고, 도 12는 상기 비교 제조예 1의 PPA가 탑재된 수화겔의 pH 9.0의 완충용액에서 팽윤된 상태의 전자현미경 사진이다. PPA가 탑재된 수화겔은 pH 9.0의 완충액에서 팽윤되었을 때 기공이 더 컸고 겔의 조밀도가 더 낮았다. 염기성에서는 PPA의 카르복실 그룹이 대부분 이온화되고 강한 분자간 척력이 수화겔 내부에서 작용하기 때문에 수화겔의 기공이 크고 조밀도가 낮았다. 이것은 PPA가 탑재된 수화겔이 염기성에서 방출%가 높았고(도 3) 팽윤도가 높았던 결과(도 7)를 설명해준다.
도 13은 상기 비교 제조예 2의 NA가 탑재된 수화겔의 pH 3.0의 완충용액에서 팽윤된 상태의 전자현미경 사진이고, 도 14는 상기 비교 제조예 2의 NA가 탑재된 수화겔의 pH 9.0의 완충용액에서 팽윤된 상태의 전자현미경 사진이다. PPA가 탑재된 수화겔과는 다르게, NA가 탑재된 수화겔은 pH 3.0의 완충액에서 팽윤되었을 때 기공이 더 컸고 겔의 조밀도가 더 낮았다. 산성에서는 NA의 아미노 그룹이 대부분 이온화되고 강한 분자간 척력이 수화겔 내부에서 작용하기 때문에 수화겔의 기공이 크고 조밀도가 낮았다. 이것은 NA가 탑재된 수화겔이 산성에서 방출%가 높았고(도 4) 팽윤도가 높았던 결과(도 8)를 설명해준다.

Claims (11)

  1. 친수성 목적물질을 포집할 수 있는 사이클로 덱스트린/폴리비닐알콜 수화겔에 있어서,
    상기 수화겔의 소수성 공동(cavity)에 산성기를 가지는 소수성 화합물과 염기성기를 가지는 소수성 화합물이 인클루젼 복합체(inclusion complex)를 형성하고 있는 것을 특징으로 하는 사이클로 덱스트린/폴리비닐알콜 수화겔.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 산성기를 가지는 소수성 화합물은,
    페닐프로피온산(phenylpropionic acid), 나프탈렌아세트산(naphthaleneacetic acid) 및 벤조산(benzoic acid)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 사이클로 덱스트린/폴리비닐알콜 수화겔.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 염기성기를 가지는 소수성 화합물은,
    나프틸아민(naphthylamine) 또는 벤질아민(benzylamine) 중 하나 이상인 것을 특징으로 하는 사이클로 덱스트린/폴리비닐알콜 수화겔.
  4. (A) 사이클로 덱스트린 및 폴리비닐알콜 혼합액에 가교제를 첨가하여 화학적으로 가교된 사이클로 덱스트린/폴리비닐알콜 수화겔을 제조하는 단계;
    (B) 산성기를 가지는 소수성 화합물 및 염기성기를 가지는 소수성 화합물의 혼합 현탁액에 상기 수화겔을 침지시켜 상기 수화겔의 소수성 공동(cavity)에 상기 산성기를 가지는 소수성 화합물과 상기 염기성기를 가지는 소수성 화합물이 인클루젼 복합체(inclusion complex)를 형성하는 단계; 및
    (C) 상기 수화겔과 친수성 목적물질 수용액을 혼합하여 상기 수화겔에 상기 친수성 목적물질을 탑재시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 사이클로 덱스트린/폴리비닐알콜 수화겔의 제조방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 가교제는,
    EPI(epichlorohydrin), 디이소시아네이드(diisocyanates), 디클로라이드(dichlorides) 및 글루타릭 디알데하이드(glutaric dialdehyde)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 사이클로 덱스트린/폴리비닐알콜 수화겔의 제조방법.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 산성기를 가지는 소수성 화합물은,
    페닐프로피온산(phenylpropionic acid), 나프탈렌아세트산(naphthaleneacetic acid) 및 벤조산(benzoic acid)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 사이클로 덱스트린/폴리비닐알콜 수화겔의 제조방법.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 염기성기를 가지는 소수성 화합물은,
    나프틸아민(naphthylamine) 또는 벤질아민(benzylamine) 중 하나 이상인 것을 특징으로 하는 사이클로 덱스트린/폴리비닐알콜 수화겔의 제조방법.
  8. 제4항에 있어서,
    상기 (A)단계에서,
    상기 사이클로 덱스트린 및 폴리비닐알콜의 중량비는 20:1~1:1인 것을 특징으로 하는 사이클로 덱스트린/폴리비닐알콜 수화겔의 제조방법.
  9. 제4항에 있어서,
    상기 (A)단계에서,
    상기 가교제 및 사이클린 덱스트린의 중량비는 1/1~50/1인 것을 특징으로 하는 사이클로 덱스트린/폴리비닐알콜 수화겔의 제조방법.
  10. 제4항에 있어서,
    상기 (A)단계는 알칼리 수상에서 진행되는 것을 특징으로 하는 사이클로 덱스트린/폴리비닐알콜 수화젤의 제조방법.
  11. 제4항에 있어서,
    상기 (B)단계에서,
    상기 혼합 현탁액과 수화겔의 중량비는 100:1~5:1인 것을 특징으로 하는 사이클로 덱스트린/폴리비닐알콜 수화젤의 제조방법.
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