KR101021294B1 - 신규한 셀레닐 메틸 우라실 화합물 및 이를 이용한 방사선 치료 증진제 및 의약 조성물 - Google Patents

신규한 셀레닐 메틸 우라실 화합물 및 이를 이용한 방사선 치료 증진제 및 의약 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 셀레닐 메틸 우라실 화합물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 셀레닐 메틸 우라실 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종의 화합물을 유효성분으로서 함유하는 방사선 치료 증진용 의약 조성물에 관한 것이다. 상기 셀레닐 메틸 우라실 화합물은 암조직에서 방사선 치료 효율을 증진시키므로, 방사선 치료의 선량을 낮추면서도 고선량 처리와 동일한 효과를 얻을 수가 있고, 고선량 방사선 치료시 나타나는 부작용인 정상세포의 손상을 현저히 줄일 수 있는 효과가 있으므로 방사선 치료의 효율을 극대화 시킬 수 있다.

Description

신규한 셀레닐 메틸 우라실 화합물 및 이를 이용한 방사선 치료 증진제 및 의약 조성물 {Novel selenyl-methyluracil compounds and a radiosensitizer and a Pharmaceutical Composition using them}
본 발명은 신규한 셀레닐 메틸 우라실 화합물 및 그 화합물을 함유하는 방사선 치료 증진용 의약 조성물에 관한 것이다.
악성종양의 치료법은 크게는 외과적요법, 화학요법, 방사선 치료법으로 나눌 수 있는데, 현재 암 환자 중 국내의 경우에 약 35%, 미국의 경우 약 50% 정도가 방사선 치료를 받고 있으며, 국내에서 방사선 치료를 받는 암 환자의 수가 매년 증가하고 있는 추세여서 암치료에 있어서 방사선 치료의 중요성 또한 증가하고 있다. 이와 같이 방사선 치료는 현재 다양한 종류의 암에 필수적인 치료 방법으로 알려져 있으나 암세포의 방사선 내성 획득, 고형암에서의 저효율, 고선량 방사선 치료시 정상 조직의 손상 등이 치료의 효율을 떨어뜨리는 문제점으로 대두되어 왔다. 최근에는 높은 항종양 효과를 얻기 위해 화학요법제와 방사선의 병용에 의한 화학 방사선요법이 표준적인 치료의 하나로서 도입되어, 방사선 단독 또는 화학요법 단독에 비해 치료 성적이 양호한 것으로 일컬어지고 있다.(Nishimura, Y., Int. J. Clin. Oncol., 2004, 9, 414) 예를 들면, 두경부암에서는 카르보플라틴/플루오로우라실과 방사선 병용(Calais et al., J. Natl. Cancer Inst. 1999, 91, 2081)과 시스플라틴과 방사선의 병용(Jeremic et al., J. Clin. Oncol. 2000, 18, 1458), 췌장암에서 플루오로우라실과 방사선의 병용(Moertel, et al., Cancer 1981, 48, 1705) 등이 방사선 단독 치료보다 유의하게 생존기간을 연장하는 것으로 보고된 바 있다.
방사선 치료 효과는 저하시키지 않고 방사선량을 저감시켜 부작용을 경감시키는 방사선 증진제에 관해서는 여러 시도가 이루어지고 있다. 예를 들면, 니트로이미다졸 유도체는 방사선 증진제로 알려져 있어, 미소니다졸 및 에타니다졸 등의 화합물이 개발되어 왔으나, 증감 활성이 얻어지는 용량으로는 신경 독성이 지나치게 강하다는 사실 등으로 인해 실용화에는 성공하지 못하였다.
본 발명의 목적은 신규한 셀레닐 메틸우라실 유도체 화합물을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 셀레닐 메틸 우라실 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그들의 염을 유효 성분으로 하는 방사선 치료 증진용 의약 조성물을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 셀레닐 메틸 우라실 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염을 유효 성분으로 하는 암질환의 치료용 의약 조성물을 제공하는데 있다.
이에 본 발명자들은 전술한 종래기술의 문제점을 해결하기 위하여 광범위한 연구를 거듭한 결과, 기존에 DNA 이중가닥에서 UV 또는 방사선 처리 시 DNA 가닥 간 상보적인 공유결합을 형성할 수 있다고 보고된 5-페닐셀레닐 메틸유리딘 단량체(Hong et al., J. Amer. Chem. Soc. 2005, 127, 3692; Hong et al., J. Amer. Chem. Soc. 2006, 128, 2230)를 모 화합물로 하여 신규한 셀레닐 메틸우라실 화합물을 합성하였고, 본 발명에서 처음으로 공개되는 신규한 화합물은 기존의 방사선 치료 민감제로 잘 알려진 탁솔, 시스플라틴에 비해서 세포 독성이 현저히 낮으면서, 방사선과 연계하였을 때 효과를 크게 발휘하는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 화학식 1로 표시되는 셀레닐 메틸우라실 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112010065333555-pat00001
[상기 화학식 1에서, R1은 C1-C8의 알킬, C2-C7의 알케닐, C3-C6의 시클로알킬 또는 C6-C12의 아릴이며 ; R2는 C1-C8의 알킬, 카르복시(C1~C6)알킬, 카르복시(C6~C12)아릴, 또는 5탄당 또는 6탄당이고; 상기 R1의 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 아릴은 수소, 할로겐, C1-C6의 알킬, C2-C7의 알케닐, C2-C7의 알키닐, 시아노, 할로겐, C1-C6의 알콕시, -NR11R12, 카르복실, 나이트로 또는 하이드록시가 더 치환될 수 있으며; 상기 R11, R12은 서로 독립적으로 수소, C1-C6의 알킬, C6-C12의 아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나이상의 헤테로원자를 함유하는 C3-C12의 헤테로아릴이고; 단, R1이 페닐이고, R2가
Figure 112010065333555-pat00002
인 경우는 제외한다.]
본 발명은 보다 구체적으로 하기 화학식 2로 표시되는 셀레닐 메틸 우라실 화합물을 제공한다.
[화학식 2]
Figure 112010065333555-pat00003
[상기 화학식 2에서 R1은 C1-C6의 알킬, C2-C7의 알케닐 또는 C3-C6의 시클로알킬이고; 상기 R1의 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬은 수소, 할로겐, C1-C6의 알킬, C2-C7의 알케닐, C2-C7의 알키닐, 시아노, 할로겐, C1-C6의 알콕시, -NR11R12, 카르복실, 나이트로 또는 하이드록시가 더 치환될 수 있고; 상기 R11, R12은 서로 독립적으로 수소, C1-C6의 알킬, C6-C12의 아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나이상의 헤테로원자를 함유하는 C3-C12의 헤테로아릴이다.]
상기 화학식 2는 보다 구체적으로 하기의 화합물로서 예시될 수 있으나, 하기 화합물이 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
Figure 112010065333555-pat00004
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본 발명에 기재된 ‘알킬’, ‘알콕시’ 및 그 외 ‘알킬’ 부분을 포함하는 치환체는 직쇄 또는 분쇄 형태를 모두 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 3으로 표시되는 셀레닐 메틸 우라실 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염을 유효 성분으로 하는 방사선 치료 증진용 의약 조성물을 제공한다.
[화학식 3]
Figure 112010065333555-pat00010
[상기 화학식 3에서, R1은 C1-C8의 알킬, C2-C7의 알케닐, C3-C6의 시클로알킬, C6-C12의 아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나이상의 헤테로원자를 함유하는 C3-C12의 헤테로아릴이고; R2는 C1-C8의 알킬, 카르복시(C1~C6)알킬, 카르복시(C6~C12)아릴, 또는 5탄당 또는 6탄당이고; 상기 R1의 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로 아릴은 수소, 할로겐, C1-C6의 알킬, C2-C7의 알케닐, C2-C7의 알키닐, 시아노, 할로겐, C1-C6의 알콕시, -NR11R12, 카르복실, 나이트로 또는 하이드록시가 더 치환될 수 있으며; 상기 R11, R12은 서로 독립적으로 수소, C1-C6의 알킬, C6-C12의 아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나이상의 헤테로원자를 함유하는 C3-C12의 헤테로아릴이다.]
본 발명은 보다 구체적으로 하기 화학식 4 내지 화학식 5로 표시되는 셀레닐 메틸 우라실 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염을 유효 성분으로 하는 방사선 치료 증진용 의약 조성물을 제공한다.
[화학식 4]
Figure 112010065333555-pat00011
[화학식 5]
Figure 112010065333555-pat00012
[상기 화학식 4 및 화학식 5에서 R1은 C1-C6의 알킬, C2-C7의 알케닐 또는 C3-C6의 시클로알킬이고; 상기 R1의 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬은 수소, 할로겐, C1-C6의 알킬, C2-C7의 알케닐, C2-C7의 알키닐, 시아노, 할로겐, C1-C6의 알콕시, -NR11R12, 카르복실, 나이트로 또는 하이드록시가 더 치환될 수 있고; 상기 R11, R12은 서로 독립적으로 수소, C1-C6의 알킬, C6-C12의 아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나이상의 헤테로원자를 함유하는 C3-C12의 헤테로아릴이며; 상기 R3는 수소, 할로겐, C1-C6의 알킬, C2-C7의 알케닐, C2-C7의 알키닐, 시아노, 할로겐, C1-C6의 알콕시, -NR21R22, 카르복실, 나이트로 또는 하이드록시이고; 상기 R21, R22은 서로 독립적으로 수소, C1-C6의 알킬, C6-C12의 아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나이상의 헤테로원자를 함유하는 C3-C12의 헤테로아릴이며; n 은 1 내지 5의 정수이다.]
상기 화학식 4 내지 화학식 5는 보다 구체적으로 하기의 화합물로서 예시될 수 있으나, 하기 화합물이 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
Figure 112010065333555-pat00013
Figure 112010065333555-pat00014
Figure 112010065333555-pat00015
Figure 112010065333555-pat00016
Figure 112010065333555-pat00017
Figure 112010065333555-pat00018
Figure 112010065333555-pat00019
Figure 112010065333555-pat00020
Figure 112010065333555-pat00021
본 발명은 하기 화학식 6으로 표시되는 셀레닐 메틸 우라실 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염을 유효 성분으로 하는 암질환의 치료용 의약 조성물을 제공한다.
[화학식 6]
Figure 112010065333555-pat00022
[상기 화학식 6에서,
R1은 C1-C8의 알킬, C2-C7의 알케닐, C3-C6의 시클로알킬, C6-C12의 아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나이상의 헤테로원자를 함유하는 C3-C12의 헤테로아릴이고; R2는 C1-C8의 알킬, 카르복시(C1~C6)알킬, 카르복시(C6~C12)아릴, 또는 5탄당 또는 6탄당이고; 상기 R1의 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로 아릴은 수소, 할로겐, C1-C6의 알킬, C2-C7의 알케닐, C2-C7의 알키닐, 시아노, 할로겐, C1-C6의 알콕시, -NR11R12, 카르복실, 나이트로 또는 하이드록시가 더 치환될 수 있으며; 상기 R11, R12은 서로 독립적으로 수소, C1-C6의 알킬, C6-C12의 아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나이상의 헤테로원자를 함유하는 C3-C12의 헤테로아릴이다.]
본 발명의 상기 암질환은 전립선암, 유방암, 뇌종양, 갑사상선암, 췌장암, 뇌하수체암, 자궁경부암, 자궁암, 난소암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 간암, 담낭암, 폐암, 경구암, 피부암, 신장암, 백혈병, 림프종 및 골수종폐암인 것을 특징으로 하는 셀레닐 메틸 우라실 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염을 유효 성분으로 하는 암질환의 치료용 의약 조성물을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 7 내지 화학식8로 표시되는 셀레닐 메틸 우라실 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염을 유효 성분으로 하는 암질환의 치료용 의약 조성물을 제공한다.
[화학식 7]
Figure 112010065333555-pat00023
[화학식 8]
Figure 112010065333555-pat00024
[상기 화학식 7 및 화학식 8에서 R1은 C1-C6의 알킬, C2-C7의 알케닐 또는 C3-C6의 시클로알킬이고; 상기 R1의 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬은 수소, 할로겐, C1-C6의 알킬, C2-C7의 알케닐, C2-C7의 알키닐, 시아노, 할로겐, C1-C6의 알콕시, -NR11R12, 카르복실, 나이트로 또는 하이드록시가 더 치환될 수 있고; 상기 R11, R12은 서로 독립적으로 수소, C1-C6의 알킬, C6-C12의 아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나이상의 헤테로원자를 함유하는 C3-C12의 헤테로아릴이며; 상기 R3는 수소, 할로겐, C1-C6의 알킬, C2-C7의 알케닐, C2-C7의 알키닐, 시아노, 할로겐, C1-C6의 알콕시, -NR21R22, 카르복실, 나이트로 또는 하이드록시이고; 상기 R21, R22은 서로 독립적으로 수소, C1-C6의 알킬, C6-C12의 아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나이상의 헤테로원자를 함유하는 C3-C12의 헤테로아릴이며; n 은 1 내지 5의 정수이다.]
상기 화학식 7 내지 화학식 8은 보다 구체적으로 하기의 화합물로서 예시될 수 있으나, 하기 화합물이 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
Figure 112010065333555-pat00025
Figure 112010065333555-pat00026
Figure 112010065333555-pat00027
Figure 112010065333555-pat00028
Figure 112010065333555-pat00029
Figure 112010065333555-pat00030
Figure 112010065333555-pat00031
Figure 112010065333555-pat00032
Figure 112010065333555-pat00033
본 발명에 따른 신규한 화합물들은 하기의 반응식 1의 경로를 통하여 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112010065333555-pat00034
[상기 반응식 1에서, R1은 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하다.]
본 명세서에서 사용하는 방사선 치료 증진용 의약 조성물은 항암 방사선 치료 시 병용 처리되어 방사선에 대한 암세포의 민감도를 증진시켜 결과적으로 방사선 치료 효율을 상승시키는 물질로서, 예를 들어 암치료시 방사선 치료와 병용 처리되어 방사선에 대한 암세포의 민감도를 증진시켜 암세포 살상 및 증식 억제 효과를 나타내는 물질을 말하며, 방사선 치료 민감제라고도 한다. 좋은 방사선 민감제는 민감제 자체로는 세포에 독성이 미약하여 정상적인 세포에는 영향을 크게 미치지 않고, 방사선과 연계하였을 때만 효과를 크게 발휘하는 것이 좋다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 셀레닐 메틸우라실 화합물의 임의의 염을 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 염에는 예를 들면 염산, 황산, 인산, 구연산, 말레산, 푸마르산, 말산, 초산, 벤조산 등의 산부가염이나 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모니아, 메틸아민 등의 염기성염이 있으나 이에 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 방사선 치료 증진용 조성물은 그 저장 수명을 연장하거나 유효성을 보존하기 위하여 보존제, 항산화제, 습윤제, 유화제, 완충제, 비이온계 계면활성제 등을 포함할 수도 있다. 이러한 보존제, 항산화제, 습윤제 등으로서 적당한 것은 당업계에 공지되어 있다. 또한, 본 발명의 방사선 치료 증진용 조성물은 다양한 형태로 제형화될 수 있는데, 예컨대 액상 용액, 현탁액, 시럽, 정제, 피복정제, 환제, 과립제, 캡슐제, 연고제, 주사제, 좌제 등으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 방사선 치료 증진용 조성물은 방사선 치료시에 투여되는 것으로 방사선 치료 전 또는 후에 투여될 수 있으며 투여량은 조성물의 유효성분의 함유량, 질병의 중증 정도, 환자의 체중, 약물형태, 투여 경로, 투여 기간에 따라 의학적 전문인에 의해 결정될 것이며, 통상은 0.1 내지 100 mg/kg 범위가 바람직하다. 또한, 본 발명의 제제는 1일 1회 또는 2~4회 정도로 나눠 투여할 수 있다.
본 발명의 방사선 치료 증진용 조성물은 인간을 포함하는 포유동물에 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있는데, 투여의 방법/경로는 당업자에게 공지된 임의의 방법, 예를 들어 예를들어 정맥내로, 피부내로, 동맥내로, 복강내로, 병소내로, 두개골내로, 관절내로, 전립선내로, 흉막내로, 기관내로, 비강내로, 유리체강내로, 질내로, 직장내로, 국소적으로, 종양내로, 근육내로, 복강내로, 피하로, 결막하로, 소포내로, 점막으로, 심장막내로, 제대내로, 안내로, 경구적으로, 국지적으로, 국부적으로, 흡입으로, 주사로, 주입으로, 연속 주입으로, 직접적으로 표적 세포의 국소 관류 목욕으로, 카테터를 통해, 또는 세척을 통해 투여될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 “암” 이라는 단어는 체내에서의 비정상적인 세포의 성장, 분열 또는 증식을 의미한다. 본 발명에서 기술된 조성물로 치료될 수 있는 암으로는 전립선암, 유방암, 뇌종양, 갑사상선암, 췌장암, 뇌하수체암, 자궁경부암, 자궁암, 난소암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 간암, 담낭암, 폐암, 경구암, 피부암, 신장암, 백혈병, 림프종 및 골수종을 포함하나 이에 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 따른 셀레닐 메틸 우라실 화합물은 세포에 대한 독성이 낮은데 비해서, 방사선 치료 효과를 증진시킬 수 있어서 방사선 치료 증진제로의 이용을 가능하게 한다. 또한, 본 발명에서 합성되는 5-메틸셀레닐 메틸 디옥시유리딘과 5-페닐셀레닐 메틸 디옥시유리딘의 경우에 생체 내에 존재하는 뉴클레오지드의 유도체로서 단독 또는 방사선 처리 병용으로 암세포를 사멸 시킬 수 있는바 암 치료의 효율을 극대화 시킬 수 장점이 있다.
도 1a은 본 발명에 따른 A) PhSe-T를 처리했을 경우 폐암 세포(H460)의 생존 능력을 도시한 것이다.
도 1a은 본 발명에 따른 B) MeSe-T를 처리했을 경우 폐암 세포(H460)의 생존 능력을 도시한 것이다.
도 2a는 본 발명에 따른 A) PhSe-T를 방사선에 노출 시켰을 때 방사선 민감성 효과를 도시한 것이다.
도 2b는 본 발명에 따른 B) MeSe-T를 방사선에 노출 시켰을 때 방사선 민감성 효과를 도시한 것이다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 상세히 설명하나, 이는 발명의 구성 및 효과를 이해시키기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
[제조예 1]
화합물 A의 제조
250 mL 둥근 플라스크에 3',5'-비스-O-아세틸 티미딘(3 g, 9.19 mmol)과 N-브로모숙신이미드(3.2 g, 18.0 mmol), 라디칼 개시제인 AIBN(Azobis Isobutyronitrile, 150 mg)을 넣고, 용매 벤젠 100 mL를 첨가하였다. 반응 용액을 두 시간 반동안 환류시키면 반응용액이 무색에서 오렌지 색깔로 변하였다. 반응 용액을 식혀서 반응을 종결시키고, 용매를 감압하에 제거하여 옅은 갈색의 고체인 화합물 A (5-브로모메틸-2'-디옥시 유리딘 화합물) 6.3g 를 얻었다.
화합물 B의 제조
합성된 화합물 A의 안정성 때문에 더 이상 정제하지 않고 다음 단계의 반응에 즉시 사용하였다. 100 mL 둥근 플라스크에 디메틸디셀레나이드 (0.9 mL, 9.13 mmol)를 넣고 건조한 DMF 10 mL를 넣어서 녹였다. 아르곤 기체를 불어 넣으면서 NaBH4 (760 mg, 20.1 mmol)을 천천히 첨가하였다. 이 때, 수소 기체가 발생하면서 용액이 맑아졌다. 상온에서 10 분간 반응을 더 보내고, 앞서 합성한 화합물 A 6.3 g을 DMF 15 mL에 녹여서 천천히 주사기를 이용하여 첨가하였다. 반응 용액을 상온에서 12 시간 교반시켰다. 용매 DMF를 감압 하에 제거하고, 남은 노란색 오일을 에틸 아세테이트에 녹이고 포화 NaHCO3 (50 mL)로 세 번 씻었다. 마지막으로 포화 소금물로 씻어준 후에 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 유기 용매를 제거하였다. 남은 노란색 오일 화합물을 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로 화합물 B (3', 5'-비스-O-아세틸 5-메틸셀레닐-메틸-2'-디옥시 유리딘)을 얻었다. (2.7 g, 72 %)
1H NMR (CDCl3) δ 9.41 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.28-6.32 (m, 1H), 5.19-5.21 (m, 1H), 4.24-4.41 (m, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.47-2.52 (m, 1H), 2.11-2.13 (m, 7H), 2.02 (s, 3H); 13C-NMR(CDCl3) δ 170.42, 170.28, 162.41, 150.06, 135.20, 113.82, 85.11, 82.33, 74.18, 63.88, 37.66, 20.96, 20.91, 19.30, 5.42; HRMS[MNa+] calc.443.0333, found 443.0327.
[ 실시예 1] 화합물 1 (5- 메틸셀레닐 - 메틸 -2'- 디옥시 유리딘 )의 제조( MeSe -T)
화합물 B (1.10 g, 1.26 mmol)을 1,4-디옥세인/수산화 암모늄 (1:1 v/v) 용액 100 mL에 녹이고, 상온에서 12 시간 교반시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 남은 물질을 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰 색 고체의 화합물 1을 얻었다. (0.46 g, 95 %)
1H-NMR (D2O) δ 7.82 (s, 1H), 6.27-6.30 (m, 1H), 4.44-4.48 (m, 1H), 4.02-4.05 (m, 1H), 3.74-3.86 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.36-2.41 (m, 2H), 1.95 (s, 3H); 13C-NMR(D2O) δ 165.06, 152.18, 138.15, 113.97, 89.06, 86.54, 72.33, 62.89, 41.52, 20.07, 4.57; HRMS[MNa+] calc. 359.0122, found 359.0111.
[ 실시예 2] 화합물 2 (5- 이소프로필셀레닐 - 메틸 -2'- 디옥시 유리딘 )의 제조
실시예 1에서 디메틸디셀레나이드 대신에 디이소프로필디셀라나이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 화합물 2를 합성하였다.
1H NMR (DMSO-d6) 11.38(s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.16 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.76-3.77 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.38(m, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.32-1.37(m, 6H) ; 13C NMR (DMSO-d6) 172.12, 163.11, 150.85, 136.91, 113.36, 88.03, 84.65, 71.14, 62.05, 29.92, 24.99, 23.19.
[ 실시예 3] 화합물 3 (5- 시클로헥실셀레닐 - 메틸 -2'- 디옥시 유리딘 )의 제조
실시예 1에서 디메틸디셀레나이드 대신에 디시클로헥실디셀라나이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 화합물 3을 합성하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) 11.38(s, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.17 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.22-4.26 (m, 1H), 3.76-3.79 (m, 1H), 3.52-3.61 (m, 2H), 3.15-3.17 (m,1H), 2.83-2.90 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 2H), 1.93-1.96(m,2H), 1.59-1.65(m,3H), 1.53-1.55 (m, 1H), 1.36-1.44 (m, 1H),1.21-1.33 (m, 4H) ; 13C-NMR (DMSO-d6) 174.94, 162.83, 150.63, 136.56, 113.23, 87.81, 84.35, 70.96, 61.89, 34.53, 34.52, 26.73, 25.79, 22.94.
[ 실시예 4] 화합물 7 (5- 페닐셀레닐 - 메틸 -2'- 디옥시 유리딘 )의 제조( PhSe -T)
실시예 1에서 디메틸디셀레나이드 대신에 디페닐디셀라나이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 화합물 7을 합성하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) 11.42(s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47-7.25 (m, 5H), 6.08 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.96 (m, 2H), 4.00-4.10 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.70-3.73(m,1H)1.87-2.00 (m, 1H), 1.70-1.75 (m, 1H) ; 13C-NMR (CD3OD) 164.7, 151.9,138.2, 136.1, 130.6, 130.4, 128.9, 113.0, 88.7, 86.0, 72.1, 62.8, 41.2, 24.0.
[시험예 1] 암세포 독성 시험
시험에 사용한 세포주는 사람의 폐암 세포주 H460으로, 먼저 H460 세포주를 100 U/mL의 페니실린, 100 mg/mL의 스트렙토마이신, 10% FBS를 함유한 RPMI 1640 배지로 37 ℃에서 5% CO2 조건에서 배양하였다. 배양된 세포를 96-well-plate 위에 초기 세포의 밀도가 2×103개 정도 되도록 분주하였다. 약 24시간 후에 각각의 세포에 상기의 화합물 1과 화합물 7을 지정된 농도로 48 시간동안 처리하였다. 상대적인 세포의 생존률은 수용성 테트라졸리움 염을 이용한 Colorimetric assay 법으로 정량하였다. 450 nm에서의 광학적 밀도는 자동화된 micro plate reader로 측정하였다. 그 결과는 도 1a와 도 1b에 나타내었다.
[ 시험예 2] 방사선 민감성 시험
배양한 폐암 세포(H460)를 트립신 처리한 후에, 약 500 개의 세포 정도의 밀도로 60 mm 접시 위에 세포를 분주하였다. 약 24시간 후에, IC20 농도의 PhSe-T 또는 MeSe-T를 처리하고 24 시간 동안 더 배양했다. 그런 후에, Gammacell 3000(방사선량 = 3.2 Gy/min)을 이용하여 여러 가지 방사선량(2, 4, 6, 8 Gy)을 조사 하였다. 조사한 후에, 세포를 12일 동안 더 배양하였다. 직경이 0.5 mm 보다 큰 colony를 1% crystal violet 용액으로 염색시키고 50개 이상의 세포를 포함한 colony 개수를 세었다. 세포의 생존분획 [surviving fraction(SF)]은 아래와 같은 식에 의해 계산하였다.
SF = 형성된 colony 수/분주한 세포의 개수 × plating 효율(control)
그 결과는 도2a 와 도2b에 나타내었다.
본 연구자들은 상기 화합물 1 내지 9로 대변되는 신규 5-알킬셀레닐 메틸우라실 유도체와 5-아릴셀레닐 메틸우라실 유도체가 폐암 세포주에 대해서 방사선 치료 증진제로 작용한다는 것을 처음으로 밝혔다. 한편, 기존에 알려진 물질인 하기 화합물 7은 5-페닐셀레닐 메틸 디옥시 유리딘 유도체로서, DNA 이중 나선에 독립적으로 도입했을 때, 광반응이나 감마선에 의해서 DNA 상보간 결합이 형성되는 것이 보고되었지만, 암 세포주를 통한 방사선 치료의 증진 효과에 대해서는 알려진 바 없었다.
시험예 1과 도면 1a, 도면 1b에서, 폐암 세포(H460)를 상기 화합물 1(MeSe-T)로 처리하고, 72 시간 경과한 후, 세포가 50% 죽는 농도인 IC50 값은 약 100 mM 이었으며 상기 화합물7 (PhSe-T)의 경우는 IC50 값이 약 500 mM인 것을 확인하였다. 이를 통해 방사선 처리 없이 단독으로 암세포주에 상기 화합물 1과 화합물 7을 주입하였을 때, 미약한 세포 독성이 나타남을 확인하였다.
또한, 도면 2a와 도면 2b에서 보듯이 화합물을 넣지 않고 방사선만을 조사한 대조군에 비해서 본 발명에서 합성한 화합물과 IC20 정도의 농도의 방사선을 함께 조사하였을 때, 암세포의 사멸이 현저하게 증진되는 것을 볼 수 있었다. 보고된 여러 방사선 민감제가 자체 독성 때문에 심각한 부작용이 발생되는 것과 비견하여 본 연구자들이 개발한 셀레닐 메틸우라실 화합물은 화합물 자체의 독성이 낮으며 방사선과 연계시에, 암세포 사멸이 촉진되는 방사선 민감제로서의 효과가 뛰어남을 확인하였다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 셀레닐 메틸 우라실 화합물.
    [화학식 1]
    Figure 112010065333555-pat00035

    [상기 화학식 1에서,
    R1은 C1-C8의 알킬, C2-C7의 알케닐, C3-C6의 시클로알킬 또는 C6-C12의 아릴이며;
    R2는 C1-C8의 알킬, 카르복시(C1~C6)알킬, 카르복시(C6~C12)아릴, 또는 5탄당 또는 6탄당이고;
    상기 R1의 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 아릴은 수소, 할로겐, C1-C6의 알킬, C2-C7의 알케닐, C2-C7의 알키닐, 시아노, 할로겐, C1-C6의 알콕시, -NR11R12, 카르복실, 나이트로 또는 하이드록시가 더 치환될 수 있으며;
    상기 R11, R12은 서로 독립적으로 수소, C1-C6의 알킬, C6-C12의 아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나이상의 헤테로원자를 함유하는 C3-C12의 헤테로아릴이고;
    단, R1이 페닐이고, R2가
    Figure 112010065333555-pat00036
    인 경우는 제외한다.]
  2. 제 1항에 있어서,
    하기 화학식 2로 표시되는 셀레닐 메틸 우라실 화합물.
    [화학식 2]
    Figure 112010065333555-pat00037

    [상기 화학식 2에서
    R1은 C1-C6의 알킬, C2-C7의 알케닐 또는 C3-C6의 시클로알킬이고;
    상기 R1의 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬은 수소, 할로겐, C1-C6의 알킬, C2-C7의 알케닐, C2-C7의 알키닐, 시아노, 할로겐, C1-C6의 알콕시, -NR11R12, 카르복실, 나이트로 또는 하이드록시가 더 치환될 수 있고; 상기 R11, R12은 서로 독립적으로 수소, C1-C6의 알킬, C6-C12의 아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나이상의 헤테로원자를 함유하는 C3-C12의 헤테로아릴이다.]
  3. 제 2항에 있어서,
    하기 구조에서 선택되는 것을 특징으로 하는 셀레닐 메틸 우라실 화합물.
    Figure 112010065333555-pat00038

    Figure 112010065333555-pat00039

    Figure 112010065333555-pat00040

    Figure 112010065333555-pat00041

    Figure 112010065333555-pat00042

    Figure 112010065333555-pat00043

  4. 하기 화학식 3으로 표시되는 셀레닐 메틸 우라실 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염을 유효 성분으로 하는 방사선 치료 증진용 의약 조성물.
    [화학식 3]
    Figure 112010065333555-pat00044

    [상기 화학식 3에서,
    R1은 C1-C8의 알킬, C2-C7의 알케닐, C3-C6의 시클로알킬 또는 C6-C12의 아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나이상의 헤테로원자를 함유하는 C3-C12의 헤테로아릴이고;
    R2는 C1-C8의 알킬, 카르복시(C1~C6)알킬, 카르복시(C6~C12)아릴, 또는 5탄당 또는 6탄당이고;
    상기 R1의 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로 아릴은 수소, 할로겐, C1-C6의 알킬, C2-C7의 알케닐, C2-C7의 알키닐, 시아노, 할로겐, C1-C6의 알콕시, -NR11R12, 카르복실, 나이트로 또는 하이드록시가 더 치환될 수 있으며;
    상기 R11, R12은 서로 독립적으로 수소, C1-C6의 알킬, C6-C12의 아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나이상의 헤테로원자를 함유하는 C3-C12의 헤테로아릴이다.]
  5. 제 4항에 있어서,
    하기 화학식 4 내지 화학식5로 표시되는 셀레닐 메틸 우라실 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염을 유효 성분으로 하는 방사선 치료 증진용 의약 조성물.
    [화학식 4]
    Figure 112010065333555-pat00045

    [화학식 5]
    Figure 112010065333555-pat00046

    [상기 화학식 4 및 화학식 5에서
    R1은 C1-C6의 알킬, C2-C7의 알케닐 또는 C3-C6의 시클로알킬이고;
    상기 R1의 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬은 수소, 할로겐, C1-C6의 알킬, C2-C7의 알케닐, C2-C7의 알키닐, 시아노, 할로겐, C1-C6의 알콕시, -NR11R12, 카르복실, 나이트로 또는 하이드록시가 더 치환될 수 있고; 상기 R11, R12은 서로 독립적으로 수소, C1-C6의 알킬, C6-C12의 아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나이상의 헤테로원자를 함유하는 C3-C12의 헤테로아릴이며;
    상기 R3는 수소, 할로겐, C1-C6의 알킬, C2-C7의 알케닐, C2-C7의 알키닐, 시아노, 할로겐, C1-C6의 알콕시, -NR21R22, 카르복실, 나이트로 또는 하이드록시이고; 상기 R21, R22은 서로 독립적으로 수소, C1-C6의 알킬, C6-C12의 아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나이상의 헤테로원자를 함유하는 C3-C12의 헤테로아릴이며;
    n 은 1 내지 5의 정수이다.]
  6. 제 5항에 있어서,
    하기 구조에서 선택되는 것을 특징으로 하는 셀레닐 메틸 우라실 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염을 유효 성분으로 하는 방사선 치료 증진용 의약 조성물.
    Figure 112010065333555-pat00047

    Figure 112010065333555-pat00048

    Figure 112010065333555-pat00049

    Figure 112010065333555-pat00050

    Figure 112010065333555-pat00051

    Figure 112010065333555-pat00052

    Figure 112010065333555-pat00053

    Figure 112010065333555-pat00054

    Figure 112010065333555-pat00055
  7. 하기 화학식 6으로 표시되는 셀레닐 메틸 우라실 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염을 유효 성분으로 하는 폐암 치료용 의약 조성물.
    [화학식 6]
    Figure 112011004572217-pat00056

    [상기 화학식 6에서,
    R1은 C1-C8의 알킬, C2-C7의 알케닐, C3-C6의 시클로알킬, C6-C12의 아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나이상의 헤테로원자를 함유하는 C3-C12의 헤테로아릴이고;
    R2는 C1-C8의 알킬, 카르복시(C1~C6)알킬, 카르복시(C6~C12)아릴, 또는 5탄당 또는 6탄당이고;
    상기 R1의 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로 아릴은 수소, 할로겐, C1-C6의 알킬, C2-C7의 알케닐, C2-C7의 알키닐, 시아노, 할로겐, C1-C6의 알콕시, -NR11R12, 카르복실, 나이트로 또는 하이드록시가 더 치환될 수 있으며;
    상기 R11, R12은 서로 독립적으로 수소, C1-C6의 알킬, C6-C12의 아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나이상의 헤테로원자를 함유하는 C3-C12의 헤테로아릴이다.]
  8. 삭제
  9. 제 7항에 있어서,
    하기 화학식 7 또는 화학식 8로 표시되는 셀레닐 메틸 우라실 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염을 유효 성분으로 하는 폐암 치료용 의약 조성물.
    [화학식 7]
    Figure 112011004572217-pat00057

    [화학식 8]
    Figure 112011004572217-pat00058

    [상기 화학식 7 및 화학식 8에서
    R1은 C1-C6의 알킬, C2-C7의 알케닐 또는 C3-C6의 시클로알킬이고;
    상기 R1의 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬은 수소, 할로겐, C1-C6의 알킬, C2-C7의 알케닐, C2-C7의 알키닐, 시아노, 할로겐, C1-C6의 알콕시, -NR11R12, 카르복실, 나이트로 또는 하이드록시가 더 치환될 수 있고; 상기 R11, R12은 서로 독립적으로 수소, C1-C6의 알킬, C6-C12의 아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나이상의 헤테로원자를 함유하는 C3-C12의 헤테로아릴이며;
    상기 R3는 수소, 할로겐, C1-C6의 알킬, C2-C7의 알케닐, C2-C7의 알키닐, 시아노, 할로겐, C1-C6의 알콕시, -NR21R22, 카르복실, 나이트로 또는 하이드록시이고; 상기 R21, R22은 서로 독립적으로 수소, C1-C6의 알킬, C6-C12의 아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나이상의 헤테로원자를 함유하는 C3-C12의 헤테로아릴이며;
    n 은 1 내지 5의 정수이다.]
  10. 제 9항에 있어서,
    하기 구조에서 선택되는 것을 특징으로 하는 셀레닐 메틸 우라실 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염을 유효 성분으로 하는 폐암 치료용 의약 조성물.
    Figure 112011004572217-pat00059

    Figure 112011004572217-pat00060

    Figure 112011004572217-pat00061

    Figure 112011004572217-pat00062

    Figure 112011004572217-pat00063

    Figure 112011004572217-pat00064

    Figure 112011004572217-pat00065

    Figure 112011004572217-pat00066

    Figure 112011004572217-pat00067
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