KR100975438B1 - 입자 분류 방법 및 장치 - Google Patents

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Abstract

미세구조 시스템(10)의 폐쇄 채널을 통해 이동되는 유체 부유물에 보유되는 입자를 분류하는 방법 및 장치가 개시된다(도1). 버블 밸브(25)는 소정의 특성을 갖는 입자(18b)를 분리시키도록 압력 펄스를 선택적으로 발생시키도록 사용된다.
미세구조 시스템, 폐쇄 채널, 유체, 부유물, 입자, 버블 밸브, 압력 펄스

Description

입자 분류 방법 및 장치 {METHOD AND APPARATUS FOR SORTING PARTICLES}
<관련 출원>
본 출원은 2002년 4월 17일 출원된 미국 가특허 출원 제60/373,256호, 2002년 6월 24일 출원된 미국 특허 출원 제10/179,586호, 2002년 9월 16일 출원된 미국 가특허 출원 제60/411,058호, 2002년 12월 23일 출원된 미국 특허 출원 제10/329,008호를 우선권 주장하고, 2002년 6월 24일 출원된 미국 특허 출원 제10/179,488호의 부분적 연속 출원으로서, 그 내용은 여기서 참조되어 합체된다.
본 발명은 부유하는 입자를 분류하기 위한 방법 및 장치에 관한 것으로서, 분류 모듈의 입구 유동로는 몇 개의 출구 채널로 분기될 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명은 복수개의 분류 모듈이 입자 처리량을 증가시키도록 상호 연결되어 있는 입자 처리 시스템에 관한 것이다.
생물 공학, 특히 세포학 및 약물 선별(drug screening) 분야에서, 높은 처리량의 입자 분류에 대한 필요가 있다. 분류를 요하는 입자들의 예는 혈소판, 백혈구, 암세포, 배아 세포 등과 같은 다양한 형태의 셀이 있다. 이러한 입자들은 특히 세포학 분야에서 관심을 끈다. 다른 입자들은 단백질, 효소 및 폴리뉴클레오티드와 같은 (미세) 분자 종류가 있다. 이러한 입자군은 특히 신약 개발 중의 약물 선별 분야에서 관심을 끈다.
입자 분류를 위한 방법 및 장치는 공지되어 있으며, 그 대부분은 입자가 하류에서 적어도 분기점을 갖는 채널 네트워크를 통해 유동하는 액체에서 부유하고 검출-결정-편향의 원칙(detect-decide-deflect principle)에 따라 작동하는 조건의 종래 기술의 작업에서 설명되어 있다. 이동하는 입자는 광학적 흡수, 형광 강도, 크기 등과 같은 특정한 성질에 의해 맨 먼저 분석된다. 이러한 검출 위상의 결과에 따라, 입자가 하류에서 어떻게 더 분류될 지를 결정한다. 결정의 결과는 특정 입자의 방향을 채널 네트워크의 소정의 지류로 편향시키도록 적용된다.
분류 장치의 처리량 즉, 얼마나 많은 입자가 단위 시간 당 분류될 수 있는 지가 중요하다. 폐쇄된 채널에서 입자 부유 유동법을 채용하는 분류기의 통상적인 속도는 하나의 분류 유닛에 있어서 초당 수백개의 입자 내지 수천개의 입자 범위이다.
분류 장치의 일예는 미국 특허 제4,175,662호에 기술되어 있으며, 그 내용은 여기서 참조되어 합체된다 (이제부터 '662 특허로 지칭된다). '662 특허에서, 입자, 이 경우에는 세포의 유동은 곧은 채널의 중심을 통해 유동하는데, 그 채널은 하류의 분기점(T-지류)에서 2개의 수직 채널로 분기된다. 들어가는 입자들은 그것을 채널의 중심에 국한되도록 유지하는 적합한 액체의 외피로 둘러싸여 진다. 정상 상태에서, 2개의 지류를 통한 유동 속도는 입자가 지류 중 하나를 통해 자동적으로 유동하도록 조정된다. 채널의 한 섹션에서, 광학 시스템(검출 위상)일 수 있는 검출기를 사용하여 입자의 특성이 결정된다. 검출기는 검출 위상에서 소정의 특성을 가지는 입자를 검출하면 신호를 발생시킨다. 일단 입자가 검출되면, 검출기는 편향 위상으로 입자를 편향시키도록 작동된다. 이러한 경우에, 검출기는 입자가 검출기의 비작동 상태에서 통상적으로 유동하는 채널의 지류에 위치된 전극 쌍을 포함한다. 전류 펄스를 인가시킴으로써, 수용성 액체는 전기 분해되어, 전극 쌍 사이에서 가스 기포가 전개하도록 한다. 가스 기포의 크기가 커짐에 따라, 이러한 지류를 통한 유동 속도는 상기 전개 위상동안 감소된다. 전류 펄스가 인가된 후, 기포 성장은 멈추고 가시 기포는 유동을 따라 이동된다. 결과적으로, 특정 지류를 통한 유동은 일시적으로 감소되고 관심을 갖는 입자는 경로를 변경하며 다른 지류로 유동한다.
'662 특허의 장치는 입자 분류에 있어서 효과적이다. 그러나, 심각한 단점은 유동 네트워크의 일정 지점에서 잠재적으로 축적될 수 있는 가스 기포가 생성된다는 점이다. 이러한 기포의 생성은 유동 채널을 차단하여, 잘못된 분류를 야기한다. 또 다른 단점은 생성된 가스(대부분이 산소 및 수소)와 이온 종류(대부분이 OH- 및 H+)가 전극 쌍을 가지는 지류를 통해 유동하는 입자에 영향을 준다는 점이다. 또한, 효소와 같은 민감한 단백질과 세포는 매우 손상되기 쉽고 가스 기포와 함께 생성된 불순물에 의해 파괴될 수 있다. 또 다른 단점은 전체적인 분류 장치의 복잡성이다. 특히, 미세 전극 구조는 시스템의 작은 채널에 장착하고 조립하기 매우 복잡하다. 결과적으로, 분류 유닛의 비용은 상대적으로 크다.
종래 기술의 분류 시스템의 또 다른 예는 미국 특허 제3,984,307호에 개시되 어 있으며, 그 내용은 여기서 참조되어 합체된다 (이제부터 '307 특허로 지칭된다). '307 특허에서, 유동 외피 액체에 의해 국한되어서 채널의 중심을 통해 유동한다. 검출 섹션을 통과한 후, 채널은 그 사이에 예각을 형성하는 2개의 채널(예컨대, Y-지류)로 분기된다. 분기점 직전에, 적절한 소정의 특성을 갖는 특정한 입자를 편향시키기 위해 전지적으로 작동되는 트랜스듀서가 채널에 위치된다. 전술한 트랜스듀서는 피조 액츄에이터 또는 초음파 트랜스듀서이며, 전기적으로 활성화되면 채널에서 압력파를 발생시킨다. 생성된 압력파는 한 지류에서의 유동을 일시적으로 교란하여, 관심을 갖는 입자를 다른 지류로 편향시킨다.
앞에서 논의된 장치인 '307 특허의 장치에서, 편향기는 채널 시스템 내에 합체되어서, 구성 비용이 비교적 크다. 이러한 장치의 또 다른 단점은 사용된 편향기 원칙이다. 생성된 압력파는 분기점에만 국한되지 않고, 하류의 양 지류뿐만 아니라 상류의 검출기 섹션으로도 전파한다. 이것은 채널을 통한 전체적인 유동에 영향을 준다. 이것은 이러한 형태의 분류기가 높은 처리량의 분류 시스템을 구성하기 위해 통상적으로 실시되는 직렬 또는 병렬로 연결되었다면 특히 단점이 된다. 한 분류기에서 생성된 압력파는 유동 및 이웃한 분류기 유닛에 있는 입자의 편향에 영향을 줄 수 있다.
다른 분류기가 그 내용이 본원에 참조로서 합체된 미국 특허 제4,756,427호에 개시된다. 이 분류기는 특허 제662호의 분류기와 유사하다. 하지만, 이 경우 하나의 분기부 내의 유동은 상기 분기부의 저항성을 순간적으로 변화시켜 분배된다. 외부 액츄에이터에 의해 분기 채널의 높이를 변화시킴으로써 저항성이 변화된 다. 양호한 실시예에서, 이 외부 액츄에이터는 채널의 상부에 접착된 피에조 디스크이며, 이로 인해 액츄에이터는 활성화 시 하방으로 이동하게 된다.
특허 제427호에 개시된 분류기의 구조는 이전에 설명된 분류기 구조보다 덜 복잡하지만, 여전히 분류 속도를 증가시키기 위해 설명된 유형의 다중 분류기 모듈을 함께 결합하는데 문제점을 가지고 있다. 특허 제307호에 개시된 분류기에서와 같이, 이것은 다른 분류기 모듈에 의한 간섭을 유발하는 발생된 압력파로 인한 것이다.
다른 입자 분류 장치가 그 내용이 본원에 참조로서 합체된 미국 특허 제5,837,200호에 개시된다. 특허 제200호는 그들의 자기 특성을 기초로 입자를 분류 또는 선택하도록 자기 편향 모듈을 사용하는 분류 장치를 설명한다. 특허 제200호는 평행인 각각의 입자 스트림을 처리 및 분리하는 단계를 추가로 설명한다.
본 발명은 모세관 크기의 폐쇄 채널 시스템을 통해 이동하는 입자를 분류하기 위한 방법 및 장치를 제공한다. 본 발명의 입자 분류 시스템은 저가로 조립될 수 있지만, 단위 시간당 상당한 양의 입자를 분류하는 정확한 수단을 제공하는 분류 모듈을 제공한다. 입자 분류 시스템은 분류 속도를 추가로 증가시키도록 조합된 복수의 긴밀하게 폐쇄된 분류 모듈을 포함할 수 있다. 입자 분류 시스템은 오류 속도를 감소시키도록 입자들의 스트림을 연속적으로 분류하는 다단 분류 장치를 포함할 수 있다.
입자 분류 시스템은 본 발명에 따른 개선된 유체 입자 절환 방법 및 절환 장치를 제공한다. 입자 분류 시스템은 입자를 분류하기 위한 모세관 크기의 폐쇄식 채널 시스템을 포함한다. 채널 시스템은 입자의 스트림을 유도하는 제1 공급 덕트와 캐리어 액체를 공급하는 제2 공급 덕트를 포함한다. 제1 공급 덕트는 캐리어 액체의 유동으로 입자의 스트림을 유도하도록 노즐을 형성한다. 제1 공급 덕트와 제2 공급 덕트는 분기점에서 제1 분기부 및 제2 분기부로 분기되는 측정 덕트와 유체 연통한다. 측정 영역은 측정 덕트 내에 형성되며, 측정 영역 내의 입자의 소정 특성을 감지하도록 검출기와 결합된다. 두 개의 다행 기포 밸브는 측정 덕트와 연통하도록 위치 설정되고 서로에 대해 대향하여 이격된다. 기포 밸브는 한 상의 대향한 측부 통로를 통해 측정 덕트와 연통한다. 액체는 기포 밸브의 저장고를 갖는 캐리어 액체와 결부되는 메니스커스를 내부에 형성하도록 상기 측부 통로를 부분적으로 충전할 수 있다. 외부 액츄에이터 역시 기포 밸브 중 하나를 작동하도록 제공된다. 외부 액츄에이터가 활성화될 때, 활성화된 기포 밸브의 저장고 내의 압력이 증가되어, 메니스커스를 편향시키고 측정 덕트 내의 유동 교란이 내부에서 유동을 편향되게 한다.
측정 영역 내에 위치된 센서가 측정 영역을 통해 유동하는 입자의 소정의 특성을 감지할 때, 센서는 감지된 특성에 반응하여 신호를 생성한다. 외부 액츄에이터는 센서에 반응하여 제1 기포 밸브의 압축 챔버 내의 압력 파동이 소정의 특성으로 입자를 편향시켜, 제2 분기 덕트 아래로 선택된 입자들을 하향 유동시킨다.
일 태양에 있어서, 본 발명은 덕트가 두 개의 분기 덕트로 분리되는 분기점과 입구를 갖는 측정 덕트를 제공하는 단계와, 유체의 스트림을 내부에 입자들의 스트림이 부유하는 덕트 입구로 안내하는 단계를 포함하는 입자를 분류하기 위한 방법을 포함하며, 그 결과 입자들은 분기 덕트 중 제1 덕트를 통해 일반적으로 유동하고 덕트 내의 스트림을 순간적으로 편향시키는 두 개의 대향하는 상기 측부 통로를 분기점으로부터의 상류에 제공한다. 측부 통로들 중 제1 통로는 내부의 압력을 변화시키기 위해 외부 액츄에이터에 의해 작동되는 제1 기포 밸브의 압축 챔버에 수압식으로 연결된다. 측부 통로의 제2 통로는 압력 변화를 흡수하도록 제2 기포 밸브의 완충 챔버에 수압식으로 연결된다. 상기 방법은 소정의 특성이 감지될 때, 스트림 내의 입자의 소정의 특성을 가지하고 신호를 생성하기 위해 측부 통로의 상류에서 측정 덕트를 따라 측정 장소를 제공하는 단계를 추가로 포함한다. 상기 방법은 소정 특성을 감지하는 것에 반응하여, 측부 통로들 사이에서 덕트 내의 유동 교란을 생성하도록 외부 액츄에이터를 활성화하여, 소정의 특성을 갖는 입자를 편향시켜 선택된 입자들을 제2 분기 덕트 아래로 유동시키는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명의 다른 태양에서, 평행인 복수의 분류 모듈을 각각 연결하거나 또는 2원 트리형 구성인 복수의 분류 모듈을 연속적으로 연결하여, 입자 분류 속도는 각각 증가되거나 또는 분류된 입자의 유형이 증가된다.
본 발명의 일 태양에 따르면, 입자 분류 시스템이 제공된다. 입자 분류 시스템은, 입구, 제1 출구 및 제2 출구를 포함하고 캐리어 액체 내의 부유 입자의 스트림을 반송하기 위한 제1 덕트와, 입자 내의 소정의 특성을 감지하기 위한 센서와, 제1 덕트와 연통하는 측면 채널과, 캐리어 액체가 메니스커스를 형성하여 그 내부에서 캐리어 액체로부터 밀봉된 챔버를 분리하는 상기 측면 채널에 인접하여 위치 설정된 밀봉 챔버와, 액츄에이터를 포함한다. 액츄에이터는 센서가 소정의 특성을 감지할 때 메니스커스를 편향시키도록 밀봉 챔버 내의 압력을 변화시킨다. 메니스커스의 편향은 소정의 특성을 갖는 입자들을 제2 출구로 유동시키고, 소정의 특성을 갖지 않는 입자들은 제1 출구로 유동한다.
도1은 본 발명의 도시된 실시예에 따른 입자 분류 시스템의 개략도이다.
도2 내지 도4는 도1의 입자 분류 시스템의 작동을 도시한다.
도5는 액츄에이터 챔버 및 완충 챔버를 위한 다른 위치를 도시한 입자 분류 시스템을 도시한다.
도6은 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 입자 분류 시스템을 도시한다.
도7은 본 발명의 입자 분류 시스템에 이용하기 적절한 버블 밸브를 도시한다.
도8은 본 발명의 예시적인 실시예의 입자 분류 시스템의 개략도이다.
도9는 본 발명의 교시에 따른 입자의 평행한 스트림을 분류하기 위한 입자 분류 시스템의 일 실시예를 도시한다.
도10은 본 발명의 교시에 따른 모듈을 분류하는 2원 나무형 구조로 구성된 입자 분류 시스템의 일 실시예를 도시한다.
도11은 다단계에서 입자의 평행한 스트림을 분류하기 위한 다단 입자 분류 시스템의 또 다른 실시예를 도시한다.
도12는 본 발명의 다른 실시예에 따른 평행 입자 분류 시스템을 도시한다.
도13은 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 평행 입자 분류 시스템을 도시한다.
도14a 및 도14b는 입자 크기 및/또는 속도의 측정을 허용하도록 광학 마스크를 포함하는 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 입자 분류 시스템을 도시한다.
도15는 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 가변 채널을 갖는 평행 분류 시스템을 도시한다.
도16은 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 평행 분류 시스템의 가변 어레이 설계를 도시한다.
도17은 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 평행 분류 시스템을 도시한다.
본 발명은 액체에 부유된 입자를 분류하기 위한 입자 분류 시스템을 제공한다. 입자 분류 시스템은 미리 정해진 특성에 기초하여 많은 처리량과 적은 에러의 입자의 분류를 제공한다. 본 발명은 예시적인 실시예에 대해 이하에 설명될 것이다. 당해 기술 분야의 숙련자는 본 발명이 다수의 상이한 적용예 및 실시예에서 수행될 수 있으며 본 명세서에 도시된 특정 실시예에 대한 그 적용에 특정하게 제한되지 않는다는 것을 알 것이다.
본 명세서에 사용된 "덕트", "채널" 및 "유동 채널"이라는 용어들은 액체 및 기체 등의 유체의 이동을 허용하는 매체에서 또는 매체를 통해 형성되는 경로를 말한다. 마이크로유체 시스템에서의 채널은 약 1.0 ㎛ 내지 500 ㎛, 양호하게는 25 ㎛ 내지 250 ㎛, 가장 양호하게는 50 ㎛ 내지 150 ㎛의 범위의 단면 치수를 가진다. 당해 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자는 유동 채널의 적절한 체적 및 길이를 결정할 수 있을 것이다. 범위는 상하 또는 하한으로서 전술된 값을 포함하도록 의도된다. 유동 채널은 임의의 선택된 형상 또는 구성을 가질 수 있으며, 그 일예는 선형 또는 비선형 구조 및 U자형 구조를 포함한다.
"입자"라는 용어는 물질의 개별 단위를 말하며, 셀을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용된 "센서"라는 용어는 입자 등의 대상물의 특성을 측정하는 장치를 말한다.
본 명세서에 사용된 "버블 밸브"라는 용어는 채널을 통한 유동을 제어하도록 압력 펄스를 생성하는 장치를 말한다.
본 명세서에 사용된 "캐리어 액체"라는 용어는 덕트 또는 채널을 통해 하나 이상의 입자를 운반하기 위해 입자를 둘러싸는 융화성 액체(compatible liquid)의 외피를 말한다.
도1은 본 발명의 교시에 따른 입자 분류 시스템(10)의 개략도이다. 본 발명의 일 적용예에 따르면, 입자 분류 시스템(10)은 입자를 분류하기 위한 모세관 크기의 폐쇄 채널 시스템을 포함한다. 폐쇄 채널 시스템은 입자(18)의 스트림(stream)을 도입시키는 제1 공급 덕트(12)와, 캐리어 액체(carrier liquid)를 공급하는 제2 공급 덕트(14)를 포함한다. 제1 공급 덕트(12)는 노즐(12a)을 형성하며, 입자의 스트림은 캐리어 액체의 유동 내로 도입된다. 제1 공급 덕트(12) 및 제2 공급 덕트(14)는 캐리어 액체에 부유된 입자를 이송하기 위한 측정 덕트(16)와 유체 연통된다. 측정 덕트는 분기점(21)에서 제1 분기 채널(22a) 및 제2 분기 채널(22b)로 분기된다. 측정 영역(20)은 측정 덕트(16)에서 한정되며, 측정 영역(20)을 통과하는 입자의 미리 정해진 특성을 감지하도록 센서(19)와 결합된다. 2개의 대향된 제1 버블 밸브(100a) 및 제2 버블 밸브(100b)는 측정 덕트에 대해 위치 설정되며, 이와 유체 연통하여 배치된다. 통상의 지식을 가진 자가 다른 구성이 이용될 수 있다는 것을 알더라도, 밸브는 서로 대향하여 이격된다. 제1 버블 밸브(100a) 및 제2 버블 밸브(100b)는 각각 대향된 1쌍의 제1 및 제2 측부 통로(24a, 24b)를 통해 측정 덕트(16)와 연통한다. 액체가 제1 및 제2 측부 통로(24a, 24b)를 부분적으로 채우도록 하여, 그 측부 통로 내부에 메니스커스(meniscus; 25)를 형성한다. 메니스커스는 캐리어 액체와 관련 버블 배브(100)의 저장조 내의 가스와 같은 다른 유체 사이의 경계면을 형성한다. 또한, 액츄에이터는 어느 한 쪽의 버블 밸브를 작동시키기 위해 구비되고, 버블 밸브는 액츄에이터(26)에 의해 활성화될 때 덕트 내의 유동 외란이 덕트 내부의 유동을 편향시키도록 순간적으로 야기한다. 도시된 바와 같이, 액츄에이터는 제2 버블 밸브(100b)에 결합된다. 제1 버블 밸브(100a)는 제2 버블 밸브(100b)에 의해 생성된 압력 펄스를 흡수하기 위한 버퍼로서 작용한다.
제2 측부 통로(24b)는 제2 버블 밸브(100b) 내의 액츄에이터 챔버(70b)에 수압으로 연결되어서, 이 챔버의 압력이 증가된다면 측부 통로 근처의 측정 덕트 내의 유동은 덕트 내의 정상 유동에 대체로 수직으로 내향 변위된다. 제2 측부 통로(24b)에 대향하여 위치 설정된 제1 측부 통로(24a)는 과도 압력을 흡수하기 위해 제1 버블 밸브(100a) 내의 버퍼 챔버(70a)에 수압으로 연결된다. 이 제2 측부 통로(24b)는 액츄에이터 챔버(70b)를 가압함으로써 발생되는 전술된 액체 변위를 유도하도록 제1 측부 통로(24a)와 협동하여서, 변위가 측정 덕트를 통한 입자의 정상 유동에 대해 수직한 성분을 갖는다.
액츄에이터 챔버(70b)를 가압할 때, 액체의 양은 제2 측부 통로(24b)로부터 과도하게 배출된다. 제1 측부 통로(24a)의 탄력성은 가압 배출 시에 제1 측부 통로(24a) 내로의 덕트 내의 액체의 과도성 유동을 가져온다. 2개의 측부 통로와 이들을 서로 연결하는 유동성 구조의 상호 작용은, 센서(19)에 의해 제공된 신호에 응답하여 외부 액츄에이터(26)에 의한 액츄에이터 챔버(70b)의 가압 및 감압 중에 측정 덕트(16)를 통한 유동이 일시적으로 측부로로 이동되게 한다. 덕트의 정상 유동에 수직인 요소를 갖는 이러한 일시적인 액체 변위는 미리 정해진 특성을 갖는 입자를 편향시켜서 이러한 입자를 혼합물 내의 잔여 입자로부터 분리시키는 데 적용될 수 있다.
도시된 바와 같이, 측정 덕트(16)는 분지점(21)에서 2개의 분기 채널[제1 분기 채널(22a), 제2 분기 채널(22b)]으로 나누어지고, 이러한 분기 채널에서의 유동 속도는 입자들이 제2 분기 채널(22b)을 통해 정상적으로 유동하도록 조절된다. 제1 분기 채널(22a) 및 제2 분기 채널(22b) 사이의 각도는 0 내지 180°이고, 바람직하게는 10 내지 45°이다. 그러나, 각도는 분기 채널들 사이에 직선 분리 벽을 갖는 2개의 평행한 덕트에 대응하는 각도인 0°일 수도 있다.
분류되는 입자는 바람직하게는 입자 없는 액체 시스(sheath)에 의해 싸여지는 중앙 유체 유동의 측정 위치로 공급된다. 입자 스트림을 제한하는 방법은 공지되어 있고, 종종 "시스 유동" 구성으로 불려진다. 통상적으로, 제한(confinement)은 측정 덕트(16) 내에 유동하는 입자 없는 캐리어 액체 내로 좁은 출구 노즐을 통해 부유 입자의 스트림을 주입하여 달성된다. 부유 입자 및 캐리어 액체의 유속비를 조절함으로써, 내부 입자 거리와 덕트 내의 반경 방향 제한은 조절된다. 캐리어 액체의 비교적 큰 유속은 입자들 사이의 거리가 큰 더욱 제한된 입자 스트림이 되게 한다.
제1 공급 덕트(12)에 의해 유도된 부유 입자에서, 통상의 입자(18a)와 관심 입자(18b)의 2가지 형태의 입자로 구별된다. 측정 구역(20)에서 관심 입자(18b)의 미리 정해진 특성을 감지할 때, 센서(19)는 신호를 제공한다. 제1 측부 통로(24a)와 제2 측부 통로(24b) 사이의 측정 덕트(16)에서의 유동 교란을 생성하기 위해 소정 특성의 감지에 반응하여 센서(19)가 신호를 보낼 때, 외부 액츄에이터(26)는 제2 버블 밸브(100b)를 작동시킨다. 유동 교란은 미리 정해진 특성을 갖는 관심 입자(18b)를 편향시켜, 상기 입자는 제2 분기 채널(22b)이 아닌 제1 분기 채널(22a)로 유동된다. 센서는 액츄에이터(26)와 통신하고, 센서(19)가 입자의 미리 정해진 특성을 감지할 때, 액츄에이터는 제2 버블 밸브(100b)를 작동시켜 제2 버블 밸브의 액츄에이터 챔버(70b)의 압력 변화를 유발한다. 제2 버블 밸브의 작동은 제2 버블 밸브(100b) 내의 메니스커스(25b)를 편향시키고 제2 측부 통로(24b)의 일시적인 압력 변화를 유발시킨다. 제1 측부 통로(24a)와 제1 버블 밸브(100a)는 액츄에이터(26)를 통해 유도된 측정 덕트(16) 내의 일시적인 압력 변화를 흡수한다. 기본적으로, 제1 버블 밸브(100a)의 버퍼(buffer) 챔버(70a)는 탄성 벽을 갖고 가스와 같은 압축성 유체를 포함한다. 탄성은 측정 덕트로부터 제1 측부 통로(24a) 내로 액체 유동을 가능하게 하여, 압력 펄스가 흡수되게 하고 입자의 스트림에서 비선택 입자의 유동에 대한 교란을 방지한다.
측정 구역(20)에서, 개개의 입자는 크기, 형태, 형광 강도와 같은 특정 특성과 당업자에게 명백한 다른 특성들에 대해 적절한 센서(19)를 사용하여 검사된다. 기술 분야에 알려진 적용 가능한 센서의 예는 현미경, 기계 영상 시스템 및 입자의 전자적 특성을 측정하는 전자적 수단과 같은 다양한 형태의 광학 검출 시스템이다. 기술 분야에 특히 잘 알려진 시스템은 입자의 형광 강도를 측정하는 시스템이다. 이러한 시스템은 형광을 유도하기 위한 적절한 파장을 갖는 광원과, 유도된 형광의 강도를 측정하기 위한 검출 시스템을 포함한다. 이러한 방법은 형광 표시를 갖는 라벨이 붙여진 입자, 즉, 특정 제1 파장의 광으로 조사하는 중에 다른 특정 제2 파장의 광(형광)을 생성하는 부착된 분자와 조합하여 종종 사용된다. 이러한 제2 파장 광이 검출될 경우, 특성은 감지되고 신호가 제공된다.
다른 예는 측정 구역을 통해 유동하는 입자에 의해 산란된 광을 측정하는 것을 포함한다. 입자의 크기와 형태의 산란율 정보를 해석하는 것은 소정 특성이 검출될 때 신호를 제공하도록 구성된다.
제1 버블 밸브의 압축 챔버를 가압하기 위한 액츄에이터(26)는, 입자가 선택된 소정의 특성을 갖는다는 센서로부터의 신호에 반응하는 외부 액츄에이터를 포함한다. 압력을 증가시키기 위해 적절한 외부 액츄에이터에는 2가지 형태가 있다. 제1 형태는 제2 측부 통로(24b)의 액체에 가스 압력을 직접 제공한다. 예를 들어, 이러한 액츄에이터는 제2 측부 통로(24b)의 액체 칼럼에 대한 절환 밸브와 연결된 가압 가스 공급원을 포함한다. 절환 밸브의 작동은 제1 측부 통로를 가압 가스 공급원과 연결시켜, 액체의 메니스커스를 편향시킨다. 해제 작동 중에, 절환 밸브는 정상 작동 압력으로 복귀하도록 제2 측부 통로(24b)와 연결한다.
선택적으로, 변위 액츄에이터가 가동식 벽(movable wall)을 갖는 폐쇄 액츄에이터 챔버와 조합하여 사용될 수 있다. 변위 액츄에이터가 액츄에이터 챔버의 가동식 벽을 내부로 변위시키면, 내부 압력은 증가된다. 가동식 벽이 원래 위치로 다시 변위될 경우, 압력은 정상 작동 압력으로 다시 감소된다. 적절한 변위 액츄에이터의 예는 코일에 전류를 통하게 할 때 플런저를 변위시키는 전자기 액츄에이터이다. 다른 예는 전압을 인가할 때 선형 변위를 생성하는, 예를 들어 실린더 또는 디스크 적층체 형태의 압전 재료를 사용하는 것이다. 2가지 형태의 액츄에이터는 액츄에이터 챔버(70b)의 가동식 벽과 결합하여 액츄에이터 챔버 내의 압력 변화를 유발한다.
도2 내지 도4는 도1의 입자 분류 시스템(10)에서의 스위치(40)의 절환 작동을 도시한다. 도2에서, 센서(19)는 입자의 미리 정해진 특성을 감지하고 액츄에이터(26)를 작동시키기 위한 신호를 발생한다. 액츄에이터의 작동 중에, 제2 버블 밸브(100b)의 액츄에이터 챔버(70b) 내의 압력은 증가되어, 메니스커스(25b)를 편향시키고 화살표로 도시되는 바와 같이 제2 측부 통로(24b)로부터 액체의 일시적인 배출을 유발시킨다. 덕트의 이러한 지점에서 유발된 갑작스러운 압력 증가는 제1 버블 밸브(100a)의 버퍼 챔버의 탄성으로 인해 액체가 제1 측부 통로(24a) 내로 유동하게 한다. 액체의 제1 측부 통로(24a) 내로의 이러한 운동은 화살표로 표시된다. 그 결과, 도면에 도시된 바와 같이, 측정 덕트(16)를 통한 유동은 편향되어, 제2 측부 통로(24b)와 제1 측부 통로(24a) 사이에 위치된 선택된 관심 입자(18b)가 정상 상태의 유동 방향에 수직으로 이동되게 한다. 측정 덕트(16), 제1 분기 채널(22a) 및 제2 분기 채널(22b)로의 유동 저항은 제2 측부 통로(24b) 및 제1 측부 통로(24a)로부터의 유동, 그리고 제2 측부 통로(24b) 및 제1 측부 통로(24a)로의 유동의 양호한 방향이 측정 덕트(16)를 통과하는 수직 유동에 수직한 평가 가능한 성분을 갖도록 선택된다. 예컨대, 이러한 목적은 제1 분기 채널(22a) 및 제2 분기 채널(22b)에 의해 달성될 수 있어서, 유동에 대한 이들의 저항은 제2 측부 통로(24b) 및 제1 측부 통로(24a)의 유동 저항에 비해 더 크다.
도3은 관심 입자(18b)가 제2 측부 통로(24b)와 제1 측부 통로(24a) 사이의 체적을 이탈한 경우 제1 버블 밸브의 버퍼 챔버가 완화되는 동안에 입자 분류 시스템(10)을 도시한다. 액츄에이터(26)가 비활화성화 되어 버퍼 챔버(70a)와 액츄에이터 챔버(70b) 내부 압력이 정상 압력으로 복귀한다. 이러한 해제 기간 동안, 버블 밸브의 두 개의 챔버[버퍼 챔버(70a), 액츄에이터 챔버(70b)] 사이에는 상이한 음압차가 있어서, 이전 도면들 및 화살표로 표시된 액체 유동에 반대되는 제2 측부 통로(24b)와 제1 측부 통로(24a)를 통과하는 액체 유동이 발생한다.
도4는 절환이 완료된 후의 입자 분류 시스템(10)을 도시한다. 버블 밸브의 저장조 내부 압력은 측정 덕트(16)를 통과하는 유동이 정상화되도록 동일화된다. 관심 입자(18b)가 반경 방향으로 배치되기 때문에 관심 입자는 제1 분기 채널(22a) 내로 유동되는 반면에, 다른 입자는 제2 분기 채널(22b) 내로 유동함으로써, 미리 정해진 특성을 기초로 입자들이 분리된다.
이러한 감지 프로세스 및 선택적 입자의 편향 프로세스는 고속으로 입자를 분류하기 위해 초당 여러 번 반복될 수 있다. 설명한 바와 같은 유체 절환에 적합하도록, 절환 작동은 시간당 분류된 입자들의 순서로 분류 속도를 산출하여 초당 약 수천 번까지 절환 작동이 수행될 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 제2 버블 밸브(100b) 및 제1 버블 밸브(100a)는 다른 위치에 위치될 수 있다. 예컨대, 도5에 도시된 바와 같이, 제2 버블 밸브(100b) 및 제2 측부 통로(24b) 및/또는 제1 버블 밸브(100a) 및 제1 측부 통로(24a)는 분기점(21)의 상류에 위치될 수 있다. 성분들은 임의의 적절한 위치에 위치될 수 있어서, 액츄에이터 챔버(70b)와 버퍼 챔버(70a) 사이의 유동 저항이 임의의 후자 성분들 과 다른 압력원 사이의 유동 저항보다 작다. 특히, 액츄에이터 챔버(70b) 및 버퍼 챔버(70a)는 이들 사이의 유동 저항이 선택된 입자와 입자 흐름에서 후속하는 입자 사이의 유동 저항보다 작도록 위치될 수 있다. 이러한 방식에서의 성분 위치 설정은 상류 또는 하류로부터 이동하고 입자 흐름에서 잔류하는 입자의 유동에 영향을 끼치는 하나의 선택된 입자를 편향시키는 전술된 방법에 의해 발생할 수 있는 압력파를 방지한다. 유동 저항의 큰 차이는 시스템 나머지 부분에서의 유동 특성으로부터 통합된 과도한 압력으로 유체 절환 작동의 분리 수준을 더욱 높이게 된다. 또한, 분류를 위해 인가된 발생 압력 펄스의 원위치 댐핑은 유압 및 기압적으로 각각 서로 이격된 복수의 스위치(40)를 포함하는 분류 네트워크의 기구를 허용한다.
다른 실시예에 따르면, 도6에 도시된 바와 같이, 본 발명의 입자 분류 시스템은 제2 버블 밸브(100b)와 같은 버퍼 역할을 하는 하나 이상의 버블 밸브와 조합하여 (버블 밸브 대신에) 임의의 적절한 압력파 발생기를 사용할 수 있다. 예컨대, 압력파 발생기(260)는 압전기 칼럼 또는 스텝퍼 모터와 같은 액츄에이터를 포함할 수 있다. 액츄에이터는 신호에 의해 활성화될 때, 직접적으로든지 채널 시스템의 편향을 경유해서든지 선택적으로 입자를 편향시키도록 유동 액체 상에서 작동할 수 있는 플런저를 구비한다. 다른 적절한 압력파 발생기는 전자기 액츄에이터, 열기압 액츄에이터 및 히트 펄스를 인가하여 유동하는 액체 내에서 증기 버블을 발생시키는 가열 펄스 발생기를 포함한다. 제1 버블 밸브(100a)는 입자 흐름의 다른 입자 내에서 유동 교란을 방지하기 위해 압력파 발생기(260)에 의해 발생된 압력파를 흡수하도록 위치된다. 제1 버블 밸브(100a)의 스프링 상수는 버퍼 챔버(70a)의 체적을 변화시킴으로서 특정 요구치에 따라 변화될 수 있고, 제1 측부 통로(24a)의 교차 영역 및/또는 가요성 멤브레인(도7의 도면 부호 72)의 강성 또는 두께는 버퍼 챔버(70a)를 형성한다.
도7은 본 발명의 교시에 따라 입자의 흐름에서 다른 입자로부터 관심 입자를 분리하도록 압력 펄스를 생성하고 및/또는 압력 펄스를 흡수하는 버퍼 역할을 하기에 적절한 밸브(100)의 예시를 도시한다. 도시된 바와 같이, 밸브(100)는 측정 덕트(16)로 이어지는, 기판 내에 형성된 측부 통로(24a, 24b)에 인접하게 형성된다. 제1 측부 통로(24a)는 통로의 측면 벽 내의 구멍에 의해 형성된 유체 인터페이스 포트(17)를 포함한다. 밀봉된 압축 챔버(70)는 제1 측부 통로(24a)에 인접하게 위치되어 유체 인터페이스 포트를 통과하는 측면 형상과 연통한다. 도시된 챔버(70)는 밀봉부(71) 및 가요성 부재(72)에 의해 형성된다. 제1 측부 통로(24a) 내의 캐리어 액체는 측부 통로와 챔버 사이의 인터페이스에서 메니스커스(25)를 형성한다. 액츄에이터(26)는 챔버 내에 압력을 증가시키도록 가요성 맴브레인을 감압시키고, 이는 메니스커스를 편향시키며 캐리어 액체 내의 압력 펄스를 야기시킨다.
도8은 분류될 입자의 흐름을 제공하기 위한 적절한 공급 덕트(52)는 물론, 분류 모듈(50) 내에 분류된 입자를 이송할 수 있는 제1 출구 덕트(54) 및 제2 출구 덕트(56)를 갖는 분류 모듈(50)을 도시한다. 분류 모듈(50)은 공급 덕트(52)를 통해 분류 모듈(50)로 진입하는 입자를 감시하는 센서(19)를 포함하고, 입자를 분류하는 절환 성능을 제공하는 스위치(40)에 작동적으로 연결될 수 있다. 도1의 제1 분기 채널(22a) 및 제2 분기 채널(22b)은 제1 출구 덕트(54) 및 제2 출구 덕트(56)와 유체 연통하여 배치될 수 있다.
도9는 본 발명의 다른 실시예에 따른, 임의의 적절한 구성으로 함께 결합될 수 있는 복수의 분류 모듈(50)을 포함하는 입자 분류 시스템(500)을 도시한다. 예컨대, 이러한 실시예의 모듈(50)은 평행하게 결합된다. 분류 모듈(50)의 제1 출구 덕트(54)는 조합된 제1 출구(58)에 결합되고, 제2 출구 덕트(56)는 조합된 제2 출구(60)에 결합된다. 분류 모듈의 평행한 배치는 평행하게 연결된 분류 모듈(50)의 개수를 N이라고 하면, 각각의 분류 모듈(50)의 분류 속도가 N 배의 전체 분류 속도를 가지는 조합 분류 모듈(50)의 시스템을 만든다.
도10은 제2 분류 모듈(50b)과 연속된 제1 분류 모듈(50a)을 포함하는 다른 실시예에 따른 입자 분류 시스템(550)을 도시한다. 제2 분류 모듈(50b)은 제1 분류 모듈(50a)에 의해 분류된 입자의 소정의 특징과 동일하거나 또는 상이한 소정의 특징을 갖는 입자를 분류하기 위해 구비될 수 있다. 입자 흐름은 공급 덕트(52)를 통해 제1 분류 모듈(50a)에 진입하고 적어도 2가지 유형의 입자를 포함할 수 있다. 제1 유형의 입자는 제1 분류 모듈(50a) 내에서 분류되고 제1 출구 덕트(54a)를 통해 유출된다. 잔류 입자는 제2 출구 덕트(56a)를 통해 제1 분류 모듈(50a)에서 유출되고 제2 공급 덕트(52b)를 경유하여 제2 분류 모듈(50b) 내에 도입된다. 입자의 이러한 흐름으로부터, 다른 소정의 특징을 갖는 입자가 분류되고 제3 출구 덕트(54b)를 통해 유출된다. 2개의 소정의 특징을 갖지 않는 입자는 제4 출구 덕트(56b)를 경유하여 제2 분류 모듈(50b)에서 유출된다. 당업자는 요구되는 결과에 따라 임의의 적절한 유형의 분류 모듈(50)이 사용될 수 있고 다양한 방식으로 함께 결합될 수 있다는 것을 쉽게 알 수 있을 것이다.
도11은 본 발명의 다른 실시예에 따른 고 처리량-저 에러 분류를 위한 계층 구조를 도시한다. 도시된 실시예는 제1 스테이지에서 복수의 평행한 입자 흐름을 분류하고, 제1 스테이지의 출력을 모은 다음 제1 스테이지의 출력에 이차 분류 처리를 하는 2개 스테이지 입자 분류 시스템(800)이다. 입자 입력 챔버(88)로부터의 부유액(80) 내의 입자의 입력 흐름은 N개의 단일 분류 채널(81a 내지 81n) 중에서 유출되며, 각각의 채널은 초당 선택된 수의 입자를 분류할 수 있다. 각각의 채널(81)은 전술된 바와 같이 입자를 시험하고 소정의 특성을 갖는 입자를 식별하는 검출 구역(84)과, 흐름 내의 다른 입자로부터 소정의 특성을 갖는 입자를 분리하는 절환 구역(82)을 포함한다. 절환 구역(82)은, 검출 구역(84)에서 측정된 입자 특성을 기초로 한 절환 구역(82) 내의 "선택된" 흐름과 "거부된" 흐름인 입자의 2개 의 출력 흐름을 생성한다. 각각의 채널로부터 "선택된" 흐름은 응집 구역(86) 내에서, 이차 분류 채널(810) 내에서 다시 분류될 하나의 흐름으로 응집된다. 도시된 바와 같이, 이차 분류 채널(810)은 소정의 특성을 기초로 하여 검출 및 분류의 분류 처리를 반복한다.
각각의 단일 채널 분류 처리가 어떤 에러(y)율(y는 입자가 실수로 "선택되는" 확률이며 1보다 작음)의 잘못된 선택을 생성한다면, 계층 구조는 도시된 바와 같이 2개 스테이지 계층에 대해 y2의 낮은 에러율 또는 n개 스테이지 계층에 대해 yn을 생성한다. 예컨대, 단일 채널 에러율이 1 ％라면, 2개 스테이지 에러율은 0.01 ％ 또는 104분의 1이다.
이와 달리, 구조는 이차 채널 당 M개 일차 세트의 N개 분류 채널을 가질 수 있다. 애플리케이션이 z의 비율로 입력 내에 존재하는 입자를 포획하기를 원하고 단일 채널 분류기가 초당 최대 입자 분류율(x)을 갖는다고 하자. 시스템 처리량은 초당 M*N*x 입자이다. 초당 N개의 채널 내에 응집된 입자의 수는 N*x*z이고 N개의 채널로부터 응집된 모든 입자가 단일 이차 채널에 의해 분류될 수 있도록 N*z는 1보다 작아야 한다. 처리량을 N=1/z보다 크게 증가시키기 위해, N개의 일차 채널 + 1개의 이차 채널의 평행 그룹을 첨가하여야 한다. 그러면 전체 처리량은 M개의 이차 채널에 의해 M*N*x가 된다.
도12는 본 발명의 다른 실시예에 따른 평행-연속 입자 분류 시스템(160)을 도시한다. 평행-연속 입자 분류 시스템(160)은 제1 평행 분류 모듈(161)과 제2 평행 분류 모듈(162)을 포함한다. 제1 분류 모듈(161)은 다수의 마킹된 입자에 적용되고 모든 마커를 갖는 입자가 분류되고 출구 채널(165)을 통해 이송된다.
도13은 다른 평행-연속 입자 분류 시스템(170)을 도시한다. 제1 평행 분류 모듈(171)은 제1 마커를 갖는 입자를 분류하고, 상이한 채널로부터 입자를 수집하고 제1 출구 채널(175)을 통해 제1 마커를 갖는 입자를 이송한다. 그 다음, 모든 다른 입자가 제2 마커를 갖는 입자를 분류하기 위해 제2 평행 분류기(172) 내에 공급된다. 제2 마커를 갖는 입자가 수집되고 제2 출구 채널(176)을 통해 이송된다. 제1 마커도 제2 마커도 갖지 않는 입자는 제3 출구 채널(177)을 통해 이송된다.
도14a 및 도14b에 도시된 바와 같은 본 발명의 일 실시예에 따르면, 입자 분류 시스템은 입자의 속도, 위치 및/또는 크기를 측정하기 위한 센서를 포함할 수 있다. 속도, 위치 및/또는 크기의 측정은 분류를 위한 입자의 등급화와 동시에 또는 다른 시간에 이루어질 수 있다. 도11에 도시된 바와 같은 평행 채널 기반 시스템에서, 상이한 채널은 상이한 유동 저항을 가질 수 있어서, 각각의 채널 내의 입자 또는 셀의 속도가 상이하게 된다. 검출 구역(84)이 절환 구역(82)으로부터 거리(L)만큼 분리된 시스템에서, 채널(81) 내의 입자의 속도는 절환 시간 지연(T)(즉, 목표 입자의 검출 순간에 대해 절환 작동이 지연되는 시간)을 설정하기 위해 알려져야 한다.
셀 또는 입자를 검출하기 위한 대부분의 광학 시스템에서, 셀이 검출 구역 내의 광 검출기 상에 광을 형성하는 구역은 셀 직경의 크기보다 훨씬 큰 크기를 가질 것이다. 따라서, 광이 검출 구역 내에서 검출될 때, 셀은 구역 내의 어디에서 도 검출될 수 있어서, 셀의 정확한 위치를 정확히 나타내기가 어렵다. 더욱 정확한 검출을 제공하기 위해, 광학 검출기의 많은 픽셀은 검출 구역을 가로질러 패킹될 수 있으나, 이는 비용이 많이 들며 복잡한 지지 전자 부품을 요구할 것이다.
본 발명의 예시적인 실시예에 따르면, 광학 마스크(140)는 "마스킹 패턴"을 분류 칩 상에 직접 놓음으로써 정확한 속도 검출을 제공하도록 검출 구역에 첨가될 수 있다. 마스킹 패턴은 마스킹 패턴 내의 에지가 절환 구역(82)에 대해 (현재의 기술로는 1 ㎛보다 작은 정밀도로) 정밀하게 위치되도록 놓여질 수 있다. 검출 구역(84) 내의 셀로부터의 광을 포획하는 단일 광학 검출기는 셀이 마스킹되지 않을 때 광을 볼 수 있다. 알려진 길이의 마스크의 연결된 불투명한 부분 "바아" 중 하나에 의해 차단된 광의 기간에 속도 측정을 한다.
1 ㎛ 단계에서 10 ㎛ 내지 30 ㎛ 범위의 크기를 갖는 몇몇 바아(141)를 갖는 마스크 패턴은 셀로부터의 신호를 최소화하는 셀보다 큰 크기의 바아만이 된다. 따라서, 이러한 패턴은 신호에 상관없이 셀의 크기를 측정하는데 사용될 수도 있다. 이러한 "구배 마스크(gradient mask)"는 속도 추정시 편차를 감소시키기 위해 속도를 몇 차례 측정하도록 분석될 수 있는 광학 검출기 내에 패턴을 생성하기도 한다. 또한 광학 마스크(140)에 의해 유도된 광의 패턴에 의해 검출기가 광학 마스크(140)에 있는 각각의 에지를 식별할 수도 있다. 바(141)들이 모두 동일하다면, 각 바에 대한 광 신호가 동일하게 되고, 그들이 단지 시퀀스만큼 이격된다고 할 수 있다. 따라서, 구배 마스크 패턴을 이용하면, 넓은 영역(셀 크기의 복수 배)을 보고 있는 단일 검출기가 셀의 속도를 측정하고, 채널 구조 및 칩에 대한 액츄에이터 위치와 관련하여 약 1 ㎛의 정밀도로 검출 구역(84) 내부의 정확한 위치를 측정하며, 셀의 크기를 구배 패턴에 의해 주어지는 정밀도로 식별할 수 있을 것이다. 구배 마스크를 사용함으로써, 검출기는 광 시스템의 배율 또는 광 검출기 자체의 성질과는 독립적으로 이들 파라미터를 측정할 수 있다.
당업자는 본 발명의 설명에 따라 분류 시스템 내에서 입자의 크기, 위치 및/또는 속도를 측정하기 위한 다른 장치들을 인식할 것이다. 적당한 장치들이 당업자에게 공지되어 있고 손쉽게 이용가능하다.
도15에 도시된 또 다른 실시예에 따라, 입자 분류 시스템은 비동일 분류 채널(non-identical sorting channel)의 가변 어레이(8000)를 포함한다. 일련의 비동일 분류 채널(810a-810n)을 포함하는 평행 어레이를 사용하면, 공간, 광 전력의 사용, 및 최적 외부 액츄에이터에의 적용 관점에서 보다 효율적이다. 전술한 센서를 사용하여 입자의 속도가 정확하게 감지될 수 있기 때문에, 상기 채널은, 검출된 속성을 구비한 입자를 편향시키기 위해 스위치의 액츄에이션(actuation)과 속성의 검출 사이의 고정 지연을 요구하지 않는다. 따라서, 검출 구역(84)과 절환 구역(82) 사이의 거리(L) 또는 검출 구역(84)과 절환 구역(82) 사이의 경로 형상 같은 채널의 특정 파라미터가 변경될 수 있다.
칩에 수직한 방향으로 입사되는 각 파장의 광 조사를 위한 단일 레이저가 사용되면, 그 레이저는 "(채널의 수)X(검출 구역에서의 채널 폭)+(채널간 스페이싱 C)"에 의해 형성되는 영역을 조사하도록 요구된다(도15 참조). 그러나, 광이 흡수되어 형광을 생성할 수 있는 활성 영역은 단지 채널 영역, 즉, "(채널 수)X(채널 폭)"이고, 그 영역에서 충전 인자는 "(채널 폭)/(채널 폭 + C)"이다. 충전 인자는 이용 가능한 입력 광의 낭비를 회피하기 위해 100%에 근접하는 것이 바람직하다.
따라서, 병렬 분류 시스템에서 채널간 스페이싱(간극)을 최소화하는 것이 광 검출 구역 및 광 시스템 효율에 중요하다. 도16에 도시된 본 발명의 가변 어레이 설계에서, 검출 구역(84)에 있는 채널의 스페이싱이 채널 폭에 근접하여, 광 가동률이 거의 50%에 접근한다. 절환 구역(82)에서의 채널 스페이싱은 도16에 도시된 바와 같이 더 커질 수 있다. 또한 채널을 따라 액츄에이터(26)의 위치는 외부 드라이버 액츄에이터에 대한 더 큰 가용 반경을 만들도록 변경될 수도 있다.
또한 가변 어레이(8000)가 모든 채널의 유동 저항을 밸런싱하기 위해 선택된 채널 내의 미앤더(meanders)를 포함함으로써, 모든 채널에 걸쳐 일정한 압력 강하가 주어지면 입자의 속도가 거의 정합될 수 있다. 이들은 도시된 시스템의 상류 또는 하류에, 즉 검출기와 액츄에이터 사이의 영역 상에 부가될 수 있다. 각 채널의 검출 구역(84)과 그 절환 구역(82) 사이의 길이(L)가 설계로부터 공지됨에 따라, 어떤 입자를 유지할 것인가에 관한 결정과 동시에 입자 속도를 측정함으로써 향상된 셀 분류 시스템이 제공된다.
도17은 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 입자 분류 시스템(1700)을 도시한다. 입자 분류 시스템(1700)은 병렬로 동작하는 복수의 주 분류 모듈(1701)을 포함한다. 입자 분류 시스템(1700)은, 각 분류 모듈에 샘플을 도입하기 위한 입력 영역(1710)과 검출 구역 내의 각 분류 채널(1702)의 입자의 소정 특성을 측정하기 위한 검출 구역(1720)을 포함한다. 입자 분류 시스템은 미리 정해진 특성을 갖는 입자를 미리 정해진 특성을 갖지 않는 입자로부터 분리하기 위한 각 분류 모듈 내의 액츄에이터를 포함하는 절환 구역(1730)을 또한 포함한다. 도17의 실시예에 도시된 바와 같이, 검출 구역(1720) 내의 각 분류 채널 사이의 분류 채널(1702) 거리는 절환 구역(1730) 내의 채널 간 거리보다 작다. 검출 구역에서 스페이싱이 가까우면, 레이저를 사용하여 입자를 검출할 때 비용을 줄일 수 있는 반면, 절환 구역(1730)의 보다 먼 분리는 다양한 크기의 액츄에이터를 수용한다.
또한 입자 분류 시스템(1700)은 미리 정해진 특성에 기초하여 검출 및 분류의 분류 공정을 반복하기 위한 부 분류 모듈(1740)을 포함하여 분류 공정의 정확도를 증가시킬 수도 있다. 일 실시예에 따라, 시스템은, 입자를 주 분류 공정으로부터 부 분류 공정으로 전이시키기 위한 부 분류 모듈(1740)과 주 분류 모듈(1701)의 어레이 사이에 농축(enrichment) 구역(1750)을 포함할 수 있다. 예시적 실시예에 따라, 농축 구역(1750)은, 부 분류 모듈(1740)로 입자를 통과시키기 전에 입자로부터 초과 캐리어 액체(excess carrier liquid)를 제거함으로써 입자를 전이시킨다. 농축 구역(1750)은 농축 후에 부 캐리어 액체(secondary carrier liquid)를 입자에 부가하기 위한 수화 장치(hydration device)를 또한 포함할 수도 있다. 농축 구역(1750)은 출구 채널(1703)에 삽입된 멤브레인(membrane), 출구 채널(1703)을 교차하는 농축 채널, 및 농축 채널로부터 출구 채널을 분리시키는 멤브레인을 포함할 수 있다. 초과 캐리어 액체는, 선택된 입자가 부 분류 모듈(1740) 내로 통과하기 전에 출구 채널(1703) 내의 선택된 입자의 흐름으로부터 멤브레인을 통해 농축 채널 내로 제거된다.
농축 구역을 형성하기 위한 적당한 시스템은 동일자로 출원된 대리인 문서 번호 TGZ-023에 설명되어 있으며, 그 내용은 본 명세서에 참조로 합체된다.
예시적 실시예에 따라, 제거된 캐리어 액체가 재생되어 주 채널의 입구로 피드백될 수 있다. 재생 채널 또는 다른 장치는 농축 구역을 주 채널에 연결하여 후속 분류 공정용으로 캐리어 액체가 재사용될 수 있게 된다. 이와는 달리, 캐리어 액체가 불량 입자로부터 제거되고 불량 입자를 폐기하기 전에 주 채널 입구로 도입될 수 있다.
본 발명을 예시적 실시예와 관련하여 설명하였다. 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 상기 구성에 임의의 변경을 가할 수 있기 때문에, 전술한 설명에 포함된 또는 첨부 도면에 도시된 모든 사항은 예시적인 것으로 해석되어야지 한정적으로 해석해서는 안 된다.
다음의 청구 범위는 본 명세서에 설명된 본 발명의 모든 상위 및 하위 특징 그리고 언어의 문제로서 본 명세서 내에 있는 본 발명 범위의 모든 설명을 커버한다는 것이 이해되어야 한다.
본 발명이 설명되었으므로, 특허증에 의해 보호되어야 하는 청구범위는 다음과 같다.

Claims (58)

  1. 미세가공된, 입자 분류 장치이며,
    입구, 제1 출구 및 제2 출구를 포함하며, 캐리어 액체(carrier liquid) 내에 포함된 부유 입자(suspended particle)의 스트림(stream)을 반송하기 위한 제1 덕트와,
    입자의 속도를 측정하기 위한 제1 센서와,
    미리 정해진 특성을 갖는 입자는 제2 출구로 유동시키고, 상기 미리 정해진 특성을 갖지 않는 입자는 제1 출구로 유동시키기 위한 액츄에이터를 포함하는 입자 분류 장치.
  2. 제1항에 있어서, 입자 내의 미리 정해진 특성을 감지하기 위한 제2 센서를 더 포함하는 입자 분류 장치.
  3. 제2항에 있어서, 제1 센서는 선택적으로 입자의 크기를 측정하는 입자 분류 장치.
  4. 제2항에 있어서, 제1 덕트와 연통하는 측면 채널과, 측면 채널에 인접 배치되는 밀봉된 챔버를 더 포함하고,
    캐리어 액체는 캐리어 액체로부터 밀봉된 챔버를 분리시키도록 측면 채널 내에 메니스커스(meniscus)를 형성하는 입자 분류 장치.
  5. 제4항에 있어서, 액츄에이터는 센서가 상기 미리 정해진 특성을 감지하였을 때, 상기 미리 정해진 특성을 갖는 입자를 제2 출구로 유동시키는 한편, 상기 미리 정해진 특성을 갖지 않는 입자를 제1 출구로 유동시키도록 메니스커스를 편향(偏向)시키기 위해 밀봉된 챔버 내의 압력을 변화시키는 입자 분류 장치.
  6. 제5항에 있어서, 제1 덕트 내의 압력 변동을 흡수하기 위한 버퍼를 더 포함하는 입자 분류 장치.
  7. 제5항에 있어서, 액츄에이터는 가압 기체의 소스(source)를 포함하는 입자 분류 장치.
  8. 제5항에 있어서, 밀봉된 챔버는 가동식 벽(movable wall)을 포함하는 입자 분류 장치.
  9. 제8항에 있어서, 액츄에이터는 밀봉된 챔버 내의 압력을 변경시키도록 밀봉된 챔버의 가동식 벽을 움직이기 위한 변위 액츄에이터를 포함하는 입자 분류 장치.
  10. 제9항에 있어서, 액츄에이터는 전자기 액츄에이터와 압전 소자 중 하나를 포함하는 입자 분류 장치.
  11. 제2항에 있어서, 제1 센서는 미리 정해진 특성을 갖는 입자가 제2 출구로 유동하도록 액츄에이터를 작동시키는 신호를 발생하는 입자 분류 장치.
  12. 제11항에 있어서, 제1 센서는 입자의 위치를 더 검출하는 입자 분류 장치.
  13. 제1항에 있어서, 입구와, 제1 출구 및 제2 출구를 포함하고, 제1 덕트와 병렬로 동작하는, 캐리어 액체 내에 포함된 부유 입자의 스트림을 반송하기 위한 제2 덕트와,
    제2 덕트 내의 입자의 속도를 측정하기 위한 제2 센서와,
    미리 정해진 특성을 갖는 제2 덕트 내의 입자는 제2 덕트의 제2 출구로 유동시키는 한편, 상기 미리 정해진 특성을 갖지 않는 입자는 제2 덕트의 제1 출구로 유동시키기 위해 제2 덕트와 연통하는 제2 액츄에이터를 더 포함하는 입자 분류 장치.
  14. 제13항에 있어서, 제1 덕트와 제2 덕트는 입구 덕트에 연결되고, 입구 덕트를 통해 미리 정해진 특성을 갖는 입자와 미리 정해진 특성을 갖지 않는 입자를 포함하는 액체가 유동하며, 입구 덕트는 제1 덕트와 제2 덕트로 분기되는 입자 분류 장치.
  15. 제13항에 있어서, 제1 덕트와 제2 덕트로부터 미리 정해진 특성을 갖는 입자를 수용하기 위해 상기 제1 덕트의 상기 제2 출구 및 상기 제2 덕트의 상기 제2 출구와 연통하는 제3 덕트를 더 포함하는 입자 분류 장치.
  16. 제15항에 있어서, 제3 덕트 내의 입자를 분류하기 위한 액츄에이터를 더 포함하는 입자 분류 장치.
  17. 제15항에 있어서, 제1 덕트 및 제2 덕트로부터 미리 정해진 특성을 갖지 않는 입자를 수용하기 위해 제1 덕트의 제1 출구 및 제2 덕트의 제1 출구에 연결된 수집 채널을 더 포함하는 입자 분류 장치.
  18. 입자 분류 장치이며,
    캐리어 액체 내에 포함된 부유 입자의 스트림이 통과 유동하는 하나 이상의 주 분류 채널로서, 각각의 주 분류 채널은 입자 내의 미리 정해진 제1 특성을 검출하기 위한 검출 구역과, 제2 출구 채널로 유동하는 미리 정해진 제1 특성을 갖지 않는 입자로부터 미리 정해진 제1 특성을 갖는 입자를 제1 출구 채널 내로 분리시키기 위한 절환 구역을 구비하는 하나 이상의 주 분류 채널과,
    제1 출구 채널로부터 미리 정해진 제1 특성을 갖는 입자를 응집시키기 위한 응집 구역과,
    미리 정해진 제1 특성을 갖는 입자가 응집된 후에 미리 정해진 제1 특성을 갖는 입자를 둘러싸는 캐리어 액체의 체적을 조정하기 위한 농축 구역과,
    복수의 제1 출구 채널로부터 선택된 입자를 수집하고, 미리 정해진 제2 특성을 갖지 않는 부 분류 채널의 입자로부터 미리 정해진 제2 특성을 갖는 부 분류 채널 내의 입자를 분리시키기 위해, 평행한 복수의 주 분류 채널과 일렬로 된 하나 이상의 부 분류 채널을 포함하는 입자 분류 장치.
  19. 제18항에 있어서, 농축 구역은 미리 정해진 특성을 갖는 입자로부터 과잉 캐리어 액체를 제거하는 입자 분류 장치.
  20. 제18항에 있어서, 상기 하나 이상의 주 분류 채널은 평행한 복수의 주 분류 채널을 포함하는 입자 분류 장치.
  21. 제18항에 있어서, 농축 구역은 상기 출구 채널 중 하나와 교차하는 농축 채널과, 상기 출구 채널로부터 농축 채널을 분리시키는 멤브레인(membrane)을 포함하는 입자 분류 장치.
  22. 제18항에 있어서, 각각의 주 분류 채널의 검출 구역은 대응하는 주 분류 채널 내의 입자의 속도를 측정하기 위한 센서를 포함하는 입자 분류 장치.
  23. 제18항에 있어서, 농축 구역 이후, 입자에 부 캐리어 액체를 추가하기 위한 수화 장치(hydration device)를 더 포함하는 입자 분류 장치.
  24. 제19항에 있어서, 상기 농축 구역으로부터 제거된 캐리어 액체를 주 분류 채널로 유입시키기 위해 농축 구역을 주 분류 채널에 연결시키는 재생 채널을 더 포함하는 입자 분류 장치.
  25. 입자 분류 장치이며,
    입구, 제1 출구 및 제2 출구를 포함하며, 정상상태에서 입자가 입구로부터 제1 출구로 유동하는, 캐리어 액체 내의 입자의 스트림을 반송하기 위한 덕트와,
    입자 내의 미리 정해진 특성을 측정하기 위한 센서와,
    상기 미리 정해진 특성이 검출될 때, 입자의 스트림 내의 입자를 제2 출구로 편향시키도록 부유물에 압력 펄스를 선택적으로 인가하는 액츄에이터와,
    압력 펄스를 흡수하는 버퍼를 포함하는 입자 분류 장치.
  26. 제25항에 있어서, 액츄에이터는 유동 액체에 증기 버블을 발생시키기 위해 압전기 컬럼, 스테퍼 모터, 전자기 액츄에이터, 열기압 액츄에이터 및 히트 펄스 발생기 중 하나를 포함하는 입자 분류 장치.
  27. 제25항에 있어서, 액츄에이터는 덕트와 연통하는 측면 채널과, 캐리어 액체가 형성하는 측면 채널 내의 메니스커스에 의해 캐리어 액체로부터 분리되고 측면 채널에 인접 배치되는 밀봉 챔버와, 센서가 상기 미리 정해진 특성을 감지한 경우에 밀봉 챔버 내의 압력을 변경시켜 메니스커스를 편향시키기 위한 액츄에이터를 포함하며, 상기 메니스커스의 편향에 의해, 상기 미리 정해진 특성을 갖는 입자는 제2 출구로 유동하게 되는 한편, 상기 미리 정해진 특성을 갖지 않는 입자는 제1 출구로 유동하게 되는 입자 분류 장치.
  28. 제25항에 있어서, 버퍼는 덕트와 연통하는 버퍼 챔버를 포함하며, 캐리어 액체는 버퍼 챔버로부터 캐리어 액체를 분리하도록 메니스커스를 형성하는 입자 분류 장치.
  29. 제25항에 있어서, 버퍼는 덕트와 연통하는 측면 채널과, 측면 채널에 인접 배치되는 버퍼 챔버를 포함하고, 캐리어 액체는 캐리어 액체로부터 버퍼 챔버를 분리시키도록 측면 채널 내에 메니스커스를 형성하는 입자 분류 장치.
  30. 제29항에 있어서, 버퍼 챔버는 가동식 벽을 구비하는 입자 분류 장치.
  31. 입자 분류 장치이며,
    미리 정해진 특성을 갖는 입자 및 미리 정해진 특성을 갖지 않는 입자를 포함하는 액체를 통과 이송시키는 입구 덕트를 포함하고,
    a) 입구 덕트는 액체를 동시에 공급받으면서 병렬로 동작되는 복수의 주 채널의 미세구조 시스템으로 분기되며, 각각의 복수의 주 채널은 분류 모듈과, 두 개의 출구 채널과, 제2 출구 채널 내로 유동하는 미리 정해진 특성을 갖지 않는 입자로부터 미리 정해진 특성을 갖는 입자를 제1 출구 채널 내로 분리시키기 위한 절환 구역을 구비하며,
    b) 각 분류 모듈은 분류 모듈 내부의 각 주 채널 상에 배열되어 있는 미리 정해진 특성을 갖는 입자를 검출 및 분류하는 하나 이상의 제1 센서와, 미리 정해진 특성을 갖는 입자의 속도를 측정하는 제2 센서와, 각각의 상기 절환 구역 상에 배열된 각각의 센서에 의해 제어되는 액츄에이터를 포함하고, 상기 액츄에이터 각각은 미리 정해진 특성을 갖는 입자를 상기 두 개의 출구 채널 중 하나로 분배하고, 미리 정해진 특성을 갖지 않는 입자를 상기 두 개의 출구 채널 중 나머지 출구 채널로 분배하는 입자 분류 장치.
  32. 제31항에 있어서, 각 주 채널 상의 상기 두 개의 출구 채널 각각은 선택적으로 분배되는 미리 정해진 특성을 갖는 입자와 미리 정해진 특성을 갖지 않는 입자를 위해 별개의 수집 채널에 연결되는 입자 분류 장치.
  33. 입자 분류 장치이며,
    캐리어 액체 내에 포함된 부유 입자의 스트림을 반송하기 위한 평행한 복수의 주 분류 채널을 포함하고,
    각각의 주 분류 채널은 입자 내의 미리 정해진 특성을 검출하기 위한 제1 센서와, 미리 정해진 특성을 갖는 입자의 속도 및 위치를 측정하기 위한 제2 센서를 포함하는 검출 구역과, 제2 출구 채널 내로 유동하는 미리 정해진 특성을 갖지 않는 입자로부터 미리 정해진 특성을 갖는 입자를 제1 출구 채널 내로 분리하기 위한 절환 구역을 구비하고,
    주 분류 채널은 검출 구역 내에서 제1 분리 거리 만큼 서로 분리되고, 절환 구역 내에서 제2 분리 거리 만큼 서로 분리되며, 주 분류 채널들이 검출 구역 내에서 상대적으로 서로 근접하게 이격 배치되고, 절환 구역 내에서 서로 더 많이 이격 배치되도록 제1 분리 거리는 제2 분리 거리 보다 짧은 입자 분류 장치.
  34. 제33항에 있어서, 제2 센서는 미리 정해진 특성을 갖는 입자가 제1 출구 채널 내로 유동하도록 절환 구역 내의 액츄에이터를 작동시키는 신호를 발생하는 입자 분류 장치.
  35. 제33항에 있어서, 제1 센서는 복수의 주 분류 채널 내에서 미리 정해진 특성을 감지하도록 복수의 검출 구역을 조명하는 레이저를 포함하는 입자 분류 장치.
  36. 제33항에 있어서, 각 절환 구역은
    주 분류 채널과 연통하는 측면 채널과,
    측면 채널에 인접 배치된 밀봉된 챔버로서, 캐리어 액체로부터 밀봉된 챔버를 분리시키기 위해 캐리어 액체가 측면 채널 내에 메니스커스를 형성하는 밀봉된 챔버와,
    검출 구역 내의 제1 센서가 상기 미리 정해진 특성을 감지할 때 메니스커스를 편향시키도록 밀봉된 챔버 내의 압력을 변경하기 위한 액츄에이터를 포함하고,
    메니스커스의 편향은 상기 미리 정해진 특성을 갖는 입자를 제1 출구 채널 내로 유동시키는 한편, 상기 미리 정해진 특성을 갖지 않는 입자를 제2 출구 채널 내로 유동시키는 입자 분류 장치.
  37. 제36항에 있어서, 각 절환 구역은 주 분류 채널 내의 압력 변동을 흡수하기 위한 버퍼를 더 포함하는 입자 분류 장치.
  38. 입자 분류 장치이며,
    캐리어 액체 내에 포함된 부유 입자의 스트림을 반송하기 위한 복수의 평행 주 분류 채널을 포함하고,
    각 주 분류 채널은
    주 분류 채널 내의 입자 내의 미리 정해진 특성과, 미리 정해진 특성을 갖는 입자의 속도를 검출하기 위한 검출 구역과,
    연계된 주 분류 채널의 제2 출구 채널 내로 유동하는 미리 정해진 특성을 갖지 않는 입자로부터 미리 정해진 특성을 갖는 주 분류 채널 내의 입자를 연계된 주 분류 채널의 제1 출구 채널 내로 분리시키는 절환 구역과,
    검출 구역 내의 주 분류 채널들 사이의 제1 분리 거리와 절환 구역 내의 주 분류 채널들 사이의 제2 분리 거리를 포함하고, 주 분류 채널들이 검출 구역 내에서 상대적으로 서로 근접하고 절환 구역 내에서 서로 더 많이 이격 배치되도록 제1 분리 거리는 제2 분리 거리 보다 짧은, 에너지 절약을 위한 수단을 포함하는 입자 분류 장치.
  39. 입자 분류 장치이며,
    캐리어 액체 내에 포함된 부유 입자의 스트림을 유동시키는 하나 이상의 주 분류 채널(primary sorting channel)과,
    미리 정해진 제1 특성을 갖는 입자를 둘러싸는 캐리어 액체의 체적을 조절하는 농축 구역과,
    입자를 농축 구역으로부터 부 절환 구역으로 향하게 하도록 농축 구역과 유체 연통하는 하나 이상의 부 분류 채널(secondary sorting channel)을 포함하고,
    각각의 주 분류 채널은, 입자의 미리 정해진 제1 특성을 검출하기 위한 검출 구역과, 제2 출구 채널 내로 유동하는 미리 정해진 제1 특성을 갖지 않는 입자로부터 제1 출구 채널 내로 미리 정해진 제1 특성을 갖는 입자를 분리하는 주 절환 구역을 포함하고,
    상기 부 절환 구역은 제3 출구 채널 내로 유동하는 미리 정해진 제1 특성을 갖지 않는 부 분류 채널의 입자로부터 미리 정해진 제1 특성을 갖는 부 분류 채널 내의 입자를 분리시키는 입자 분류 장치.
  40. 제39항에 있어서, 상기 농축 구역은 미리 정해진 제1 특성을 갖는 입자로부터 초과 캐리어 액체를 제거하는 입자 분류 장치.
  41. 제40항에 있어서, 상기 농축 구역으로부터 제거된 캐리어 액체를 하나 이상의 주 분류 채널에 도입하기 위해, 상기 농축 구역을 하나 이상의 주 분류 채널에 연결하는 재생 채널을 더 포함하는 입자 분류 장치.
  42. 제39항에 있어서, 하나 이상의 주 분류 채널은 평행한 복수의 주 분류 채널을 포함하는 입자 분류 장치.
  43. 제39항에 있어서, 상기 농축 구역은, 제1 출구 채널과 제2 출구 채널 중 하나와 교차하는 농축 채널과, 상기 농축 채널을 상기 출구 채널로부터 분리시키는 멤브레인을 포함하는 입자 분류 장치.
  44. 제39항에 있어서, 각각의 주 분류 채널의 검출 구역은 대응하는 주 분류 채널 내의 입자의 속도를 측정하는 센서를 포함하는 입자 분류 장치.
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