KR100893065B1 - 클로로겐산을 유효 성분으로 함유하는 항균용 조성물 - Google Patents
클로로겐산을 유효 성분으로 함유하는 항균용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 클로로겐산을 유효 성분으로 함유하는 항균용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 항생 활성을 나타내는 커피콩 유래의 클로로겐산을 유효 성분으로 함유함으로서 세포 독성은 없으면서도 탁월한 항균 및 항진균 활성을 나타내는 조성물을 제공할 수 있으므로 인체에 안전한 항생제 및 식품 보존용 첨가제, 화장품 첨가제, 천연물성 농약 제제 등으로의 응용 가능성에 있어서 매우 유용하다.
클로로겐산, 항균, 항진균, 항생제
Description
본 발명은 클로로겐산을 유효 성분으로 함유하는 항균용 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 커피콩으로부터 분리되어질 수 있는 클로로겐산을 유효 성분으로 함유하는 항박테리아제, 항진균제, 식품 보존 첨가제, 화장품 첨가제 또는 천연물성 농약 등의 용도로 사용될 수 있는 항균용 조성물에 관한 것이다.
일반적으로 병원성 미생물에 의한 직접 혹은 간접적인 피해는 경제, 환경, 의학적으로 많은 문제를 일으키고 있다.
특히, 식품 산업에서의 식품 유통 과정 중의 부패로 인한 손실, 농산업에서의 농작물에 대한 과량의 화학 살충제의 사용으로 인한 인체의 유해성 및 환경오염, 항생제의 오남용으로 인한 항생제 내성 균주의 출연 등은 이미 사회 전반에서 고질적인 문제가 되고 있다. 이런 현실에서 식물 등에서 분리된 천연 생리 활성 물질들은 병원성 세균, 진균 등의 넓은 범위에서 항생 활성을 나타내지만, 환경 친화적으로 사용할 수 있다는 점에서 새로운 대체 물질로서의 개발이 시급한 실정이 다.
한편, 카페익산과 퀸산의 에스테르인 클로로겐산은 커피콩 및 커피콩으로 만든 식품에서 추출되는 대표적인 페놀레익 복합체 [Olthof MR. et al. J. Nutr., 131 (2001) 66-71]로서 강력한 항산화제로 알려져 있으 며[Iwai K. et al. Food Chem., 52 (2004) 4893-4898] 항염제, 진통제 및 해열제 [dos Santos MD. et al. Biol. Pharm . Bull., 29 (2006) 2236-2240]로서의 그 기능이 보고되었다.
국제공개번호 WO 2004/004708(대한민국 공개특허 제2005-18972호)에서는 상기 클로로겐산이 만성 골수성 백혈병 (CML)의 치료제로 사용가능하다고 제시하고 있다.
이외에도 클로로겐산이 2형 당뇨병이나 (Type 2 Diabetes Mellitus) [Paynter et al, "Coffee and Sweetened Beverage Consumption and the Risk of Type 2 Diabetes Mellitus." A. J. of Epidemiology , 164 (11): 1075-1084, 2007], 및 심혈관 질환(cardiovascular disease) 등에 효과가 있다고 보고되었다[Morton et al, "Chemistry And Biological Effects Of Dietary Phenolic Compounds: Relevance To Cardiovascular Disease.", Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 27 (3): 152-159, 2007].
이러한 클로로겐산의 여러 가지 이로운 생리적 작용에 대한 선행 연구는 있었지만, 항균 및 항진균 활성에 대한 연구는 미미한 실정이다.
이에 본 발명자는 클로로겐산의 항균 및 항진균 활성과 그 작용 기작을 밝히고 상기 클로로겐산을 이용하여 항균성 조성물을 제조할 수 있음을 확인하고 본 발 명을 완성하였다.
이에 본 발명의 목적은 클로로겐산의 항균 및 항진균 활성과 그 작용 기작을 밝히고 상기 클로로겐산을 이용하여 항균성 조성물의 용도를 제공하는 데 있다.
또한 본 발명의 다른 목적은 클로로겐산의 항균 활성으로 인해 항박테리아제, 항진균제, 식품보존첨가제, 화장품 첨가제 또는 항진균용 농약에 적용하는 용도를 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 클로로겐산을 유효성분으로 함유하는 항균 활성 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1로 표시되는 클로로겐산은 항박테리아제, 항진균제, 식품보존첨가제, 화장품 첨가제 또는 항진균용 농약 등에 포함되어 항균 활성 조성물로써 사용될 수 있다.
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 클로로겐산은 각종 병원성 미생물에 대한 항균 활성이 우수하고, 독성이 없으며 미량으로도 효과가 우수하여 각종 항박테리아제, 항진균제, 식품보존첨가제, 화장품 첨가제 및 항진균용 농약에 바람직하게 적용된다.
상기 클로로겐산은 하기 화학식 1로 표시된다:
[화학식 1]
상기 클로로겐산은 3-[[3-(3,4-디하이드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]옥시]-1,4,5-트리하이드록시사이클로 헥산카르복실산(3-[[3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-1-oxo-2-propenyl]oxy]-1,4,5-trihydroxycyclohexanecarboxylic acid)으로 불리운다.
이때 본 발명에서 제시하는 클로로겐산은 특별한 언급이 없는 한 클로로겐산 염 및 이의 광학 이성질체를 모두 포함한다. 상기 클로로겐산이 염의 형태로 사용하는 경우, 유효성분인 클로로겐산에 관하여 존재하는 염 중에서 항박테리아제, 항진균제, 식품보존첨가제, 화장품 첨가제 또는 항진균용 농약으로서 허용되는 염을 선택하면 양호하다.
대표적으로, 상기 염으로는 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 브롬화수소산염, 요드화수소산염 등의 무기산의 산부가염, 또는 아세트산염, 옥살산염, 마론산 염, 숙식산염, 마레인산염, 푸말산염, 젖산염, 말산염, 시트르산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염 등의 유기산의 부가염을 들 수 있다.
이러한 클로로겐산은 커피콩에서 분리되어지는 물질로서, 시판되는 것을 구입하여 사용하거나 직접 제조하여 사용할 수 있다. 이때 클로로겐산의 인체에 대한 독성 여부는 선행 기술을 통해 항염제, 진통제 및 해열제, 백혈병 치료제, 당뇨병 치료제, 심혈관 질환 치료제 등의 용도가 공지되어 있는 바, 이들 용도를 통해 인체에 대한 독성이 없음을 알 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 클로로겐산은 병원성 미생물에 대해 우수한 항균 활성을 나타낸다. 부연하면, 상기 클로로겐산은 병원성 미생물의 세포막의 구조를 파괴하거나 피해를 줘 세포막의 생체 기능에 치명적인 영향을 줌으로써 항생 활성을 나타내어, 각종 병원성 미생물에 대하여 생육저해활성을 갖는다.
구체적으로, 화학식 1의 클로로겐산은 병원성 세균의 최소 생육 저지 농도 (MIC)가 20∼80 ㎍으로 항균 활성을 가지고, 병원성 진균의 최소 생육 저지 농도 (MIC)가 2.5∼5 ㎍로 우수한 항진균 활성을 가진다.
이러한 병원성 세균은 포도상구균(Staphylococcus aureus), 대장균 O-157(Escherichia coli O-157), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 메티실린 저항성 포도상구균(Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus , MRSA), 항생물질 저항성 녹농균(Antibiotics-Resistant Pseudomonas aeruginosa, ARPA), 엔테로코쿠스 파에시움(Enterococcus faecium), 반코마이신 저항성 엔테로코쿠스 파에시움(Vancomycin-Resistant Enterococcus faecium , VREF), 반코마이신 민감성 엔테로 코쿠스 파에시움(Vancomycin-Sensitive Enterococcus faecium , VSEF), 대장균(Escherichia coli), 항생물질 저항성 대장균(Antibiotics-Resistant Escherichia coli , AREC) 등이 있으며, 상기 병원성 진균으로는 캔디다 알비칸스(Candida albicans), 트리코스포론 베이겔라이(Trichosporon beigelii), 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae), 및 마라세지아 펄펄(Malassezia furfur)이 있다.
이와 같이 본 발명에 따른 클로로겐산은 각종 병원성 미생물에 대한 항균 활성이 우수하고, 독성이 없으며 미량으로도 효과가 우수하여 각종 항박테리아제, 항진균제, 식품 보존 첨가제, 화장품 첨가제 및 항진균용 농약에 바람직하게 적용될 수 있다.
본 발명은 상기 항균 활성을 가지는 클로로겐산을 유효성분으로 함유하여 항박테리아제나 항진균제는 각종 병원성 미생물의 활성을 저해하거나 균사체 형성을 저지한다.
또한 이를 포함하는 식품 보존 첨가제는 식품을 장기간 보존할 수 있다.
그리고 상기 항균 활성을 가지는 클로로겐산은 화장품 첨가제로 사용되어 손 또는 발의 청결유지를 위한 화장료 조성물 제조에 이용할 수 있다.
상기에서 설명한 바와 같이 본 발명은 클로로겐산의 항균 및 항진균 활성과 그 작용 기작을 밝히고 세포 독성을 조사함으로써 클로로겐산을 이용하여 세포 독 성이 미미한 신규의 항균성 조성물을 제조할 수 있는 매우 뛰어난 효과가 있으므로 의약품 및 농화학 산업에 유용하게 적용된다.
이하 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시 예를 제시하나, 하기 실시 예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시 예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1:
클로로겐산의
병원성 미생물에 대한 항균 활성 조사
시그마 알드리치 코리아사로부터 클로로겐산을 구입하여 -20℃에 보관하며, DMSO (Dimethyl sulfoxide)에 녹여서 사용하였다.
[항균 활성]
클로로겐산의 항균 활성을 측정하기 위하여, 먼저 병원성 세균인 포도상구균(Staphylococcus aureus), 대장균 O-157(Escherichia coli O-157), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 메티실린 저항성 포도상구균(Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus , MRSA), 항생물질 저항성 녹농균(Antibiotics-Resistant Pseudomonas aeruginosa, ARPA)를 LB 완전 배지 (Tryptone 1 %, NaCl 1 %, Yeast extract 0.5 %)에 키우고 엔테로코쿠스 파에시움(Enterococcus faecium), 반코마이신 저항성 엔테로코쿠스 파에시움(Vancomycin-Resistant Enterococcus faecium , VREF), 반코마이신 민감성 엔테로코쿠스 파에시움(Vancomycin-Sensitive Enterococcus faecium , VSEF)를 Brain Heart 배지 (Calf brains 1.25%, Beef heart 0.5%, Peptone 1%, Sodium chloride 0.5%, D(+)-Glucose 0.2%, Disodium hydrogen phosphate 0.25%)에 키우고 대장균(Escherichia coli), 항생물질 저항성 대장균(Antibiotics-Resistant Escherichia coli , AREC)를 MacConkey 배지 (Oxgall 0.5%, Peptone 2%, Lactose 1%, Bromcresol Purple 0.0001%)로 1×106 세포/1 mL의 균수가 되도록 희석하여, 96-웰 플레이트에 100 ㎕씩 분주한 후, 클로로겐산의 용액을 단계적으로 희석한 농도로 처리했다.
그런 후, 37 ℃ 배양기에서 6시간 동안 진탕 배양을 하면서 ELISA 판독기(reader)를 이용하여 620 nm의 파장 하에서 흡광도를 측정하여 최소 생육 저지 농도 (MIC)를 측정하였으며, 이때 얻어진 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
[항진균 활성]
클로로겐산의 항진균 활성의 측정에는 병원성 진균인 캔디다 알비칸스(Candida albicans), 트리코스포론 베이겔라이(Trichosporon beigelii), 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae), 마라세지아 펄펄(Malassezia furfur)를 YPD 완전 배지(포도당 2%, peptone 1%, yeast extract 0.5%, pH 5,5)에 배양하여, YPD 액체 배지로 2×103 세포/ 1 mL의 균수가 되도록 희석하여, 96-웰 플레이트에 100 ㎕씩 분주한 후, 클로로겐산의 용액을 단계적으로 희석한 농도로 처리했다.
그런 후, 28 ℃ 배양기에서 24시간 동안 진탕 배양한 후, MTT [3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)- 2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide] 용액 [5 mg of MTT/mL of PBS (pH 7.4)]을 각각의 웰에 넣고, 37 ℃ 배양기에서 4시간 동안 배양하였다. MTT에 의하여 생성된 포르마잔 (Formazan)들을 용해하기 위해 0.02 N HCl이 포함된 20 % SDS를 20 ㎕를 넣은 후, 37 ℃에서 16시간 반응시켰다. 이때 ELISA 판독기(reader)로 570 nm의 파장 하에서의 각 웰의 흡광도를 측정하여 최소 생육 저지 농도 (MIC)를 측정하였으며, 얻어진 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
| 병원성 미생물에 대한 MICa (μg/ml) | |||
| 클로로겐산 | 프로피온산 | 암포테리신 B | |
| 병원성 세균 | |||
| S. 아우레우스 | 40 | 10 | NDb |
| MRSA 1 | 10 | 5 | ND |
| MRSA 2 | 20 | 5 | ND |
| MRSA 3 | 20 | 5 | ND |
| MRSA 4 | 10 | 5 | ND |
| MRSA 5 | 20-40 | 10 | ND |
| E. 파에시움 | 80 | 5 | ND |
| VSE | 80 | 5 | ND |
| VRE 1 | 80 | 5 | ND |
| VRE 2 | 80 | 5 | ND |
| VRE 3 | 80 | 5 | ND |
| 대장균 | 40 | 10 | ND |
| 대장균 O-157 | 20 | 10 | ND |
| AREC 1 | 20 | 10 | ND |
| AREC 2 | 20 | 10 | ND |
| AREC 3 | 20 | 10 | ND |
| 녹농균 | 40 | 10 | ND |
| ARPA 1 | 20 | 10 | ND |
| ARPA 2 | 20 | 10 | ND |
| ARPA 3 | 20 | 10 | ND |
| ARPA 4 | 20 | 20 | ND |
| ARPA 5 | 20 | 10 | ND |
| 병원성 진균 | |||
| C. 알비칸스 | 20 | ND | 2.5 |
| T. 베이젤라이 | 40 | ND | 2.5 |
| S. 세트비지애 | 40 | ND | 2.5 |
| M. 펄펄 | 40 | ND | 10 |
| [주] a : 병원성 미생물의 생육이 전혀 안되는 클로로겐산의 농도 b : MIC 농도가 관찰되지 않음 | |||
[항균 활성]
상기 표 1을 참조하면, 클로로겐산의 항균 활성은 그람 양성과 그람 음성 균을 포함한 넓은 범위의 병원성 세균에서 항균 활성을 가지고 있으며, 최소 생육 저지 농도 (MIC)는 대부분 20∼80㎍으로 나타났다. 이러한 결과는 식품 산업에서 식품 보존용 첨가제(방부제)로 사용되어지고 있는 프로피온산(Propionic acid)보다 낮은 항균 활성을 나타냄을 확인할 수 있었으나, 기존에 시판되고 있는 항생 물질에 대한 내성을 가진 병원성 균주에 대한 효과가 처음 발견되었다.
[항진균 활성]
또한 클로로겐산의 항진균 활성 측정의 결과, 병원성 진균에 대해서 2.5∼5㎍의 최소 생육 저지 농도를 나타내었다. 이는 대조군인 임상에서 사용되어지고 있는 강력한 항진균제인 암포테리신 B (Amphotericin B)와 유사한 항진균 활성으로 클로로겐산이 강력한 항진균 활성을 나타냄을 알 수 있었다.
실시예
2:
클로로겐산의
항생 활성의 가시적 조사
클로로겐산의 항생 활성을 가시화하기 위한 실험은 다음과 같이 실시하였다.
[항균 활성]
먼저 항균 활성을 가시화하기 위해 포도상구균(Staphylococcus aureus), 대장균 O-157(Escherichia coli O-157), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 메티실린 저항성 포도상구균(Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus , MRSA), 항생물질 저항성 녹농균(Antibiotics-Resistant Pseudomonas aeruginosa, ARPA)를 LB 완전 배지 (Tryptone 1 %, NaCl 1 %, Yeast extract 0.5 %)에 키우고 엔테로코쿠스 파에시움(Enterococcus faecium), 반코마이신 저항성 엔테로코쿠스 파에시움(Vancomycin-Resistant Enterococcus faecium , VREF), 반코마이신 민감성 엔테로코쿠스 파에시움(Vancomycin-Sensitive Enterococcus faecium , VSEF)를 Brain Heart 배지 (Calf brains 1.25%, Beef heart 0.5%, Peptone 1%, Sodium chloride 0.5%, D(+)-Glucose 0.2%, Disodium hydrogen phosphate 0.25%)에 키우고 대장균(Escherichia coli), 항생물질 저항성 대장균(Antibiotics-Resistant Escherichia coli , AREC)를 MacConkey 배지 (Oxgall 0.5%, Peptone 2%, Lactose 1%, Bromcresol Purple 0.0001%)에서 배양한 후에 세포수를 1×106 세포/ 1 mL가 되도록 LB 배지로 희석하여 96-웰 플레이트에 그 희석액을 100 ㎕ 씩 분주 한 후, 클로로겐산의 용액을 처리하고, 37 ℃ 배양기에서 6시간 동안 배양하였다.
그런 후, LB 고체 배지 페트리 접시에 도말하여 37 ℃ 배양기에서 배양하여 페트리 접시 사진을 찍었으며, 얻은 결과를 도 1에 나타내었다.
[항진균 활성]
항진균 활성을 가시화하기 위해 캔디다 알비칸스를 YPD 액체 배지에서 배양한 후에 세포수를 2×103 세포/ 1 mL가 되도록 YPD 배지로 희석하여 96-웰 플레이트에 그 희석액을 100 ㎕ 씩 분주 한 후, 클로로겐산의 용액을 처리하고, 28 ℃ 배양기에서 18시간 동안 배양하였다.
그런 후, YPD 고체 배지 페트리 접시에 도말하여 28 ℃ 배양기에서 배양하여 페트리 접시 사진을 찍었으며, 얻은 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1은 클로로겐산의 항생 활성을 가시화하기 위하여 병원성 세균인 포도상구균(Staphylococcus aureus), 엔테로코쿠스 파에시움(Enterococcus faecium), 대장균(Escherichia coli), 대장균 O-157(Escherichia coli O-157), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 메티실린 저항성 포도상구균(Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus , MRSA), 반코마이신 저항성 엔테로코쿠스 파에시움(Vancomycin-Resistant Enterococcus faecium , VREF), 반코마이신 민감성 엔테로코쿠스 파에시움(Vancomycin-Sensitive Enterococcus faecium , VSEF), 항생물질 저항성 대장균(Antibiotics-Resistant Enterococcus faecium , AREF), 항생물질 저항성 녹농균(Antibiotics-Resistant Pseudomonas aeruginosa, ARPA)를 페트리 접시에 도말한 사진이다. 여기에서 (ㄱ)와 (ㄹ)는 아무 물질도 처리하지 않은 대조구이며, (ㄱ),(ㄴ),(ㄷ)이 한 균주이며, (ㄹ),(ㅁ),(ㅂ)이 또 다른 한 균주를 나타낸다.
(가)의 (ㄱ),(ㄴ),(ㄷ)은 포도상구균(Staphylococcus aureus)을 나타낸 것이고, (ㄹ),(ㅁ),(ㅂ)은 메티실린 저항성 포도상구균(Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus , MRSA)을 나타낸 사진이다. 이때 (ㄱ)은 아무 물질도 처리하지 않은 대조구, (ㄴ)은 40㎍ 클로로겐산을 처리한 것, (ㄷ)은 10㎍ 양성 대조군 프로피온산을 처리한 것, (ㄹ)은 아무 물질도 처리하지 않은 대조구, (ㅁ)은 20-40㎍ 클로로겐산을 처리한 것, (ㅂ)는 10㎍ 프로피온산을 처리한 것을 나타낸다.
(나)의 (ㄱ),(ㄴ),(ㄷ)와 (ㄹ),(ㅁ),(ㅂ)은 메티실린 저항성 포도상구균(Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus , MRSA)을 나타낸 사진이다. ㅇ이때 ㄱ)은 아무 물질도 처리하지 않은 대조구, (ㄴ)은 10㎍ 클로로겐산을 처리한 것, (ㄷ)은 5㎍ 프로피온산을 처리한 것, (ㄹ)은 아무 물질도 처리하지 않은 대조구, (ㅁ)은 10㎍ 클로로겐산을 처리한 것, (ㅂ)은 5㎍ 프로피온산을 처리한 것을 나타낸다.
(다)의 (ㄱ),(ㄴ),(ㄷ)와 (ㄹ),(ㅁ),(ㅂ)은 메티실린 저항성 포도상구균(Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus , MRSA)을 나타낸 사진이다. ㅇ이때 ㄱ)은 아무 물질도 처리하지 않은 대조구, (ㄴ)은 20㎍ 클로로겐산을 처리한 것, (ㄷ)은 5㎍ 프로피온산을 처리한 것, (ㄹ)은 아무 물질도 처리하지 않은 대조구, (ㅁ)은 10㎍ 클로로겐산을 처리한 것, (ㅂ)은 5㎍ 프로피온산을 처리한 것을 나타낸다.
(라)의 (ㄱ),(ㄴ),(ㄷ)은 엔테로코쿠스 파에시움(Enterococcus faecium)을 나타낸 것이고. (ㄹ),(ㅁ),(ㅂ)은 반코마이신 저항성 엔테로코쿠스 파에시움 (Vancomycin-Resistant Enterococcus faecium , VREF)를 나타낸 사진이다. 이때 (ㄱ)은 아무 물질도 처리하지 않은 대조구, (ㄴ)은 80㎍ 클로로겐산을 처리한 것, (ㄷ)은 5㎍ 프로피온산을 처리한 것, (ㄹ)은 아무 물질도 처리하지 않은 대조구, (ㅁ)은 80㎍ 클로로겐산을 처리한 것, (ㅂ)은 5㎍ 프로피온산을 처리한 것을 나타낸다.
(마)의 (ㄱ),(ㄴ),(ㄷ)와 (ㄹ),(ㅁ),(ㅂ)은 반코마이신 저항성 엔테로코쿠스 파에시움(Vancomycin-Resistant Enterococcus faecium , VREF)을 나타낸 사진이다. 이때 (ㄱ)은 아무 물질도 처리하지 않은 대조구, (ㄴ)은 80㎍ 클로로겐산을 처리한 것, (ㄷ)은 5㎍ 프로피온산을 처리한 것, (ㄹ)은 아무 물질도 처리하지 않은 대조구, (ㅁ)은 80㎍ 클로로겐산을 처리한 것, (ㅂ)은 5㎍ 프로피온산을 처리한 것을 나타낸다.
(바)의 (ㄱ),(ㄴ),(ㄷ)은 반코마이신 민감성 엔테로코쿠스 파에시움(Vancomycin-Sensitive Enterococcus faecium , VSEF)를 나타낸 것이다. 이때 (ㄱ)은 아무 물질도 처리하지 않은 대조구, (ㄴ)은 80㎍ 클로로겐산을 처리한 것, (ㄷ)은 5㎍ 프로피온산을 처리한 것을 나타낸다.
(사)의 (ㄱ),(ㄴ),(ㄷ)은 대장균(Escherichia coli)을 나타낸 것이고, (ㄹ),(ㅁ),(ㅂ)은 항생물질 저항성 대장균(Antibiotics-Resistant Escherichia coli, AREC)을 나타낸 사진이다. 이때 (ㄱ)은 아무 물질도 처리하지 않은 대조구, (ㄴ)은 40㎍ 클로로겐산을 처리한 것, (ㄷ)은 10㎍ 프로피온산을 처리한 것, (ㄹ)은 아무 물질도 처리하지 않은 대조구, (ㅁ)은 20㎍ 클로로겐산을 처리한 것, (ㅂ)은 10㎍ 프로피온산을 처리한 것을 나타낸다.
(아)의 (ㄱ),(ㄴ),(ㄷ)와 (ㄹ),(ㅁ),(ㅂ)은 항생물질 저항성 대장균(Antibiotics-Resistant Escherichia coli, AREC)을 나타낸 사진이다. 이때 (ㄱ)은 아무 물질도 처리하지 않은 대조구, (ㄴ)은 20㎍ 클로로겐산을 처리한 것, (ㄷ)은 10㎍ 프로피온산을 처리한 것, (ㄹ)은 아무 물질도 처리하지 않은 대조구, (ㅁ)은 20㎍ 클로로겐산을 처리한 것, (ㅂ)은 10㎍ 프로피온산을 처리한 것을 나타낸다.
(자)의 (ㄱ),(ㄴ),(ㄷ)은 대장균 O-157(Escherichia coli O-157)을 나타낸 사진이다. 이때 (ㄱ)은 아무 물질도 처리하지 않은 대조구, (ㄴ)은 20㎍ 클로로겐산을 처리한 것, (ㄷ)은 10㎍ 프로피온산을 처리한 것을 나타낸다.
(차)의 (ㄱ),(ㄴ),(ㄷ)은 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)을 나타낸 것이고, (ㄹ),(ㅁ),(ㅂ)은 항생물질 저항성 녹농균(Antibiotics-Resistant Pseudomonas aeruginosa, ARPA)을 나타낸 사진이다. 이때 (ㄱ)은 아무 물질도 처리하지 않은 대조구, (ㄴ)은 40㎍ 클로로겐산을 처리한 것, (ㄷ)은 10㎍ 프로피온산을 처리한 것, (ㄹ)은 아무 물질도 처리하지 않은 대조구, (ㅁ)은 20㎍ 클로로겐산을 처리한 것, (ㅂ)은 10㎍ 프로피온산을 처리한 것을 나타낸다.
(카)의 (ㄱ),(ㄴ),(ㄷ)와 (ㄹ),(ㅁ),(ㅂ)는 항생물질 저항성 녹농균(Antibiotics-Resistant Pseudomonas aeruginosa, ARPA) 을 나타낸 사진이다. 이때 (ㄱ)은 아무 물질도 처리하지 않은 대조구, (ㄴ)은 20㎍ 클로로겐산을 처리한 것, (ㄷ)은 10㎍ 프로피온산을 처리한 것, (ㄹ)은 아무 물질도 처리하지 않은 대조구, (ㅁ)은 20㎍ 클로로겐산을 처리한 것, (ㅂ)은 10㎍ 프로피온산을 처리한 것을 나타낸다.
(타)의 (ㄱ),(ㄴ),(ㄷ)은 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)을 나타낸 것이고, (ㄹ),(ㅁ),(ㅂ)은 항생물질 저항성 녹농균(Antibiotics-Resistant Pseudomonas aeruginosa, ARPA) 을 나타낸 사진이다. 이때 (ㄱ)은 아무 물질도 처리하지 않은 대조구, (ㄴ)은 20㎍ 클로로겐산을 처리한 것, (ㄷ)은 20㎍ 프로피온산을 처리한 것, (ㄹ)은 아무 물질도 처리하지 않은 대조구, (ㅁ)은 20㎍ 클로로겐산을 처리한 것, (ㅂ)은 10㎍ 프로피온산을 처리한 것을 나타낸다.
도 1을 참조하면, 클로로겐산의 항생 활성을 가시화하기 위한 페트리 접시 사진 결과, 클로로겐산을 처리한 군에서 항균 활성과 항진균 활성 모두 클로로겐산 비처리군에 비해 콜로니의 생성이 현저히 떨어짐을 확인하였으며 이로써 클로로겐산의 항생 활성을 분명하게 확인할 수 있다.
실시예
3:
클로로겐산에
의한 세포막의 변화 조사
클로로겐산에 의한 세포 상태 변화의 측정은 다음과 같이 실시하였다.
캔디다 알비칸스를 YPD 배지에서 배양한 후, 세포수가 2×105 세포/ 1 mL가 되도록 YPD 배지로 희석하여 에펜드로프 튜브에 분주한 후, 클로로겐산의 용액을 넣어주고 28℃ 배양기에서 3시간 동안 배양하였다.
그런 후, 1 ml 인산-염화나트륨 완충액, pH 7.4 (PBS)로 두 번 씻어 주고, 1 ml 인산-염화나트륨 완충액과 함께 세포막이 기능을 상실하고 탈분극 되었을 시, 세포막을 통과하여 세포 내부에 축적되는 물질인 bis-(1,3-Dibutylbarbituric acid)- Trimeyhine Oxonol (BOX, 50㎍/ml)을 넣어 주고, 1시간 동안 4 ℃에서 염색하였다. 그런 후, BOX의 염색 정도에 따라 세포막의 변화를 측정하여, 도 2에 나타내었다.
도 2는 클로로겐산에 의한 세포막의 변화를 보여주는 것이다. 여기에서 (가)는 아무 물질도 처리하지 않은 대조구이며 (나)는 200㎍의 클로로겐산을 처리한 것을 나타낸다.
도 2를 참조하면, 클로로겐산에 의해 세포막의 생체 기능이 상실되었음을 확인 할 수 있다. 이로써 클로로겐산의 항생 활성이 병원성 미생물의 세포막에 피해를 줌으로써 항생 활성을 나타냄이 판명되었다.
실시예
4:
클로로겐산에
의한 세포막 구조의 변화 조사
클로로겐산에 의한 세포막 구조의 변화 측정은 다음과 같이 실시하였다.
캔디다 알비칸스를 YPD 배지에서 배양한 후, 세포수가 2×105 세포/ 1 mL가 되도록 YPD 배지로 희석하여 에펜드로프 튜브에 분주한 후 클로로겐산의 용액을 넣어주고 28℃ 배양기에서 2시간 동안 배양하였다.
배양 후에 0.37% formaldehyde를 30분간 처리하고 1ml 인산-염화나트륨 완충액, pH 7.4 (PBS)로 두 번 씻어 주었다. 1 ml 인산-염화나트륨 완충액과 함께 세포막이 기능을 상실하고 탈분극 되었을 시, 세포막의 구성 중 아실 잔기를 가지고 포스파티딜콜린에 달라붙는 성질을 이용한 1,6-diphenyl-1,3,5- hexatriene (DPH : 30㎍/ml)을 넣어 주고, 1시간 동안 4 ℃에서 염색하였다.
그런 후, 1ml 인산-염화나트륨 완충액, pH 7.4 (PBS)로 두 번 씻어 주고, DPH를 세포막의 구조로부터 떼어내기 위해 1분간 초음파처리기를 이용하여 초음파를 처리하였다. 이때 DPH의 염색 정도에 따라 세포막 구조의 변화를 측정하였으며, 얻어진 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3은 클로로겐산이 세균에 어떻게 작용하는지를 확인하기 위하여 세균의 세포막을 구성하는 지방족 화합물의 구조에 대한 클로로겐산에 의한 변화를 수치화하여 나타낸 그래프이다.
도 3을 참조하면, 클로로겐산에 의해 세포막 구조의 파괴 및 손실이 생겨 생체 기능에 치명적인 영향을 주는 것을 확인할 수 있었다.
이로써 클로로겐산의 항생 활성이 병원성 미생물의 세포막에 피해를 줌으로써 항생 활성을 나타냄과 동시에 세포에 영향을 미치는 작용 기작이 판명되었다.
실시예
5: 인간 적혈구 세포에 대한 세포 독성 측정
인간 적혈구 세포에 대한 세포 독성의 측정은 다음과 같이 실시하였다.
적혈구 세포(Human erythrocytes)를 인산-염화나트륨 완충액, pH 7.4 (PBS)로 세 번 세척한 후, 인산-염화나트륨 완충액으로 희석하여, 8.0 %의 적혈구 세포 용액을 제조하였다.
그런 후, 8.0 % 적혈구 세포 용액을 96-웰 플레이트에 100 ㎕씩 분주한 후에 클로로겐산의 단계적으로 희석한 용액을 섞어주었다. 이때 모든 웰에 총 액의 양이 200 ㎕가 되도록 생리 식염수(Saline, 0.85% NaCl)을 첨가한 후, 37 ℃ 배양기에서 1시간 동안 배양하였다. 배양이 끝난 후, 원심 분리기에서 1000 rpm의 회전 속도로 10분간 원심 분리하여 상등액을 새로운 웰로 옮겼다.
적혈구 세포에 대한 파괴능은 ELISA 판독기 (reader)로 414 nm의 파장 하에서의 흡광도를 측정하여 파괴능을 분석하였다. 그리고 대조군으로 0.1 % 트리톤 X-100으로 처리하였을 경우의 값을 100 % 파괴능으로 계산하였으며, 적혈구 세포만을 넣은 경우를 0 % 파괴능으로 계산하였다. 클로로겐산의 파괴능은 하기 수학식 1에 의하여 계산하였으며, 얻어진 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
| %Hemolysis(㎍/ml) | ||||||
| 80 | 40 | 20 | 10 | 5 | 2.5 | |
| 클로로겐산 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 프로피온산 | 24 | 23 | 10 | 10 | 4 | 2 |
| 암포테리신 B | 85 | 40 | 20 | 10 | 5 | 2 |
상기 표 2를 참조하면, 본 발명에 따른 클로로겐산은 고농도에서도 세포 독성이 나타나지 않음을 확인할 수 있었다.
그에 비해 임상에서 항진균제로 사용되어지는 암포테리신 B는 낮은 농도에서도 세포 독성이 매우 높게 나타났고, 식품 산업에서 사용되어지는 프로피온산은 세포 독성을 나타내지 않음을 확인할 수 있었다.
따라서 본 발명에서 발견된 클로로겐산은 과다한 양을 사용하지 않은 범위 내에서 인간의 신체에 피해 없이 인간에 대해 사용이 가능하리라 판단된다.
도 1은 클로로겐산의 항생 활성을 가시화하기 위하여 병원성 미생물을 페트리 접시에 도말한 사진으로, (ㄱ)와 (ㄹ)는 아무 물질도 처리하지 않은 대조구이며, (ㄱ),(ㄴ),(ㄷ)이 한 균주이며, (ㄹ),(ㅁ),(ㅂ)이 또 다른 한 균주를 나타내며,
(가)의 (ㄱ),(ㄴ),(ㄷ)은 포도상구균 (Staphylococcus aureus)을 나타낸 것이고, (ㄹ),(ㅁ),(ㅂ)은 메티실린 저항성 포도상구균 (Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus , MRSA)을 나타낸 사진으로, (ㄱ)은 아무 물질도 처리하지 않은 대조구, (ㄴ)은 40㎍ 클로로겐산을 처리한 것, (ㄷ)은 10㎍ 양성 대조군 프로피온산을 처리한 것, (ㄹ)은 아무 물질도 처리하지 않은 대조구, (ㅁ)은 20-40㎍ 클로로겐산을 처리한 것, (ㅂ)는 10㎍ 프로피온산을 처리한 것을 나타내고,
(나)의 (ㄱ),(ㄴ),(ㄷ)와 (ㄹ),(ㅁ),(ㅂ)은 메티실린 저항성 포도상구균 (Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus , MRSA)을 나타낸 사진으로, (ㄱ)은 아무 물질도 처리하지 않은 대조구, (ㄴ)은 10㎍ 클로로겐산을 처리한 것, (ㄷ)은 5㎍ 프로피온산을 처리한 것, (ㄹ)은 아무 물질도 처리하지 않은 대조구, (ㅁ)은 10㎍ 클로로겐산을 처리한 것, (ㅂ)은 5㎍ 프로피온산을 처리한 것을 나타내고,
(다)의 (ㄱ),(ㄴ),(ㄷ)와 (ㄹ),(ㅁ),(ㅂ)은 메티실린 저항성 포도상구균(Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus , MRSA)을 나타낸 사진으로, (ㄱ)은 아무 물질도 처리하지 않은 대조구, (ㄴ)은 20㎍ 클로로겐산을 처리한 것, (ㄷ)은 5㎍ 프로피온산을 처리한 것, (ㄹ)은 아무 물질도 처리하지 않은 대조구, (ㅁ) 은 10㎍ 클로로겐산을 처리한 것, (ㅂ)은 5㎍ 프로피온산을 처리한 것을 나타내고,
(라)의 (ㄱ),(ㄴ),(ㄷ)은 엔테로코쿠스 파에시움 (Enterococcus faecium)을 나타낸 것이고. (ㄹ),(ㅁ),(ㅂ)은 반코마이신 저항성 엔테로코쿠스 파에시움 (Vancomycin-Resistant Enterococcus faecium , VREF)를 나타낸 사진으로, (ㄱ)은 아무 물질도 처리하지 않은 대조구, (ㄴ)은 80㎍ 클로로겐산을 처리한 것, (ㄷ)은 5㎍ 프로피온산을 처리한 것, (ㄹ)은 아무 물질도 처리하지 않은 대조구, (ㅁ)은 80㎍ 클로로겐산을 처리한 것, (ㅂ)은 5㎍ 프로피온산을 처리한 것을 나타내고,
(마)의 (ㄱ),(ㄴ),(ㄷ)와 (ㄹ),(ㅁ),(ㅂ)은 반코마이신 저항성 엔테로코쿠스 파에시움 (Vancomycin-Resistant Enterococcus faecium , VREF)을 나타낸 사진으로, (ㄱ)은 아무 물질도 처리하지 않은 대조구, (ㄴ)은 80㎍ 클로로겐산을 처리한 것, (ㄷ)은 5㎍ 프로피온산을 처리한 것, (ㄹ)은 아무 물질도 처리하지 않은 대조구, (ㅁ)은 80㎍ 클로로겐산을 처리한 것, (ㅂ)은 5㎍ 프로피온산을 처리한 것을 나타내고,
(바)의 (ㄱ),(ㄴ),(ㄷ)은 반코마이신 민감성 엔테로코쿠스 파에시움 (Vancomycin-Sensitive Enterococcus faecium , VSEF)를 나타낸 사진으로, (ㄱ)은 아무 물질도 처리하지 않은 대조구, (ㄴ)은 80㎍ 클로로겐산을 처리한 것, (ㄷ)은 5㎍ 프로피온산을 처리한 것을 나타내고,
(사)의 (ㄱ),(ㄴ),(ㄷ)은 대장균 (Escherichia coli)을 나타낸 것이고, (ㄹ),(ㅁ),(ㅂ)은 항생물질 저항성 대장균 (Antibiotics-Resistant Escherichia coli, AREC)을 나타낸 사진으로, (ㄱ)은 아무 물질도 처리하지 않은 대조구, (ㄴ) 은 40㎍ 클로로겐산을 처리한 것, (ㄷ)은 10㎍ 프로피온산을 처리한 것, (ㄹ)은 아무 물질도 처리하지 않은 대조구, (ㅁ)은 20㎍ 클로로겐산을 처리한 것, (ㅂ)은 10㎍ 프로피온산을 처리한 것을 나타내고,
(아)의 (ㄱ),(ㄴ),(ㄷ)와 (ㄹ),(ㅁ),(ㅂ)은 항생물질 저항성 대장균 (Antibiotics-Resistant Escherichia coli, AREC)을 나타낸 사진으로, (ㄱ)은 아무 물질도 처리하지 않은 대조구, (ㄴ)은 20㎍ 클로로겐산을 처리한 것, (ㄷ)은 10㎍ 프로피온산을 처리한 것, (ㄹ)은 아무 물질도 처리하지 않은 대조구, (ㅁ)은 20㎍ 클로로겐산을 처리한 것, (ㅂ)은 10㎍ 프로피온산을 처리한 것을 나타내고,
(자)의 (ㄱ),(ㄴ),(ㄷ)은 대장균 O-157 (Escherichia coli O-157)을 나타낸 사진으로, (ㄱ)은 아무 물질도 처리하지 않은 대조구, (ㄴ)은 20㎍ 클로로겐산을 처리한 것, (ㄷ)은 10㎍ 프로피온산을 처리한 것을 나타내고,
(차)의 (ㄱ),(ㄴ),(ㄷ)은 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa)을, (ㄹ),(ㅁ),(ㅂ)은 항생물질 저항성 녹농균 (Antibiotics-Resistant Pseudomonas aeruginosa, ARPA)을 나타낸 사진으로, (ㄱ)은 아무 물질도 처리하지 않은 대조구, (ㄴ)은 40㎍ 클로로겐산을 처리한 것, (ㄷ)은 10㎍ 프로피온산을 처리한 것, (ㄹ)은 아무 물질도 처리하지 않은 대조구, (ㅁ)은 20㎍ 클로로겐산을 처리한 것, (ㅂ)은 10㎍ 프로피온산을 처리한 것을 나타내고,
(카)의 (ㄱ),(ㄴ),(ㄷ)와 (ㄹ),(ㅁ),(ㅂ)는 항생물질 저항성 녹농균 (Antibiotics-Resistant Pseudomonas aeruginosa, ARPA) 을 나타낸 사진으로, (ㄱ)은 아무 물질도 처리하지 않은 대조구, (ㄴ)은 20㎍ 클로로겐산을 처리한 것, (ㄷ)은 10㎍ 프로피온산을 처리한 것, (ㄹ)은 아무 물질도 처리하지 않은 대조구, (ㅁ)은 20㎍ 클로로겐산을 처리한 것, (ㅂ)은 10㎍ 프로피온산을 처리한 것을 나타내고,
(타)의 (ㄱ),(ㄴ),(ㄷ)은 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa)을, (ㄹ),(ㅁ),(ㅂ)은 항생물질 저항성 녹농균 (Antibiotics-Resistant Pseudomonas aeruginosa, ARPA) 을 나타낸 사진이고, (ㄱ)은 아무 물질도 처리하지 않은 대조구, (ㄴ)은 20㎍ 클로로겐산을 처리한 것, (ㄷ)은 20㎍ 프로피온산을 처리한 것, (ㄹ)은 아무 물질도 처리하지 않은 대조구, (ㅁ)은 20㎍ 클로로겐산을 처리한 것, (ㅂ)은 10㎍ 프로피온산을 처리한 것을 나타낸다.
도 2는 클로로겐산에 의한 세포막의 변화를 보여주는 그래프로, (가)는 아무 물질도 처리하지 않은 대조구이며 (나)는 200㎍의 클로로겐산을 처리한 것을 나타낸다.
도 3은 클로로겐산이 세균에 어떻게 작용하는지를 확인하기 위하여 세균의 세포막을 구성하는 지방족 화합물의 구조에 대한 클로로겐산에 의한 변화를 수치화하여 나타낸 그래프이다.
Claims (6)
- 하기 화학식 1로 표시되는 클로로겐산을 유효성분으로 함유하는 포도상구균(Staphylococcus aureus), 대장균 O-157(Escherichia coli O-157), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 메티실린 저항성 포도상구균(Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus, MRSA), 항생물질 저항성 녹농균(Antibiotics-Resistant Pseudomonas aeruginosa, ARPA), 엔테로코쿠스 파에시움(Enterococcus faecium), 반코마이신 저항성 엔테로코쿠스 파에시움(Vancomycin-Resistant Enterococcus faecium, VREF), 반코마이신 민감성 엔테로코쿠스 파에시움(Vancomycin-Sensitive Enterococcus faecium, VSEF), 항생물질 저항성 대장균(Antibiotics-Resistant Escherichia coli, AREC), 캔디다 알비칸스(Candida albicans), 트리코스포론 베이겔라이(Trichosporon beigelii), 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae), 및 마라세지아 펄펄(Malassezia furfur)에 대한 항균 및 항진균 활성을 갖는 식품 보존 첨가제.[화학식 1]
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| KR (1) | KR100893065B1 (ko) |
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN1179948A (zh) | 1996-09-26 | 1998-04-29 | 昆明制药股份有限公司 | 抗病毒抗细菌中药复方制剂 |
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| CN1439410A (zh) | 2003-02-13 | 2003-09-03 | 黑龙江省润通生物药业有限责任公司 | 从金银花中提取抗菌、抗病毒活性部位的方法 |
| KR20050112322A (ko) * | 2004-05-25 | 2005-11-30 | 주식회사 태평양 | 한방 생약재의 초임계 추출물을 함유하는 혈행촉진용 피부외용제 조성물 |
-
2007
- 2007-07-02 KR KR1020070065996A patent/KR100893065B1/ko not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
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| CN1439410A (zh) | 2003-02-13 | 2003-09-03 | 黑龙江省润通生物药业有限责任公司 | 从金银花中提取抗菌、抗病毒活性部位的方法 |
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Also Published As
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