KR100882756B1 - 5-아미노-2-하이드록시벤조산 및 환원당을 함유하는 조성물 - Google Patents

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Abstract

5-아미노-2-하이드록시벤조산(5-아미노 살리실산, 메살라민) 및 환원당, 예를 들어, 락토스를 함유하는 조성물은 메일라드 반응 및 기타 화학 반응을 받아서, 락토스의 경우, 분해물 5-[2-포르밀-5-(하이드록시메틸)-1H-피롤-1-일]-2-하이드록시벤조산을 생성한다. 본 발명자들은 5-아미노-2-하이드록시벤조산의 분해물의 형성을 억제 및/또는 감소시키는 수단을 개발하였다.
아미노, 하이드록시벤조산, 환원당, 메일라드 반응, 분해물

Description

5-아미노-2-하이드록시벤조산 및 환원당을 함유하는 조성물{COMPOSITIONS COMPRISING 5-AMINO-2-HYDROXYBENZOIC ACID AND A REDUCING SUGAR}
본 발명은 보존 동안 형성될 수도 있는 관련 분해 산물이 감소된 조성물의 제공에 관한 것이다.
메일라드(Maillard) 또는 갈변 반응은 환원당, 예를 들어, 글루코스 또는 갈락토스(이당류인 락토스의 성분)와, 단백질 상의 것과 같은 일차 아민기의 비-효소적 축합에 의해 개시되어 쉬프 염기(Schiff base)를 형성하며, 이는 그 후 아마도리(Amadori) 재배열을 받아 카르보닐 활성체를 재생시킨다. 탈수, 재배열, 단편화 및 추가의 축합 반응을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아닌 후속 반응에 의해 다양한 상급(advanced) 메일라드 반응 산물이 생성될 수도 있다(문헌[Smith et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 5710-5714]).
다수의 약학 조성물은 일차 아민 및 환원당 둘 모두를 함유한다. 분말 형태의 다수의 의약품에서 성분의 분해가 제한될 수도 있는데, 이는 물의 존재가 메일라드 반응이 일어남에 있어서 필수적인 것으로 제안되었기 때문이다(문헌[Nelson and Labuza (1994) J. Food Eng. 22, 271-289]). 아사콜(Asacol)™(5-아미노-2-하이드록시벤조산, 5-아미노살리실산, 또는 메살라민으로도 공지됨)은 궤양성 대장 염, 직장염, 및 직장 S상 결장염(proctosigmoiditis)의 치료에 사용된다. 아사콜™은 궤양성 대장염의 증상들이 재발하지 못하게 하는 데에도 사용된다. 5-아미노-2-하이드록시벤조산의 분해 산물이 옌센(Jensen) 등의 문헌[Int. J. Pharmaceutics 88, 177-187 (1992))]에 보고되었다. 옌센 등은 5-아미노-2-하이드록시벤조산의 산화 자가 커플링에 의해 형성되는 4종의 중합체 화학종을 기술하고 있다. 일본 특허 출원 제(평)8[1998]-15032호에는 고온 보존시의 5-아미노살리실산의 갈변이 정제에 사용되는 첨가제의 수분 내용물의 증발로 인한 것이며, 이 갈변은 수증기에 의해 촉진된다는 것이 보고되었다. 또한, 5-아미노살리실산의 갈변은, 외부가 적어도 기체 불투과성 포장재로 패키징되고 밀봉된 공기 투과성 포장재 내에 투여 형태를 물 흡수제 또는 수분 흡수제와 함께 넣음으로써 수분을 계속하여 제거하여 방지할 수 있음도 보고되었다. 그러나, 본 발명자들은 지금에 와서야 5-아미노-2-하이드록시벤조산 및 락토스 당을 함유하는 아사콜TM 정제가 옌센 등이 기술한 중합체 화학종과는 상이한 분해물을 생성한다는 것을 밝혀내었다. 다양한 정부의 규제 기관들은 의약품에 축적될 수도 있는 불순물의 양이 소정 역치 미만으로 되어야 한다고 규정하고 있다. 따라서, 5-아미노-2-하이드록시벤조산을 함유하는 조성물에서의 불순물의 형성을 제한하는 프로토콜 및 조성물을 설계할 필요가 있다.
발명의 개요
본 발명자들은 5-아미노-2-하이드록시벤조산 및 환원당, 예를 들어 락토스를 함유하는 약학 조성물이 분해되어, 락토스의 경우, 5-[2-포르밀-5-(하이드록시메틸)-1H-피롤-1-일]-2-하이드록시벤조산을 생성한다는 것을 밝혀내었다. 본 발명자들은 5-아미노-2-하이드록시벤조산의 분해를 억제 또는 감소시키는 수단을 개발하였다.
일 실시 형태에서, 본 발명은
(a) 안전하고 유효한 양의 5-아미노-2-하이드록시벤조산 및 환원당을 포함하는 적어도 하나의 단위 투여 형태; 및
(b) 소정량의 건조제를 포함하는 키트를 제공한다.
키트의 다른 실시 형태에서, 본 발명은 보존 동안 축적될 수도 있는, 단위 투여 형태 중의 분해물의 농도가, 의약품 허가에 대한 기술적인 요구사항의 합의를 위한 국제 회의(International Conference on Harmonization of technical requirements for registration of pharmaceuticals)에 의해 인정되는 안정성 시험 방법에 따라 측정할 때, 약 0.15% 이하인 것을 제공한다.
키트의 다른 실시 형태에서, 투여 형태는 물을 이용한 습식 과립화를 통하여 제조된다.
키트의 다른 실시 형태에서, 보존 동안 0.15% (wt/wt) 초과로 축적되지 않는 분해물은 5-[2-포르밀-5-(하이드록시메틸)-1H-피롤-1-일]-2-하이드록시벤조산이다.
키트의 다른 실시 형태에서, 적어도 하나의 단위 투여 형태 및 건조제는 재밀봉성 또는 재폐쇄성 용기 내에 둔다.
키트의 다른 실시 형태에서, 적어도 하나의 단위 투여 형태는 하나 이상의 공동(cavity) 내에 두는 반면, 건조제는 투여 형태와 동일한 환경을 공유하는, 하나 이상의 별개이지만 연결된 공동 내에 둔다.
키트의 다른 실시 형태에서, 환원당은 락토스, 글루코스, 갈락토스 및 수크로스로 이루어진 군으로부터 선택된다.
키트의 다른 실시 형태에서, 환원당은 락토스이다.
키트의 다른 실시 형태에서, 건조제는 활성화된 건조제이다.
키트의 다른 실시 형태에서, 활성화된 건조제는, 실리카 겔, 지시형 실리카 겔, 분자 체(sieve), 점토, 몬트모릴로나이트, 활성탄, 알루미나 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
키트의 다른 실시 형태에서, 건조제는 실리카 겔 또는 지시형 실리카 겔이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 안전하고 유효한 양의 5-아미노-2-하이드록시벤조산 및 환원당을 함유하며, 분해물이 약 25℃ / 60%의 상대 습도에서의 유효 기간 동안 약 0.15% 초과의 양으로 축적되지 않는 약학 조성물의 제조 방법을 제공하며; 이는 무수 용매를 사용하여 5-아미노-2-하이드록시벤조산을 습식 과립화하는 단계; 무수 용매를 사용하여 환원당을 습식 과립화하는 단계; 및 습식 과립화된 5-아미노-2-하이드록시벤조산, 습식 과립화된 환원당, 및 기타 적합한 성분들을 조합하여 약학 조성물을 제조하는 단계를 포함한다. 상기에 설명한 방법의 일 실시 형태에서, 보존 동안 0.15% (wt/wt) 초과로 축적되지 않는 분해물은 5-[2-포르밀-5-(하이드록시메틸)-1H-피롤-1-일]-2-하이드록시벤조산이다.
상기에 설명된 방법의 다른 실시 형태에서, 무수 용매는 아이소프로필 알코올, 아세톤, 메탄올 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기에 설명된 방법의 다른 실시 형태에서, 무수 용매는 아이소프로필 알코올이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 안전하고 유효한 양의 5-아미노-2-하이드록시벤조산 및 환원당을 함유하며, 분해물이 약 25℃ / 60%의 상대 습도에서의 유효 기간 동안 약 0.15% 초과로 축적되지 않는 약학 조성물의 제조 방법을 제공하며; 이는 건식 과립화 공정으로 5-아미노-2-하이드록시벤조산 및 환원당을 함께 건식 과립화하는 단계 - 여기서, 각각의 성분은 혼합되어 롤러 압축기 또는 기타 강력 압축 설비 중 어느 하나에 의해 압축되고, 생성된 압축 물질은 원하는 입자 크기로 감소시킴 - 와; 과립화된 성분 및 기타 적합한 성분을 조합하여 약학 조성물을 제조하는 단계를 포함한다. 상기에 설명한 방법의 일 실시 형태에서, 보존 동안 0.15% (wt/wt) 초과로 축적되지 않는 분해물은 5-[2-포르밀-5-(하이드록시메틸)-1H-피롤-1-일]-2-하이드록시벤조산이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 5-아미노-2-하이드록시벤조산 및 환원당을 함유하는 조성물에서의 5-[2-포르밀-5-(하이드록시메틸)-1H-피롤-1-일]-2-하이드록시벤조산의 형성을 방지하는 건조제의 용도를 제공한다. 상기에 설명된 용도의 다른 실시 형태에서, 환원당은 락토스이다.
도 1은 분해물 5-[2-포르밀-5-(하이드록시메틸)-1H-피롤-1-일]-2-하이드록시벤조산의 생성에 대한 상대 습도의 영향을 도시한다.
도 2는 분해물 5-[2-포르밀-5-(하이드록시메틸)-1H-피롤-1-일]-2-하이드록시벤조산의 생성에 대한 물 또는 아이소프로필 알코올을 이용한 습식 과립화의 영향을 도시한다.
도 3은 상이한 상대 습도에서의 보존 동안의 5-[2-포르밀-5-(하이드록시메틸)-1H-피롤-1-일]-2-하이드록시벤조산의 형성을 도시한다.
도 4는 다양한 평형 습도에서의 밀폐된 패키지의 보존 동안의 5-[2-포르밀-5-(하이드록시메틸)-1H-피롤-1-일]-2-하이드록시벤조산의 형성을 도시한다.
본 발명자들은 지금에 와서야 5-아미노-2-하이드록시벤조산 및 락토스 당을 함유하는 아사콜™ 정제가 분해물을 생성한다는 것을 밝혀내었다. 본 발명자들은 5-아미노-2-하이드록시벤조산 및 환원당, 예를 들어 락토스를 함유하는 약학 조성물이 분해되어, 락토스의 경우, 5-[2-포르밀-5-(하이드록시메틸)-1H-피롤-1-일]-2-하이드록시벤조산을 생성한다는 것을 밝혀내었다. 본 발명자들은 5-아미노-2-하이드록시벤조산의 분해를 억제 및/또는 감소시키는 다양한 수단을 개발하였다.
새로운 원료 약품(drug substance) 및 제제(drug product)의 안정성 시험
인간의 사용을 목적으로 하는 의약품 허가에 대한 기술적인 요구사항의 합의를 위한 국제 회의(The International Conference on Harmonization(ICH) of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use)는 새로운 원료 약품 및 제제의 안정성 시험에 관한 지침을 반포하였다. 미국, 유럽 연합 및 일본의 규제 기관은 안정성 시험을 모든 새로운 원료 약품 및 제제에 대하여 수행하고 이들 지침에 따라 보고할 것을 요구하고 있다. 이 지침의 관련 부분이 하기에 재현되어 있다:
제제에 대한 정식 안정성 시험 설계는, 원료 약품의 거동 및 특성에 대한 지식과, 원료 약품의 안정성 시험 및 치료약의 처방 검토로부터 얻어지는 경험을 기초로 하여야 한다.
장기 시험인 경우에 시험 주기는 제제의 안정성 프로파일을 확립하기에 충분하여야 한다. 제안된 유효 기간이 적어도 12개월인 제품에 있어서, 장기 보존 조건에서의 시험 빈도는 통상 1년째는 3개월마다, 2년째는 6개월마다, 그 후는 제안된 유효 기간 전체에 걸쳐 연 1회이어야 한다.
가속된(acclerated) 보존 조건에서, 6개월간의 시험에서 최초 및 최종 시점(예를 들어, 0, 3 및 6개월)을 포함하여 최소 3개의 시점이 권고된다. (개발시의 경험에 기초하여), 가속 시험 결과에서 기준의 유의한 변화가 나타날 것이 예상되는 경우에는, 최종 시점에서 시료를 추가하거나, 시험 설계에서 네 번째의 시점을 포함시킴으로써 증강된 시험을 행하여야 한다.
가속된 보존 조건에서의 유의한 변화의 결과로서 중간 보존 조건에서의 시험이 필요하게 된 경우에는, 12개월의 시험에서 최초 및 최종 시점을 포함하여, 최소 4개(예를 들면, 0, 6, 9, 12개월)의 시점이 권고된다. 일반적으로, 제제는 그의 열 안정성, 및 적용가능할 경우 습도에 대한 민감성 또는 용매 손실 잠재성을 시험하는 보존 조건 하에(적절한 허용 오차를 가짐) 평가되어야 한다. 선택되는 보존 조건 및 시험 기간은 보존, 운송 및 후속 사용을 커버하기에 충분하여야 한다.
제제에 대한 장기 보존 조건, 중간 보존 조건, 및 가속된 보존 조건을 이하에 상세하게 나타내었으며, 여기서, RH는 상대 습도를 의미한다.
Figure 112007016479705-pct00001
장기 시험이 25℃ ± 2 ℃/60% RH ± 5% RH에서 행해지고 "유의한 변화"가 가속된 보존 조건에서의 6개월간의 시험 동안 임의의 시점에서 일어날 경우, 중간 보존 조건에서의 추가의 시험을 실시하고 유의한 변화의 기준에 대하여 평가하여야 한다. 최초 신청은 중간 보존 조건에서의 12개월간의 시험으로부터의 최소 6개월간의 데이터를 포함하여야 한다.
일반적으로, 제제의 "유의한 변화"는 하기와 같이 정의된다:
1. 분석물에서 그의 최초 값으로부터 5% 변화된 경우; 또는 생물학적 또는 면역학적 절차를 이용할 때는, 효험(potency)이 허용 기준을 충족시키지 못한 경우;
2. 어떠한 분해 산물이 허용 기준을 초과한 경우;
3. 외관, 물리적 속성 및 기능성 시험이 허용 기준을 충족시키지 못한 경우(예를 들어, 색, 상 분리, 재현탁성, 케이킹, 경도, 1회당 투여량(dose delivery); 그러나 가속된 조건 하에서는, 물리적 특성의 변화(예를 들어, 좌약제의 연화, 크림의 융해)가 예상될 수도 있음;
그리고, 투여 형태에 있어서 적절할 경우:
4. pH에 대한 허용 기준을 충족시키지 못한 경우; 또는
5. 12개의 투여 단위에 있어서의 용해에 대한 허용 기준을 충족시키지 못한 경우.
체계적인 접근법이 안정성에 관한 정보의 제시 및 평가에 채용되어야 하며, 상기 정보는 적절할 경우, 투여 형태의 특정 속성(예를 들어, 경구용 고형 투여 형태의 용해 속도)을 포함하여 물리적, 화학적, 생물학적 및 미생물학적 시험 결과로부터 생성된다. 안정성 시험의 주요 목적 중 하나는, 제제의 최소 3개의 배치(batch)의 시험을 기초로 하여, 유사한 상황 하에 제조 및 패키징되는 제제의 모든 향후의 배치에 적용가능한 유효 기간 및 라벨형의 보존에 대한 지시 사항을 확립하는 것이다. 개개의 배치의 가변성 정도는, 향후의 생산 배치가 유효 기간 전반에 걸쳐 여전히 규격 이내일 것이라는 확신에 영향을 준다. 데이터가 너무도 적은 분해 및 너무도 적은 가변성을 나타내어서 데이터를 볼 때 신청된 유효 기간이 승인될 것이라는 것이 명백할 경우, 통상, 정식 통계 분석을 실시할 필요가 없는데, 생략에 대한 정당성은 충분히 제공되어야 한다.
어떠한 평가에서도 분석물 뿐만 아니라 분해 산물과 기타 적절한 속성도 고려되어야 한다. 적절할 경우, 질량 균형의 적절성 및 상이한 안정성과 분해 상의 능력의 검토에 주의를 기울여야 한다.
ICH 지침에 의해 제공되는 관련 정의는 하기와 같다:
원료 약품: 후에 부형제와 함께 처방되어 투여 형태를 생성할 수도 있는 미처방 원료 약품.
투여 형태: 일반적으로 부형제와 공동으로 그러나 반드시 그러할 필요 없이 원료 약품을 포함하는 의약품 형태(예를 들어, 정제, 캡슐, 용액, 크림).
제제: 시판을 위해 최종적으로 즉시 패키징되는 투여 형태.
이와 유사하게, 새로운 제제 중의 불순물 보고에 대한 ICH 지침은, 이 원료 약품의 분해 산물, 또는 원료 약품과 부형제 및/또는 용기 즉시 폐쇄 시스템의 반응 산물(지침에서 "분해 산물"로 총칭됨)로서 분류되는 새로운 제제 중의 불순물만을 다루라고 하고 있다. 일반적으로, 새로운 원료 약품 중에 존재하는 불순물은 이들이 또한 분해 산물이 아닌 한, 새로운 제제에서 모니터링되거나 명시될 필요는 없다(명시에 대한 ICH Q6A 지침 참조).
권고되는 보존 조건에서 수행되는 안정성 시험에서 관찰되는 모든 분해 산물은 하기에 기재되어 있는 확인 역치보다 큰(>) 수준으로 존재할 때 확인되어야 한다:
새로운 제제 중의 분해 산물에 있어서의 역치 보고
최대 일일 용량 역치
1g 이하 0.1%
1g 초과 0.05%
분해 산물의 수준은 분해 산물의 분석적 반응치를 적절한 참고용 표준물의 반응치 또는 새로운 원료 약품 그 자체의 반응치와 비교하는 것을 비롯한 다양한 기술로 측정할 수도 있다. 분해 산물의 제어에 있어서 분석 절차에 사용되는 참고용 표준물은 그 사용 의도에 따라 평가 및 특성화되어야 한다. 원료 약품을 사용하여 분해 산물의 수준을 개산할 수도 있다. 확인 또는 미확인 분해 산물의 개산에 사용되는 허용 기준 및 분석 절차는 흔히 분석적 추정치(예를 들어, 등가의 검출기 반응치)에 기초한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "제품의 수분"은 고형 투여 형태의 조성물 내에 존재하는 물을 의미한다.
조성물의 약물 투여 형태, 또는 제제 패키지 내부의 습기의 존재 및 습도의 정도는 여러 방법으로 측정될 수도 있다. 건조제를 포함하는 패키지에 있어서, 건조제가 건조해 보일 경우 또는 건조제가 지시형 건조제이고 과도한 수분을 포함한다는 것을 지시하는 색이 변하지 않았을 경우 패키지가 건조하다고 추론할 수도 있다. 다른 방법은 제품의 수분 수준을 측정하고 이를 보정 곡선과 비교하여 평형 습도 - 이는 "결합"수와 반대되는 제품 중의 "자유"수 또는 "이용가능한" 물의 양임 - 를 측정함에 의한 것이다. 보정 곡선은 제품이 목적하는 범위(예를 들어, 25℃에서 10 내지 75%의 RH)에 걸쳐 상이한 습도에서 평형된 후의 제품의 수분 수준으로 이루어져야 한다. 제품은 수분 함량이 25℃에서 30% 이하의 RH에 해당할 경우 건조된 것으로 간주될 수도 있다. 건조식 보존 방법이라는 것은 투여 형태가 25℃에서 약 30% 이하의 상대 습도의 습도 또는 공기 1 ㎏ 당 약 6 g의 물에 노출됨을 의미한다.
조성물 중의 물의 퍼센트(중량/중량)는 직접적인 적정 방법, 예를 들어, 칼 피셔(Karl Fischer) 적정법 또는 중량법, 예를 들어, 건조 감량법(loss on drying(LOD) methods)을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는, 미국 약전(예를 들어, 절 921, 731)에 언급된 다양한 방법으로 측정할 수 있다. LOD법에서는 일반적으로, 그러나 배타적이지는 않게, 시료를 105℃로 가열하고, 가열 전후의 중량의 차이로 수분의 수준을 결정한다.
5-아미노-2-하이드록시벤조산 분해물, 5-[2-포르밀-5-(하이드록시메틸)-1H-피롤-1-일]-2-하이드록시벤조산의 양은 크로마토그래피로 측정될 수도 있다. 적합한 크로마토그래피 방법으로는 방출 변경형 메살라민 정제에 대한 미국 약전의 모노그래프(monograph)에서 발견되는 이온쌍 형성 방법이 있다. 불순물은 메살라민에 대한 미국 약전의 방법으로 검출할 수도 있다. 그러나, 미국 약전 방법을 이용하여 얻어지는 크로마토그램에서, 5-아미노-2-하이드록시벤조산의 불순물이지만 분해물은 아닌 살리실산은 분해물인 5-[2-포르밀-5-(하이드록시메틸)-1H-피롤-1-일]-2-하이드록시벤조산과 함께 동시 용출(co-elute)되어, 정량화를 더욱 어렵게 한다. 보다 적합한 방법에서, 불순물은 래피드 레졸루션(Rapid Resolution)™ 3.5 ㎛ x 30 ㎜, C18 카트리지 컬럼을 사용하고, 분석물 용액의 농도를 2배 증가시킴으로써 검출할 수도 있다.
"건조"는 일반적으로 수분의 추출 공정으로서 정의되며, "건조된"이라는 것은 액체(특히 물)를 포함하지 않거나 액체에 의해 커버되지 않은 상태로서 정의된다. 건조는 상이한 방법으로 달성될 수 있다. 한 가지 방법은 물리적 수단, 화학적 수단, 또는 기타 수단으로 용기로부터 공기 및/또는 습기를 감소시키는 것이다. 다량의 성분들을 취급할 때, 진공을 용기에 가하고 그럼으로써 건조를 달성하는 것이 적합할 수도 있다. 이러한 접근법은 용기의 개봉 반복이 예상되고 용기가 개봉될 때마다 진공 건조기가 이용가능할 수는 없을 경우에 부적당할 수도 있다. 진공 건조의 다른 단점은 진공 건조에 의해 건조되는 제품으로부터 일부의 수분이 제거될 수도 있다는 것일 수 있다.
다른 접근법은 건조제를 사용하는 것이다. 건조제는 물리적 및/또는 화학적 수단으로 수분을 흡수하는 물질이다. 활성화된 건조제는 가열 및 환기에 의해, 또는 기타 방법에 의해 처리되어, 수분 및 소정 증기 또는 기체가 수집될 수도 있는 내부면을 나타내는 건조제이다. 일반적인 건조제에는 실리카 겔, 지시형 실리카 겔, 분자 체, 점토 또는 몬트모릴로나이트, 활성탄 및 알루미나가 포함되지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 지시형 실리카 겔은 수분 흡수시 변색된다. 다수의 건조제는 소정량을 포함하는 패키지로서 또는 벌크로 구매가능하다. 건조제의 양은 이용 상의 필요에 따라 조정될 수도 있다. 예를 들어, 벌크 제품은 적당량의 건조제를 포함하는 드럼 내에서 보존될 수도 있거나, 벌크 제품은 먼저 보다 작은 배치로 나뉘어지고 적절하게는 보다 적은 양의 건조제를 이용하여 보존될 수도 있다. 원료 약품, 부형제 및 충전제로부터의 패키지 내의 초기 수분과, 유효 기간에 걸쳐 패키지 내로 침투된 수분에 의해, 주어진 패키지 중에 필요한 건조제의 양이 결정될 것이다. 충전제는 면 또는 기타 섬유를 포함하며, 이는 패킹 재료로서 사용될 수도 있다. 이상적인 경우의 건조제의 양은 제품의 유효 기간 동안 패키지 내에서 이 수분을 흡수하여 건조된 환경을 유지하기에 적어도 충분한 것이어야 한다.
건조제 양의 계산:
건조제가 흡수해야 할 전체 수분(g) = 제품의 수분(g) + 예측되는 유효 기간에 걸친 패키지 내의 침투 수분(g) + 패키지 충전제로부터의 수분(g).
일단 흡수될 전체 수분(g)이 계산되면, 필요한 건조제의 양을 하기와 같이 계산한다:
Figure 112007016479705-pct00002
건조제의 필요량은 용기 당 패키징될 단위 투여 형태의 갯수 및 건조제의 용량에 따라 달라질 수도 있다. 이 계산은 제공될 건조제의 사전 결정되는 양을 지배한다. 보통은, 건조제의 사전 결정되는 양은 필요한 건조제를 초과한다.
제품 중의 물/수분 함량의 감소를 달성하는 다른 접근법은 과립화 공정에서 물 이외의 용매를 사용함에 의한 것이다. 무수 소수성 용매, 예를 들어, 아이소프로필 알코올은 습식 과립화에서 물 대신 사용될 수도 있다. 원료 약품 또는 환원당은 용매 중에 용해되지 않아야 하며 용매는 비등점이 충분히 낮아서 제품으로부터의 효율적인 건조를 허용하여야 한다. 적합한 용매의 예에는 아이소프로필 알코올, 아세톤, 메탄올 및 에탄올이 포함되지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 안전하고 유효한 양의 5-아미노-2-하이드록시벤조산, 환원당 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유한다.
화합물의 "안전하고 유효한 양"은 부당하고 불리한 부작용(예를 들어, 독성, 자극 또는 알러지 반응) 없이 질환을 치료하기에 효과적이며, 본 발명의 방식으로 사용될 때 합리적인 효과/위험 비에 상응하는 양이다. 구체적인 "안전하고 유효한 양"은 치료할 특정 병, 환자의 신체 상태, 치료 기간, (만일 있다면) 동시적인 요법의 성질, 사용될 구체적인 투여 형태, 이용되는 부형제, 부형제에 대한 본 발명의 화합물의 용해도, 및 조성물에 요망되는 투여 요법과 같은 인자에 따라 달라진다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 "약학적으로 허용가능한 담체"라는 용어는 동물, 바람직하게는 포유류, 더욱 바람직하게는 사람에게 투여하기에 적합한 하나 이상의 상용성(compatible)의 희석제 또는 캡슐화 물질을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 "상용성"이라는 용어는, 조성물의 성분들이 통상의 사용 상황 하에서 조성물의 약학적 효능을 실질적으로 감소시키는 상호 작용이 최소가 되도록 하는 방식으로 본 발명의 화합물과, 그리고 서로 혼합될 수 있음을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 담체는 충분히 순도가 높고 충분히 독성이 낮아 치료되는 대상, 바람직하게는 포유류, 더욱 바람직하게는 사람에게 투여하기에 적합해야 한다.
약학적으로 허용가능한 담체 또는 그의 성분으로 기능할 수도 있는 몇몇 물질의 예로는, 환원당 및 비환원당; 전분; 셀룰로오스, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 메틸 셀룰로오스; 분말화 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 활석; 고형 윤활제, 예를 들어, 스테아르산 및 스테아르산마그네슘; 황산칼슘; 식물유, 예를 들어, 땅콩유, 면실유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마유; 폴리올, 예를 들어, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 알긴산; 유화제, 예를 들어, 트윈(TWEEN)™, 습윤제, 예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트; 착색제; 착향제; 정제화제(tableting agents), 안정제; 산화방지제; 방부제가 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 약학적으로 허용가능한 담체의 선택은 투여될 화합물을 고려하여 결정되며, 이는 숙련자의 영역(ambit) 이내이다.
본 발명의 조성물은 단위 투여 형태로 제공될 수도 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "단위 투여 형태"는 합법적인 의료 행위에 따라 대상에게 투여하기에 적합한 양의 본 발명의 화합물을 함유하는 본 발명의 조성물이다. 이들 조성물은 바람직하게는 약 5 ㎎(밀리그램) 내지 약 1000 ㎎의 본 발명의 화합물을 함유한다.
정제, 캡슐, 과립 및 벌크 분말과 같은 고체 형태를 비롯한 다양한 경구용 투여 형태가 사용될 수도 있다. 적합한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 착향제, 유동 유도제 및 용융제를 포함하는 정제는 압축되거나, 정제 미분화되거나, 장용으로 코팅되거나, 당으로 코팅되거나, 필름 코팅되거나, 다중 압축될 수 있다.
이러한 조성물은 또한 통상적인 방법으로, 적합하게는 pH 또는 시간 의존성 코팅으로 코팅되어 본 발명의 화합물이 요망되는 작용의 연장을 위하여 다양한 시간대에서, 또는 요망되는 국소 적용 부위 부근의 위장관에서 방출되게 할 수도 있다. 이러한 투여 형태는 적합하게는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스, 유드라기트(Eudragit)TM 코팅, 왁스 및 셸락 중 하나 이상을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
또한 개시되어 있는 것은, 안전하고 유효한 양의 5-아미노-2-하이드록시벤조산 및 환원당을 포함하는 적어도 하나의 단위 투여 형태 - 여기서, 의약품 허가에 대한 기술적인 요구사항의 합의를 위한 국제 회의에 의해 인정되는 안정성 시험 방법에 따라 측정할 때, 보존 동안 축적될 수도 있는, 단위 투여 형태 중의 분해물의 농도는 약 0.15% 이하임 - 를 포함하며; 소정량의 건조제를 추가로 포함하는 키트이다. 분해의 제어를 위하여, 건조제 및 단위 투여 형태는 동일한 분위기를 공유할 필요가 있을 수도 있다. 이는 다양한 패키징 조합을 이용하여 달성할 수도 있다. 일 실시 형태에서, 소정량의 건조제는 소정량의 단위 투여 형태와 함께 병 내부에 둔다. 병은 호일 시일(foil seal)을 포함하여 제제의 유효 기간에 걸쳐 또는 병이 개봉될 때까지 수분이 침투되는 것을 제한할 수도 있다.
다른 실시 형태에서, 다수의 공동을 갖는 블리스터 카드가 형성될 수도 있으며, 여기서, 하나 이상의 공동은 건조제를 포함할 수도 있다. 작은 채널이 건조제를 포함하는 공동과 단위 투여 형태를 포함하는 다른 공동 사이에 형성되고, 그럼으로써 건조제가 블리스터 카드 상의 각각의 공동으로부터 수분을 흡수하는 것을 허용할 수도 있다. 블리스터 카드는 알루미늄 호일 또는 기타 적합한 장벽용 재료로부터 제조될 수도 있다.
일 실시 형태에서, 건조제를 포함하는 인접 공동을 갖는, 단위 투여 형태를 위한 각각의 공동을 갖는 블리스터 카드가 형성될 수 있다. 블리스터 카드는 이상적으로는 알루미늄 호일로부터 제조되지만 다른 장벽용 재료로부터도 제조될 수 있다.
다른 실시 형태에서, 하나 이상의 단위 투여 형태 및 건조제를 포함하는 파우치가 제조될 수도 있다. 파우치는 알루미늄 호일 또는 기타 적합한 장벽용 재료로부터 제조될 수도 있다.
일 실시 형태에서, 적어도 하나의 단위 투여 형태 및 건조제를 넣기 위하여 병이 사용될 수도 있다. 건조제는 소낭, 라이닝(lining) 또는 기타 적합한 수단의 형태로 제공될 수도 있다. 병은 금속 또는 기타 장벽용 재료, 마개를 가질 수도 있으며, 시일을 포함할 수도 있다. 병은 유리, 플라스틱, 알루미늄과 같은 금속, 또는 기타 적합한 재료로 제조될 수 있다.
실시예 1. 5-[2-포르밀-5-(하이드록시메틸)-1H-피롤-1-일]-2-하이드록시벤조산의 생성에 대한 습도의 영향. 5-아미노-2-하이드록시벤조산 및 락토스의 여러 배치는 30℃ 및 주위 습도(이는 지리적인 실험 위치에 따라 변하지만 일반적으로 실험실 세팅에 있어서는 30℃에서 10-35%의 RH 이내임)와, 30℃ 및 60% RH의 조건에서 최대 54개월 동안 모니터링한다. 시료 중의 분해물 5-[2-포르밀-5-(하이드록시메틸)-1H-피롤-1-일]-2-하이드록시벤조산의 농도를 HPLC를 사용하여 다양한 시점에서 측정한다. 60%의 보다 높은 상대 습도는 주위 습도의 조건보다 가속된 분해물 5-[2-포르밀-5-(하이드록시메틸)-1H-피롤-1-일]-2-하이드록시벤조산의 생성에 이른다는 것을 도 1에서 관찰할 수 있다.
실시예 2. 5-[2-포르밀-5-(하이드록시메틸)-1H-피롤-1-일]-2-하이드록시벤조산 생성에 대한 무수 용매 습식 과립화 대 수성 습식 과립화의 영향. 용매, 예를 들어, 아이소프로필 알코올을 습식 과립화에서 물 대신 사용할 수도 있다. 5-아미노-2-하이드록시벤조산 및 락토스를 함유하는 2개의 동일 제형을 물 또는 아이소프로필 알코올(IPA) 중 어느 하나를 사용하여 습식 과립화한다. 이어서, 둘 모두의 과립은, LOD로 측정할 경우 생성물의 수분이 1% 미만이 되도록 오븐 건조시키고, 40℃의 항온 및 75%의 상대 습도의 챔버에서 6개월 동안 보존한다. 도 2는 수성 습식 과립화법을 이용하여 생성물을 합성할 때 분해물 생성이 가속화된다는 것을 도시한다. 반면, IPA를 이용하여 생성시킨 과립은 유의하게 적은 분해를 나타낸다.
실시예 3. 상이한 상대 습도에서의 보존 동안의 정제의 분해. 5-아미노-2-하이드록시벤조산 및 락토스를 포함하는 동일한 정제를 건조시킨 40℃ 항온 챔버 내에 두거나, 75%의 상대 습도 하에 둔다. 75% RH(습윤됨)에서 보존된 정제는 90일간의 보존 후 유의한 분해를 나타내는 반면, 건조된 용기 내에 보존된 정제는 도 3에 도시되어 있는 바와 같이 분해를 전혀 나타내지 않는다. 건조된 용기는 생성물의 수분을 실험 지속 기간 전반에 걸쳐 약 1.1% 이하의 수준으로 유지한다. 미건조 용기는 추가의 수분을 환경으로부터 흡수하며 그 범위는 시험 전반에 걸쳐 1.1% 내지 1.8%의 생성물 수분이다.
실시예 4. 다양한 평형 습도에서의 밀폐 패키지 중의 정제의 분해. 동일한 투여 형태들은, 패키징 이전에 15 및 50% RH에서 생성물의 수분 함량에 대하여 평형화한 후, 밀폐성(수분 불침투성) 호일(호일 블리스터 패키지)로 밀봉한다. 보다 낮은 습도에서 평형시킨 생성물은 보다 높은 습도에서 평형시킨 생성물에 비하여 감소된 분해 속도를 보여준다(도 4).
실시예 5. 5-아미노-2-하이드록시벤조산(아사콜™)을 포함하는 키트
각각의 단위 투여 형태는 하기를 포함한다:
5-아미노-2-하이드록시벤조산 400 mg
락토스 과립 76 mg
및 기타 적합한 부형제.
하기의 양의 건조제를 포함하는 단위 투여 형태의 조성물을 적합한 용기로 패키징한다:
약 6 g의 건조제 실리카 겔을 포함하는 180개의 단위 투약형(아사콜™);
약 4 g의 건조제 실리카 겔을 포함하는 60개의 단위 투약형(아사콜™);
및
약 1.5 g의 건조제 실리카 겔을 포함하는 12개의 단위 투약형(아사콜™).
실시예 6. 5-아미노-2-하이드록시벤조산 (아사콜™)을 포함하는 키트
각각의 단위 투여 형태는 하기를 포함한다:
5-아미노-2-하이드록시벤조산 800 mg
락토스 과립 76.4 mg
및 기타 적합한 부형제.
하기의 양의 건조제를 포함하는 단위 투여 형태의 조성물을 적합한 용기로 패키징한다:
약 4 g의 건조제 실리카 겔을 포함하는 12개의 단위 투약형(아사콜™);
약 10 g의 건조제 실리카 겔을 포함하는 180개의 단위 투약형(아사콜™);
및
약 4 g의 건조제 실리카 겔을 포함하는 36개의 단위 투약형(아사콜™).
실시예 7. 바람직한 갯수의 단위 투여 형태를 패키징하기에 적합한 병 또는 용기는 하기 특성들을 나타낼 수도 있다:
천연 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 병;
마개: 폴리프로필렌 내부 쉘(shell) 및 호일 인덕션 시일이 구비된 백색의 어린이 보호용 HDPE 외부 쉘. 이는 선택적으로 면(cotton)을 포함할 수도 있다.
달리 기재된 경우를 제외하고는, 양, 백분율, 부, 및 비율을 포함한 모든 양은 단어 "약"의 수식을 받는 것으로 이해되며, 양은 유효 숫자를 나타내는 것으로 의도되지 않는다.
달리 기재된 경우를 제외하고는, 단수 명사는 "하나 또는 그 이상"을 의미한다.
본 발명의 상세한 설명에 인용된 모든 문헌은 관련 부분에서 본 명세서에 참고로 포함되며, 어떠한 문헌의 인용도 본 발명에 대한 종래 기술로 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 서면으로 된 본 문헌에서의 용어의 의미 또는 정의가 참고로 포함된 문헌에서의 용어의 의미 또는 정의와 상충될 경우, 서면으로 된 본 문헌에서의 용어에 할당된 의미 또는 정의가 지배한다.
본 발명의 특정한 실시 형태가 예시되고 기술되었지만, 본 발명의 사상과 범주로부터 벗어남이 없이 다양한 다른 변경 및 수정이 이루어질 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 범주 내에 있는 이러한 모든 변경과 수정을 첨부된 청구의 범위에 포함하고자 한다.

Claims (16)

  1. 삭제
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  12. 5-아미노-2-하이드록시벤조산 및 환원당을 함유하며, 제안된 유효 기간 동안 분해물 5-[2-포르밀-5-(하이드록시메틸)-1H-피롤-1-일]-2-하이드록시벤조산이 0.15 wt% 초과로 축적되지 않는 조성물의 제조 방법으로서,
    (a) 무수 용매를 이용한 공정으로 5-아미노-2-하이드록시벤조산 및 환원당을 습식 과립화하는 단계와;
    (b) 습식 과립화된 혼합물을 건조시키는 단계와;
    (c) 건조된 과립화 혼합물(b)과 기타 부형제를 조합하여 조성물을 제조하는 단계
    를 포함하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 무수 용매가 아이소프로필 알코올, 아세톤, 메탄올 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 무수 용매가 아이소프로필 알코올인 방법.
  15. 5-아미노-2-하이드록시벤조산 및 환원당을 함유하며, 25℃ / 60% 상대 습도에서의 유효 기간 동안 분해물 5-[2-포르밀-5-(하이드록시메틸)-1H-피롤-1-일]-2-하이드록시벤조산이 0.15 wt% 초과로 축적되지 않는 조성물의 제조 방법으로서,
    (a) 5-아미노-2-하이드록시벤조산 및 환원당을 함께 조합하고 이들을 건식 과립화 공정으로 과립화하는 단계와;
    (b) 과립화된 성분과 기타 부형제를 조합하여 조성물을 제조하는 단계
    를 포함하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 환원당이 락토스인 방법.
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