KR100881372B1 - 세푸록심 악세틸 함유 과립 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 세푸록심 악세틸 100 중량부, 비이온성 계면활성제 5∼15 중량부, 장용성 고분자 20∼50 중량부, 및 에틸 셀룰로오스 1∼5 중량부로 이루어진 매트릭스 형태의 세푸록심 악세틸 함유 과립 및 그의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 세푸록심 악세틸 함유 과립은 에틸 셀룰로오스를 함유함으로써 세푸록심 악세틸의 쓴맛과 이물감을 효과적으로 차폐할 뿐만 아니라 수성 매질 중에서의 겔화를 효과적으로 방지함과 동시에 수성매질 중에서의 경화를 방지함으로써 안정성을 증가시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 세푸록심 악세틸 함유 과립은 제조가 간단하고 낮은 제조비용(cost)으로 제조할 수 있다.
세푸록심 악세틸

Description

세푸록심 악세틸 함유 과립 및 그의 제조방법{Cefuroxime axetil containing granules and process for the preparation thereof}
본 발명은 세푸록심 악세틸 함유 과립 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
세푸록심 악세틸은 그람음성균 및 그람양성균 모두에 대하여 높은 활성을 가지고 특히 β-락타마제에 안정한 특성을 갖는 매우 유용한 광범위한 세팔로스포린계 항생물질이다. 세푸록심은 본래 약물의 특성상 수용성 매질과 접촉시에 겔 상을 형성하므로 나트륨염 주사제로 개발되었지만 이후에 경구흡수율이 개선된 프로드럭으로서 1-아세톡시에틸 에스테르기가 존재하는 세푸록심 악세틸로 개발된 바 있다. 따라서, 세푸록심 악세틸은 경구용 정제 및 건조시럽제의 제제화가 가능하게 한다.
한편, 세푸록심 악세틸은 그 맛이 통상의 감미제 사용에 의해서 차폐될 수 없을 정도로 매우 쓰고, 또한 수성매질과 접촉시 겔 상을 이루어 흡수가 저해되는 등의 특성으로 특히 소아용 건조시럽으로 제제화 하기에 매우 까다로운 물성을 가지고 있다.
대한민국 특허공개 제10-1988-0013560호는 스테아르산, 팔미틴산 등의 지질 또는 지질 혼합물로 세푸록심 악세틸을 코팅한 미립자 형태의 조성물을 개시한 바 있다. 또한 대한민국 특허공개 제10-2005-0044590호는 상기 미립자 형태의 조성물이 세푸록심 악세틸의 쓴맛을 어느 정도 감추기는 하지만, 세푸록심 악세틸은 너무 쓰기 때문에 이러한 현탁액과 조성물은 여전히 쓴맛을 가지고 있으며, "모래같은(gritty)" 질감이 있는 문제점을 개선하기 위하여, 아세술팜 칼륨, 아스파탐 등의 감미제 시스템 및 잔탄 검 등의 질감 개질제를 추가로 사용하는 것을 개시한 바 있다.
대한민국 특허등록 제10-0579898호(특허공개 제10-2005-0038251호)는 내부에 세푸록심 악세틸을 함유하며, 내부를 감싸는 외부 벽재는 알지네이트, 키토산 또는 유드라짓 등의 생분해성 고분자로 이루어진 마이크로캡슐을 개시한 바 있다.
또한, 대한민국 특허등록 제10-0529757호는 초임계 유체 공정을 이용한 무정형 세푸록심 악세틸 고체분산체의 제조 방법 및 이 방법으로 제조된 세푸록심악세틸 고체 분산체를 개시한 바 있으며, 대한민국 특허공개 제10-2005-0073513호 및 제10-2007-0038583호는 각각 비결정질 세푸록심 악세틸 고형분산체 또는 무정형 세푸록심 악세틸, 자당지방산 에스테르, 메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체 및 붕해제를 혼합 용융시켜 제조된 세푸록심 악세틸 과립 및 비결정질 세푸록심 악세틸 고형분산체 또는 무정형 세푸록심 악세틸, HLB가 1 내지 8 범위이고 융점이 35 내지 80 ℃인 비이온성 계면활성제, 및 붕해제를 혼합 용융시켜 제조된 세푸록심 악세틸 과립을 개시한 바 있다.
그러나, 상기한 종래의 세푸록심 악세틸 함유 제제는 용융 지질을 사용하거나 혹은 추가의 감미제 시스템 및 잔탄 검 등의 질감 개질제을 사용하여 제제화하 여 하므로, 제조가 복잡하며, 균질한 제제를 얻기가 곤란하다. 또한, 마이크로캡슐을 사용한 제제화는 일정한 크기의 마이크로캡슐을 얻기가 곤란할 수 있으며, 고체분산체 등을 사용한 제제화도 특수한 처리(예를 들어, 고온 용융) 등을 필요로 하므로 제조단가가 높아지는 단점이 있다. 또한 수성매질과의 접촉한 다음 어느 정도 쓴맛차폐의 기능은 있으나 보관중에 시럽액 제제가 상 분리 및 겔화 또는 경화되어 재현탁이 어려운 단점 등이 있다.
또한, 이러한 겔화를 방지하고자 대한민국 특허등록 제10-0299356호에서는 이산화규소를 사용하는 것을 개시한 바 있으나 시럽액에서 겔화나 경화를 방지하기 위해서는 다량의 이산화규소를 사용하여야 하며 일반적으로 활택제 및 희석제로 사용되는 이산화규소의 특성상 수분흡수가 용이하여 동시에 쓴 맛의 차폐효과를 얻기는 어렵다.
한편, 대한민국 특허등록 제10-0523082호(특허공개 제10-2004-0023167호)는 무정형의 세푸록심 악세틸과 폴리소르베이트를 포함하는 입자를 장용성 고분자로 코팅하고, 중성인 타액에서의 용출을 방지하기 위해서 표면을 산성물질인 구연산 등의 산성물질을 혼합하여 2차 코팅하여 제제화한 고미가 은폐된 세푸록심 악세틸-함유 경구용 의약 조성물의 제조방법을 개시한 바 있다.
상기 제조방법은 통상의 약제학적 제조방법을 사용하여 과립을 제조할 수 있으므로, 다른 종래기술에 비하여 상대적으로 간단한 장점이 있으나, 유동층 과립기 등의 고가의 장비를 사용한 별도의 코팅층 형성단계를 다단계로 수행하여야 하므로 제조비용이 상승하는 문제가 있다. 또한, 얻어지는 세푸록심 악세틸 함유 과립이 코팅 형태를 가지므로, 물을 가하여 현탁시킬 때 입자 표면 주위의 pH 상승에 의한 코팅 막의 손상을 방지하기 위하여 구연산, 아스코르빈산 등의 산을 추가적으로 가하여 코팅층을 설계하여야 하는 문제가 있다.
종래기술의 문헌정보
[문헌 1] 대한민국 특허공개 제10-1988-0013560호 1988.12.21
[문헌 2] 대한민국 특허공개 제10-2005-0044590호 2005.5.12
[문헌 3] 대한민국 특허등록 제10-0579898호 2006.05.08 (특허공개 제10-2005-0038251호 2005.4.27)
[문헌 4] 대한민국 특허등록 제10-0529757호 2005.11.11 (특허공개 제10-2004-0072057호 2004.08.18)
[문헌 5] 대한민국 특허공개 제10-2005-0073513호 2005.07.14
[문헌 6] 대한민국 특허공개 제10-2007-0038583호 2007.04.11
[문헌 7] 대한민국 특허등록 제10-0299356호 2001.06.08 (특허공개 제10-1999-0076487호 1999.10.15)
[문헌 8] 대한민국 특허등록 제10-0523082호 2005.10.13 (특허공개 제10-2004-0023167호 2004.03.18)
본 발명자들은 상기한 선행기술의 문제점을 해결할 수 있는 세푸록심 악세틸 함유 제제를 개발하고자 다양한 연구를 수행하였다. 즉, 고미의 차폐 후에 발생되 는 쓴맛의 재발, 현탁액으로 보관중에 제제의 형태에 따른 경화, 과립 제조 단계 증가와 다중 코팅공정에 따른 복용시 이물감의 증가 및 경제성 등을 해결할 수 있는 제제를 개발하고자 다양한 연구를 수행하였다.
그 결과, 에틸 셀룰로오스를 사용하여, 비이온성 계면활성제 및 장용성 고분자와 함께 세푸록심 악세틸을 제제화할 경우, 쓴맛과 이물감을 효과적으로 차폐함과 동시에 수성 매질 중에서의 겔화를 효과적으로 방지하고 수성매질 중에서의 경화를 방지함으로써 안정성을 증가시킬 수 있음을 발견하였다. 또한, 상기 제제는 산성물질을 사용한 코팅과정이 필요없으며, 통상의 과립화 공정으로 과립화할 수 있어, 유동층 과립기 등의 고가의 장비를 사용한 별도의 코팅층 형성단계를 수행하여야 하는 번거로운 제조과정들을 수행하지 않고도 쉽게 제조할 수 있으므로, 제조가 간단하고 낮은 제조비용(cost)으로 과립을 제조할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 쓴맛 및 이물감이 차폐되고, 겔화를 방지하고 또한 현탁액으로 보관시 제제의 경화를 방지할 수 있는 세푸록심 악세틸 함유 과립을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 제조가 간단하고 제조단가가 낮은 상기 세푸록심 악세틸 함유 과립의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 세푸록심 악세틸 100 중량부, 비이온성 계면활성제 5∼15 중량부, 장용성 고분자 20∼50 중량부, 및 에틸 셀룰로오스 1∼5 중량부로 이루어진 매트릭스 형태의 세푸록심 악세틸 함유 과립이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, (a) C1∼C5의 알코올 또는 알코올 수용액에 세푸록심 악세틸 100 중량부, 비이온성 계면활성제 5∼15 중량부, 장용성 고분자 20∼50 중량부, 및 에틸 셀룰로오스 1∼5 중량부를 가하여 연합하는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 연합물을 과립화하는 단계를 포함하는 매트릭스 형태의 세푸록심 악세틸 함유 과립의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 세푸록심 악세틸 함유 과립은 에틸 셀룰로오스를 함유함으로써 세푸록심 악세틸의 쓴맛과 이물감을 효과적으로 차폐할 뿐만 아니라 수성 매질 중에서의 겔화를 효과적으로 방지함과 동시에 수성매질 중에서의 경화를 방지함으로써 안정성을 증가시킬 수 있다. 특히, 본 발명의 세푸록심 악세틸 함유 과립은 에틸 셀룰로오스를 함유하는 매트릭스 형태를 가짐으로써, 코팅 형태의 종래의 세푸록심 악세틸 함유 과립(예를 들어, 특허등록 제10-0523082호의 과립)에서 산성환경을 제공하기 위하여 구연산, 아스코르빈산 등의 산성물질을 추가적으로 가하여 코팅층을 설계할 필요가 없으며, 장용성 고분자(대한민국 특허공개 제10-2005-0073513호, 제10-2007-0038583호, 특허등록 제10-0523082호) 등의 쓴맛차폐를 위해 사용되는 물질의 사용량을 현저히 줄일 수 있다. 또한, 본 발명의 세푸록심 악세틸 함유 과립은 매트릭스 형태의 과립으로서, 통상의 과립화 공정 예를 들어, 혼합, 연합, 조립 등의 일련의 공정을 수행하여 과립화할 수 있어, 유동층 과립기 등의 고가의 장비를 사용한 별도의 코팅층 형성단계를 수행하여야 하는 번거로운 제조과정들을 수행 하지 않고도 쉽게 제조할 수 있으므로, 제조가 간단하고 낮은 제조비용(cost)으로 제조할 수 있다.
본 발명의 세푸록심 악세틸 함유 과립에 사용되는 세푸록심 악세틸은 결정형, 결정형과 비결정형의 혼합물, 또는 비결정형을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 비결정형의 세푸록심 악세틸을 사용할 수 있다. 상기 세푸록심 악세틸의 사용량은 치료학적으로 유효한 양을 사용할 수 있으며, 상기 함량은 본 발명에 따라 얻어지는 세푸록시 악세틸 함유 과립의 총 중량으로부터 당업자가 별다른 어려움 없이 용이하게 선택할 수 있을 것이다.
본 발명의 세푸록심 악세틸 함유 과립은 비이온성 계면활성제 5∼15 중량부, 바람직하게는 약 10 중량부를 포함한다. 상기 비이온성 계면활성제는 과립 제조시 용매(예를 들어, 알코올 또는 알코올 수용액) 중에 세푸록심 악세틸, 장용성 고분자, 및 에틸 셀룰로오스의 분산을 원활히 하는 용해/분산 보조제로서 사용된다. 본 발명의 과립에 사용될 수 있는 상기 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리옥시에칠렌 수소화 피마자유(polyoxyethylene hydrogenated castor oil)로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 폴리옥실40 수소화 피마자유 또는 폴리소르베이트 80 (트윈TM 80)을 사용할 수 있으며, 특히 바람직하게는 폴리옥실40 수소화 피마자유를 사용할 수 있다.
본 발명의 세푸록심 악세틸 함유 과립은 장용성 고분자 20∼50 중량부, 바람직하게는 약 30∼40 중량부를 포함한다. 상기 장용성 고분자는 세푸록심 악세틸의 쓴맛을 감소시키는 역할을 수행한다. 상기 장용성 고분자는 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체, 하이드록시프로필메칠셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 쉘락, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 및 카복시메틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 메타크릴산 1중량부와 에틸 아크릴레이트 1 중량부와의 공중합체(구체적으로는 유드라짓TM L100-55, 유드라짓TM L30-D55)를 사용할 수 있다.
본 발명의 세푸록심 악세틸 함유 과립은 에틸 셀룰로오스 1∼5 중량부, 바람직하게는 약 1∼4 중량부를 포함한다. 상기 에틸 셀룰로오스는 세푸록심 악세틸의 쓴 맛을 효과적으로 차폐함과 동시에 수성 매질 중에서의 겔화를 효과적으로 방지한다. 또한, 현탁액 등의 수성매질 중에서 보관시 경화를 방지함으로써 안정성을 증가시키는 역할도 수행한다. 특히, 본 발명의 세푸록심 악세틸 함유 과립은 에틸 셀룰로오스를 함유하여 매트릭스 형태로 제조됨으로써, 코팅 형태의 종래의 세푸록심 악세틸 함유 과립(예를 들어, 특허등록 제10-0523082호의 과립)에서 산성환경을 제공하기 위하여 구연산, 아스코르빈산 등의 산성물질을 추가적으로 가하여 코팅층을 설계할 필요가 없고, 장용성 고분자 등의 사용량을 현저히 감소시킬 수 있다.
본 발명에 따른 매트릭스 형태의 세푸록심 악세틸 함유 과립은 그 자체로 과 립제의 형태로 사용하거나, 사용시 물, 시럽 등에 분산시켜 복용하는 건조 시럽제의 형태로 사용될 수 있다. 상기 과립제 또는 건조 시럽제는 본 발명에 따른 세푸록심 악세틸 함유 과립에 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 첨가제, 예를 들어 감미제; 방향제; 착색제; pH조절제; 분산제 등을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 첨가제들은 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 함량으로 사용될 수 있다.
본 발명은 (a) C1∼C5의 알코올 또는 알코올 수용액에 세푸록심 악세틸 100 중량부, 비이온성 계면활성제 5∼15 중량부, 장용성 고분자 20∼50 중량부, 및 에틸 셀룰로오스 1∼5 중량부를 가하여 연합하는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 연합물을 과립화하는 단계를 포함하는 매트릭스 형태의 세푸록심 악세틸 함유 과립의 제조방법을 포함한다.
상기 알코올 또는 알코올 수용액으로는 에탄올 또는 에탄올 수용액을 바람직하게 사용할 수 있으며, 상기 알코올 수용액(에탄올 수용액)은 5 내지 10 중량%의 수분을 갖는 알코올 수용액일 수 있다. 상기 알코올 또는 알코올 수용액은 세푸록심 악세틸, 비이온성 계면활성제, 장용성 고분자, 및 에틸 셀룰로오스의 혼합물의 연합 공정을 수행하는데 필요한 함량으로 사용되는 한, 그 사용량은 크게 제한되지 않는다. 너무 적을 경우, 균질한 혼합물을 얻는 것이 곤란할 수 있으며, 너무 많을 경우 연합이 원할하지 않을 수 있다. 상기 알코올 또는 알코올 수용액의 사용량은 예를 들어, 세푸록심 악세틸 100 중량부에 대하여 100∼350 중량부, 바람직하게는 약 130∼250 중량부를 사용할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 세푸록심 악세틸, 비이온성 계면활성제, 장용성 고분자, 및 에틸 셀룰로오스는 상기한 함량 및 종류를 각각 사용할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 단계(a)는 상기 알코올 또는 알코올 수용액에 세푸록심 악세틸, 비이온성 계면활성제, 장용성 고분자, 및 에틸 셀룰로오스를 동시에 가하여 연합하거나, 상기 알코올 또는 알코올 수용액에 비이온성 계면활성제, 장용성 고분자, 및 에틸 셀룰로오스를 용해시켜 얻어진 용액에 세푸록심 악세틸을 분산시켜 연합할 수 있다. 상기 연합은 통상의 약제학적 방법에 따라 균일하게 반죽함으로써 수행되거나, 고전단 응력 혼합기 등의 연합기를 사용하여 수행될 수도 있다.
상기 단계(b)의 과립화는 단계(a)에서 얻어진 연합물에 대하여 통상의 압출 조립법을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 압출, 건조, 및 정립의 일련의 공정을 수행함으로써 과립을 제조할 수 있다. 상기 압출은 바람직하게는 6 내지 60 메쉬, 더욱 바람직하게는 10 내지 30 메쉬의 망목을 갖는 망을 사용할 수 있으며, 상기 건조는 상온에서 또는 건조 오븐에서 수행할 수 있고, 상기 정립은 원하는 크기의 과립이 얻어지도록 바람직하게는 20 내지 80 메쉬, 더욱 바람직하게는 30 내지 60 메쉬의 망목을 갖는 망을 사용하여 수행될 수 있다.
또한, 상기 단계(b)의 과립화는 단계(a)에서 얻어진 연합물에 대하여 통상의 압출 조립기, 예를 들어 오실레이터(Oscillator)나 피츠 밀(Fitz mill) 등을 사용하여 수행될 수도 있다.
이하 본 발명의 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시 예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다
실시예 1∼9. 과립제의 제조
하기 표 1의 함량에 따라, 폴리옥실-40 수소화 피마자유 또는 트윈 80; 에틸셀룰로오스 또는 히드록시프로필셀룰로오스; 및 유드라짓TM L100-55 또는 유드라짓TM L30-D55을 에탄올에 용해시켰다. 이 용액을 고전단 응력 혼합기에 넣고 세푸록심 악세틸을 분산시키고, 연합하였다. 이를 상온에서 건조한 다음, 얻어진 연합물을 오실레이터의 12 내지 18 메쉬 체망을 통과하여 압출시키고, 다시 건조 오븐에서 건조시켜 에탄올을 제거하였다. 이를 30 내지 50 메쉬 크기로 정립하여 과립을 제조하였다.
실시예 (g)
1 2 3 4 5 6 7 8 9
에탄올 2250.0 2250.0 2250.0 2250.0 2250.0 1500.0 2250.0 2250.0 3750
폴리옥실-40 수소화 피마자유 112.5 112.5 112.5 - 112.5 112.5 112.5 97.5 112.5
트윈 80 - - - 112.5 - - - - -
에틸 셀룰로오스 22.5 45.0 22.5 22.5 22.5 22.5 15.0 15.0 15.0
유드라짓 L100-55 450.0 450.0 450.0 450.0 - 375.0 375.0 450.0 450.0
유드라짓 L30-D55 - - - - *11500.0 *2112.5 - - -
세푸록심 악세틸 1125.0 1125.0 1125.0 1125.0 1125.0 1125.0 1125.0 1125.0 1125.0
(*1: 고형분으로서 450.0 g, *2: 고형분으로서 33.8 g)
실시예 10. 건조시럽제의 제조
상기 실시예 1에서 제조된 세푸록심 악세틸 과립 115 g에 감미제로서 슈크로오스 2,025 g, 만니톨 150 g, 아스파탐 50 g, 아세설팜 칼륨 50 g, 분산제로서 에어로질 200(Aerosil® 200) 5 g을 20 메쉬를 통과하여 혼합하고, 방향제로서 요구르트향 분말 70 g, 바나나향 분말 30 g을 혼합하여 건조시럽제를 제조하였다.
실시예 11. 건조시럽제의 제조
상기 실시예 7에서 제조된 세푸록심 악세틸 과립 110 g에 감미제로서 슈크로오스 분말 1810 g, 만니톨 300 g, 아스파탐 50 g, 아세설팜 칼륨 50 g, 분산제로서 Nusilin® UFL2 35 g을 20 메쉬를 통과하여 혼합하고, 방향제로서 요구르트향 분말 91 g, 사이다향 분말 39 g을 혼합하여 건조시럽제를 제조하였다.
실시예 12. 건조시럽제의 제조
상기 실시예 8에서 제조된 세푸록심 악세틸 과립 114g에 감미제로서 슈크로오스 분말 1965 g, 만니톨 150 g, 아스파탐 55 g, 아세설팜 칼륨 55 g, 분산제로서 에어로질 200(Aerosil® 200) 6 g을 20 메쉬를 통과하여 혼합하고, 방향제로서 요구르트향 분말 100 g, 로즈베리향 분말 50 g을 혼합하여 건조시럽제를 제조하였다.
비교예 1
에틸셀룰로오스를 사용하지 않은 것을 제외하고는, 실시예 8와 동일한 함량 및 조성으로 세푸록심 악세틸 함유 과립을 제조하였다. 얻어진 과립을 사용하여 실시예 12와 동일한 방법으로 세푸록심 악세틸 건조시럽제를 제조하였다.
비교예 2
에틸셀룰로오스를 사용하는 대신 미세결정셀룰로오스 15 g을 사용하여, 실시예 8와 동일한 함량 및 조성으로 세푸록심 악세틸 함유 과립을 제조하였다.
비교예 3
에틸 셀룰로오스를 사용하는 대신 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 15 g을 사용하여, 실시예 8와 동일한 함량 및 조성으로 세푸록심 악세틸 함유 과립을 제조하였다.
시험예 1: 안정성 시험(1)
실시예 1의 과립, 비교예 1에서 얻어진 과립, 및 비교예 2, 3의 과립을 각각 5 g 씩 취하여 10 mL의 정제수에 현탁시키고, 실온에 방치하면서 초기 6시간째, 1 일째 그리고 3 일째에 현탁액의 성상 및 건강한 성인 10명을 대상으로 쓴맛 차폐 효과를 시험하였다. 그 결과는 하기 표 2와 같다.
6시간 1일 3일
성상 쓴맛 성상 쓴맛 성상 쓴맛
실시예 1 양호 무 양호 무 양호 무
비교예 1 경화 유 경화 유 경화 유
비교예 2 양호 유 경화 유 경화 유
비교예 3 양호 무 양호 무 경화 유
(*쓴맛 유/무; 쓴맛을 느끼는 사람이 3인 이상일 때를 쓴맛이 있는 것으로 평가하였다.)
시험예 2: 안정성 시험(2)
실시예 10, 11, 12 및 비교예 1에서 얻어진 건조시럽제 및 대조제제로서 시판 중인 세프틸TM 건조시럽(한미약품)을 각각 세푸록심 악세틸 150 mg 해당량으로 5 mL의 정제수에 현탁시키고, 실온에 방치하면서 1 일째, 3 일째 그리고 5 일째에 현탁액의 성상을 관찰하였다. 그 결과는 하기 표 3과 같다.
1일 3일 5일
실시예 10 양호 양호 양호
실시예 11 양호 양호 양호
실시예 12 양호 양호 양호
비교예 1 양호 상분리 상분리 / 상층부 경화
세프틸TM 양호 상분리 상분리 / 상층부 경화
표 3의 결과에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 건조시럽제는 전 기간에 걸쳐 안정한 성상을 나타내었지만, 비교예 및 대조제제는 시간에 따라 성상이 변경되고 경화가 발생하였다.
시험예 3: 쓴맛 차폐 효과 시험
실시예 10, 12, 및 대조제제로서 시판 중인 세프틸TM 건조시럽(한미약품)을 각각 세푸록심 악세틸 150 mg 해당량으로 5 mL의 정제수에 현탁시키고, 건강한 성인 남자 10 명을 대상으로 관능시험을 실시하였다. 관능시험은 상기 현탁액을 즉시 복용한 후의 고미 강도와 상기 현탁액을 4일 동안 냉장보관한 후에 재복용하였을 때의 고미 강도를 비교하여 수행하였다. 상기 관능시험 결과는 다음 표 4와 같다.
초반 고미강도 후반 고미강도 (4일차) 초기 이물감 후반 이물감 (4일차)
실시예 10 A A A B
실시예 12 A A A A
세프틸TM B B C C
A: 쓴맛 또는 이물감을 감지한 사람이 2인 이하
B: 쓴맛 또는 이물감을 감지한 사람이 3인 내지 5인
C: 쓴맛 또는 이물감을 감지한 사람이 5인 내지 8인
D: 쓴맛 또는 이물감을 감지한 사람이 9인 이상
상기 표 4에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 건조시럽제는 대조 제제보다 낮은 고미 강도를 가지며 입안에서의 이물감이 현저하게 개선되었다.
시험예 4: 용출 시험
상기 실시예 12의 건조시럽제를 시험제제로 하고, 시판 중인 세프틸TM 건조시럽(한미약품)을 대조제제로 하여 각각 세푸록심악세틸 150 mg 해당량으로 비교용출시험을 실시하였다. 이때 비교용출시험은 "항생물질의약품기준"에서 시럽용 세푸록심 악세틸 용출시험법의 각항에 따라서 실시하였다.
도 1에서 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 세푸록심 악세틸 시험제제와 대조제제는 유사한 용출결과를 나타내었다.
도 1은 본 발명에 따른 세푸록심 악세틸 과립을 함유한 시험제제와 대조제제의 용출시험 결과이다.

Claims (12)

  1. 삭제
  2. 세푸록심 악세틸 100 중량부; 폴리소르베이트, 폴리옥시에칠렌 피마자유, 및 폴리옥시에칠렌 수소화 피마자유(polyoxyethylene hydrogenated castor oil)로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 비이온성 계면활성제 5∼15 중량부; 장용성 고분자 20∼50 중량부; 및 에틸 셀룰로오스 1∼5 중량부로 이루어진 매트릭스 형태의 세푸록심 악세틸 함유 과립.
  3. 제2항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제가 폴리옥시에칠렌 수소화 피마자유 또는 폴리소르베이트인 것을 특징으로 하는 세푸록심 악세틸 함유 과립.
  4. 세푸록심 악세틸 100 중량부; 비이온성 계면활성제 5∼15 중량부; 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체, 하이드록시프로필메칠셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 쉘락, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 및 카복시메틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 장용성 고분자 20∼50 중량부; 및 에틸 셀룰로오스 1∼5 중량부로 이루어진 매트릭스 형태의 세푸록심 악세틸 함유 과립.
  5. 제4항에 있어서, 상기 장용성 고분자가 메타크릴산 1중량부와 에틸 아크릴레이트 1 중량부와의 공중합체인 것을 특징으로 하는 세푸록심 악세틸 함유 과립.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. (a) C1∼C5의 알코올 또는 알코올 수용액에, 세푸록심 악세틸 100 중량부; 폴리소르베이트, 폴리옥시에칠렌 피마자유, 및 폴리옥시에칠렌 수소화 피마자유로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 비이온성 계면활성제 5∼15 중량부; 장용성 고분자 20∼50 중량부; 및 에틸 셀룰로오스 1∼5 중량부를 가하여 연합하는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 연합물을 과립화하는 단계를 포함하는 매트릭스 형태의 세푸록심 악세틸 함유 과립의 제조방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제가 폴리옥시에칠렌 수소화 피마자유 또는 폴리소르베이트인 것을 특징으로 하는 세푸록심 악세틸 함유 과립의 제조방법.
  11. (a) C1∼C5의 알코올 또는 알코올 수용액에, 세푸록심 악세틸 100 중량부; 비이온성 계면활성제 5∼15 중량부; 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체, 하이드록시프로필메칠셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 쉘락, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 및 카복시메틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 장용성 고분자 20∼50 중량부; 및 에틸 셀룰로오스 1∼5 중량부를 가하여 연합하는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 연합물을 과립화하는 단계를 포함하는 매트릭스 형태의 세푸록심 악세틸 함유 과립의 제조방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 장용성 고분자가 메타크릴산 1중량부와 에틸 아크릴레이트 1 중량부와의 공중합체인 것을 특징으로 하는 세푸록심 악세틸 함유 과립의 제조방법.
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