KR100880997B1 - 5ｈｔ2ｃ 작용제로서의 모폴린 - Google Patents

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나다니엘 몽크
로버트 마크 프라트
한스 리히터
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다. 상기 화합물은 약제의 제조에 사용될 수 있다.
화학식 I
Figure 112007059157817-pct00030
상기 식에서,
R1 내지 R5는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.

Description

5ＨＴ2Ｃ 작용제로서의 모폴린{MORPHOLINES AS 5HT2C AGONISTS}
본 발명은 신규한 모폴린 유도체, 이의 제조를 위한 방법 및 중간체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 의약용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 비만 및 기타 장애의 치료에 유용하다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
Figure 112007059157817-pct00001
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 할로겐, 시아노, 알콕시, 하이드록시, 아릴알킬, 아릴알콕시, 알켄일알콕시, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알킬알콕시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 알켄일, 알켄일옥시, N-하이드록시-아미딘일, 아릴옥시알콕시알킬, 시 아노알킬, 시아노알콕시, 알킨일옥시, 알킨일알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알콕시, 아릴헤테로사이클릴알콕시, 할로알킬아릴헤테로사이클릴알콕시, 할로알킬헤테로사이클릴알콕시, 아르알킬헤테로사이클릴알콕시, 할로알킬, 알킬카보닐, 알킬설폰일페닐, 알킬설파닐, 할로알콕시, 및 하이드록실로 치환된 할로알콕시로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 선택적으로 R1, R2, R3, R4 및 R5 중 2개는 함께 -(CH2)n-O- 또는 -O-CF2-O-를 형성하고;
n은 1, 2, 3 또는 4이지만;
단, R1, R2, R3, R4 및 R5 중 하나 이상은 수소가 아니고 2-(4-t-뷰틸-벤질)-모폴린은 배제된다.
비만은 환경적 인자에 의해 영향을 받는 질환이며, 식이요법 및 운동의 전통적인 감량 방법은 치료용 제품으로 보완되어야 하는 것으로 인식되고 있다(파커(S. Parker)의 문헌["Obesity: Trends and Treatments", Scrip Reports, PJB Publications Ltd, 1996]).
특정인이 과체중으로 분류되는지 또는 비만으로 분류되는지의 여부는 통상 체질량 지수(BMI)에 기초하여 결정되며, 체질량 지수는 체중(kg)을 키의 제곱(m2)으로 나눔으로써 계산된다. 따라서, BMI의 단위는 kg/m2이고, 각 10년의 생에서의 최 소 사망률에 관련된 BMI 범위를 계산할 수 있다. 과체중은 25 내지 30kg/m2의 BMI 범위로 정의되고, 비만은 30kg/m2 보다 큰 BMI 범위로 정의된다. 이 정의에는 지방(지방 조직)과 연관된 근육인 체질량의 비율을 고려하지 않는다는 점에서 문제가 있다. 이를 고려하기 위하여, 비만은 체지방 함량에 기초하여 정의될 수도 있다: 남성 및 여성에서 각각 25% 및 30%를 초과함.
BMI가 증가됨에 따라, 다른 위험 인자와는 무관한 다양한 요인으로 인한 사망의 위험이 높아진다. 비만으로 인한 가장 통상적인 질환은 심혈관 질환(특히, 고혈압), 당뇨병(비만은 당뇨병의 진행을 악화시킴), 담낭 질환(특히, 암) 및 생식기 질환이다. 연구 결과, 체중의 적절한 감량은 관상 심장 질환의 발병 위험을 상당히 감소시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다.
비만 치료제로서 시판되는 화합물은 오를리스타트(Orlistat)(제니칼; XENICAL; 등록상표) 및 시부트라민(Sibutramine)을 포함한다. 오를리스타트(리파제 억제제)는 지방 흡수를 직접 억제하고, 구토와 같은 불쾌한(그러나, 비교적 무해한) 부작용을 높은 빈도로 발생시키는 경향이 있다. 시부트라민(혼합된 5-HT/노르아드레날린 재흡수 억제제)은 일부 환자에서 혈압 및 심박수를 증가시킬 수 있다. 세로토닌 방출제/재흡수 억제제인 펜플루라민(fenfluramine)(폰디민; Pondimin; 등록상표) 및 덱스펜플루라민(dexfenfluramine)(레덕스; Redux; 등록상표)은 장기간(6개월 이상)에 걸쳐 음식 섭취 및 체중을 감소시키는 것으로 보고되었다. 그러나, 이 두 제품 모두 사용시 수반되는 심장 판막 이상의 예비 증거가 보고된 이후, 사용하지 않게 되었다. 따라서, 보다 안전한 비만 치료제를 개발할 필요가 있다.
본 발명의 목적은 치료에 사용하기 위한, 특히 비만-치료제로서 사용하기 위한, 선택적이고 직접 작용하는 5HT2 수용체 리간드를 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 치료에 사용하기 위한, 특히 비만-치료제로서 사용하기 위한, 5-HT2B 및/또는 5-HT2C 수용체에 대해 선택적인 직접 작용 리간드를 제공하는 것이다. 본 발명의 추가적인 목적은 치료에 사용하기 위한, 특히 비만-치료제로서 사용하기 위한, 선택적이고 직접 작용하는 5-HT2C 수용체 리간드, 바람직하게는 5-HT2C 수용체 작용제를 제공하는 것이다.
화학식 I의 화합물은 높아진 혈장 글루코즈를 포함하는 장애, 특히 진성 당뇨병(제II형 또는 인슐린 비-의존성 진성 당뇨병(NIDDM); 제I형 또는 인슐린 의존성 진성 당뇨병(IDDM); 및 제III형 또는 영양 실조-관련 당뇨병 포함)을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다. 당뇨병은 췌장 질환에 부수적인 당뇨병; 또는 스테로이드 사용에 관련된 당뇨병일 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 고혈당증의 후유증의 치료 및/또는 예방; 당뇨병 합병증의 치료 및/또는 예방; 및 인슐린 의존의 치료에도 유용하다.
본 발명은 진성 당뇨병(제II형 또는 인슐린 비-의존성 진성 당뇨병(NIDDM); 제I형 또는 인슐린 의존성 진성 당뇨병(IDDM); 및 제III형 또는 영양 실조-관련 당뇨병 포함)의 치료 또는 예방, 특히 제II형 당뇨병의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.
본 발명은 높아진 혈장 글루코즈를 포함하는 장애의 단기 및/또는 장기 치료 및/또는 예방, 특히 높아진 혈장 글루코즈를 포함하는 장애의 단기 및/또는 장기 치료, 특별히 높아진 혈장 글루코즈를 포함하는 장애의 단기 치료를 위한, 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다.
당뇨병은, 인슐린의 작용에 적절하게 반응하는 능력이 부분적으로 상실되었기 때문에 혈중 글루코즈 수준을 제어하는 환자의 능력이 손상된 질환이다. 개발된 국가에서의 모든 당뇨병 환자의 80 내지 90%에 해당되는 제II형 당뇨병(인슐린 비-의존성 진성 당뇨병이라고도 불린다)의 경우, 췌장의 랑게르한스섬이 여전히 인슐린을 생성한다. 그러나, 표적 기관, 주로 근육, 간 및 지방 조직은 인슐린 자극에 대해 현저한 저항성을 나타내고, 따라서 신체는 비정상적으로 높은 수준의 인슐린을 생성하여 이를 보충한다. 그러나, 질환 말기 단계에서는, 췌장의 고갈로 인해 인슐린 분비가 감소된다.
현재 당뇨병 치료를 위해 가장 먼저 행해지는 것은, 일반적으로 지방 및 글루코즈가 낮은 식사를 채택하고 지속적으로 운동하는 것이다. 그러나, 순응성이 약할 수 있고, 질환이 진행됨에 따라 혈당강하제, 예를 들어 설폰일우레아 또는 메트포민을 사용한 치료가 요구된다. 최근 환자를 인슐린에 대해 다시 민감화시킴으로써 혈중 글루코즈 및 트라이글라이세라이드 수준을 정상으로 되돌려 외부에서 주입되는 인슐린에 대한 요구를 없애거나 적어도 감소시킬 수 있는 유망한 신규 약물 계열(인슐린 민감화제)이 도입되고 있다. 트로글리타존(레슐린; Resulin(등록상표)) 및 로시글리타존(아반디아; Avandia(등록상표))은 PPARγ-작용제의 티아졸리딘다이온(TZD) 계열에 속하고, 몇몇 국가에서 NIDDM 치료용으로 승인된 최초의 대표적인 계열이다. 그러나, 이들 화합물은 드물지만 극심한 간 독성(트로글리타존에서 발견됨) 및 인간의 체중 증가를 비롯한 부작용을 나타낸다. 따라서, 고혈당증과 관련된 질환, 특히 NIDDM을 치료하기 위한 보다 우수하고 더욱 효과적인 신규 약물이 시급하다. 최근 연구 결과, PPARα 및 PPARγ의 동시 작용(coagonism)을 통해 치료 효능을 향상시키고, 즉 글루코즈-수준 및 인슐린-수준의 정상화에 대한 지질 프로파일 효과를 개선시키는 화합물이 생성됨이 밝혀졌다(켈러(Keller) 및 왈리(Wahli) 등의 문헌[Trends Endocrin . Metab. 1993; 4: 291-296]; 맥도날드(Macdonald) 및 레인(Lane)의 문헌[Current Biology , Vol. 5 pp. 618-621 (1995)]). 본 발명의 신규 화합물은, 당뇨병, 특히 인슐린 비-의존성 진성 당뇨병을 치료 및 예방하는데 효능이 있는 약물로서 사용될 수 있다.
본원에서, 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 직쇄 및 분지쇄 C1-C8 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, t-뷰틸, 이성질체성 펜틸, 이성질체성 헥실, 이성질체성 헵틸 및 이성질체성 옥틸, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 및 아이소프로필을 들 수 있다. 특히 바람직하게는 메틸 및 에틸이다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 "사이클로알킬"이란 용어는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 고리, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 고리를 지칭한다. C3-C8 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 메틸-사이클로프로필, 다이메틸사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 메틸사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 메틸-사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸사이클로헥실, 다이메틸-사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸, 바람직하게는 사이클로프로필 및 사이클로펜틸, 특히 사이클로프로필이다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 "알콕시"란 용어는, 화학식 알킬-O-의 기(여기서, 용어 "알킬"은 전술한 바와 같다)를 지칭하고, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, 아이소뷰톡시, 2급-뷰톡시 및 t-뷰톡시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시이다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 "사이클로알콕시"란 용어는 화학식 사이클로알킬-O-(여기서, 용어 "사이클로알킬"은 전술한 바와 같다)의 기를 지칭한다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 "하이드록시알킬"이란 용어는 하나 또는 다수의 수소 원자, 바람직하게는 하나의 수소 원자가 하이드록실 기로 대체된, 전술한 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 예로는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸 및 2-하이드록시에틸이 있다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 "할로겐으로 치환된 알킬"이란 용어는 하나 또는 다수의 수소 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 수소 원자가 할로겐으로 대체된, 전술한 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 할로알킬 기의 예로는 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 펜타플루오로에틸 및 트라이클로로메틸이 있다. 바람직한 예는 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸 및 트라이플루오로메틸이다. 특히 바람직하게는 플루오로메틸 및 다이플루오로메틸이다.
"카보닐"이란 용어는 화학식 -C(O)-의 기이다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 "아릴"이란 용어는, 알킬, 알콕시, 할로겐, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 하이드록시, 아미노 및 니트로 등으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 선택적으로 함유하는 페닐 또는 나프틸 기를 지칭하고, 예를 들어 페닐, p-톨릴, 4-메톡시페닐, 4-t-뷰톡시페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-하이드록시페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸이 있다. 바람직하게는 페닐이다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 "아르알킬"이란 용어는 하나 또는 다수, 바람직하게는 하나의 수소 원자가 전술한 바와 같은 아릴 기로 대체된, 전술한 바와 같은 알킬 또는 사이클로알킬 기, 바람직하게는 알킬 기를 지칭한다. 바람직하게는 벤질이다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 "아르알콕시"란 용어는 화학식 아르알킬-O-(여기서, 용어 "아르알킬"은 전술한 바와 같다)의 기를 지칭한다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 "헤테로사이클릴"이란 용어는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는, 포화되거나 부분 불포화되거나 방향족인 5 내지 10원 헤테로사이클을 지칭한다. 경우에 따라, 하나 이상의 탄소 원자가, 예를 들어 할로겐, 알킬, 알콕시, 옥소 등으로 치환되고/치환되거나, 2급 질소 원자(즉, -NH-)가 알킬, 사이클로알킬, 아르알콕시카보닐, 알칸오일, 페닐 또는 페닐알킬로 치환되거나, 3급 질소 원자(즉, =N-)가 옥사이도로 치환될 수 있고, 이 때 할로겐, 알킬, 사이클로알킬 및 알콕시가 바람직하다. 이러한 헤테로사이클릴 기의 예로는 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 싸이오모폴린일, 피라졸릴, 이미다졸릴(예를 들어, 이미다졸-4-일 및 1-벤질옥시카보닐-이미다졸-4-일), 피라졸릴, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 헥사하이드로-피리미딘일, 퓨릴, 싸이엔일, 싸이아졸릴, 옥사졸릴, 인돌릴(예를 들어, 2-인돌릴), 퀴놀릴(예를 들어, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴 및 1-옥사이도-2-퀴놀릴), 아이소퀴놀릴(예를 들어, 1-아이소퀴놀릴 및 3-아이소퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴(예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로-2-퀴놀릴), 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀릴(예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-옥소-아이소퀴놀릴) 및 퀴녹살린일이 있다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 "아미노"란 용어는 질소 원자를 통해 연결된 1급, 2급 또는 3급 아미노 기로서, 이 때 2급 아미노 기는 알킬 또는 사이클로알킬 치환기를 포함하고, 3급 아미노 기는 2개의 유사하거나 상이한 알킬 또는 사이클로알킬 치환기를 포함하거나, 또는 2개의 질소 치환기가 함께 고리를 형성하며, 예로는 -NH2, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 메틸-에틸아미노, 모폴린-1-일, 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘일 등이 있고, 바람직하게는 아미노, 다이메틸아미노 및 다이에틸아미노, 특히 1급 아미노이다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 특히 불소 및 염소를 지칭한다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 "카복시"란 용어는 -COOH 기를 지칭한다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 "시아노"란 용어는 -CN 기를 지칭한다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 "알킬설파닐"이란 용어는 알킬-S(여기서, 용어 "알킬"은 전술한 바와 같다)의 기를 지칭한다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 "설폰일"이란 용어는 -SO2- 기를 지칭한다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 "옥시"란 용어는 -O- 기를 지칭한다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 "알켄일"이란 용어는 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고 탄소수 2 내지 10, 바람직하게는 2 내지 8, 보다 바람직하게는 2 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 지칭하고, 예를 들어 부트-2-엔일, 알릴 및 비닐이 있다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 "알킨일"이란 용어는 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하고 탄소수 2 내지 10, 바람직하게는 2 내지 8, 보다 바람직하게는 2 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 지칭하고, 예를 들어 에틴일 및 프로핀일이 있다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 "할로알킬"이란 용어는 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 5개, 특히 1 내지 3개의 수소 원자가 할로겐으로 대체된, 전술한 바와 같은 알킬 기를 지칭하고, 예를 들어 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸이 있다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 "할로알콕시"란 용어는 화학식 할로알킬-O-(여기서, 용어 "할로알킬"은 전술한 바와 같다)의 기를 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 생물학적으로 또는 다르게 바람직하지 않은 것을 제외하고, 자유 염기 또는 자유 산의 생물학적 효능 및 특성을 갖는 염을 지칭한다. 바람직하게는, 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 바람직하게는 염산; 및 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 퓨마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등으로 형성된 염이다.
또한, "약학적으로 허용가능한 염"은 상기 자유 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가함으로써 제조할 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염으로는 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등이 있으나, 이들로써 제한되지 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염으로는 1급, 2급 및 3급 아민, 자연발생적으로 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 들 수 있으나, 이들로써 제한되지 않는다. 또한, 화학식 I의 화합물은 쯔비터이온(zwitterion)의 형태로 존재할 수도 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 약학적으로 사용가능한 용매화물을 포함한다. 화학식 I의 화합물은 용매화, 예를 들어 수화될 수 있다. 용매화는 제조과정 도중에 수행되거나, 또는 예를 들어 화학식 I의 초기 무수 화합물의 친수 특성의 결과(수화)로서 이루어질 수 있다. 상기 "약학적으로 허용가능한 염"은 또한 약학적으로 사용가능한 용매화물을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 에스터"란 생체내에서 모 화합물로 되돌아올 수 있는 유도체를 제공하도록 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화될 수 있음을 의미한다. 이러한 화합물의 예로는 생리학적으로 허용가능하고 대사적으로 불안정한 에스터 유도체, 예를 들어 메톡시메틸 에스터, 메틸싸이오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터가 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용가능한 등가물은, 상기 대사적으로 불안정한 에스터와 유사하게, 생체내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있으며, 본 발명의 범주에 포함된다.
보다 자세하게는, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 COOH 기가 에스터화될 수 있다. 알킬 및 아르알킬 에스터가 적당한 에스터의 예이다. 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸 및 벤질 에스터가 바람직한 에스터이다. 메틸 및 에틸 에스터가 특히 바람직하다. 약학적으로 사용가능한 에스터의 추가의 예는 하이드록시 기가 에스터화될 수 있는 화학식 I의 화합물이다. 이러한 에스터의 예로는 포메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 뷰티레이트, 아이소뷰티레이트, 발레레이트, 2-메틸뷰티레이트, 아이소발레레이트 및 N,N-다이메틸아미노아세테이트를 들 수 있다. 바람직한 에스터는 아세테이트 및 N,N-다이메틸아미노아세테이트이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 전구약물을 명백히 포함한다.
"리파제 억제제"란 용어는 리파제, 예를 들어 위장 리파제 및 췌장 리파제의 작용을 저해할 수 있는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 미국 특허 제 4,598,089 호에 기재되어 있는 오를리스타트 및 립스타틴은 강력한 리파제 억제제이다. 립스타틴은 미생물 기원의 천연 생성물이고, 오를리스타트는 립스타틴의 수소화 결과물이다. 다른 리파제 억제제는 통상 판클리신으로 지칭되는 부류의 화합물을 포함한다. 판클리신은 오를리스타트의 유사체이다[무토(Mutoh) 등, 1994]. 용어 "리파제 억제제"는 또한 예를 들어 국제 특허 공개공보 WO 99/34786호[겔텍스 파마슈티칼즈 인코포레이티드(Geltex Pharmaceuticals Inc.)]에 기재되어 있는 중합체 결합 리파제 억제제를 지칭한다. 이들 중합체는 리파제를 저해하는 하나 이상의 기로 치환됨을 특징으로 한다. 용어 "리파제 억제제"는 또한 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 용어 "리파제 억제제"는 바람직하게는 오를리스타트를 지칭한다.
오를리스타트는 비만 및 고지질혈증의 억제 또는 예방에 유용한 공지된 화합물이다. 예를 들어, 오를리스타트의 제조 방법도 개시하는 미국 특허 제 4,598,089 호(1986년 7월 1일자로 허여됨) 및 적절한 약학 조성물을 개시하는 미국 특허 제 6,004,996 호 참조한다. 다른 적합한 약학 조성물은, 예를 들어 국제 특허원 WO 00/09122 호 및 WO 00/09123 호에 기재되어 있다. 오를리스타트의 추가적인 제조 방법은 유럽 특허원 제 185,359 호, 제 189,577 호, 제 443,449 호 및 제 524,495 호에 개시되어 있다.
오를리스타트는 바람직하게는 하루에 2 내지 3회 분할된 투여량으로 1일 60 내지 720mg 경구 투여된다. 하루에 2회 또는 특히 3회 분할된 투여량으로 환자에게 리파제 억제제를 1일 180 내지 360mg, 가장 바람직하게는 360mg 투여하는 것이 바람직하다. 환자는 바람직하게는 비만이거나 과체중인 인간, 즉 체질량 지수가 25 이상인 인간이다. 일반적으로, 지방을 함유하는 식사를 섭취한지 약 1 또는 2시간 내에 리파제 억제제를 투여하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 상기 정의된 리파제 억제제를 투여하는 경우, 강한 비만 가족력을 갖고 25 이상의 체질량 지수를 획득한 인간에게 치료제를 투여하는 것이 바람직하다.
오를리스타트는 정제, 코팅된 정제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 유화액 또는 현탁액 같은 통상적인 경구 조성물로 인간에게 투여될 수 있다. 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 사용될 수 있는 담체의 예는 락토즈; 솔비톨, 만니톨, 말토덱스트린 또는 다른 충전제 같은 다른 당 및 당 알콜; 또는 나트륨 라우릴 설페이트, 브리즈(Brij) 96 또는 트윈(Tween) 80 같은 계면활성제; 나트륨 전분 글라이콜레이트, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체 같은 붕해제; 포비돈, 크로스포비돈 같은 중합체; 활석; 스테아르산 또는 그의 염 등이다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예를 들어 식물유, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 뿐만 아니라, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키는 염, 완충제, 코팅제 및 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료학적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다. 제형은 단위 투여형으로 편리하게 제공될 수 있으며, 약학 분야에 공지되어 있는 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 각각 실시예 및 미국 특허 제 6,004,996 호에 도시된 제형에 따라 오를리스타트를 투여한다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 바람직한 염은 하이드로클로라이드 염이다. 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
이중 바람직한 것은 R1, R2, R3, R4 및 R5가 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 할로겐, 시아노, 알콕시, 하이드록시, 아릴알킬, 아릴알콕시, 알켄일알콕시, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알킬알콕시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 알켄일, 알켄일옥시, N-하이드록시-아미딘일, 아릴옥시알콕시알킬, 시아노알킬, 시아노알콕시, 알킨일옥시, 알킨일알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알콕시, 할로알킬, 알킬카보닐, 할로알콕시, 및 하이드록실로 치환된 할로알콕시로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 선택적으로 R1, R2, R3, R4 및 R5 중 둘이 함께 -(CH2)n-O- 또는 -O-CF2-O-를 형성하고, 단 R1, R2, R3, R4 및 R5 중 하나 이상이 수소가 아니고 2-(4-t-뷰틸-벤질)-모폴린이 배제된, 화학식 I의 화합물이다.
바람직한 것은 R1, R2, R3, R4 및 R5가 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 할로겐, 시아노, 알콕시, 하이드록시, 아릴알킬, 아릴알콕시, 알켄일알콕시, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알킬알콕시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 알켄일, 알켄일옥시, N-하이드록시-아미딘일, 아릴옥시알콕시알킬, 시아노알킬, 시아노알콕시, 알킨일옥시, 알킨일알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알콕시, 할로알킬, 알킬카보닐 및 할로알콕시로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 선택적으로 R1, R2, R3, R4 및 R5 중 둘이 함께 -(CH2)n-O- 또는 -O-CF2-O를 형성하고, 단 R1, R2, R3, R4 및 R5 중 하나 이상이 수소가 아니고 2-(4-t-뷰틸-벤질)-모폴린이 배제된, 화학식 I의 화합물이다.
더욱 바람직한 것은, R1, R2, R3, R4 및 R5가 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 시아노, 알콕시, 하이드록시, 아릴알킬, 아릴알콕시, 알켄일알콕시, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알킬알콕시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 알켄일, 알켄일옥시, N-하이드록시-아미딘일, 아릴옥시알콕시알킬, 시아노알킬, 시아노알콕시, 알킨일옥시, 알킨일알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알콕시, 할로알킬, 알킬카보닐 및 할로알콕시로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 선택적으로 R1, R2, R3, R4 및 R5 중 둘이 함께 -(CH2)n-O- 또는 -O-CF2-O-를 형성하고, 단 R1, R2, R3, R4 및 R5 중 하나 이상이 수소가 아니고 2-(4-t-뷰틸-벤질)-모폴린이 배제된, 화학식 I의 화합물이다.
또한 바람직한 것은, R1, R2, R3, R4 및 R5가 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 시아노, 알콕시, 하이드록시, 아릴알킬, 아릴알콕시, 알켄일알콕시, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알킬알콕시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 알켄일, 알켄일옥시, N-하이드록시-아미딘일, 아릴옥시알콕시알킬, 시아노알킬, 시아노알콕시, 알킨일옥시, 알킨일알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알콕시, 할로알킬, 알킬카보닐 및 할로알콕시로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 선택적으로 R1, R2, R3, R4 및 R5 중 둘이 함께 -(CH2)n-O-를 형성하고, 단 R1, R2, R3, R4 및 R5 중 하나 이상이 수소가 아니고 2-(4-t-뷰틸-벤질)-모폴린이 배제된, 화학식 I의 화합물이다.
더욱 바람직한 것은, R1, R2, R3, R4 및 R5가 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 시아노, 알콕시, 하이드록시, 아릴알킬, 아릴알콕시, 알켄일알콕시, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알킬알콕시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 알켄일, 알켄일옥시, N-하이드록시-아미딘일, 아릴옥시알콕시알킬, 시아노알킬, 시아노알콕시, 알킨일옥시, 알킨일알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 선택적으로 R1, R2, R3, R4 및 R5 중 둘이 함께 -(CH2)n-O-를 형성하고, 단 R1, R2, R3, R4 및 R5 중 하나 이상이 수소가 아니고 2-(4-t-뷰틸-벤질)-모폴린이 배제된, 화학식 I의 화합물이다.
더욱 바람직한 것은, R1, R2, R3, R4 및 R5가 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 시아노, 알콕시, 하이드록시, 아릴알킬, 아릴알콕시, 알켄일알콕시, 사이클로알킬알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 알켄일, 알켄일옥시, N-하이드록시-아미딘일, 아릴옥시알콕시알킬, 시아노알킬, 시아노알콕시, 알킨일옥시, 알킨일알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 선택적으로 R1, R2, R3, R4 및 R5 중 둘이 함께 -(CH2)n-O-를 형성하고, 단 R1, R2, R3, R4 및 R5 중 하나 이상이 수소가 아니고 2-(4-t-뷰틸-벤질)-모폴린이 배제된, 화학식 I의 화합물이다.
더욱 바람직한 것은, R1 및 R5 중 하나는 수소이고 다른 하나는 알킬, 할로겐, 시아노, 알콕시, 하이드록시, 아릴알킬, 아릴알콕시, 알켄일알콕시, 사이클로알킬알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 알켄일, N-하이드록시-아미딘일, 아릴옥시알콕시알킬, 시아노알킬, 시아노알콕시, 알킨일알콕시, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 선택적으로 R1, R2, R3, R4 및 R5 중 둘이 함께 -(CH2)n-O-를 형성하는, 화학식 I의 화합물이다.
더욱 바람직한 것은, R1 및 R5가 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 알콕시 및 할로알콕시로 구성된 군에서 선택된, 화학식 I의 화합물이다. 특히 바람직한 것은, R1 및 R5가 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시 및 할로알콕시로 구성된 군에서 선택된, 화학식 I의 화합물이다. 특히 바람직한 것은, R1 및 R5가 독립적으로 수소, 플루오로, 하이드록시 및 다이플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택된, 화학식 I의 화합물이다.
매우 바람직한 것은 R1 및 R5가 수소인 화학식 I의 화합물이다.
또한 바람직한 것은, R2 및 R4가 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알켄일, N-하이드록시-아미딘일, 아릴옥시알콕시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 및 할로알킬로 구성된 군에서 선택되고, 선택적으로 R3 및 R4가 함께 -(CH2)n-O-를 형성하는, 화학식 I의 화합물이다. R2 및 R4의 정의에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 상기 "헤테로사이클릴"이란 용어는, 바람직하게는 피리딘일, 클로로-피리딘일 또는 3,5-다이메틸-아이속사졸릴을 지칭한다. 특히 바람직한 것은, R2 및 R4의 정의에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 상기 "헤테로사이클릴"이란 용어가 피리딘일 또는 클로로-피리딘일을 지칭하는, 화학식 I의 화합물이다.
특히 바람직한 것은, R2 및 R4가 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 비닐, N-하이드록시-아미딘일, 아릴옥시알콕시알킬, 클로로-피리딘일, 피리딘일알킬 및 트라이플루오로메틸로 구성된 군에서 선택되고, 선택적으로 R3 및 R4가 함께 -(CH2)2-O-를 형성하는, 화학식 I의 화합물이다.
매우 바람직한 것은, R2 및 R4가 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐 및 트라이플루오로메틸로 구성된 군에서 선택된 화학식 I의 화합물이다. 특히 바람직한 것은, R2 및 R4 중 하나가 수소이고 다른 하나가 알킬, 할로겐 또는 트라이플루오로메틸인, 화학식 I의 화합물이다.
바람직한 것은, R3이 수소, 할로겐, 알콕시, 아릴알콕시, 알켄일알콕시, 사이클로알킬알콕시, 알콕시알콕시, 알켄일옥시, 시아노알콕시, 헤테로사이클릴알콕시, 할로알콕시 또는 하이드록실로 치환된 할로알콕시이거나, 또는 선택적으로 R3 및 R4가 함께 -(CH2)n-O-를 형성하는, 화학식 I의 화합물이다.
더욱 바람직한 것은, R3이 수소, 할로겐, 알콕시, 아릴알콕시, 알켄일알콕시, 사이클로알킬알콕시, 알콕시알콕시, 알켄일옥시, 시아노알콕시, 헤테로사이클릴알콕시 또는 할로알콕시이거나, 또는 선택적으로 R3 및 R4가 함께 -(CH2)n-O-를 형성하는, 화학식 I의 화합물이다. R3의 정의에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 "헤테로사이클릴"이란 용어는, 예를 들어 메틸-아이속사졸릴, 테트라하이드로-퓨란일, 이미다졸릴, 피리딘일, 싸이아졸릴, 퓨란일, 옥사다이아졸릴, 메틸옥사졸릴, 벤조싸이아졸릴, 다이메틸-아이속사졸릴, 메틸싸이아졸릴을 지칭하고, 바람직하게는 메틸-아이속사졸릴을 지칭한다.
더욱 특히 바람직한 것은, R3이 하이드록실로 치환된 할로알콕시인 화학식 I의 화합물이다.
특히 바람직한 것은, R3이 수소, 알콕시, 사이클로알킬알콕시, 메틸-아이속사졸릴알콕시 또는 트라이플루오로메톡시인 화학식 I의 화합물이다.
매우 바람직한 것은, R3이 수소, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필-메톡시, 메틸-아이속사졸릴메톡시 또는 트라이플루오로메톡시인 화학식 I의 화합물이다.
바람직한 것은 n이 2 또는 3인 화학식 I의 화합물이다. 특히 바람직한 것은 n이 2인 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I의 화합물은 비대칭적 중심을 다수개 포함할 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물(예를 들어, 라세미체), 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체성 라세미체 또는 부분입체 이성질체성 라세미체의 혼합물의 형태로서 존재할 수 있다. 상기 광학적 활성 형태는, 예를 들어 라세미체의 분리, 비대칭적 합성 또는 비대칭적 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용리액을 사용한 크로마토그래피)를 통해 수득할 수 있다.
"비대칭 탄소 원자(C*)"란 용어는 4개의 상이한 치환기를 갖는 탄소 원자를 의미한다. 칸-인골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) 명명법에 따르면, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
화학식 I의 키랄 화합물이 바람직하다.
바람직한 것은 하기 화학식 Ib의 화합물인 화학식 I의 화합물이다:
Figure 112007059157817-pct00002
상기 식에서,
탄소 원자(C*)는 S 배열이고;
R1 내지 R5는 전술한 바와 같다.
특히 바람직한 것은 하기 화학식 Ia의 화합물인 화학식 I의 화합물이다:
Figure 112007059157817-pct00003
상기 식에서,
탄소 원자(C*)는 R 배열이고;
R1 내지 R5는 전술한 바와 같다.
화학식 I의 바람직한 화합물의 예는 다음과 같다:
1. 4-브로모-2-(R)-1-모폴린-2-일메틸-페놀;
2. (R)-2-(4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-벤질)-모폴린;
3. (R)-2-(2,5-다이플루오로-4-메톡시-벤질)-모폴린;
4. (R)-2-[3-브로모-4-(5-메틸-아이속사졸-3-일메톡시)-벤질]-모폴린;
5. (R)-2-(2-플루오로-4-메톡시-5-메틸-벤질)-모폴린;
6. (R)-2-(4-벤질옥시-3-브로모-벤질)-모폴린;
7. (R)-2-[4-[((E)-부트-2-엔일)옥시]-3-클로로-벤질}-모폴린;
8. (R)-2-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-모폴린;
9. (R)-2-(3-브로모-4-메톡시-벤질)-모폴린;
10. (R)-2-(4-에톡시-3-트라이플루오로메틸-벤질)-모폴린;
11. (R)-2-(4-사이클로프로필메톡시-3-트라이플루오로메틸-벤질)-모폴린;
12. (R)-2-(4-메톡시-3-메틸-벤질)-모폴린;
13. (R)-2-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤질)-모폴린;
14. (R)-2-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-모폴린;
15. (R)-2-(3-브로모-벤질)-모폴린;
16. (R)-2-(3-클로로-벤질)-모폴린;
17. (R)-2-[4-메톡시-3-(1-메톡시-에틸)-벤질]-모폴린;
18. (R)-2-(3,4-다이클로로-벤질)-모폴린;
19. (R)-2-(4-알릴옥시-3-브로모-벤질)-모폴린;
20. (R)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-아이속사졸-3-일메톡시)-벤질]-모폴린;
21. (R)-2-(4-알릴옥시-3-클로로-벤질)-모폴린;
22. (R)-2-(3-브로모-4-에톡시-벤질)-모폴린;
23. (R)-2-(3-브로모-4-사이클로프로필메톡시-벤질)-모폴린;
24. (R)-2-(4-메톡시-3-비닐-벤질)-모폴린;
25. N-하이드록시-2-메톡시-5-(R)-1-모폴린-2-일메틸-벤즈아미딘;
26. (R)-2-[3-(2-페녹시-에톡시메틸)-벤질]-모폴린;
27. (S)-2-(3-클로로-4-사이클로프로필메톡시-벤질)-모폴린;
28. (R)-2-(3-클로로-4-에톡시-벤질)-모폴린;
29. 2-(R)-1-모폴린-2-일메틸-페놀;
30. (R)-2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-모폴린;
31. (R)-2-[3-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤질]-모폴린;
32. (2-브로모-4-(R)-(1-모폴린-2-일메틸)-페녹시)-아세토나이트릴;
33. (R)-2-(3-메틸-벤질)-모폴린;
34. (R)-2-(2-다이플루오로메톡시-벤질)-모폴린;
35. (S)-2-(3-브로모-4-메톡시-벤질)-모폴린;
36. (R)-2-[3-브로모-4-(2-메톡시-에톡시)-벤질]-모폴린;
37. (R)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3-트라이플루오로메틸-벤질]-모폴린;
38. (R)-2-(3-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-벤질)-모폴린;
39. (R)-2-(3-클로로-4-프로프-2-이닐옥시-벤질)-모폴린;
40. (R)-2-[3-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤질]-모폴린;
41. (R)-2-(3-비닐-벤질)-모폴린;
42. (R)-2-(5-클로로-2-플루오로-벤질)-모폴린;
43. (R)-2-[3-클로로-4-(2-메톡시-에톡시)-벤질]-모폴린;
44. (R)-2-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-벤질]-모폴린;
45. (R)-2-[3-(6-클로로-피리딘-3-일)-벤질]-모폴린;
46. (R)-2-(3-브로모-4-메톡시-5-메틸-벤질)-모폴린;
47. (R)-2-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-모폴린;
48. (R)-2-[3-(2-피리딘-3-일-에틸)-벤질]-모폴린;
49. 1-(2-메톡시-5-(R)-1-모폴린-2-일메틸-페닐)-에탄올;
50. (R)-2-(7-브로모-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일메틸)-모폴린;
51. 2,4-다이브로모-6-(R)-1-모폴린-2-일메틸-페놀;
52. (R)-2-[3-클로로-4-(테트라하이드로-퓨란-2-일메톡시)-벤질]-모폴린;
53. (R)-2-(3-에틸-4-메톡시-벤질)-모폴린;
54. (R)-2-[3-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-4-메톡시벤질]-모폴린;
55. 1-(2-메톡시-5-(R)-1-모폴린-2-일메틸-페닐)-에탄온;
56. (R)-2-(3-아이오도-4-메톡시-벤질)-모폴린;
57. (R)-2-(5-브로모-2,4-다이메톡시-벤질)-모폴린;
58. (R)-2-(3-클로로-4-프로필옥시-벤질)-모폴린;
59. (R)-2-(3-브로모-4-사이클로펜틸옥시-벤질)-모폴린;
60. (R)-2-(5-브로모-2-다이플루오로메톡시-벤질)-모폴린;
61. (R)-2-(3-브로모-4-뷰톡시-벤질)-모폴린;
62. (R)-2-(3-브로모-4-아이소프로폭시-벤질)-모폴린;
63. (R)-2-(3-브로모-4-프로폭시-벤질)-모폴린;
64. (R)-2-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-모폴린;
65. (R)-2-(5-클로로-2-플루오로-4-메톡시-벤질)-모폴린;
66. (R)-2-(2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-4-일메틸)-모폴린;
67. (R)-2-(2-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-모폴린;
68. (R)-2-[3-(2-피리딘-2-일-에틸)-벤질]-모폴린;
69. 2-(3-에틸-벤질)-모폴린;
70. 2-(2-플루오로-3-메틸-벤질)-모폴린;
71. 2-(4-플루오로-3-메틸벤질)-모폴린;
72. 2-(3-브로모-4-메톡시-벤질)-모폴린;
73. 2-(3-브로모벤질)-모폴린;
74. (S)-2-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-모폴린;
75. 2-(2-다이플루오로메톡시-벤질)-모폴린;
76. 2-(3-메틸-벤질)-모폴린;
77. 2-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-모폴린;
78. (R)-4-(2,5-다이플루오로-4-(R)-(1-모폴린-2-일메틸)-페녹시)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올;
79. (R)-2-[2,5-다이플루오로-4-(5-메틸-아이속사졸-3-일메톡시)-벤질]-모폴린;
80. (R)-2-(2-클로로-4'-메테인설폰일-바이페닐-4-일메틸)-모폴린;
81. (R)-2-(3-클로로-4-메틸설파닐-벤질)-모폴린;
82. (R)-2-(3-사이클로프로필-4-메톡시-벤질)-모폴린;
83. (R)-2-{3-클로로-4-[5-(4-메톡시-페닐)-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일메톡시]-벤질}-모폴린;
84. (R)-2-[3-클로로-4-(2-페닐-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-벤질]-모폴린;
85. (R)-2-[3-클로로-4-(5-페닐-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메톡시)-벤질]-모폴린;
86. (R)-2-{3-클로로-4-[5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일메톡시]-벤질}-모폴린;
87. (R)-2-{3-클로로-4-[2-(4-클로로-페닐)-싸이아졸-4-일메톡시]-벤질}-모폴린;
88. (R)-2-[3-클로로-4-(5-트라이플루오로메틸-퓨란-2-일메톡시)-벤질]-모폴린;
89. (R)-2-[4-(1-벤질-lH-이미다졸-2-일메톡시)-3-클로로-벤질]-모폴린;
90. (R)-2-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-벤질]-모폴린;
91. 2-(2-클로로-4-(R)-(1-모폴린-2-일메틸)-페녹시메틸)-벤조싸이아졸;
92. (R)-2-[3-클로로-4-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-벤질]-모폴린;
93. (R)-2-[3-클로로-4-(2-메틸-싸이아졸-4-일메톡시)-벤질]-모폴린;
94. (R)-2-(2-클로로-3'-플루오로-4'-메틸-바이페닐-4-일메틸)-모폴린;
95. (R)-2-(3-메톡시메틸-벤질)-모폴린; 및
96. (R)-2-(3-사이클로프로필메톡시메틸-벤질)-모폴린.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물의 예는
(R)-2-(4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-벤질)-모폴린;
(R)-2-[3-브로모-4-(5-메틸-아이속사졸-3-일메톡시)-벤질]-모폴린;
(R)-2-(4-에톡시-3-트라이플루오로메틸-벤질)-모폴린;
(R)-2-(4-사이클로프로필메톡시-3-트라이플루오로메틸-벤질)-모폴린;
(R)-2-(4-메톡시-3-메틸-벤질)-모폴린;
(R)-2-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-모폴린;
(R)-2-(3-클로로-벤질)-모폴린;
(R)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-아이속사졸-3-일메톡시)-벤질]-모폴린;
(R)-2-(3-브로모-4-에톡시-벤질)-모폴린;
(R)-2-[3-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤질]-모폴린;
(R)-2-(3-클로로-4-에톡시-벤질)-모폴린;
(2-브로모-4-(R)-(1-모폴린-2-일메틸)-페녹시)-아세토나이트릴;
(R)-4-(2,5-다이플루오로-4-(R)-1-모폴린-2-일메틸-페녹시)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올; 및
(R)-2-[3-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤질]-모폴린이다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물의 제조방법이다. 하기 반응식에서 사용된 치환기 및 지수는 달리 언급하지 않는 한 전술한 바와 같다.
2-벤질모폴린의 합성 및 그의 식욕 저하제/식욕억제제로서의 용도는 문헌[Journal of Pharmacy and Pharmacology, (1990), 42(11), 797-9]에 기술되어 있다. 합성 경로는 1-페닐-2-프로펜/알릴벤젠으로부터 시작하고, 이를 브롬 및 물로 처리하여 2-브로모-3-페닐-1-프로판올(A)을 수득한다. 상기 브로모-알콜에 나트륨 하이드록사이드를 사용하여 2-벤질옥시란을 수득한다. 이를 염기성 조건하에 에탄올아민-O-설페이트와 반응시킨 후, 추가의 염기(나트륨 하이드록사이드)를 첨가하고 승온시켜 고리화시킴으로써 상기 표적 화합물, 2-벤질모폴린(화학식 I의 화합물; R1 내지 R5는 수소이다)을 형성한다(반응식 1). 이 화합물의 식욕 저하 활성은 (+)-거울상 이성질체(이성질체를 다이벤조일 타타르산 염 분리에 의해 분리한다)에 있는 것으로 보고된 바 있다. 입체화학적 배열은 지정되지 않았다.
Figure 112007059157817-pct00004
상기 화합물의 입체-선택적 합성은 문헌[Tetraheron : Asymmetry , (1998), 9(22), 4021-4026] 이후로 보고되고 있다. 이 경로에서는, 흡수 수지의 존재하에 (Z)-알파-브로모신남알데하이드의 베이커 이스트 환원(Baker's yeast reduction)을 이용하여 높은 수율 및 거울상 이성질체성을 나타내는 상응하는 포화된 (S)-브로모하이드린(A')을 제조하였다. 절대 배열은 (R)-Ph 옥시란 및 (S)-PhCH2CH(OH)Me로의 전환을 통해 지정된다. (R)-에폭사이드는 (R)-벤질모폴린(화학식 IA의 화합물; R1 내지 R5는 수소이다)(식욕 저하제 2-벤질모폴린의 약학적으로 활성인 거울상 이성질 체로서, (R) 배열이 지정됨)으로 전환된다(반응식 2).
Figure 112007059157817-pct00005
본 발명의 화합물의 제조를 위한 일반적 합성 경로:
공지된 입체화학의 키랄 물질 합성을 용이하게 하기 위해, 아릴 유기금속 반응물을 구리(I) 염(예를 들어, 구리(I) 브로마이드) 또는 루이스 산(예를 들어, 붕소 트라이플루오라이드)의 존재하에 (R)-에피클로로하이드린과 반응시켜 클로로하이드린 중간체(B)를 수득한다. 사용되는 유기금속 화합물로는, 예를 들어 아릴 리튬 할라이드 또는 아릴 마그네슘 할라이드를 들 수 있다. 사용되는 구리 염으로는, 예를 들어 구리(I) 브로마이드 또는 구리(I) 아이오다이드를 들 수 있다. 사용되는 루이스 산으로는, 예를 들어 붕소 트라이플루오라이드를 들 수 있다. 전술한 바와 유사한 방식으로, 클로로하이드린 중간체를 염기 및 에탄올아민-O-설페이트에 노출시켜 적절히 치환된 (R)-2-벤질모폴린(화학식 Ia의 화합물; 반응식 3)을 수득한다. 유사한 방식으로, (S)-거울상 이성질체를 (S)-에피클로로하이드린으로부터 제조할 수 있다.
Figure 112007059157817-pct00006
모폴린 질소의 보호, 이어서 방향족 고리의 작용기성 전환을 통해 추가의 모폴린을 제조할 수 있다. 다르게는, 예를 들어 Boc-보호된 모폴린(N)을 적절한 용매(예를 들어, N,N-다이메틸포름아마이드) 중에서 N-Boc-설파미데이트(국제특허 공개공보 WO 2002/072584호에 기술된 바와 같이 제조됨) 및 염기(예를 들어, 나트륨 하이드라이드)를 사용하여 클로로하이드린(B)의 하이드록시 기를 알킬화시키고 이어서 염기성 조건하(예를 들어, N,N-다이메틸포름아마이드 중의 나트륨 하이드라이드)에서 고리닫힘 반응시킴으로써 직접 수행할 수 있다.
10개의 바람직한 화합물에 대한 합성 반응식은 다음과 같다.
3-브로모벤조트라이플루오라이드(C)를 마그네슘 터닝과 반응시켜 3-트라이플 루오로메틸페닐마그네슘 브로마이드(그리니어드 시약(Grignard reagent))를 수득한다. 구리(I) 브로마이드를 첨가하고 0℃에서 (R)-에피클로로하이드린을 서서히 첨가하여 R-1-클로로-3-(3-트라이플루오로메틸페닐)-2-프로판올(D)을 수득한다. 문헌[Journal of Pharmacy and Pharmacology, (1990), 42(11), 797-7]에 기술된 조건하에서, 상기 클로로-알콜을 염기로서 나트륨 하이드록사이드 및 에탄올아민-O-설페이트와 반응시켜 R-2-(3-트라이플루오로메틸)벤질모폴린(실시예 14; 반응식 4)을 수득한다. 유사한 방식으로, (R)-2-(4-메톡시-3-메틸)벤질모폴린(실시예 12)을 4-브로모-2-메틸-아니솔로부터 제조할 수 있다.
Figure 112007059157817-pct00007
-78℃에서 2-브로모-아니솔을 n-뷰틸리튬과 반응시켜 아릴 리튬 화합물로 전환시킨다. 이어서, 붕소 트라이플루오라이드를 첨가할 수 있고, R-에피클로로하이드린을 서서히 첨가하고 서서히 실온으로 승온시켜 목적하는 R-1-클로로-3-(2-메톡시)페닐-2-프로판올(E)을 수득한다. 이어서, 전술한 바와 같이 에탄올아민-O-설페이트와 반응시켜 목적하는 R-2-(2-메톡시)벤질 모폴린(화학식 Ia의 화합물; R1은 메톡시이고, R2=R3=R4=R5는 수소이다)을 수득할 수 있다. 브롬화수소산으로 탈알킬화 시키고(실시예 29의 화합물을 수득함), 예를 들어 t-뷰틸카바메이트로서 다이-t-뷰틸 다이카보네이트를 사용하여 페놀 유도체의 모폴린 질소를 보호할 수 있다. 이어서, 상기 반응을 N-브로모-숙신이미드와 같은 할로겐화제를 사용하여 N-t-뷰톡시카보닐-R-2-(5-브로모-2-하이드록시)벤질모폴린 및 t-뷰톡시카보닐-R-2-(3,5-다이브로모-2-하이드록시)벤질 모폴린을 모두 수득한다. 예를 들어, 트라이플루오로아세트산을 사용한 산성 조건하에서 보호기를 제거하여 R-2-(5-브로모-2-하이드록시)벤질 모폴린(실시예 1의 화합물) 및 다이브로모-유사체(실시예 51의 화합물; 반응식 5)를 수득한다. 유사한 반응 경로를 사용하여 R-2-(4-하이드록시)벤질모폴린을 제조할 수 있다.
Figure 112007059157817-pct00008
R-2-(4-하이드록시)-벤질모폴린에 대한 다른 경로로는, 1-브로모-4-벤질옥시벤젠 및 (R)-에피클로로하이드린으로부터 R-2-(4-벤질옥시)-벤질모폴린을 제조할 수 있다. R-2-(4-벤질옥시)-벤질모포린을 t-뷰틸카바메이트로서 보호하고 수소화 조건에서 페놀을 탈보호시킨다. R-2-(4-하이드록시)-벤질모폴린을 N-클로로 또는 N-브로모-숙신이미드로 할로겐화시킨다. 이어서, 3-할로-4-하이드록시-벤질모폴린을, 염기로서 나트륨 하이드라이드 및 다양한 알킬 할라이드 및 아릴메틸 할라이드 또는 헤테로아릴메틸 할라이드를 사용하여 알킬화시킨다(반응식 6).
Figure 112007059157817-pct00009
다르게는, 적절한 활성화기에 대해 오르토-위치인 방향족 플루오라이드, 예 를 들어 트라이플루오로메틸의 알콕사이드 치환을 통해 4-알콕시 잔기를 도입할 수 있다. 4-브로모-2-플루오로벤조트라이플루오라이드 및 (R)-에피클로로하이드린으로부터는 R-2-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸)벤질모폴린(실시예 8의 화합물)을 수득한다. 이의 모폴린 질소를 t-뷰틸카바메이트로서 보호하고 고온 또는 전자파 활성화된 조건하에서 알콜 및 염기(예를 들어, 나트륨 하이드라이드 또는 세슘 카보네이트)와 반응시켜 목적하는 4-알콕시-3-트라이플루오로메틸 부가물을 수득할 수 있다. 후속 탈보호를 통해 목적하는 최종 생성물, 예를 들어 실시예 2, 10 또는 11의 화합물을 수득한다(반응식 7).
Figure 112007059157817-pct00010
화학식 I의 화합물의 또다른 화학 경로는 2-(메톡시-메틸-카바모일)-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터(G)(모폴린-2-카복실산 에틸 에스터(F)로부터 수득할 수 있다(문헌[J. Med . Chem., 1993, 36, 683-689] 참조))로부터 출발한다. 이를 위해, 모폴린 질소를, 예를 들어 t-뷰틸카바메이트로서 보호한다. 이어서, 상기 에스터를 예를 들어 비누화를 통해 산으로 전환시키고, 예를 들어 N,N'-카보닐다이이미다졸로 활성화시킨 후, N,O-다이메틸하이드록시아민 하이드로클로라이드로 처리하여 상기 산을 모폴린-2-(N-메틸-N-메톡시)카복스아마이드(G)로 전환시킨다. 아마이드(G)를 유기금속 아릴 반응물, 예를 들어 그리니어드 또는 리튬 화합물(이는 상응하는 할로겐화 아릴 화합물로부터 제조할 수 있다)과 반응시켜 2-벤조일 치환된 모폴린(H)을 수득한다. 케톤을 알콜로 환원시킨 후, 추가로 브로마이드(L)로 전환시킨다. 브로마이드를 환원시키고 탈보호시켜 목적하는 화학식 I의 화합물을 수득한다.
화학식 I의 화합물의 거울상 이성질체는 (R) 또는 (S)-2-(메톡시-메틸-카바모일)-모폴린-4-카복실레이트(이는 키랄 HPLC를 이용한 라세미체(G)의 분리에 의해 수득될 수 있다)로부터 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
Figure 112007059157817-pct00011
다르게는, 모폴린-2-카복실산 에틸 에스터(F)[문헌[J. Med . Chem., 1993, 36. 683-689] 참조)를, 예를 들어 트라이틸 보호기로 N-보호하고, 예를 들어 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 하이드록시메틸모폴린으로 환원시키고, 생성된 자유 알콜을 예를 들어 트리플산 무수물 및 염기(예를 들어, 피리딘)를 사용하여 트라이플루오로-메테인설폰산 4-트라이틸-모폴린-2-일메틸 에스터(M)로 전환시킬 수 있다. 중간체(M)를, 구리(I) 클로라이드를 사용한 구리 촉매화 조건하에서 유기금속 아릴 반응물, 예를 들어 그리니어드 화합물과 반응시켜 2-벤질 모폴린을 수득하고, 이를 탈보호시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다(반응식 9).
화학식 I의 화합물의 거울상 이성질체는 (R) 또는 (S)-트라이플루오로-메테인설폰산 4-트라이틸-모폴린-2-일메틸 에스터(이는 베르그(Berg) 등의 문헌[J. Med. Chem ., 1998, 41, 1934-42]의 방법과 유사하게, 하이드록시메틸모폴린의 키랄 합성, 또는 키랄 HPLC를 이용한 라세미 하이드록시메틸모폴린 또는 중간체(M)의 분 리에 의해 수득할 수 있다)로부터 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
Figure 112007059157817-pct00012
본 발명의 추가의 목적은 치료학적 활성 물질로서 사용되는 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 5-HT2 수용체, 5-HT2A, 5-HT2B 및 5-HT2C 아형, 특히 5-HT2C 아형과 관련된 장애에 의해 야기되는 질환을 예방 및 치료하는 약제를 제조하기 위한, 전술한 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다.
유사하게, 본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 치료학적 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 섭식 장애 및 비만을 치료 및 예방하는 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 제I형 당뇨병(인슐린 의존성 진성 당뇨병(IDDM)), 제II형 당뇨병(인슐린 비-의존성 진성 당뇨병(NIDDM)), 췌장 질환에 부수적인 당뇨병, 스테로이드 사용에 관련된 당뇨병, 제III형 당뇨병(영양 실조 관련 당뇨병), 요붕증, 고혈당증, 당뇨병 합병증 및 인슐린 저항을 비롯한 진성 당뇨병(DM)을 치료 및 예방하는 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 바람직하다.
진성 당뇨병(DM), 제I형 당뇨병(인슐린 의존성 진성 당뇨병(IDDM)), 제II형 당뇨병(인슐린 비-의존성 진성 당뇨병(NIDDM)), 췌장 질환에 부수적인 당뇨병, 스테로이드 사용에 관련된 당뇨병, 제III형 당뇨병(영양 실조 관련 당뇨병), 고혈당증, 당뇨병 합병증 및 인슐린 저항을 치료하는 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 특히 바람직하다.
본 발명의 다른 특히 바람직한 목적은 제II형 당뇨병(인슐린 비-의존성 진성 당뇨병(NIDDM))을 치료하는 약제를 제조하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 중추신경계 장애, 심혈관 장애, 위장관 장애, 요붕증 및 수면 무호흡을 치료 및 예방하는 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
특히, 본 발명의 목적은, 상기 중추신경계 장애가 우울증, 비정형 우울증, 양극 장애, 불안 장애, 강박 장애, 사회적 공포증 또는 공황 상태, 수면 장애, 성기능 부전, 정신병, 정신분열증, 편두통 및 두통 또는 다른 통증에 관련된 다른 질환, 상승된 두개내압, 간질, 인격 장애, 연령-관련 행동 장애, 치매에 관련된 행동 장애, 기질 정신 장애, 유아기의 정신 장애, 공격성, 연령-관련 기억 장애, 만성 피로 증후군, 약물 및 알콜 탐닉, 병적 과식, 신경성 식욕 부진, 월경전 긴장, 외상, 발작, 신경변성 질환, 뇌염, 수막염 및 요실금으로부터 선택되는 상기 용도이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양은, 상기 심혈관 장애가 혈전증인 화학식 I의 화합물의 상기 용도이다.
또한 바람직한 것은, 상기 위장관 장애가 위장관 운동성의 기능장애인 화학식 I의 화합물의 상기 용도이다.
본 발명의 추가적인 목적은 본원에 기재된 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 실시태양은 효과량의 상기 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 중추신경계 장애, 심혈관 장애, 위장관 장애, 요붕증 및 수면 무호흡을 치료 및 예방하는 방법이다.
바람직한 것은, 상기 중추신경계 장애가 우울증, 비정형 우울증, 양극 장애, 불안 장애, 강박 장애, 사회적 공포증 또는 공황 상태, 수면 장애, 성기능 부전, 정신병, 정신분열증, 편두통 및 두통 또는 다른 통증에 관련된 다른 질환, 상승된 두개내압, 간질, 인격 장애, 연령-관련 행동 장애, 치매에 관련된 행동 장애, 기질 정신 장애, 유아기의 정신 장애, 공격성, 연령-관련 기억 장애, 만성 피로 증후군, 약물 및 알콜 탐닉, 병적 과식, 신경성 식욕 부진, 월경전 긴장, 외상, 발작, 신경변성 질환, 뇌염, 수막염 및 요실금으로 구성된 군에서 선택되는, 상기 방법이다.
본 발명의 다른 목적은 효과량의 상기 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하 는, 성기능 부전을 치료 및 예방하는 방법이다.
효과량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 진성 당뇨병(DM), 제I형 당뇨병(인슐린 의존성 진성 당뇨병(IDDM)), 제II형 당뇨병(인슐린 비-의존성 진성 당뇨병(NIDDM)), 췌장 질환에 부수적인 당뇨병, 스테로이드 사용에 관련된 당뇨병, 제III형 당뇨병(영양 실조 관련 당뇨병), 요붕증, 고혈당증, 당뇨병 합병증 및 인슐린 저항을 치료 및 예방하는 방법이 바람직하다.
효과량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 진성 당뇨병(DM), 제I형 당뇨병(인슐린 의존성 진성 당뇨병(IDDM)), 제II형 당뇨병(인슐린 비-의존성 진성 당뇨병(NIDDM)), 췌장 질환에 부수적인 당뇨병, 스테로이드 사용에 관련된 당뇨병, 제III형 당뇨병(영양 실조 관련 당뇨병), 고혈당증, 당뇨병 합병증 및 인슐린 저항을 치료 및 예방하는 방법이 특히 바람직하다.
본 발명의 바람직한 목적은 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 섭식 장애 및 비만을 치료 및 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 바람직한 목적은, 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 제II형 당뇨병(인슐린 비-의존성 진성 당뇨병(NIDDM))을 치료 및 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 목적은, 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 및 치료 효과량의 리파제 억제제, 특히 오를리스타트를 투여함을 포함하는, 인간에서 비만을 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명이 목적은 동시, 별도 또는 연속 투여하기 위한 상기 방법이다.
다른 바람직한 목적은, 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 및 치료 효과량의 리파제 억제제, 특히 오를리스타트를 투여함을 포함하는, 인간에서 제II형 당뇨병(인슐린 비-의존성 진성 당뇨병(NIDDM))을 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 화학식 I의 화합물 및 리파제 억제제, 특히 오를리스타트를 동시, 별도 또는 연속 투여하기 위한 상기 방법 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명의 다른 바람직한 목적은, 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 및 치료 효과량의 리파제 억제제, 특히 오를리스타트를 투여함을 포함하는, 인간에서 진성 당뇨병(DM), 제I형 당뇨병(인슐린 의존성 진성 당뇨병(IDDM)), 제II형 당뇨병(인슐린 비-의존성 진성 당뇨병(NIDDM)), 췌장 질환에 부수적인 당뇨병, 스테로이드 사용에 관련된 당뇨병, 제III형 당뇨병(영양 실조 관련 당뇨병), 요붕증, 고혈당증, 당뇨병 합병증 및 인슐린 저항을 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 화학식 I의 화합물 및 리파제 억제제, 특히 오를리스타트를 동시, 별도 또는 연속 투여하기 위한 상기 방법을 제공하는 것 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명의 다른 특히 바람직한 목적은, 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 및 치료 효과량의 리파제 억제제, 특히 오를리스타트를 투여함을 포함하는, 인간에서 진성 당뇨병(DM), 제I형 당뇨병(인슐린 의존성 진성 당뇨병(IDDM)), 제II형 당뇨병(인슐린 비-의존성 진성 당뇨병(NIDDM)), 췌장 질환에 부수적인 당뇨병, 스테로이드 사용에 관련된 당뇨병, 제III형 당뇨병(영양 실조 관련 당뇨병), 고혈당증, 당뇨병 합병증 및 인슐린 저항을 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 화학식 I의 화합물 및 리파제 억제제, 특히 오를리스타트를 동시, 별도 또는 연속 투여하는 상기 방법을 제공하는 것도 본 발명의 목적이다.
본 발명의 다른 목적은 리파제 억제제, 특히 오를리스타트로 치료받고 있는 환자에서 비만을 치료 및 예방하는 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 다른 목적은 신경 성장 인자 작용제(예를 들어, 악소카인), 성장 호르몬 작용제(예를 들어, AOD-9604), 아드레날린 흡수 억제제(예를 들어, GW-320659), 5-HT 재흡수 억제제(예를 들어, 프로작), 5-HT/NA 재흡수 억제제(예를 들어, 시부트라민), DA 재흡수 억제제(예를 들어, 부프로프리온), 5-HT, NA 및 DA 재흡수 차단제, 스테로이드성 식물 추출물(예를 들어, P57), NPY1 또는 5 길항제, MC4 작용제, CCKA 작용제, MCH 길항제(예를 들어, SNAP 7941), H3 수용체 길항제, H1 작용제, CRF 작용제, 갈라닌 길항제, 비결합 단백질, 오렉신 길항제, GLP-1 작용제, IL-6 작용제, α-MSH 작용제, AGRP 길항제, 5-HT1B 작용제, POMC 길항제, NN2211, 엑센딘-4 작용제 및 CB-1 역 작용제 또는 길항제로부터 선택된 화합물로 치료받고 있는 환자에서 비만을 치료 및 예방하는 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 다른 목적은 리파제 억제제, 특히 오를리스타트로 치료받고 있는 환자에서 제II형 당뇨병(인슐린 비-의존성 진성 당뇨병(NIDDM))을 치료 및 예방하는 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 다른 바람직한 목적은 리파제 억제제, 특히 오를리스타트로도 치료받고 있는 환자에서 진성 당뇨병(DM), 제I형 당뇨병(인슐린 의존성 진성 당뇨병(IDDM)), 제II형 당뇨병(인슐린 비-의존성 진성 당뇨병(NIDDM)), 췌장 질환에 부수적인 당뇨병, 스테로이드 사용에 관련된 당뇨병, 제III형 당뇨병(영양 실조 관련 당뇨병), 요붕증, 고혈당증, 당뇨병 합병증 및 인슐린 저항을 치료 및 예방하는 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 다른 특히 바람직한 목적은 리파제 억제제, 특히 오를리스타트로 치료받고 있는 환자에서 진성 당뇨병(DM), 제I형 당뇨병(인슐린 의존성 진성 당뇨병(IDDM)), 제II형 당뇨병(인슐린 비-의존성 진성 당뇨병(NIDDM)), 췌장 질환에 부수적인 당뇨병, 스테로이드 사용에 관련된 당뇨병, 제III형 당뇨병(영양 실조 관련 당뇨병), 고혈당증, 당뇨병 합병증 및 인슐린 저항을 치료 및 예방하는 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 다른 목적은 성기능 부전을 치료하는 약제를 제조함에 있어서의, 화학식 I의 화합물의 용도이다.
화학식 I의 화합물, 치료 불활성 담체 및 치료 효과량의 리파제 억제제, 특히 오를리스타트를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것 또한 본 발명의 목적이다.
고려될 수 있는 다른 조합은 시부트라민 포함 조합 또는 CB-1 작용제/길항제와의 조합이다.
치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 혈중 글루코즈 농도의 감소가 유리한 것인 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공하는 것또한 본 발명의 바람직한 목적이다. 상기 장애가 높아진 혈장 글루코즈를 포 함하는 장애인, 상기 용도 또는 방법이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 5-HT2 수용체 기능에 관련된 장애를 치료(예방적 처치 포함)하는데 사용될 수 있다. 상기 화합물은 수용체 작용제 또는 길항제로서 작용할 수 있다. 바람직하게는, 상기 화합물은 5-HT2B 및/또는 5-HT2C 수용체 기능에 관련된 장애를 치료(예방적 처치 포함)하는데 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 화합물은 5-HT2C 수용체 작용제가 요구되는 장애를 치료(예방적 처치 포함)하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 하기 반응 중 하나를 포함하는 화학식 I의 제조방법이다:
(a) 염기(예를 들어, 물 중의 나트륨 하이드록사이드) 및 에탄올아민-O-설페이트의 존재하에서, 하기 화학식 B2의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득함:
Figure 112007059157817-pct00013
(b) 하기 화학식 M2의 화합물의 존재하에서, 특히 구리(I) 클로라이드와 같은 구리 염의 존재하에서, 특히 테트라하이드로퓨란 중에서, 하기 화학식 M3의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 M4의 화합물을 형성하고, 보호기(PG), 바람직하게는 트라이틸 보호기를 분리시켜 하기 화학식 I의 화합물로 전환시킴:
Figure 112007059157817-pct00014
(상기 식에서, PG는 보호기를 의미하고; Tf는 트리플 기를 의미한다)
본 발명의 또다른 바람직한 양태는 하기 중간체이다:
(R)-2-(3-브로모-벤질)-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터
(R)-2-(3-클로로-4-트라이플루오로메테인설폰일옥시-벤질)-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터
(R)-2-(3-브로모-4-하이드록시-벤질)-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터
(R)-2-(3-클로로-4-하이드록시-벤질)-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터
(R)-2-(2,5-다이플루오로-4-하이드록시-벤질)-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터
(S)-2-(메톡시-메틸-카바모일)-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터
(R)-2-(메톡시-메틸-카바모일)-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터
트라이플루오로-메테인설폰산 4-트라이틸-모폴린-2-일메틸 에스터
(R)-2-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸벤질)-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터
(R)-2-(4-메톡시-벤질)-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터
(R)-2-(4-하이드록시-벤질)-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터
(R)-2-(4-메톡시-3-아이오도벤질)-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터
(R)-2-(3-비닐-벤질)-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터
N-벤질-(R)-2-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-모폴린
전술한 방법은 본 발명의 화합물을 자유 염기의 형태 또는 산 부가 염으로서 수득할 수 있다. 본 발명의 화합물이 산 부가 염으로서 수득되는 경우, 자유 염기는 산 부가 염의 용액을 염기화시킴으로써 수득할 수 있다. 반대로, 상기 방법의 생성물이 자유 염기인 경우, 통상적인 염기 화합물로부터 산 부가 염을 제조하는 통상적인 방법에 따라, 적절한 유기 용매에 자유 염기를 용해시키고 용액을 산으로 처리함으로써 산 부가 염, 특히 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 수득할 수 있다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 활성 화합물은 경구, 구강, 비강내, 비경구(예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하), 경피 또는 직장 투여를 위해, 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여를 위해 적당한 형태로서 제형화될 수 있다.
경구 투여를 위해, 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 결합제(예를 들어, 예비젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스); 충전제(예를 들어, 락토즈, 미세결정 셀룰로스 또는 칼슘 포스페이트); 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 붕해제(예를 들어, 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(예를 들어, 나 트륨 라우릴 설페이트)와 함께 통상적인 수단에 의해 제조된 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 정제는 당 분야에 익히 공지된 방법에 의해 코팅될 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는, 예를 들어 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취하거나, 사용전 물 또는 다른 적당한 비히클과 함께 구성되는 무수 생성물로서 존재할 수 있다. 액체 제제는 약학적으로 허용가능한 첨가제, 예를 들어 현탁제(예를 들어, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스 또는 수소화된 식용지방); 유화제(예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클(예를 들어, 아몬드 오일, 오일성 에스터 또는 에틸 알콜); 및 보존제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르비산)와 함께 통상적인 방식으로 제조될 수 있다.
구강 투여를 위해, 상기 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지(lozenge)의 형태를 취할 수 있다.
통상적인 카테터 기법 또는 주입을 이용하는 것을 비롯한 주사에 의한 비경구 투여를 위하여 본 발명의 활성 화합물을 제형화시킬 수 있다. 주사용 제형은 단위 투여형(예를 들어, 앰플)으로, 또는 보존제가 첨가된 다회-투여 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 오일성 또는 수성 비히클중 현탁액, 용액 또는 유화액 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제 같은 제형화제를 함유할 수 있다.
다르게는, 활성 성분은 사용하기 전에 적합한 비히클, 예를 들어 무-발열원 멸균수로 재구성시키기 위한 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은, 예를 들어 코코아 버터 또는 다른 글라이세라이드 같은 통상적인 좌약 기제를 함유하는 좌약 또는 체류 관장제 같은 직장 조성물로 제형화될 수도 있다.
비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명의 활성 화합물은 환자에 의해 짜내어지거나 펌핑되는 펌프 스프레이 용기로부터 용액 또는 현탁액의 형태로, 또는 적합한 추진제(예를 들어, 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인, 다이클로로테트라플루오로에테인, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체)를 사용하여 가압된 용기 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이로서 편리하게 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우, 칭량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 투여 단위를 결정할 수 있다. 가압된 용기 또는 분무기는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예를 들어, 젤라틴으로 제조됨)는 본 발명의 화합물과 적합한 분말 기제(예를 들어, 락토즈 또는 전분)의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화될 수 있다.
상기 언급된 상태(예를 들어, 비만)를 치료하기 위하여 평균적인 성인에게 경구, 비경구 또는 구강 투여하기 위한 본 발명의 활성 화합물의 제안된 투여량은 단위 투여당 활성 성분 0.1 내지 500mg이고, 이는 예를 들어 하루에 1 내지 4회 투여될 수 있다.
이하, 하기 실시예를 참조하여 본 발명을 상세하게 기재한다. 본 발명은 예로서만 기재되며 본 발명의 영역에서 벗어나지 않는 한, 세부사항을 변경시킬 수 있다.
분석 절차
1. 세로토닌 수용체로의 결합
표준 방법에 의해 시험관 내에서 세로토닌 수용체로의 화학식 I의 화합물의 결합을 결정하였다. 이후 제공되는 분석법에 따라 제제를 조사하였다.
방법 (a): 5-HT2C 수용체로의 결합의 경우, 5-HT2C 수용체를 [3H]-5-HT로 방사성 라벨링시켰다. 호이어(D. Hoyer), 엥겔(G. Engel) 및 칼크맨(H. O. Kalkman)의 문헌[European J. Pharmocol ., 1985, 118, 13-23]의 절차에 따라 CHO 세포주에서 5-HT2C 수용체에 대한 화합물의 친화력을 결정하였다.
방법 (b): 5-HT2B 수용체로의 결합의 경우, 5-HT2B 수용체를 [3H]-5-HT로 방사성 라벨링시켰다. 쉬먹(K. Schmuck), 울머(C. Ullmer), 엥겔스(P. Engels) 및 루버트(H. Lubbert)의 문헌[FEBS Lett ., 1994, 342, 85-90]의 절차에 따라 CHO 세포주에서 인간의 5-HT2B 수용체에 대한 화합물의 친화력을 결정하였다.
방법 (c): 5-HT2A 수용체로의 결합의 경우, 5-HT2A 수용체를 [125I]-DOI로 방사성 라벨링시켰다. 맥켄나(D. J. JcKenna) 및 페로우트카(S. J. Peroutka)의 문헌[J. Neurosci., 1989, 9, 3482-90]의 절차에 따라 CHO 세포주에서 5-HT2A 수용체에 대한 화합물의 친화력을 결정하였다.
이렇게 결정된 실시예의 화합물의 활성을 하기 표 1에 기재한다:
Figure 112007059157817-pct00015
상기 기재된 화학식 I의 바람직한 화합물은 10000nM 미만의 Ki (2C) 값을 갖고, 특히 바람직한 화합물은 1000nM 미만의 Ki (2C) 값을 갖고, 특별히 바람직한 화합물은 100nM 미만의 Ki (2C) 값을 갖는다. 가장 바람직한 화합물은 30nM 미만의 Ki (2C) 값을 갖는다.
2. 기능적 활성
형광 측정 이미징 플레이트 판독기(FLIPR)를 이용하여 화학식 I의 화합물의 기능적 활성을 분석하였다. 인간 5-HT2C 또는 인간 5-HT2A 수용체를 발현하는 CHO 세포를 계수하고 시험하기 전날에 표준 96개 웰 마이크로티터 플레이트에서 배양하여 완전히 덮인 한 층(confluent monolayer)을 제공하였다. 이어서, 세포를 칼슘 민감성 염료 플루오(Fluo)-3-AM으로 염색하였다. 자동화된 세포 세척기를 사용하여 혼입되지 않은 염료를 제거하여 총 부피 100μL/웰의 분석 완충액(20mM Hepes 및 2.5mM 프로베네시드를 함유하는 행크 균형식 염 용액)을 남겼다. 형광 측정 동안 약물(분석 완충액 50μL에 용해됨)을 FLIPR 96개 웰 플레이트의 각 웰에 70μL/초의 속도로 첨가하였다. 1초 간격으로 측정하고, 최대 형광 시그널을 측정하며(약물을 첨가한지 약 10 내지 15초 후), 10μM 5-HT에 의해 생성된 반응(100%라고 정의함)과 비교하여 반응 백분율(상대적인 효능)로서 표현하였다. 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism)[그래프 소프트웨어 인코포레이티드(Graph Software Inc.)]을 이용하여 투여량 반응 곡선을 제작하였다.
Figure 112007059157817-pct00016
화학식 I의 화합물은 10,000 내지 0.01nM의 범위의 인간 5-HT2C 수용체에서의 활성을 갖는다.
상기 기재된 바람직한 화학식 I의 화합물은 10000nM 미만에서 인간 5-HT2C 수용체에서 활성을 갖고; 특히 바람직한 화합물은 1000nM 미만, 특별히 바람직한 화합물은 100nM 미만에서 활성을 갖는다. 가장 바람직한 화합물은 30nM 미만에서 인간 5-HT2C 수용체에서 활성을 갖는다.
3. 음식 섭취 행태의 조절
음식을 박탈한 동물의 음식 소비를 기록함으로써, 음식 섭취 행태를 조절하는 능력에 대한 화학식 I의 화합물의 생체내 활성을 평가하였다.
래트를 하루에 2시간동안 음식에 접근하도록 훈련시키고 22시간동안 음식을 박탈하였다. 래트를 이 스케쥴로 훈련시킬 때, 음식에 접근하는 2시간의 기간동안 매일 섭취시키는 음식의 양은 매일 일정하였다.
음식 섭취를 감소시키는 5-HT2C 수용체 작용제의 능력을 시험하기 위하여, 교차 연구에 8마리의 동물을 이용하였다. 바닥에 격자가 있는 플렉시글라스 박스에 래트를 개별적으로 넣고, 흘린 음식을 수거하기 위하여 우리 바닥 아래에 종이를 깔았다. 미리 칭량한 양의 음식이 채워진 음식 분배기를 2시간동안 래트에게 제공하였다. 음식 섭취 기간이 끝나면, 래트를 우리에 돌려보냈다. 실험을 시작하기 전에 각 래트의 체중을 재고, 이 2시간의 음식 섭취 기간동안 소비되는 음식의 양을 기록하였다. 다양한 투여량의 시험 화합물 또는 비히클을 2시간의 음식 섭취 기간 60분 전에 경구 투여하였다. 양성 대조용 시부트라민을 실험에 포함시켰다.
반복적인 측정치로 아노바(Anova) 분석을 수행한 후 후속 시험 스튜던트 노이만-코일즈(Student Neumann-Keuls)를 수행하였다(염수-처리된 래트와 비교시 *P<0.05).
최소 유효 투여량(m.e.d.)은 음식 섭취의 통계학적으로 유의한 감소를 야기하는 최저 투여량으로서 정의된다. 선택된 특히 바람직한 화학식 I의 화합물의 최소 유효 투여량은 30mg/kg(경구) 이하이다.
실시예 1
(R)-2-(5- 브로모 -2- 하이드록시벤질 ) 모폴린
하이드로젠 클로라이드(메탄올 중의 4M)를 사용하여 N-Boc-(R)-2-(5-브로모-2-하이드록시벤질)모폴린의 탈보호를 수행하여 회백색 고체의 모폴린(실시예 1의 화합물)을 수득하였다(51mg, 100%).
LC(50% 내지 80% 구배 220nm XTERRA 2ml/분) 100%(0.94분)
질량 분광계: 실측치[M-H]- 270/272
중간체
(a) N- Boc -(R)-2-(5- 브로모 -2- 하이드록시벤질 ) 모폴린 및 (b) N- Boc -(R)-2-(3,5- 다이브로모 -2- 하이드록시벤질 ) 모폴린
주변 온도에서 N-브로모숙신이미드(67mg, 0.375mmol)를 다이메틸포름아마이드(5ml) 중의 중간체 (c)(N-Boc-(R)-2-(2-하이드록시벤질)모폴린)(100mg, 0.341mmol)의 용액에 첨가하고 상기 혼합물을 23시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 층분리시키고 유기상을 분리시키고 추가로 물로 3회 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 조생성물을 수득하고, 이를 크로마토그래피(실리카; 10% 에틸 아세테이트/아이소헥세인)로 정제하여 백색 고체의 N-Boc 보호된 모노브로마이드 중간체 (a)(N-Boc-(R)-2-(5-브로모-2-하이드록시벤질)모폴린(70mg, 55% 수율)(LC(50% 내지 80% 구배 220nm XTERRA 2ml/분) 96%(5.29분); 질 량 분광계: 실측치[M-H]+ 370/372), 및 백색 고체의 N-Boc 보호된 다이브로마이드 중간체(b)(N-Boc-(R)-2-(5-브로모-2-하이드록시벤질)모폴린)(72mg, 45% 수율)을 수득하였다.
LC(50% 내지 80% 구배 220nm XTERRA 2ml/분) 94%(6.55분)
질량 분광계: 실측치[M-H]+ 448/450/452)
(c) N- Boc -(R)-2-(2- 하이드록시벤질 ) 모폴린
다이클로로메테인(10ml) 중의 (R)-2-(2-메톡시벤질)모폴린(중간체 (d))(258mg, 1.38mmol)의 냉각된 용액(얼음욕)에 붕소 트라이브로마이드(다이클로로메테인 중의 1.0M, 3.04ml, 3.04mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 19시간 동안 교반한 후, 얼음욕에서 다시 냉각시키고 30분 동안 칼륨 카보네이트 수용액(419mg, 3.04mmol)과 함께 교반하였다. 승온시킨 후, 유기상을 분리시키고 농축시켰다. 잔류물을 다이옥세인에 취하고, 물(10ml) 중의 다이-t-뷰틸 다이카보네이트(331mg, 1.52mmol)의 용액에 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고 분리시키고 건조시켜 갈색 오일을 수득하고, 이를 크로마토그래피(실리카; 10% 에틸 아세테이트/아이소헥세인)로 정제하여 백색 고체의 페놀 중간체 (c)(N-Boc-(R)-2-(2-하이드록시벤질)모폴린)를 수득하였다(116mg, 29% 수율).
LC(20% 내지 50% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 99.1%(8.72분)
질량 분광계: 실측치[M-H]- 292
(d) (R)-2-(2-메톡시벤질) 모폴린
분말 나트륨 하이드록사이드(7.2g, 180mmol)를 물(15ml)에 용해시켰다. 상기 용액을 주변 온도로 냉각시킨 후, 메탄올(20ml + 2×5ml 세척) 중의 중간체 (a)((R)-1-클로로-3-(2-메톡시페닐)-2-프로판올)(6.0g, 30.0mmol)를 적가 깔때기로 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 2-아미노에테인 수소 설페이트(16.9g, 120mmol)를 5분에 걸쳐 나누어 첨가하고 반응 혼합물을 40℃로 가열하였다. 2시간 후, 톨루엔(75ml) 및 분말 나트륨 하이드록사이드(7.2g, 180mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 65℃로 가열하고 17시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고 물(300ml)로 희석시키고 톨루엔(2×150ml)으로 추출하였다. 유기물을 조합하고 물로 세척하고(서서히 분리되는 유화액이 수득됨) 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시켜 담황색 오일의 조생성물을 수득하였다(5.21g). 컬럼 크로마토그래피(실리카; 에틸 아세테이트/에탄올/트라이에틸아민, 79/20/1 비율)로 정제하여 무색 오일의 중간체 (d)((R)-2-(2-메톡시벤질)모폴린)을 수득하였다(6.04g, 50% 수율).
LC(20% 내지 50% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 89%(1.62분)
질량 분광계: 실측치[MH]+ 208
(e) (R)-1- 클로로 -3-(2- 메톡시페닐 )-2- 프로판올
-70℃에서 무수 테트라하이드로퓨란(알드리치 슈어-씰, 160ml) 중의 2-브로모아니솔(11.21g, 59.93mmol)의 용액에 n-뷰틸리튬(헥세인 중의 2.5M, 1.05당량, 갓 개봉함, 25.2ml, 62.93mmol)을 첨가하였다. -70℃에서 30분 동안 교반한 후, BF3 에테레이트(9.36g, 65.9mmol)를 첨가하였다. -70℃에서 30분 동안 유지시킨 후, 테트라하이드로퓨란(50ml) 중의 (R)-에피클로로하이드린(5.55g, 59.93mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 10% 암모늄 클로라이드 수용액(50ml)을 첨가하여 상기 반응 혼합물의 반응을 중지시키고 주변 온도로 승온시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기상을 물 및 염수로 세척하였다. Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시켜 담황색 반-고체의 조생성물을 수득하였다(9.88g). 실리카겔 크로마토그래피(5% 에틸 아세테이트/아이소헥세인)로 정제하여 무색 오일의 중간체 (e)((R)-1-클로로-3-(2-메톡시페닐)-2-프로판올)를 수득하였다(6.04g, 50% 수율).
Figure 112007059157817-pct00017
LC(20% 내지 50% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 93%(1.41분)
실시예 2
(R)-2-(4- 메톡시 -3- 트라이플루오로메틸벤질 ) 모폴린
중간체 (a)(N-Boc-(R)-2-(4-메톡시-3-트라이플루오로메틸벤질)모폴린(23mg, 0.06mmol)를 2.5시간에 걸쳐 트라이플루오로아세트산(다이클로로메테인 중의 20% v/v 용액, 총 1ml)을 사용하여 탈보호시켰다. 상기 반응 혼합물을 SCX-2 컬럼(2g)에 붓고 다이클로로메테인(2ml×2) 및 다이클로로메테인:메탄올(1:1 v/v, 2ml×2)로 세척하였다. 이어서, 상기 컬럼을 암모니아(메탄올 중의 2N 용액, 2ml×3)로 세척하고 암모니아 세척액을 진공하에 농축시켜 백색 고체의 목적하는 모폴린(실시예 2의 화합물)을 수득하였다(15mg, 89%).
LC(50% 내지 80% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 99.4%(1.12분)
질량 분광계: [MH]+ 276
중간체
(a) N- Boc -(R)-2-(4- 메톡시 -3- 트라이플루오로메틸벤질 ) 모폴린
중간체 (b)(N-Boc-(R)-2-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸벤질)모폴린(67mg, 0.18mmol)을 메탄올(1.5ml)에 세슘 카보네이트(0.240g, 0.74mmol)와 함께 용해시키고 전자파로 30분 동안 135℃로 가열한 후, 전자파로 20분 동안 130℃로 가열하였다.
상기 물질을 물(4ml) 및 다이클로로메테인(4ml)으로 층분리시키고 진탕한 후, PTEE 분리기로 분리시켰다. 다이클로로메테인 용액을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카; 20% 에틸 아세테이트/아이소헥세인)로 정제하여 무색 오일의 목적하는 중간체 (a)(N-Boc-(R)-2-(4-메톡시-3-트라이플루오로메틸벤질)모폴린)를 수득하였다(26mg).
(b) N- Boc -(R)-2-(4- 플루오로 -3- 트라이플루오로메틸벤질 ) 모폴린
중간체 (c)((R)-2-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸벤질)모폴린)(2.14g, 8.13mmol)을 다이클로로메테인(30ml)에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 후, 5분에 걸쳐 다이-t-뷰틸다이카보네이트(1.95g, 8.95mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온 에서 72시간 동안 교반하고 진공하에 농축시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카; 20% 내지 30% 에틸 아세테이트/아이소헥세인)로 정제하여 무색 오일의 목적하는 중간체 (b)를 수득하였다(1.17g).
LC(50% 내지 80% 구배 220nm XTERRA 2ml/분) 97.8%(5.80분)
질량 분광계: [MH]+ 364; [M-t-BuOCO+H]+ 264
(c) (R)-2-(4- 플루오로 -3- 트라이플루오로메틸벤질 ) 모폴린
분말 나트륨 하이드록사이드(3.36g, 84mmol)를 물(5.6ml)에 용해시키고 실온으로 냉각시켰다. 중간체 (d)((R)-1-클로로-3-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸페닐)-2-프로판올)(약 13mmol)를 메탄올(총 13.3ml) 중의 용액으로서 첨가하고 반응물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 2-아미노에테인 하이드로젠 설페이트(7.90g, 56mmol)를 한번에 첨가하고 생성된 혼합물을 2시간 동안 40℃(욕 온도)로 승온시켰다. 톨루엔(35ml) 및 나트륨 하이드록사이드(분말 3.36g, 84mmol)를 첨가하고 격렬히 교반하며 반응물을 18시간 동안 65℃로 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 물(80ml)에 붓고 층을 분리시키고 수층을 에틸 아세테이트(40ml×2)로 추출하였다. 유기층을 조합하고 염수(30ml)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카; 트라이에틸아민/에탄올/에틸 아세테이트, 1/20/79 비율)로 정제하여 황색 오일의 목적하는 중간체 (c)((R)-2-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸벤질)모폴린을 수득하였다(2.34g).
LC(50% 내지 80% 구배 220nm XTERRA 2ml/분) 87.3%(1.43분)
질량 분광계: [MH]+ 264
(d) (R)-1- 클로로 -3-(4- 플루오로 -3- 트라이플루오로메틸페닐 )-2- 프로판올
질소 분위기하에, 5-브로모-2-플루오로-벤조트라이플루오라이드(3.16g, 13mmol)를 5 내지 10분에 걸쳐 다이에틸 에터(총 14ml) 중의 용액으로서 다이에틸 에터(1ml) 중의 마그네슘 터닝(0.316g, 13mmol)에 적가하였다. 상기 반응물을 약하게 환류시켜 브로마이드의 첨가 도중 첨가율을 조절한 후, 실온으로 냉각시키고 추가의 1시간 동안 교반하였다. 구리(I) 아이오다이드(206mg, 1.08mmol)를 한번에 첨가하고 반응 혼합물을 10분에 걸쳐 0℃로 냉각시켰다. (R)-에피클로로하이드린(1.0g, 10.8mmol)을 다이에틸 에터(총 14ml) 중의 용액으로서 10분에 걸쳐 첨가하고 반응물을 실온으로 승온시키고 2시간 동안 교반하였다. 암모늄 클로라이드(포화 수용액, 10ml) 및 상기 혼합물을 물(40ml)에 붓고 에틸 아세테이트(30ml×2)로 추출하였다. 유기층을 조합하고 염수(20ml)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카; 5% 에틸 아세테이트/아이소헥세인)로 정제하여 황색 오일의 목적하는 중간체 (d)((R)-1-클로로-3-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸페닐)-2-프로판올)를 수득하였다(3.75g).
Figure 112007059157817-pct00018
LC(50% 내지 80% 구배 220nm XTERRA 2ml/분) 94.1%(3.28분)
실시예 3
(R)-2-(2,5- 다이플루오로 -4-메톡시벤질) 모폴린
상기 실시예 1의 중간체 (d)에서 기술한 바와 같이, 단 (R)-1-클로로-3-(2,5-다이플루오로-4-메톡시페닐)-2-프로판올(중간체 (a))을 사용하여 담황색 오일의 목적하는 모폴린(실시예 3의 화합물)을 수득하였다(0.528g).
LC(20% 내지 50% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 97.4%(4.10분)
질량 분광계: [MH]+ 244
중간체
(a) (R)-1- 클로로 -3-(2,5- 다이플루오로 -4- 메톡시페닐 )-2- 프로판올
상기 실시예 2의 중간체 (d)에서 기술한 바와 동일한 방법을 사용하여, 단 4-브로모-3,5-다이플루오로아니솔 및 (R)-에피클로로하이드린으로부터 목적하는 모중간체 (a)((R)-1-클로로-3-(2,5-다이플루오로-4-메톡시페닐)-2-프로판올)를 수득하였다.
실시예 4
(R)-2-(3- 브로모 -4-(2- 메틸아이속사졸 -4-일)메톡시벤질) 모폴린
중간체 (a)(66mg, 0.18mmol)를 아세톤(1.5ml)에 용해시키고 칼륨 카보네이트(49mg, 0.36mmol)로 처리하고 4-브로모메틸-2-메틸-아이속사졸(70mg, 0.53mmol)을 첨가하고 생성된 반응물을 16시간 동안 55℃에서 진탕하였다. 반응물을 여과시키고 질소 유동하에 농축시켰다. 조질 잔류물을 테트라하이드로퓨란:에탄올(1:1, 4ml)에 용해시키고, 중합체-지지된 싸이오페놀(0.43g, 0.64mmol), MP-카보네이트(0.24g, 0.64mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민(119μl, 0.68mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 24시간 동안 진탕한 후, 여과시키고 높은 질소 유동하에 농축시켰다. 조질 잔류물을 다이클로로메테인(20% v/v 용액, 2.5ml)에 용해시키고 실온에서 3시간 동안 진탕하였다. 상기 반응 혼합물을 SCX-2 컬럼(2g)에 직접 첨가하고 다이클로로메테인(2ml×2) 및 메탄올(2ml×2)로 세척하였다. 상기 SCX-2 컬럼을 암모니아(메탄올 중의 2N, 3×2ml)로 세척하였다. 암모니아 세척액을 조합하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 무색 오일의 목적하는 모폴린(실시예 4의 화합물)을 수득하였다(30mg).
LC(50% 내지 80% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 99.1%(1.20분)
질량 분광계: 실측치[MH]+ 367/369
중간체
(a) N- Boc -(R)-2-(3- 브로모 -4- 하이드록시벤질 ) 모폴린
질소 분위기하에, 실온에서 무수 N,N-다이메틸 포름아마이드(10ml) 중의 중간체 (b)(N-Boc-(R)-2-(4-하이드록시벤질)모폴린)(1.0g, 3.41mmol)의 교반된 용액에 N-브로모숙신이미드(0.63g, 3.58mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물(50ml)에 붓고 에틸 아세테이트(70ml×2)로 추출하였다. 유기층을 조합하고 물(2×50ml) 및 염수(50ml)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 상기 물질을 나트륨 설페이트로 농축시키고 컬럼 크 로마토그래피(실리카; 17% 에틸 아세테이트/아이소헥세인)로 정제하여 백색 고체의 목적하는 중간체 (a)(N-Boc-(R)-2-(3-브로모-4-하이드록시벤질)모폴린을 수득하였다(0.89g).
(b) N- Boc -(R)-2-(4- 하이드록시벤질 ) 모폴린
에탄올(100ml) 중의 중간체 (c)(N-Boc-(R)-2-(4-벤질옥시벤질)모폴린(4.92g, 12.8mmol)의 용액에 10% Pd/C(1.3g, 1.28mmol)를 첨가하고 수소로 플라스크를 채웠다. 상기 혼합물을 16시간 동안 38℃에서 교반한 후, 셀라이트로 여과시키고 농축시켜 갈색 오일의 중간체 (b)(N-Boc-(R)-2-(4-하이드록시벤질)모폴린)을 수득하였다(3.7g, 99%).
LC(50% 내지 80% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 95.4%(1.95분)
질량 분광계: 실측치[M-H]_ 292
(c) N- Boc -(R)-2-(4- 벤질옥시벤질 ) 모폴린
다이클로로메테인(150ml) 중의 중간체 (d)((R)-2-(4-벤질옥시벤질)모폴린(4.97g, 17.6mmol)의 냉각된 용액에 다이-t-뷰틸다이카보네이트(4.4ml, 19.3mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하고 용매를 증발시키고 잔류 오일을 아이소헥세인으로 분쇄시켜 결정화시켰다. 여과를 통해 담황색 고체의 중간체 (c)(N-Boc-(R)-2-(4-벤질옥시벤질)모폴린)을 단리하였다(4.92g, 73%).
LC(50% 내지 80% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 99.3%(6.64분)
질량 분광계: 실측치[MH]+ 384
(d) (R)-2-(4- 벤질옥시벤질 ) 모폴린
상기 실시예 1의 중간체 (d)에서 기술한 바와 동일한 방법을 사용하고, (R)-1-클로로-3-(4-벤질옥시페닐)-2-프로판올(중간체 (e))(29.1g, 105mmol)을 사용하여 (R)-2-(4-벤질옥시벤질)모폴린을 제조하였다. 이어서, 크로마토그래피(실리카겔; 에틸 아세테이트/에탄올/트라이에틸아민, 79/20/1 비율)를 수행하여 담황색 오일의 (R)-2-(4-벤질옥시벤질)모폴린을 수득하였다(4.48g, 15%).
LC(50% 내지 80% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 98.8%(1.78분)
질량 분광계: 실측치[MH]+ 284
(e) (R)-1- 클로로 -3-(4- 벤질옥시페닐 )-2- 프로판올
상기 실시예 2의 중간체 (d)에서 기술한 바와 동일한 방법을 사용하고, (R)-에피클로로하이드린 및 벤질-4-브로모페닐에터(20.0g, 76.0mmol)를 사용하여 (R)-1-클로로-3-(4-벤질옥시페닐)-2-프로판올을 제조하였다. 이어서, 크로마토그래피(실리카; 10% 에틸 아세테이트/아이소헥세인)을 수행하여 갈색 고체의 중간체 (e)((R)-1-클로로-3-(4-벤질옥시페닐)-2-프로판올)을 단리하였다(9.59g, 44% 수율).
LC(50% 내지 80% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 95.1%(4.62분)
질량 분광계: 실측치[M+H2O]+ 294
실시예 5
(R)-2-(2- 플루오로 -4- 메톡시 -5- 메틸 - 벤질모폴린
상기 실시예 2의 중간체 (d)에서 기술한 바와 동일한 방법을 사용하고, 4-브로모-3-플루오로-6-메틸아니솔 및 (R)-에피클로로하이드린을 사용하여 (R)-1-클로로-3-(2-플루오로-4-메톡시-5-메틸페닐)-2-프로판올을 제조하였다. 상기 생성된 (R)-1-클로로-3-(2-플루오로-4-메톡시-5-메틸페닐)-2-프로판올을 상기 실시예 1의 중간체 (d)에서 기술한 바와 동일한 방법에 사용하여 황색 오일의 목적하는 모폴린(실시예 5의 화합물)을 수득하였다(0.91g, 41% 수율).
LC(20% 내지 80% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 97.6%(0.80분)
질량 분광계: [MH]+ 253
실시예 6
(R)-2-(3- 브로모 -4- 벤질옥시벤질 ) 모폴린
상기 실시예 1에서 기술한 바와 동일한 방법을 사용하여 중간체 (a)(N-Boc-(R)-2-(3-브로모-4-벤질옥시벤질)모폴린)을 탈보호시켜 주황색 오일의 목적하는 실시예 6의 화합물을 수득하였다(0.18g, 38%(2단계)).
LC(50% 내지 80% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 96.1%(3.41분)
질량 분광계: 실측치[MH]+ 362/364
중간체
(a) N- Boc -(R)-2-(3- 브로모 -4- 벤질옥시벤질 ) 모폴린
상기 실시예 1의 중간체 (d)에서 기술한 바와 동일한 방법을 사용하고, 상기 실시예 4의 중간체 (c)(0.563g, 1.47mmol) 및 N-브로모숙신이미드(0.29g, 1.62mmol)를 사용하여 N-Boc-(R)-2-(3-브로모-4-벤질옥시벤질)모폴린을 제조하였다.
실시예 7
(R)-2-(3- 클로로 -4-( 부트 -2-엔-1- 일옥시 )벤질) 모폴린
중간체 (a)(53mg, 0.16mmol)를 다이클로로메테인(4ml)에 용해시키고 크로틸 알콜(1:1 시스/트랜스, 23mg, 0.32mmol)과 함께 실온에서 20분 동안 진탕하고 다이아이소프로필아조다이카복실레이트(65mg, 0.32mmol)를 한번에 첨가하였다. 다이클로로메테인(6ml)을 첨가하여 중합체를 용매화시켰다. 상기 반응 혼합물을 24시간 동안 진탕한 후, 여과시켰다. 중합체-지지된 토실 클로라이드(0.18g, 2.82mmol/g) 및 MP-카보네이트(0.39g, 2.62mmol/g)를 상기 용액에 첨가하고 혼합물을 6시간 동안 진탕하였다. 상기 반응물을 여과시키고 높은 질소 유동하에 증발시켰다. 조질 잔류물을 TFA(다이클로로메테인 중의 20% v/v 용액, 2.0ml)에 용해시키고 3시간 동안 실온에서 진탕하였다. 상기 반응 혼합물을 SCX-2 컬럼(2g)에 직접 첨가하고 다이클로로메테인(2ml×2) 및 메탄올(2ml×2)로 세척하였다. 이어서, 상기 SCX-2 컬럼을 암모니아(메탄올 중의 2N, 3×2ml)로 세척하였다. 암모니아 세척액을 조합하여 진공하에 농축시키고 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 무색 오일의 목적하는 모폴린(실시예 7 화합물)을 수득하였다(12mg).
LC(50% 내지 80% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 98%(1.89분)
질량 분광계: 실측치 [MH]+ 282
중간체
(a) N- Boc -(R)-2-(3- 클로로 -4- 하이드록시벤질 ) 모폴린
N,N-다이메틸포름아마이드(3ml) 중의 실시예 4의 중간체 (b)(0.669g, 2.28mmol)의 교반된 용액에 N-클로로숙신이미드(0.304g, 2.28mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(25ml)에 용해시키고 물(2×25ml) 및 염수(25ml)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔: 용리액: 15% 에틸 아세테이트/아이소헥세인)로 정제하여 담황색 오일의 중간체(17)를 수득하였다(0.52g, 100% 수율).
LC(50% 내지 80% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 83%(3.7분)
질량 분광계: 실측치 [MH]+ 304 [M-tBu+H]+ 249
실시예 8
(R)-2-(4- 플루오로 -3- 트라이플루오로메틸벤질 ) 모폴린
상기 실시예 2의 중간체 (d)에서 기술한 바와 동일한 방법을 사용하되, 단 5-브로모-2-플루오로벤조트라이플루오라이드 및 (R)-에피클로로하이드린을 사용하여 (R)-1-클로로-3-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸페닐)-2-프로판올을 제조하였다. 실시예 1의 중간체 (d)에서 기술한 바와 같이, 단 (R)-1-클로로-3-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸페닐)-2-프로판올을 사용하여 무색 오일의 목적하는 모폴 린(실시예 8의 화합물)을 수득하였다(0.7g, 19%).
LC(50% 내지 80% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 87.3%(1.43분)
질량 분광계: [MH]+ 264
실시예 9
(R)-2-(3- 브로모 -4-메톡시벤질) 모폴린
다이메틸포름아마이드(10ml) 중의 중간체 (a)(0.26g, 0.85mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(0.166g, 0.93mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 물로 층분리시켰다. 유기상을 분리시키고 추가로 물로 세척하고(3회), Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 갈색 오일의 조생성물을 수득하였다. 잔류물(0.238g)을 후속 반응에 바로 사용하였다.
상기 조질 물질을 트라이플루오로아세트산(다이클로로메테인 중의 20% v/v 용액, 8ml)에 실온에서 2시간에 걸쳐 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 SCX-2 컬럼(5g)에 직접 첨가하고 다이클로로메테인(3ml×2) 및 메탄올(3ml×2)로 세척하였다. 이어서, 상기 SCX-2 컬럼을 암모니아(메탄올 중의 2N, 3×2ml)로 세척하였다. 암모니아 세척액을 조합하여 진공하에 농축시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카; 트라이에틸아민/에탄올/에틸 아세테이트; 1/20/79 비율)로 2회 정제하여 무색 오일의 목적하는 모폴린(실시예 9의 화합물)을 수득하였다(29mg).
LC(50% 내지 80% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 100%(0.88분)
질량 분광계: [MH]+ 286/288
중간체
(a) N- Boc -(R)-2-(4-메톡시벤질) 모폴린
다이클로로메테인(3ml) 중의 (R)-2-(4-메톡시벤질)모폴린(중간체 (b))(0.262g, 1.26mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 다이-t-뷰틸다이카보네이트(0.32ml, 1.39mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하고, 용매를 증발시키고 잔류 오일을 컬럼 크로마토그래피(실리카; 12% 에틸 아세테이트/아이소헥세인)로 정제하여 담황색 오일의 중간체 (a)(N-Boc-(R)-2-(4-메톡시벤질)모폴린)을 수득하였다(0.279g, 0.91mmol).
(b) (R)-2-(4-메톡시벤질) 모폴린
상기 실시예 2의 중간체 (d)에서 기술한 바와 동일한 방법을 사용하고, 4-브로모아니솔 및 (R)-에피클로로하이드린을 사용하여 (R)-1-클로로-3-(4-메톡시페닐)-2-프로판올을 제조하였다. 이어서, 실시예 1의 중간체 (d)에서 기술한 바와 같은 제조방법을 사용하여, (R)-1-클로로-3-(4-메톡시페닐)-2-프로판올으로부터 중간체 (b)((R)-2-(4-메톡시벤질)모폴린)을 제조하였다. 이어서, 컬럼 크로마토그래피(실리카; 에틸 아세테이트/에탄올/트라이에틸아민; 79/20/1 비율)로 정제하여 담황색 오일의 (R)-2-(4-메톡시벤질)모폴린(중간체 (b))을 수득하였다(0.288g, 14% 수율(2단계)).
실시예 10
(R)-2-(4- 에톡시 -3- 트라이플루오로메틸벤질 ) 모폴린
N-Boc-(R)-2-(4-에톡시-3-트라이플루오로메틸벤질)모폴린(중간체 (a))을 TFA(다이클로로메테인 중의 20% v/v 용액, 총 1.2ml)에 3시간에 걸쳐 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 SCX-2 컬럼(2g)에 붓고 다이클로로메테인(2ml×2) 및 메탄올(2ml×2)로 세척하였다. 이어서, 상기 컬럼을 암모니아(메탄올 중의 2N 용액, 2ml×3)로 세척하고 상기 암모니아 세척액을 진공하에 농축시켜 황색 오일의 목적하는 모폴린(실시예 10의 화합물)을 수득하였다(17mg, 85%).
LC(50% 내지 80% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 99.7%(1.59분)
질량 분광계: [MH]+ 290
중간체
(a) N- Boc -(R)-2-(4- 에톡시 -3- 트라이플루오로메틸벤질 ) 모폴린
상기 실시예 2의 화합물(중간체 (b))(0.101g, 0.28mmol)을 에탄올(1.5ml)에 세슘 카보네이트(360mg, 1.11mmol)와 함께 용해시키고 40분 동안 145℃의 전자파로 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 10분 동안 145℃의 전자파로 가열하였다. 상기 물질을 물(4ml) 및 다이클로로메테인(4ml)으로 층분리시키고 진탕하고 분리시켰다. 이어서, 다이클로로메테인 용액을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카; 15% 내지 20% 에틸 아세테이트/아이소헥세인)로 정제하여 무색 오일의 목적하는 중간체 (a)(N-Boc-(R)-2-(4-에톡시-3-트라이플루오로메틸벤질)모폴린(결정화되기 시작함)를 수득하였다(30mg).
LC(50% 내지 80% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 99.9%(6.14분)
질량 분광계: [MH]+ 390
실시예 11
(R)-2-(4- 클로로프로필메톡시 -3- 트라이플루오로메틸벤질 ) 모폴린
0℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드(3ml) 중의 나트륨 하이드라이드(40mg, 0.96mmol)의 현탁액에 사이클로프로필메탄올(69mg, 0.96mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 상기 실시예 2의 화합물(중간체 (b))(87mg, 0.24mmol)를 한번에 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 상기 반응물을 24시간 동안 교반한 후, 24시간 동안 45℃로 승온시켰다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 물(10ml)에 부었다. 상기 현탁액을 에틸 아세테이트(5ml×2)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하여 물(5ml×2) 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카; 15% 에틸 아세테이트/아이소헥세인)으로 정제하여 무색 오일의 목적하는 생성물을 수득하고(35mg) 후속 단계에 바로 사용하였다. 잔류물을 TFA, 다이클로로메테인(1:4, 1.3ml)을 사용하여 6시간에 걸쳐 탈보호시키고 SCX-2 컬럼(2g)에 붓고 다이클로로메테인(2ml×2) 및 메탄올(2ml×2)로 세척하였다. 이어서, 컬럼을 암모니아(메탄올 중의 2N 용액, 2ml×3)로 세척하고 암모니아 세척액을 진공하에 농축시켜 검을 수득하였다(16mg). 이 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 목적하는 모폴린(실시예 11의 화합물)을 수득하였다(4mg).
LC(50% 내지 80% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 98.3%(2.01분)
질량 분광계: [MH]+ 316
실시예 12
(R)-2-(4- 메톡시 -3- 메틸 -벤질) 모폴린
상기 실시예 2의 중간체 (d)에서 기술한 바와 동일한 방법을 사용하고, 4-브로모-2-메틸아니솔 및 (R)-에피클로로하이드린을 사용하여 (R)-1-클로로-3-(4-메톡시-3-메틸페닐)-2-프로판올을 제조하였다. 실시예 1의 중간체 (d)에서 기술한 바와 동일한 제조방법을 사용하고, (R)-1-클로로-3-(4-메톡시-3-메틸페닐)-2-프로판올을 사용하여 실시예 12의 화합물을 제조하였다. 이어서, 컬럼 크로마토그래피(실리카; 에틸 아세테이트/에탄올/트라이에틸아민; 79/20/1 비율)로 정제하여 담황색 오일의 모폴린(실시예 12의 화합물)을 수득하였다(0.134g, 14% 수율).
LC(20% 내지 50% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 97%(2.75분)
질량 분광계: 실측치 [MH]+ 222
실시예 13
(R)-2-(2- 플루오로 -5- 트라이플루오로메틸벤질 ) 모폴린
상기 실시예 2의 중간체 (d)에서 기술한 바와 동일한 방법을 사용하되, 단 3-브로보-4-플루오로벤조트라이플루오라이드, 마그네슘 터닝, 구리(I) 아이오다이드 및 (R)-에피클로로하이드린을 사용하여 (R)-1-클로로-3-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸페닐)-2-프로판올을 제조하였다.
실시예 1의 중간체 (d)에 기술한 바와 같이, 단 (R)-1-클로로-3-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸페닐)-2-프로판올을 사용하여 무색 액체의 목적하는 모폴린 (실시예 13의 화합물)을 수득하였다(155mg, 16%).
LC(50% 내지 80% 구배 220nm XTERRA 2ml/분) 83.4%(1.31분)
질량 분광계: [MH]+ 264
실시예 14
(R)-2-(3- 트라이플루오로메틸 ) 벤질모폴린
상기 실시예 2의 중간체 (d)에서 기술한 바와 동일한 방법을 사용하되, 단 3-브로모벤조트라이플루오라이드 및 (R)-에피클로로하이드린을 사용하여 (R)-1-클로로-3-(3-트라이플루오로메틸페닐)-2-프로판올을 제조하였다.
실시예 1의 중간체 (d)에 기술된 바와 동일한 방법을 사용하고, (R)-1-클로로-3-(3-트라이플루오로메틸페닐)-2-프로판올을 사용하여 실시예 14의 화합물을 제조하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카; 1% 트라이에틸아민/20% 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 모폴린(실시예 14의 화합물)을 수득하였다(0.21g, 0.86mmol, 수율 23%(2단계)).
LC(20% 내지 50% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 99.1(5.39분)
질량 분광계: 실측치 [MH]+ 246
실시예 15
(R)-2-(3- 브로모벤질 ) 모폴린
상기 실시예 2의 중간체 (d)에서 기술한 바와 동일한 방법을 사용하되, 단 1,3-다이브로모벤젠 및 (R)-에피클로로하이드린을 사용하여 1-클로로-3-(3-브로모 페닐)-2-프로판올을 제조하였다. 상기 실시예 1의 중간체 (d)에서 기술한 바와 같이, 단 1-클로로-3-(3-브로모페닐)-2-프로판올을 사용하여, 담황색 오일의 목적하는 모폴린(실시예 15의 화합물)을 수득하였다(0.528g, 12% 수율).
LC(20% 내지 50% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 97.4%(4.10분)
질량 분광계: [MH]+ 256/258
실시예 16
(R)-2-(3- 클로로벤질 ) 모폴린
상기 실시예 2의 중간체 (d)에서 기술한 바와 동일한 방법을 사용하되, 단 3-브로모-클로로벤젠 및 (R)-에피클로로하이드린을 사용하여, 1-클로로-3-(3-클로로페닐)-2-프로판올을 제조하였다. 상기 실시예 1의 중간체 (d)에서 기술한 바와 같이, 단 1-클로로-3-(3-클로로페닐)-2-프로판올을 사용하여 무색 오일의 목적하는 모폴린(실시예 16의 화합물)을 수득하였다(35mg).
LC(20% 내지 50% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 97.1%(3.48분)
질량 분광계: [MH]+ 212
실시예 17
(R)-2-(3-(1- 메톡시에틸 )-4-메톡시벤질) 모폴린
에탄올(10ml) 중의 중간체 (a)(N-Boc-(R)-2-(3-아세틸-4-메톡시벤질)모폴린)(103mg, 0.30mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(22mg, 0.59mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 17시간 동안 교반하고 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이 트 및 물로 층분리시켰다. 유기상을 분리시키고 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 무색 오일의 조생성물을 수득하였다. 메탄올(10ml) 중의 하이드로젠 클로라이드(다이옥세인 중의 4M, 0.75ml, 3.0mmol)를 사용하여 N-Boc 탈보호시키고, 메탄올-암모니아를 사용하여 용출시킨 SCX-2 카트리지를 사용하여 정제함으로써, 무색 오일의 실시예 17의 화합물을 수득하였다(67mg, 84%).
LC(50% 내지 80% 구배 220nm XTERRA 2ml/분) 95.1%(0.67분)
질량 분광계: [MH]+ 266
중간체
(a) N- Boc -(R)-2-(3-아세틸-4-메톡시벤질) 모폴린
N,N-다이메틸포름아마이드 중의 중간체 (b)(N-Boc-(R)-2-(3-아이오도-4-메톡시벤질)모폴린)(229mg, 0.529mmol), 칼륨 카보네이트(146mg, 1.058mmol), 테트라에틸암모늄 클로라이드(88mg, 0.529mmol) 및 트라이뷰틸(1-에톡시비닐)틴(0.179ml, 0.529mmol)의 용액에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(61mg, 0.05mmol)을 첨가하고, 18시간 동안 90℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 여과시키고 여과액을 에틸 아세테이트 및 물로 층분리시켰다. 유기상을 분리시키고 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 조생성물을 수득하였고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(실리카: 10% 에틸 아세테이트:다이클로로메테인)로 정제하여 갈색 오일의 생성물(중간체 (a))(N-Boc-(R)-2-(3-아세틸-4-메톡시벤질)모폴린)(248mg)을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
(b) N- Boc -(R)-2-(3- 아이오도 -4-메톡시벤질) 모폴린
주변 온도에서 메탄올(30ml) 중의 실시예 9의 중간체 (a)(1.05g, 3.42mmol) 및 은 나이트라이트(0.79g, 5.13mmol)의 용액에 요오드(1.04g, 4.1mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 19시간 동안 진탕하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 층분리시키고 유기상을 분리시키고, 추가로 물로 세척하고(3회) Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 중간체 (b)(N-Boc-(R)-2-(3-아이오도-4-메톡시벤질)모폴린을 수득하였다(1.44g, 97%). 상기 잔류물을 후속 단계에 바로 사용하였다.
실시예 18
(R)-2-(3,4- 다이클로로벤질 ) 모폴린
상기 실시예 2의 중간체 (d)에서 기술한 바와 동일한 방법을 사용하되, 단 3,4-다이클로로브로모벤젠 및 (R)-에피클로로하이드린으로부터 (R)-1-클로로-3-(3,4-다이클로로페닐)-2-프로판올을 제조하였다.
상기 실시예 1의 중간체 (d)에서 기술한 바와 같이, 단 (R)-1-클로로-3-(3,4-다이클로로페닐)-2-프로판올을 사용하여, 담황색 오일의 목적하는 모폴린(실시예 18의 화합물)을 수득하였다(602mg, 24%).
LC(50% 내지 80% 구배 220nm XTERRA 2ml/분) 93.7%(1.44분)
질량 분광계: [MH]+ 246
실시예 19
(R)-2-(3- 브로모 -4-( 프로프 -2-엔-1- 일옥시 )벤질) 모폴린
N-Boc-(R)-2-(3-브로모-4-하이드록시벤질)모폴린(실시예 4의 중간체 (a))(70mg, 0.19mmol)을 아세톤(1.5ml)에 용해시키고 칼륨 카보네이트(78mg, 0.56mmol)로 처리하고 알릴 브로마이드(68mg, 1.86mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 진탕하였다. 상기 반응 혼합물을 여과시키고 질소 유동하에 농축시켰다. 조질 잔류물을 중합체-지지된 다이페닐포스핀(0.5g)과 함께 테트라하이드로퓨란(8ml)에 용해시키고 4시간 동안 진탕하였다. 이어서, 상기 반응물을 여과시키고 높은 질소 유동하에 농축시켰다. 조질 잔류물을 TFA(다이클로로메테인 중의 20% v/v 용액, 2.5ml)에 용해시키고 실온에서 3시간 동안 진탕하였다. 상기 반응 혼합물을 SCX-2 컬럼(2g)에 직접 첨가하고 다이클로로메테인(2ml×2) 및 메탄올(2ml×2)로 세척하였다. 이어서, SCX-2 컬럼을 암모니아(메탄올 중의 2N, 3×2ml)로 세척하였다. 암모니아 세척액을 조합하고 진공하에 농축시켜 무색 오일의 목적하는 모폴린(실시예 19의 화합물)을 수득하였다(35mg).
LC(50% 내지 80% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 99.4%(0.86분)
질량 분광계: 실측치 [MH]+ 312/314
실시예 20
(R)-2-(3- 클로로 -4-(2- 메틸아이속사졸 -4- 일메톡시 )벤질) 모폴린
N-Boc-(R)-2-(3-클로로-4-하이드록시벤질)모폴린(실시예 7의 중간체 (a))(52mg, 0.16mmol)을 아세톤(1.5ml)에 용해시키고 칼륨 카보네이트(44mg, 0.32mmol) 및 4-브로모메틸-2-메틸아이속사졸(55μL, 0.47mmol)을 한번에 첨가하였 다. 이어서, 반응 혼합물을 55℃로 가열하고 16시간 동안 진탕하였다. 상기 반응 혼합물을 여과시키고 아세톤으로 세척하고(1ml×2), 액체를 높은 질소 유동하에 증발시켰다. 잔류물을 테트라하이드로퓨란:에탄올(1:1, 4ml)에 용해시키고 중합체-지지된 싸이오페놀(0.43g, 0.64mmol), MP-카보네이트(0.24g, 0.64mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민(119μl, 0.68mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 24시간 동안 진탕한 후, 여과시키고 높은 질소 유동하에 농축시켰다. 조질 잔류물을 TFA(다이클로로메테인 중의 20% v/v 용액, 2.0ml)에 용해시키고 실온에서 3시간 동안 진탕하였다. 상기 반응 혼합물을 SCX-2 컬럼(2g)에 직접 첨가하고 다이클로로메테인(2ml×2) 및 메탄올(2ml×2)로 세척하였다. 이어서, 상기 SCX-2 컬럼을 암모니아(메탄올 중의 2N, 3×2ml)을 세척하였다. 암모니아 세척액을 조합하고 진공하에 농축시켜 무색 오일의 목적하는 모폴린(실시예 20의 화합물)을 수득하였다(19mg).
LC(50% 내지 80% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 99.8%(1.03분)
질량 분광계: 실측치 [MH]+ 324
실시예 21
(R)-2-(3- 클로로 -4-( 프로프 -2-엔-1- 일옥시 )벤질) 모폴린
N-Boc-(R)-2-(3-클로로-4-하이드록시벤질)모폴린(실시예 7의 중간체 (a))(52mg, 0.16mmol)을 아세톤(1.5ml)에 용해시키고, 칼륨 카보네이트(44mg, 0.32mmol) 및 알릴 브로마이드(33μL, 0.38mmol)를 한번에 첨가하였다. 상기 반응물을 55℃로 가열하고 16시간 동안 진탕하였다. 상기 반응 혼합물을 여과시키고 아세톤(1ml×2)으로 세척하고, 액체를 높은 질소 유동하에 증발시켰다. 잔류물을 테트라하이드로퓨란:에탄올(1:1, 4ml)에 용해시키고, 중합체-지지된 싸이오페놀(0.43g, 0.64mmol), MP-카보네이트(0.24g, 0.64mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민(119μL, 0.68mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 24시간 동안 진탕한 후, 여과시키고 높은 질소 유동하에 농축시켰다. 조질 잔류물을 TFA(다이클로로메테인 중의 20% v/v 용액, 2.0ml)에 용해시키고 실온에서 3시간 동안 진탕하였다. 상기 반응 혼합물을 SCX-2 컬럼(2g)에 직접 첨가하고 다이클로로메테인(2ml×2) 및 메탄올(2ml×2)로 세척하였다. 이어서, 상기 SCX-2 컬럼을 암모니아(메탄올 중의 2N, 3×2ml)로 세척하였다. 암모니아 세척액을 조합하고 진공하에 농축시켜 무색 오일의 목적하는 모폴린(실시예 21의 화합물)을 수득하였다(15mg).
LC(50% 내지 80% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 99.6%(1.27분)
질량 분광계: 실측치 [MH]+ 268
실시예 22
(R)-2-(3- 브로모 -4- 에톡시벤질 ) 모폴린
다이메틸포름아마이드(15ml) 중의 중간체 (a)(N-Boc-(R)-2-(4-에톡시벤질)모폴린(0.205g, 0.639mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(0.125g, 0.703mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 물로 층분리시켰다. 유기상을 분리시키고, 추가로 물로 3회 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 갈색 오일의 조생성물을 수득하였다. 탈보호를 수행하여(다 이클로로메테인 중의 20% 트라이플루오로아세트산) 황색 오일의 모폴린(실시예 22의 화합물)을 수득하였다(91mg, 80%).
LC(50% 내지 80% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 96.7%(1.25분)
질량 분광계: [MH]+ 300/302
중간체
(a) N- Boc -(R)-2-(4- 에톡시벤질 ) 모폴린
아세톤(5ml) 중의 상기 실시예 4의 중간체 (b)(0.3g, 1.02mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트(0.283g, 2.05mmol) 및 아이오도에테인(0.164ml, 2.05mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 추가로 16시간 동안 60℃로 가열한 후, 에터 및 물로 층분리시켰다. 유기상을 물로 세척하고 건조시키고 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 크로마토그래피(실리카겔: 10% 에틸 아세테이트/아이소헥세인)로 정제하여 담황색 오일의 중간체 (a)(N-Boc-(R)-2-(4-에톡시벤질)모폴린)를 수득하였다(0.205g, 63% 수율).
LC(50% 내지 80% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 99.7%(4.77분)
질량 분광계: 실측치 [MH]+ 322
실시예 23
(R)-2-(3- 브로모 -4- 사이클로프로필옥시 ) 벤질)모폴린
N-Boc-(R)-2-(3-브로모-4-하이드록시벤질)모폴린(실시예 4의 중간체 (a))(70mg, 0.19mmol)을 아세톤(1.5ml)에 용해시키고 칼륨 카보네이트(78mg, 0.56mmol)로 처리하고 브로모메틸사이클로프로페인(76mg, 0.56mmol)을 첨가하고, 생성된 반응물을 16시간 동안 55℃로 진탕하였다. 상기 반응물을 여과시키고 질소 유동하에 농축시켰다. 조질 잔류물을, 중합체-지지된 다이페닐포스핀(0.5g)과 함께 테트라하이드로퓨란(8ml)에 용해시키고 4시간 동안 진탕하였다. 이어서, 반응물을 여과시키고 높은 질소 유동하에 농축시켰다. 조질 잔류물을 TFA(다이클로로메테인 중의 20% v/v 용액, 2.5ml)에 용해시키고 실온에서 3시간 동안 진탕하였다. 상기 반응 혼합물을 SCX-2 컬럼(2g)에 직접 첨가하고 다이클로로메테인(2ml×2) 및 메탄올(2ml×2)로 세척하였다. 이어서, 상기 SCX-2 컬럼을 암모니아(메탄올 중의 2N, 3×2ml)로 세척하였다. 암모니아 세척액을 조합하고 진공하에 농축시켜 무색 오일의 목적하는 모폴린(실시예 23의 화합물)을 수득하였다(19mg).
LC(50% 내지 80% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 99.1%(1.84분)
질량 분광계: 실측치 [MH]+ 326/328
실시예 24
(R)-2-(4- 메톡시 -3-비닐 벤질 )- 모폴린
N,N-다이메틸 포름아마이드(10ml) 중의 N-Boc-(R)-2-(3-아이오도-4-메톡시벤질)모폴린(실시예 17의 중간체 (b))(115mg, 0.266mmol), 칼륨 카보네이트(74mg, 0.532mmol), 테트라에틸암모늄 클로라이드(44mg, 0.266mmol) 및 트라이뷰틸비닐스타난(0.077ml, 0.266mmol)의 용액에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(31mg, 0.027mmol)을 첨가하고 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각 시키고 여과시키고 여과액을 에틸 아세테이트 및 물로 층분리시켰다. 유기상을 분리시키고 Na2SO4로 건조시키고 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-Boc 보호된 물질을 수득하고, 다이옥세인-메탄올 중의 하이드로젠 클로라이드를 사용하여 탈보호시키고 HPLC로 정제하여 무색 오일의 실시예 24의 화합물을 수득하였다(4mg, 6.5%).
LC(50% 내지 80% 구배 220nm XTERRA 2ml/분) 97.3%(1.0분)
질량 분광계: [MH]+ 234
실시예 25
(R)-2-(3- 하이드록시이미노 -4-메톡시벤질) 모폴린
중간체 (a)(N-Boc-(R)-2-(3-하이드록시이미노-4-메톡시벤질)모폴린(85mg, 0.24mmol)을 TFA(다이클로로메테인 중의 20% v/v, 총 5ml)에 용해시키고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 SCX-2 컬럼(1g)에 직접 첨가하고 다이클로로메테인(2ml×2) 및 메탄올(2ml×2)로 세척하였다. 이어서, 상기 SCX-2 컬럼을 암모니아(메탄올 중의 2N, 3×2ml)로 세척하였다. 암모니아 세척액을 조합하고 진공하에 농축시켜 황색 고체의 조생성물을 수득하였다(38mg). 상기 조질 물질을 HPLC로 정제하여 백색 분말의 목적하는 모폴린(실시예 25의 화합물)을 수득하였다(12mg).
LC(50% 내지 80% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 100%(1.84분)
질량 분광계: 실측치 [MH]+ 251
중간체
(a) N- Boc -(R)-2-(3- 하이드록시이미노 -4-메톡시벤질) 모폴린
질소 분위기하에서 중간체 (b)(N-Boc-(R)-2-(3-포밀-4-하이드록시벤질)모폴린(0.192g, 0.06mmol)을 칼륨 카보네이트(0.165g, 1.19mmol)와 함께 무수 아세톤(5ml)에 용해시키고, 아이오도메테인(0.074ml, 1.19mmol)을 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 물(10mg)에 용해시키고 다이에틸 에터(10ml)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 주황색 오일을 컬럼 크로마토그래피(실리카; 35% 에틸 아세테이트/아이소헥세인)로 정제하여 황색 오일의 목적하는 생성물을 수득하였다(0.157g, 78%). 상기 물질을 후속 단계에 바로 사용하였다. N-Boc-(R)-2-(3-포밀-4-메톡시벤질)모폴린(0.157g, 0.468mmol)을 에탄올(5ml)에 용해시키고, 실온에서 에탄올(5ml) 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(42mg, 0.61mmol) 및 나트륨 아세테이트(88mg, 1.08mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 72시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물(40ml)로 희석시키고 에틸 아세테이트(20ml×2)로 추출하였다. 유기층을 조합하여 염수(10ml)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축시켜 황색 오일의 목적하는 중간체 (a)(N-Boc-(R)-2-(3-하이드록시이미노-4-메톡시벤질)모폴린을 수득하였다(85mg).
LC(20% 내지 50% 구배 220nm XTERRA 2ml/분) 91.3%(2.86분)
질량 분광계: [MH]+ 351
(b) N- Boc -(R)-2-(3- 포밀 -4- 하이드록시벤질 ) 모폴린
N-Boc-(R)-2-(4-하이드록시벤질)모폴린(실시예 4의 중간체 (b))(0.648g, 2.21mmol)을 아세토나이트릴(20ml)에 용해시키고, 마그네슘 클로라이드(0.316g, 3.32mmol), 트라이에틸아민(1.16ml, 8.29mmol) 및 파라포름알데하이드(0.448g, 14.9mmol)를 한번에 첨가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 24시간 동안 90℃로 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고 염산(5% v/v 수용액)에 붓고 다이에틸 에터(40ml)로 추출하였다. 유기층을 물(20ml) 및 염수(20ml)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카; 15% 에틸 아세테이트/아이소헥세인)로 정제하여 담황색 오일의 목적하는 알데하이드(N-Boc-(R)-2-(3-포밀-4-하이드록시벤질)모폴린(중간체 (b))을 수득하였다(0.239g, 34%).
LC(20% 내지 50% 구배 220nm XTERRA 2ml/분) 99.8%(3.00분)
질량 분광계: [M-H]- 320
실시예 26
(R)-2-(3-(2- 페녹시에틸옥시메틸 )벤질) 모폴린
실시예 97에서 기술한 방법을 사용하여, N-Boc-(R)-2-(3-하이드록시메틸)벤질)모폴린(실시예 95의 중간체 (b))를 NaH 및 베타브로모페네톨과 반응시켰다. 이어서, 상기 물질을 TFA(다이클로로메테인 중의 20% v/v)를 사용하여 탈보호시켜 무 색 오일의 목적하는 모폴린(실시예 26의 화합물)을 수득하였다(60mg, 98%).
LC(50% 내지 80% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 92.4%(2.23분)
질량 분광계: 실측치[MH]+ 328
실시예 27
(R)-2-(3- 클로로 -4- 사이클로프로필메톡시벤질 ) 모폴린
나트륨 하이드라이드(50mg, 1.25mmol)를 아이소헥세인으로 2회 세척한 후, 질소 분위기하에 무수 N,N-다이메틸 포름아마이드(0.5ml)에 현탁시키고 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 사이클로프로필메탄올(90mg, 1.25mmol)을 첨가하였다. 발포가 멈추면, 중간체 (a)(N-벤질-(R)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)모폴린(0.10g, 0.31mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(1.0ml) 중의 용액으로서 첨가하였다. 이어서, 상기 반응물을 6시간 동안 100℃(욕 온도)로 승온시키고 실온으로 냉각시켰다. 상기 반응물을 물(25ml)에 붓고 에틸 아세테이트(25ml)로 추출하였다. 유기층을 염수(10ml×2)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카; 20% 에틸 아세테이트/아이소헥세인)로 정제하여 잔류물을 수득하고, 이를 다이클로로메테인 중의 용액으로서 SCX-2 컬럼(10g)에 첨가하고, 다이클로로메테인(6ml×2) 및 메탄올(6ml×2)로 세척하였다. 이어서, 상기 SCX-2 컬럼을 암모니아(메탄올 중의 2N, 3×6ml)로 세척하였다. 암모니아 세척액을 조합하고 진공하에 농축시켜 무색 오일의 목적하는 생성물을 수득하였다(85mg). 이어서, N-벤질-(R)-2-(4-사이클로프로필메톡시-3-클로로벤질)모폴 린(82mg, 0.22mmol)을 1,2-다이클로로에테인(3ml)에 용해시키고 1-클로로-에틸-클로로포메이트(94mg, 0.66mmol)로 처리하고 3시간 동안 85℃로 가열하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올(7ml)에 용해시키고 2.5시간 동안 75℃로 가열하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 조질 잔류물을 다이클로로메테인(1ml)에 용해시키고 이 용액을 SCX-2 컬럼(2g)에 붓고 다이클로로메테인(2ml×2) 및 메탄올(2ml×2)로 용출시켰다. 이어서, 상기 컬럼을 암모니아(메탄올 중의 2N, 2ml×2)로 세척하였다. 상기 암모니아 세척액을 진공하에 농축시켰다. 조질 잔류물을 분취용 키랄 HPLC로 정제하여 황색 오일의 목적하는 모폴린(실시예 27의 화합물)을 수득하였다(10mg).
LC(50% 내지 80% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 97.5%(1.67분)
질량 분광계: [MH]+ 282
중간체
(a) N-벤질-(R)-2-(3- 클로로 -4- 플루오로벤질 ) 모폴린
상기 실시예 2의 중간체 (d)에서 기술한 방법을 사용하되, 단 5-브로모-2-플루오로-클로로벤젠 및 (R)-에피클로로하이드린으로부터 1-클로로-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-프로판올을 제조하였다. 한편, 상기 실시예 1의 중간체 (d)에서 기술한 방법을 사용하되, 단 1-클로로-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-프로판올을 사용하여 3-클로로-4-플루오로벤질모폴린을 제조하였다.
3-클로로-4-플루오로벤질모폴린(4.25mmol)을 다이클로로메테인(50ml)에 용해 시키고 벤즈알데하이드(0.531g, 5mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.06g, 5mmol)로 처리하였다. 상기 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 나트륨 하이드로젠 카보네이트(포화 수용액, 50ml)로 희석시키고 진탕한 후, 층분리시켰다. 이어서, 수성층을 다이클로로메테인(30ml)으로 추출하고 유기층을 조합하고 염수(30ml)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과시켰다. 상기 용액을 중합체-지지된 트리스아민(1.0g, 4.61mmol/g)과 함께 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과시키고 다이클로로메테인(10ml×2)으로 세척하고 세척액을 조합하고 진공하에 농축시켜 목적하는 중간체(26)(N-벤질-(R)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)모폴린)를 수득하였다.
LC(5% IPA/95% 헥세인 아이소크라틱 220nm 키랄팩 AD 컬럼 1ml/분) 94.33%(5.28분)
질량 분광계: 실측치[MH]+ 320
실시예 28
(R)-2-(3- 클로로 -4- 에톡시벤질 ) 모폴린
N-Boc-(R)-2-(3-클로로-4-하이드록시벤질)모폴린(실시예 7의 중간체 (a))(52mg, 0.16mmol)을 아세톤(1.5ml)에 용해시키고, 칼륨 카보네이트(44mg, 0.32mmol) 및 아이오도에테인(38μl, 0.47mmol)을 한번에 첨가하였다. 이어서, 상기 반응물을 55℃로 가열하고 16시간 동안 진탕하였다. 상기 반응 혼합물을 여과시키고 아세톤(1ml×2)으로 세척하고 액체를 높은 질소 유동하에 증발시켰다. 잔류물을 테트라하이드로퓨란:에탄올(1:1, 4ml)에 용해시키고 중합체-지지된 싸이오 페놀(0.43g, 0.64mmol), MP-카보네이트(0.24g, 0.64mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민(119μl, 0.68mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 24시간 동안 진탕한 후, 여과시키고 높은 질소 유동하에 농축시켰다. 조질 잔류물을 TFA(다이클로로메테인 중의 20% v/v 용액, 2.0ml)에 용해시키고 실온에서 3시간 동안 진탕하였다. 상기 반응 혼합물을 SCX-2 컬럼(2g)에 직접 첨가하고 다이클로로메테인(2ml×2) 및 메탄올(2ml×2)로 세척하였다. 이어서, 상기 SCX-2 컬럼을 암모니아(메탄올 중의 2N, 3×2ml)로 세척하였다. 암모니아 세척액을 조합하여 진공하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 무색 오일의 목적하는 모폴린(실시예 28의 화합물)을 수득하였다(17mg).
LC(50% 내지 80% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 96.4%(1.06분)
질량 분광계: 실측치[MH]+ 257
실시예 29
(R)-2-(2- 하이드록시벤질 ) 모폴린
상기 실시예 1의 중간체 (c)를, 실온에서 18시간에 걸쳐 다이클로로메테인(15ml) 중의 2% 트라이플루오로아세트산으로 탈보호시켜 무색 액체의 모폴린(실시예 29의 화합물)을 수득하였다(9mg, 12%).
LC(20% 내지 50% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 97.2%(0.97분)
질량 분광계: [MH]+ 194
실시예 30
(R)-2-(4- 클로로 -3- 메틸 -벤질)- 모폴린
실시예 83과 유사하게, (R)-1-클로로-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-프로판-2-올로붙터 무색 오일의 상기 표제 화합물을 수득하였다(13%).
MS(ISP): 226.2(M+H+)
중간체
(R)-1- 클로로 -3-(4- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 )-프로판-2-올
톨루엔(10ml) 중의 5-브로모-2-클로로톨루엔(1.0g, 4.9mmol)의 용액을 -70℃로 냉각시키고 t-뷰틸리튬(3.6ml)(5.4mmol; 톨루엔 중의 1.5M)을 적가하였다. 30분 후, (R)-(-)-에피클로로하이드린(0.42ml, 5.3mmol)을 첨가하고 온도를 0℃로 승온시켰다. 1시간 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 10% 나트륨 바이카보네이트 수용액 및 염수로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과시키고 증발시키고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(n-헥세인:에틸 아세테이트(1:1)를 용리액으로 사용함) 무색 오일의 상기 표제 화합물을 수득하였다(44.8%).
MS(EI): 217.9, 219.9(M)
실시예 31
(R)-2-(3-(2-(4-피리딘일)에틸)벤질) 모폴린
중간체 (a)(N-Boc-(R)-2-(3-2-(4-피리딘일)비닐)-벤질)모폴린(43mg)을 Pd/C(10% w/w, 5mg)와 함께 에탄올(10ml)에 용해시키고, 수소 분위기하에 4.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물(39mg)을 TFA(다이클로로메테인 중의 20% v/v, 1.25ml)에서 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응물을 SCX-2 컬럼(2g)에 붓고 다이클로로메테인(2ml×2) 및 메탄올(2ml×2)로 세척하였다. 이어서, 상기 SCX-2 컬럼을 암모니아(메탄올 중의 2N, 3×2ml)로 세척하였다. 암모니아 세척액을 조합하고 진공하에 농축시켜 황색 오일의 목적하는 모폴린(실시예 31의 화합물)을 수득하였다(23.5mg).
LC(50% 내지 80% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 99.0%(0.83분)
질량 분광계: 실측치[MH]+ 283
중간체
(a) N- Boc -(R)-2-(3-2-(4-피리딘일)비닐)-벤질) 모폴린
중간체 (b)(N-Boc-(R)-2-(3-브로모벤질)모폴린(103mg, 0.29mmol)을 팔라듐 아세테이트(3.2mg, 14μmol), 트리스(오르토-톨릴)포스핀(8.8mg, 29μmol), 4-비닐피리딘(61mg, 0.58mmol) 및 트라이에틸 아민(58mg, 0.58mmol)과 함께 CH3CN(2ml)에 용해시켰다. 이어서, 상기 반응물을 전자파로 5분 동안 140℃로 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(20ml) 및 물(20ml)로 층분리시켰다. 유기층을 염수(10ml)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카; 20 내지 30% 에틸 아세테이트/아이소헥세인)로 정제하여 무색 검의 목적하는 중간체 (a)(N-Boc-(R)-2-(3-(2-(4-피리딘일)비닐)-벤질)모폴린을 수득하였다(63mg, 57%).
LC(50% 내지 80% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 98.0%(7.69분)
질량 분광계: [MH]+ 381
(b) N- Boc -(R)-2-(3- 브로모벤질 ) 모폴린
실시예 15의 화합물(0.502g, 1.95mmol)을 다이클로로메테인(5ml)에 용해시키고 0℃로 냉각시키고 다이-t-뷰틸-다이카보네이트(0.49ml, 2.15mmol)를 한번에 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 진공하에 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(실리카; 10% 에틸 아세테이트/아이소헥세인)로 정제하여 무색 오일의 목적하는 중간체 (b)(N-Boc-(R)-2-(3-브로모벤질)모폴린)을 수득하였다(0.58g, 83%).
LC(50% 내지 80% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 97.4%(5.62분)
질량 분광계: [MH]+ 356/358
실시예 32
(R)-2-(4- 모폴린 -2-일) 메틸 -3- 브로모 ) 페녹시 - 아세토나이트릴
N-Boc-(R)-2-(3-브로모-4-하이드록시벤질)모폴린(실시예 4의 중간체 (a))(60mg, 0.16mmol)을 아세톤(1.5ml)에 용해시키고 칼륨 카보네이트(45mg, 0.32mmol)로 처리하고 2-브로모아세토나이트릴(27μl, 0.39mmol)을 첨가하고 생성된 반응물을 16시간 동안 55℃에서 진탕하였다. 상기 반응물을 여과시키고 질소 유동하에 농축시켰다. 조질 잔류물을, 중합체-지지된 다이페닐포스핀(0.5g)과 함께 테트라하이드로퓨란(8ml)에 용해시키고 7시간 동안 진탕하였다. 이어서, 상기 반응물을 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 조질 잔류물을 TFA(다이클로로메테인 중의 20% v/v 용액, 2.0ml)에 용해시키고 실온에서 4시간 동안 진탕하였다. 상기 반응 혼합물을 SCX-2 컬럼(2g)에 직접 첨가하고 다이클로로메테인(2ml×2) 및 메탄올(2ml×2)로 세척하였다. 이어서, 상기 SCX-2 컬럼을 암모니아(메탄올 중의 2N, 3×2ml)로 세척하였다. 암모니아 세척액을 조합하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 무색 검의 목적하는 모폴린(실시예 32의 화합물)을 수득하였다(10mg).
LC(50% 내지 80% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 74%(0.80분)
질량 분광계: 실측치[MH]+ 311/313
실시예 33
(R)-2-(3- 메틸벤질 ) 모폴린
상기 실시예 2의 중간체 (d)에서 기술한 바와 동일한 방법을 사용하되, 단 3-브로모-톨루엔 및 (R)-에피클로로하이드린을 사용하여 (R)-1-클로로-3-(3-메틸페닐)-2-프로판올을 제조하였다. 상기 실시예 1의 중간체 (d)에서 기술한 바와 같이, 단 (R)-1-클로로-3-(3-메틸페닐)-2-프로판올을 사용하여 무색 오일의 목적하는 모폴린(실시예 33의 화합물)을 수득하였다(0.54g, 37.5%).
LC(20% 내지 50% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 95.4%(2.16분)
질량 분광계: [MH]+ 192
실시예 34
(R)-2-(2- 다이플루오로메톡시벤질 ) 모폴린
하이드로젠 클로라이드(메탄올 중의 4M)를 사용하여 중간체 (a)(N-Boc-(R)-2-(2-다이플루오로메톡시벤질)모폴린을 탈보호시켜 무색 오일의 모폴린(실시예 34의 화합물)을 수득하였다(37mg, 65%).
LC(50% 내지 80% 구배 220nm XTERRA 2ml/분) 98.6%(0.71분)
질량 분광계: 실측치[MH]+ 244
중간체
(a) N- Boc -(R)-2-(2- 다이플루오로메톡시벤질 ) 모폴린
IPA(7ml) 중의 분말 KOH(450mg, 8.02mmol)의 용액에 IPA-에탄올(1:1 비율, 10ml) 중의 상기 실시예 1의 중간체 (c)(392mg, 1.336mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 용액을 30분 동안 24℃에서 교반한 후, -14℃로 냉각시키고, 20분 동안 상기 용액을 다이플루오로클로로메테인 기체에 통과시켰다. 30분 동안 계속 교반한 후, 15시간에 걸쳐 24℃로 승온시켰다. 상기 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 층분리시켰다. 유기상을 분리시키고 건조시키고 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/아이소헥세인)로 정제하여 목적하는 중간체 (a)(N-Boc-(R)-2-(2-다이플루오로메톡시벤질)모폴린을 수득하였다(82mg, 18%).
LC(50% 내지 80% 구배 220nm XTERRA 2ml/분) 95.2%(4.53분)
질량 분광계: 실측치[MH]+ 344
실시예 35
(S)-2-(3- 브로모 -4-메톡시벤질) 모폴린
상기 실시예 9에서 기술한 바와 동일한 방법을 사용하되, 단 (S)-에피클로로하이드린으로부터 실시예 35의 화합물을 제조하였다.
LC(50% 내지 80% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 100%(0.87분)
질량 분광계: [MH]+ 286/288
실시예 36
(R)-2-(3- 브로모 -4-(2- 메톡시에틸옥시 )벤질) 모폴린
N-Boc-(R)-2-(3-브로모-4-하이드록시벤질)모폴린(실시예 4의 중간체 (a))(70mg, 0.19mmol)을 아세톤(1.5ml)에 용해시키고 칼륨 카보네이트(78mg, 0.56mmol)로 처리하고 2-브로모에틸메틸 에터(78mg, 0.56mmol)를 첨가하고 생성된 반응물을 16시간 동안 55℃에서 진탕하였다. 상기 반응물을 여과시키고 질소 유동하에 농축시켰다. 상기 조질 잔류물을 중합체-지지된 다이페닐포스핀(0.5g)과 함께 테트라하이드로퓨란(8ml)에 용해시키고 4시간 동안 진탕하였다. 이어서, 상기 반응물을 여과시키고 높은 질소 유동하에 농축시켰다. 조질 잔류물을 TFA(다이클로로메테인 중의 20% v/v 용액, 2.5ml)에 용해시키고 실온에서 3시간 동안 진탕하였다. 상기 반응 혼합물을 SCX-2 컬럼(2g)에 직접 첨가하고 다이클로로메테인(2ml×2) 및 메탄올(2ml×2)로 세척하였다. 이어서, 상기 SCX-2 컬럼을 암모니아(메탄올 중의 2N, 3×2ml)로 세척하였다. 암모니아 세척액을 조합하고 진공하에 농축시켜 무색 오일의 목적하는 모폴린(실시예 36의 화합물)을 수득하였다(31mg).
LC(50% 내지 80% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 97.9%(0.79분)
질량 분광계: 실측치[MH]+ 330/332
실시예 37
(R)-2-(4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )-3- 트라이플루오로메틸벤질 ) 모폴린
0℃에서 N,N-다이메틸 포름아마이드(3ml) 중의 나트륨 하이드라이드(43mg, 1.08mmol)의 현탁액에 2,2,2-트라이플루오로에탄올(108mg, 1.08mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 5분 동안 교반하였다. N-Boc-(R)-2-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸벤질)모폴린(실시예 2의 중간체 (b))(98mg, 0.27mmol)을 N,N-다이메틸 포름아마이드(1.5ml) 중의 용액으로서 한번에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 105℃로 승온시키고 6시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 물(20ml)에 부었다. 상기 현탁액을 에틸 아세테이트(20ml×2)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고 물(25ml×2) 및 염수(25ml)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카; 20% 에틸 아세테이트/아이소헥세인)으로 정제하여 무색 오일의 목적하는 생성물(87mg)을 수득하고, 이를 후속 단계에 바로 사용하였다. 상기 조질 물질을 3시간에 걸쳐 TFA(다이클로로메테인 중의 20% v/v, 2ml)를 사용하여 탈보호시키고 SCX-2 컬럼(2g)에 붓고 다이클로로메테인(2ml×2) 및 다이클로로메테인:메탄올(1:1, 2ml×2)로 세척하였다. 이어서, 상기 컬럼을 암모니아(메탄올 중의 2N, 2ml×3)로 세척하고, 이 암모니아 세척액을 진공하에 농축시켜 무색 오일의 목적하는 모폴린(실시예 37의 화합물)을 수득하였다(59mg).
LC(50% 내지 80% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 97.9%(1.89분)
질량 분광계: [MH]+ 344
실시예 38
(R)-2-(3- 브로모 -4-(프로필-2-인-1- 옥시 )벤질) 모폴린
N-Boc-(R)-2-(3-브로모-4-하이드록시벤질)모폴린(실시예 4의 중간체 (a))(60mg, 0.16mmol)을 아세톤(1.5ml)에 용해시키고 칼륨 카보네이트(45mg, 0.32mmol)로 처리하고 프로파질 브로마이드(47μl, 0.47mmol)를 첨가하고 생성된 반응물을 16시간 동안 55℃에서 진탕하였다. 상기 반응물을 여과시키고 질소 유동하에 농축시켰다. 조질 잔류물을, 테트라하이드로퓨란(8ml)에 중합체-지지된 다이페닐포스핀(0.5g)과 함께 용해시키고 7시간 동안 진탕하였다. 이어서, 반응물을 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 조질 잔류물을 TFA(다이클로로메테인 중의 20% v/v 용액, 2.0ml)에 용해시키고 실온에서 4시간 동안 진탕하였다. 상기 반응 혼합물을 SCX-2 컬럼(2g)에 직접 첨가하고 다이클로로메테인(2ml×2) 및 메탄올(2ml×2)로 세척하였다. 이어서, 상기 SCX-2 컬럼을 암모니아(메탄올 중의 2N, 3×2ml)로 세척하였다. 암모니아 세척액을 조합하고 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 무색 오일의 목적하는 모폴린(실시예 38의 화합물)을 수득하였다(26mg).
LC(50% 내지 80% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 85%(1.00분)
질량 분광계: 실측치[MH]+ 310/312
실시예 39
(R)-2-(3- 클로로 -4-( 프로프 -2-인-1- 일옥시 )벤질) 모폴린
N-Boc-(R)-2-(3-클로로-4-하이드록시벤질)모폴린(실시예 7의 중간체 (a))(52mg, 0.16mmol)을 아세톤(1.5ml)에 용해시키고, 칼륨 카보네이트(44mg, 0.32mmol) 및 프로파질 브로마이드(53μl, 0.47mmol)를 한번에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 55℃로 가열하고 16시간 동안 진탕하였다. 상기 반응 혼합물을 여과시키고 아세톤(1ml×2)으로 세척하고, 액체를 높은 질소 유동하에 증발시켰다. 잔류물을 테트라하이드로퓨란:에탄올(1:1, 4ml)에 용해시키고 중합체-지지된 싸이오페놀(0.43g, 0.64mmol), MP-카보네이트(0.24g, 0.64mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민(119μl, 0.68mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 24시간 동안 진탕한 후, 여과시키고 높은 질소 유동하에 농축시켰다. 조질 잔류물을 TFA(다이클로로메테인 중의 20% v/v 용액, 2.0ml)에 용해시키고 실온에서 3시간 동안 진탕하였다. 상기 반응 혼합물을 SCX-2 컬럼(2g)에 직접 첨가하고 다이클로로메테인(2ml×2) 및 메탄올(2ml×2)로 세척하였다. 이어서, 상기 SCX-2 컬럼을 암모니아(메탄올 중의 2N, 3×2ml)로 세척하였다. 암모니아 세척액을 조합하고 진공하에 농축시켜 무색 오일의 목적하는 모폴린(실시예 39의 화합물)을 수득하였다(20mg).
LC(50% 내지 80% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 94.5%(0.88분)
질량 분광계: 실측치[MH]+ 266
실시예 40
(R)-2-(4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )-3- 클로로벤질 ) 모폴린
0℃에서 N,N-다이메틸 포름아마이드(0.5ml) 중의 나트륨 하이드라이드(50mg, 1.25mmol)의 현탁액에 2,2,2-트라이플루오로에탄올(125mg, 1.25mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 5분 동안 교반하였다. N-벤질-(R)-2-(4-플루오로-3-클로로벤질)모폴린(실시예 27의 중간체 (a))(100mg, 0.31mmol)을, N,N-다이메틸 포름아마이드(1.0ml) 중의 용액으로서 주사기를 통해 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 10℃로 승온시키고 18시간 동안 진탕하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 물(20ml)에 부었다. 상기 현탁액을 에틸 아세테이트(20ml×2)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고 물(20ml×2) 및 염수(25ml)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카; 20% 에틸 아세테이트/아이소헥세인)로 정제하여 담황색 오일의 목적하는 생성물을 수득하고(38mg), 이를 후속 단계에 바로 사용하였다. 상기 물질을 1,2-다이클로로에테인(2ml)에 용해시키고 1-클로로-에틸-클로로포메이트(33mg, 0.23mmol)를 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 90℃로 가열하였다. 이어서, 상기 반응물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올(10ml)에 용해시키고 5시간 동안 80℃로 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메테인에 용해시키고 SCX-2 컬럼(2g)에 붓고 다이클로로메테인(2ml×2) 및 메탄올(2ml×2)로 세척하였다. 이어서, 상기 컬럼을 암모니아(메탄올 중 의 2N 용액, 2ml×3)로 세척하고 암모니아 세척액을 진공하에 농축시켜 황색 오일의 실시예 40의 화합물을 수득하였다(20mg).
LC(50% 내지 80% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 94.7%(1.49분)
질량 분광계: [MH]+ 310
실시예 41
(R)-2-(3-비닐 벤질 ) 모폴린
상기 실시예 2의 중간체 (d)에서 기술한 바와 동일한 방법을 사용하되, 단 3-브로모스타이렌 및 (R)-에피클로로하이드린으로부터 (R)-1-클로로-3-(3-비닐페닐)-2-프로판올을 제조하였다. 상기 실시예 1의 중간체 (d)에서 기술한 바와 같이, 단 (R)-1-클로로-3-(3-비닐페닐)-2-프로판올을 사용하여 무색 오일의 목적하는 모폴린(실시예 41의 화합물)을 수득하였다(440mg, 17%).
LC(20% 내지 50% 구배 220nm XTERRA 2ml/분) 98.2%(3.49분)
질량 분광계: [MH]+ 204
실시예 42
(R)-2-(3- 클로로 -6- 플루오로벤질 ) 모폴린
상기 실시예 2의 중간체 (d)에서 기술한 바와 동일한 방법을 사용하되, 단 2-브로모-4-클로로플루오로벤젠 및 (R)-에피클로로하이드린으로부터 (R)-1-클로로-3-(3-클로로-6-플루오로페닐)-2-프로판올을 제조하였다. 상기 실시예 1의 중간체 (d)에서 기술한 바와 같이, 단 (R)-1-클로로-3-(3-클로로-6-플루오로페닐)-2-프로 판올을 사용하여 황색 오일의 목적하는 모폴린(실시예 42의 화합물)을 수득하였다(9.7mg).
LC(50% 내지 80% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 97.3%(0.97분)
질량 분광계: [MH]+ 230
실시예 43
(R)-2-(3- 클로로 -4-(2- 메톡시에틸옥시 )벤질) 모폴린
N-Boc-(R)-2-(3-클로로-4-하이드록시벤질)모폴린(실시예 7의 중간체 (a))(52mg, 0.16mmol)을 아세톤(1.5ml)에 용해시키고 칼륨 카보네이트(44mg, 0.32mmol) 및 2-브로모에틸메틸 에터(44μl, 0.47mmol)를 한번에 첨가하였다. 이어서, 상기 반응물을 55℃로 가열하고 16시간 동안 진탕하였다. 상기 반응 혼합물을 여과시키고 아세톤(1ml×2)으로 세척하고 액체를 높은 질소 유동하에 증발시켰다. 상기 잔류물을 테트라하이드로퓨란:에탄올(1:1, 4ml)에 용해시키고, 중합체-지지된 싸이오페놀(0.43g, 0.64mmol), MP-카보네이트(0.24g, 0.64mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민(119μl, 0.68mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 24시간 동안 진탕한 후, 높은 질소 유동하에 농축시켰다. 조질 잔류물을 TFA(다이클로로메테인 중의 20% v/v 용액, 2.0ml)에 용해시키고 실온에서 3시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 컬럼(2g)에 직접 첨가하고 다이클로로메테인(2ml×2) 및 메탄올(2ml×2)로 세척하였다. 이어서, 상기 SCX-2 컬럼을 암모니아(메탄올 중의 2N, 3×2ml)로 세척하였다. 암모니아 세척액을 조합하고 진공하에 농축시켜 무색 오일 의 목적하는 모폴린(실시예 43의 화합물)을 수득하였다(19mg).
LC(50% 내지 80% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 99.7%(0.70분)
질량 분광계: 실측치[MH]+ 286
실시예 44
(R)-2-(3- 클로로 -4-(3- 피리딘일메톡시 )벤질) 모폴린
N-Boc-(R)-2-(3-클로로-4-하이드록시벤질)모폴린(실시예 7의 중간체 (a))(53mg, 0.16mmol)을 다이클로로메테인(4ml)에 용해시키고 3-피리딘일 카빈올(35mg, 0.32mmol)과 함께 20분 동안 실온에서 진탕하고 다이아이소프로필아조다이카복실레이트(65mg, 0.32mmol)를 한번에 첨가하였다. 다이클로로메테인(6ml)을 첨가하여 중합체를 용매화시켰다. 상기 반응 혼합물을 24시간 동안 진탕한 후, 여과시켰다. 중합체-지지된 톨루엔설폰일 클로라이드(0.18g, 2.82mmol/g) 및 MP-카보네이트(0.39g, 2.62mmol/g)를 액체에 첨가하고 혼합물을 6시간 동안 진탕하였다. 상기 반응물을 여과시키고 높은 질소 유동하에 증발시켰다. 조질 잔류물을 TFA(다이클로로메테인 중의 20% v/v 용액, 2.0ml)에 용해시키고 실온에서 3시간 동안 진탕하였다. 상기 반응 혼합물을 SCX-2 컬럼(2g)에 직접 첨가하고 다이클로로메테인(2ml×2) 및 메탄올(2ml×2)로 세척하였다. 이어서, 상기 SCX-2 컬럼을 암모니아(메탄올 중의 2N, 3×2ml)로 세척하였다. 암모니아 세척액을 조합하고 진공하에 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 무색 오일의 목적하는 모폴린(실시예 44의 화합물)을 수득하였다(9mg).
LC(50% 내지 80% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 99%(0.89분)
질량 분광계: 실측치[MH]+ 319
실시예 45
(R)-2-[3-(6- 클로로 -피리딘-3-일)-벤질]- 모폴린
실시예 83과 유사하게, (R)-2-[3-(6-클로로-피리딘-3-일)-벤질]-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터로부터 무색 오일의 상기 표제 화합물을 수득하였다(61%).
MS(ISP): 289.1(M+H+)
중간체
(R)-2-[3-(6- 클로로 -피리딘-3-일)-벤질]- 모폴린 -4- 카복실산 t- 뷰틸 에스터
1,2-다이메톡시에테인(12ml) 중의 (R)-2-(3-브로모-벤질)-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터(실시예 97의 중간체 (d))(0.30g, 0.84mmol)의 용액에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(97mg, 84μmol)을 첨가하였다. 30분 후, 물(6ml)에 용해시킨 2-클로로피리딘-5-붕산(0.48g, 3.0mmol) 및 나트륨 바이카보네이트(0.22g, 2.1mmol)를 연속적으로 첨가하고 반응물을 환류하에 2.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 칼륨 카보네이트 포화 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 MPLC를 사용하고 용리액으로서 에틸 아세테이트:n-헵테인(1:1)을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일의 화합물을 수득하였다(35%).
MS(EI): 388.1(M)
실시예 46
(R)-2-(3- 브로모 -4- 메톡시 -5- 메틸 -벤질) 모폴린
상기 실시예 1에서 기술한 바와 동일한 방법을 사용하여, 중간체 (a)(N-Boc-(R)-2-(3-브로모-4-메톡시-5-메틸-벤질)모폴린을 탈보호시켜 무색 오일의 목적하는 모폴린(실시예 46의 화합물)을 수득하였다(40mg, 68%).
LC(50% 내지 80% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 88.8%(1.02분)
질량 분광계: 실측치[MH]+ 300/302
중간체
(a) N- Boc -(R)-2-(3- 브로모 -4- 메톡시 -5- 메틸 -벤질) 모폴린
상기 실시예 1의 중간체 (b)(N-Boc-(R)-2-(5-브로모-2-하이드록시벤질)모폴린)에 기술한 바와 동일한 방법을 사용하여, N-Boc-(R)-2-(3-브로모-4-메톡시-5-메틸-벤질)모폴린(중간체 (b))을 브롬화시켰다.
(b) N- Boc -(R)-2-(4- 메톡시 -3- 메틸 -벤질) 모폴린
상기 실시예 9의 중간체 (b)에서 기술한 바와 같이, 상기 실시예 13의 화합물((R)-2-(3-메틸-4-메톡시벤질)모폴린)을 t-뷰톡시카보닐로 보호하였다.
실시예 47
(R)-2-(3- 플루오로 -4-메톡시벤질) 모폴린
상기 실시예 2의 중간체 (d)에서 기술한 바와 동일한 방법을 사용하되, 단 4-브로모-2-플루오로아니솔 및 (R)-에피클로로하이드린으로부터 (R)-1-클로로-3-(3-플루오로-4-메톡시)-2-프로판올을 제조하였다. 상기 실시예 1의 중간체 (d)에서 기술한 바와 같이, 단 (R)-1-클로로-3-(3-플루오로-4-메톡시)-2-프로판올을 사용하여 담황색 오일의 목적하는 모폴린(실시예 47의 화합물)을 수득하였다(0.12g, 19%).
LC(20% 내지 50% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 93.5%(1.86분)
질량 분광계: [MH]+ 226
실시예 48
(R)-2-(3-(2-(3-피리딘일)에틸)벤질) 모폴린
N-Boc-(R)-2-(3-(2-(3-피리딘일)비닐)-벤질)모폴린(중간체 (a))을 Pd/C(10% w/w, 5mg)와 함께 에탄올(8ml)에 용해시키고 수소 분위기(수소를 함유한 1개의 풍선)하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 에탄올로 세척하고 상기 용액을 진공하에 농축시켰다. 조질 물질을 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. N-Boc-(R)-2-(3-(2-(3-피리딘일)에틸)-벤질)모폴린(25mg)을 다이클로로메테인 중의 TFA의 용액(20% v/v, 총 1ml)에 용해시키고 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 상기 반응물을 SCX-2 컬럼에 붓고 다이클로로메테인으로 세척하였다. 이어서, 상기 컬럼을 암모니아(메탄올 중의 2N)로 세척하고 암모니아 세척액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(예비패킹한 실리카 1g; 다이클로로메테인/메탄올/암모늄 하이드록사이드, 100:10:1)로 정제하여 황색 오일의 목적하는 생성물(실시예 48의 화합물)((R)-2-(3-(2-(3-피리딘일)에틸)벤질)모폴린을 수득하였다(10mg).
LC(20% 내지 50% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 90.2%(4.88분)
질량 분광계: [MH]+ 283
중간체
(a) N- Boc -(R)-2-(3-(2-(3-피리딘일)비닐)-벤질) 모폴린
소형 반응 용기에 팔라듐 아세테이트(1.5mg, 7μmol), 트리스-(오르토-톨루일)포스핀(4.2mg, 14μmol) 및 3-브로모피리딘(22mg, 0.13mmol)을 아세토나이트릴 중의 용액(1.5ml)으로서 한번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 기체 분위기하에서 실온에서 5분 동안 교반한 후, 중간체 (b)(N-Boc-(R)-2-(3-비닐벤질)모폴린(0.083g, 0.27mmol)을 아세토나이트릴 중의 용액(1.5ml)으로서 첨가하였다. 이어서, 반응 용기를 전자파로 5분 동안 140℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 상기 조질 반응물을 실리카 컬럼에 직접 첨가하고 혼합물을 용매(10 내지 60% 에틸 아세테이트:아이소헥세인)로 세척하였다. 목적하는 물질을 진공하에 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(실리카; 50% 에틸 아세테이트:아이소헥세인)로 정제하여 무색 오일의 목적하는 커플링 생성물(중간체 (a))(N-Boc-(R)-2-(3-(2-(3-피리딘일)비닐)-벤질)모폴린을 수득하였다(30mg, 57%).
Figure 112007059157817-pct00019
질량 분광계: [MH]+ 381
(b) N- Boc -(R)-2-(3-비닐 벤질 ) 모폴린
상기 실시예 42의 화합물(0.51g, 2.51mmol)을 다이클로로메테인(10ml)에 용해시키고 질소 기체 분위기하에 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 다이-t-뷰틸-다이카보네이트(0.6g, 2.76mmol)를 5분에 걸쳐 다이클로로메테인 중의 용액(3ml)으로서 적가하고, 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응물을 진공하에 농축시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카; 10 내지 25% 에틸 아세테이트:아이소헥세인)로 정제하여 무색 오일의 목적하는 중간체 (b)(N-Boc-(R)-2-(3-비닐벤질)모폴린)을 수득하였다(0.6g, 78% 수율).
LC(50% 내지 80% 구배 210nm XTERRA 2ml/분) 99.7%(5.33분)
질량 분광계: [MH]+ 304; [M-tBu+H]+ 248
실시예 49
(R)-2-(3-(1-하이드록시에틸)-4-메톡시벤질) 모폴린
나트륨 보로하이드라이드(4mg, 0.096mmol)를 에탄올 중의 실시예 56의 화합물((R)-2-(3-아세틸-4-메톡시벤질)모폴린)(20mg, 0.08mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 17시간 동안 교반하고 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 로 층분리시켰다. 유기상을 분리시키고 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 무색 고체의 실시예 49의 화합물을 수득하였다(4.4mg, 21.9%).
LC(50% 내지 80% 구배 220nm XTERRA 2ml/분) 87.1%(0.53분)
질량 분광계: [MH]+ 252
실시예 50
(R)-2-(7- 브로모 -5-(2,3- 다이하이드로벤조퓨릴 ) 모폴린
상기 실시예 2의 중간체 (d)에 기술한 바와 동일한 방법을 사용하되, 단 5-브로모-2,3-다이하이드로벤조퓨란 및 (R)-에피클로로하이드린을 사용하여 (R)-1-클로로-3-(5-(2,3-다이하이드로벤조퓨릴))-2-프로판올을 제조하였다. 상기 실시예 1의 중간체 (d)에서 기술한 바와 같은 방법을 사용하되, 단 (R)-1-클로로-3-(5-(2,3-다이하이드로벤조퓨릴))-2-프로판올을 사용하여 (R)-2-(5-(2,3-다이하이드로벤조퓨릴))모폴린을 제조하였다. 메탄올(5ml) 중의 (R)-2-(5-(2,3-다이하이드로벤조퓨릴))모폴린(50mg, 0.23mmol)의 용액에 하이드로젠 클로라이드(다이옥세인 중의 4M, 0.063ml, 0.25mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 N,N-다이메틸포름아마이드(5ml)로 희석시켰다. N-브로모숙신이미드(45mg, 0.253mmol)를 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. SCX-2 카트리지를 사용하여 정제한 후, 분취용 HPLC를 수행하여 회백색 검의 실시예 50의 화합물을 수득하였다(2.6mg, 3.8%).
LC(50% 내지 80% 구배 220nm XTERRA 2ml/분) 92.0%(0.93분)
질량 분광계: [MH]+ 298/300
실시예 51
(R)-2-(3,5- 다이브로모 -2- 하이드록시벤질 ) 모폴린
하이드로젠 클로라이드(메탄올 중의 4M)를 사용하여 상기 실시예 1의 중간체 (b)를 탈보호시켜 백색 고체의 모폴린(실시예 51의 화합물)을 수득하였다(13mg, 8%).
LC(50% 내지 80% 구배 220nm XTERRA 2ml/분) 99.7%(1.71분)
질량 분광계: 실측치[M-H]- 348/350/352
실시예 52
(R)-2-[3- 클로로 -4-( 테트라하이드로 - 퓨란 -2- 일메톡시 )-벤질]- 모폴린
상기 실시예 7에서 기술한 바와 동일한 방법을 사용하고, 상기 실시예 7의 중간체 (a)(N-Boc-(R)-2-(3-클로로-4-하이드록시벤질)모폴린) 및 테트라하이드로퓨르퓨릴 알콜로부터 실시예 52의 화합물을 제조하였다. 상기 실시예 7에서 기술한 바와 같이, TFA를 사용하여 생성된 중간체를 탈보호시키고 HPLC 정제 후에 무색 오일의 목적하는 모폴린(실시예 52의 화합물)을 수득하였다(26mg, 52%(2단계)).
LC(50% 내지 80% 구배 220nm XTERRA 2ml/분) 99.3%(1.05분)
질량 분광계: 실측치[MH]+ 312
실시예 53
(R)-2-(3-에틸-4- 메톡시 -벤질)- 모폴린
테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(21mg, 0.017mmol)을 테트라하이드로퓨란(10ml) 중의 N-Boc-(R)-2-(3-아이오도-4-메톡시벤질)모폴린(실시예 17의 중간체 (b))(150mg, 0.35mmol) 및 다이에틸아연(헥세인 중의 1M, 0.69ml, 0.693mmol)의 용액에 첨가하고 18시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 여과시키고 여과액을 에틸 아세테이트 및 물로 층분리시켰다. 유기상을 분리시키고 Na2SO4로 건조시키고 농축시키고 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 N-Boc 보호된 물질을 수득하였고, 하이드로젠 클로라이드(다이옥세인-메탄올)를 사용하여 탈보호시켜 무색 오일의 실시예 53의 화합물을 수득하였다(13.4mg, 16.5%).
LC(20% 내지 50% 구배 220nm XTERRA 2ml/분) 95.5%(4.43분)
질량 분광계: [MH]+ 236
실시예 54
(R)-2-[3-(3,5- 다이메틸 - 아이속사졸 -4-일)-4-메톡시벤질]- 모폴린
테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(19mg, 0.016mmol)을 DME/물(13ml, 12:1 비율) 중의 N-Boc-(R)-2-(3-아이오도-4-메톡시벤질)모폴린(실시예 17의 중간체 (b))(140mg, 0.32mmol), 칼륨 카보네이트(133mg, 0.96mmol) 및 3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일 붕산(68mg, 0.48mmol)의 용액에 첨가하고 18시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 여과시키고 여과액을 에틸 아세테이트 및 물로 층분리시켰다. 유기상을 분리시키고 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 조생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(5% 에틸 아세테이트:다이클로로메테인)로 정제하여 갈색 오일의 N-Boc 보호된 물질을 수득하였다(58mg, 45%). 메탄올(10ml) 중의 하이드로젠 클로라이드(다이옥세인 중의 4M, 0.36ml, 1.46mmol)를 사용하여 탈보호시키고, 메탄올-암모니아를 사용하여 용출시킨 SCX-2 카트리지를 사용하여 정제함으로써 무색 검의 실시예 54의 화합물을 수득하였다(45mg, 99%).
LC(20% 내지 50% 구배 220nm XTERRA 2ml/분) 97.8%(2.96분)
질량 분광계: [MH]+ 303
실시예 55
1-(2- 메톡시 -5-(R)-1- 모폴린 -2- 일메틸 - 페닐 )- 에탄온
메탄올(10ml) 중의 하이드로젠 클로라이드(다이옥세인 중의 4M, 1.6ml, 6.35mmol)를 사용하여, N-Boc-(R)-2-(3-아세틸-4-메톡시벤질)모폴린(실시예 17의 중간체 (a))을 탈보호시키고, 상기 실시예 2에서 기술한 바와 같이 SCX-2 카트리지를 사용하여 정제함으로써 황색 오일의 실시예 55의 화합물을 수득하였다(42mg, 32%).
LC(20% 내지 50% 구배 220nm XTERRA 2ml/분) 98.7%(1.40분)
질량 분광계: [MH]+ 250
실시예 56
(R)-2-(3- 아이오도 -4- 메톡시 -벤질)- 모폴린
메탄올(10ml) 중의 N-Boc-(R)-2-(4-메톡시-벤질)-모폴린(실시예 9의 중간체 (a))(255mg, 0.83mmol)의 용액에 은 테트라플루오로보레이트(177mg, 0.91mmol) 및 요오드(231mg, 0.91mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 진탕하고 에틸 아세테이트 및 물로 층분리시켰다. 유기상을 분리시키고 건조시키고 농축시켜 조생성물을 수득하고, 이를 SCX-2 카트리지를 사용하여 정제함으로써 무색 오일의 실시예 56의 화합물을 수득하였다(45.9mg, 13%).
LC(20% 내지 50% 구배 220nm XTERRA 2ml/분) 88.4%(4.51분)
질량 분광계: [MH]+ 334
실시예 57
(R)-2-(5- 브로모 -2,4- 다이메톡시 -벤질)- 모폴린
상기 실시예 2의 중간체 (d)에서 기술한 바와 동일한 방법을 사용하되, 단 2,4-다이메톡시브로모벤젠 및 (R)-에피클로로하이드린으로부터 (R)-1-클로로-3-(2,4-다이메톡시페닐)-2-프로판올을 제조하였다.
이어서, (R)-1-클로로-3-(2,4-다이메톡시페닐)-2-프로판에 대해 상기 실시예 1의 중간체 (d)에서 기술한 방법을 수행하여 무색 오일의 목적하는 모폴린을 수득하고, 이를 Boc2O를 사용하여 N-Boc 보호를 수행하였다. 이어서, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-Boc-(R)-2-(2,4-다이메톡시-벤질)-모폴린을 수득하였다.
N-브로모숙신이미드(29mg, 0.16mmol)를 아세토나이트릴(6.0ml) 중의 N-Boc-(R)-2-(2,4-다이메톡시-벤질)-모폴린(54mg, 0.16mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 66시간 동안 진탕하고 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 층분리시켰다. 유기상을 분리시키고 건조시키고 농축시켜 N-Boc-(R)-2-(5-브로모- 2,4-다이메톡시-벤질)-모폴린을 수득하고, 메탄올 중의 하이드로젠 클로라이드(다이옥세인 중의 4M)를 사용하여 즉시 탈보호시켜 갈색 오일의 실시예 57의 화합물을 수득하였다(55mg, 100%).
LC(20% 내지 50% 구배 220nm XTERRA 2ml/분) 96.5%(4.64분)
질량 분광계: [MH]+ 316/318
실시예 58
(R)-2-(3- 클로로 -4- 프로필옥시 -벤질)- 모폴린
상기 실시예 20에서 기술한 바와 동일한 방법을 사용하고, N-Boc-(R)-2-(3-클로로-4-하이드록시벤질)모폴린(실시예 7의 중간체 (a)) 및 1-아이오도프로페인으로부터 실시예 58의 화합물을 제조하였다. 상기 실시예 20에서 기술한 바와 같이, TFA를 사용하여 생성된 중간체를 탈보호시키고 HPLC로 정제한 후, 무색 오일의 목적하는 모폴린(실시예 58의 화합물)을 수득하였다(16mg).
LC(50% 내지 80% 구배 220nm XTERRA 2ml/분) 99.1%(1.63분)
질량 분광계: 실측치[MH]+ 270
실시예 59
(R)-2-(3- 브로모 -4- 사이클로펜틸옥시 -벤질)- 모폴린
상기 실시예 4에서 기술한 바와 동일한 방법을 사용하고, N-Boc-(R)-2-(3-브로모-4-하이드록시벤질)모폴린(실시예 4의 중간체 (a)) 및 사이클로펜틸브로마이드로부터 실시예 59의 화합물을 제조하였다. 상기 실시예 4에서 기술한 바와 같이, TFA를 사용하여 생성된 중간체를 탈보호시켜 무색 오일의 목적하는 모폴린(실시예 59의 화합물)을 수득하였다(37mg, 67%(2단계)).
LC(50% 내지 80% 구배 220nm XTERRA 2ml/분) 99.4%(3.43분)
질량 분광계: 실측치[MH]+ 340/342
실시예 60
(R)-2-(5- 브로모 -2- 다이플루오로메톡시 -벤질)- 모폴린
물(1.0ml) 중의 나트륨 하이드록사이드(186mg, 4.64mmol)의 용액에 테트라 n-뷰틸암모늄 브로마이드(50mg, 0.155mmol)를 첨가하고, 다이옥세인(8.0ml) 중의 N-Boc-(R)-2-(5-브로모-2-하이드록시벤질)모폴린(576mg, 1.55mmol)(실시예 1의 중간체 (a))을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 용기를 막고 반응 혼합물에 클로로다이플루오로메테인 기체를 통과시켰다. 15분 후, 상기 기체를 용액에 계속 통과시키면서 용액을 23℃로 승온시켰다. 30분 후, 상기 기체 유동을 중단하고 반응을 17시간 동안 교반한 후, 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물로 층분리시켰다. 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/아이소헥세인으로 용출시킴)로 정제하여 오일의 N-Boc-(R)-2-(5-브로모-2-다이플루오로메톡시-벤질)-모폴린을 수득하였다(357mg, 55%).
하이드로젠 클로라이드(메탄올 중의 4M)를 사용하여 N-Boc-(R)-2-(5-브로모-2-다이플루오로메톡시-벤질)-모폴린을 탈보호시키고, 상기 실시예 4에서 기술한 바와 같이 SCX-2 컬럼을 사용하여 단리하고, IPA-다이에틸 에터 중의 퓨마르산으로 처리하여 백색 고체의 퓨마레이트 염으로서의 모폴린(실시예 61의 화합물)을 수득하였다(108mg, 30%).
LC(50% 내지 80% 구배 220nm XTERRA 2ml/분) 99.2%(1.28분)
질량 분광계: 실측치[MH]+ 322/324
실시예 61
(R)-2-(3- 브로모 -4- 뷰톡시 -벤질)- 모폴린
상기 실시예 4에서 기술한 바와 동일한 방법을 사용하고, N-Boc-(R)-2-(3-브로모-4-하이드록시벤질)모폴린(실시예 4의 중간체 (a)) 및 1-브로모뷰테인을 사용하여 실시예 61의 화합물을 제조하였다. 상기 실시예 4에서 기술한 바와 같이, TFA를 사용하여 생성된 중간체를 탈보호시키고 HPLC로 정제하여 무색 오일의 목적하는 모폴린(실시예 61의 화합물)을 수득하였다(28mg, 63%(2단계)).
LC(50% 내지 80% 구배 220nm XTERRA 2ml/분) 99.8%(3.83분)
질량 분광계: 실측치[MH]+ 328/330
실시예 62
(R)-2-(3- 브로모 -4- 아이소프로폭시 -벤질)- 모폴린
상기 실시예 4에서 기술한 바와 동일한 방법을 사용하고, N-Boc-(R)-2-(3-브로모-4-하이드록시벤질)모폴린(실시예 4의 중간체 (a)) 및 2-브로모프로페인을 사용하여 실시예 62의 화합물을 제조하였다. 상기 실시예 4에서 기술한 바와 같이, TFA를 사용하여 생성된 중간체를 탈보호시키고 HPLC로 정제함으로써 무색 오일의 목적하는 모폴린(실시예 62의 화합물)을 수득하였다(22mg, 52%(2단계)).
LC(50% 내지 80% 구배 220nm XTERRA 2ml/분) 99.9%(1.63분)
질량 분광계: 실측치[MH]+ 314/316
실시예 63
(R)-2-(3- 브로모 -4- 프로폭시 -벤질)- 모폴린
상기 실시예 4에서 기술한 바와 동일한 방법을 사용하고, N-Boc-(R)-2-(3-브로모-4-하이드록시벤질)모폴린(실시예 4의 중간체 (a)) 및 1-아이오도프로페인으로부터 실시예 63의 화합물을 제조하였다. 상기 실시예 4에서 기술한 바와 같이, TFA를 사용하여 생성된 중간체를 탈보호시키고 HPLC로 정제하여 무색 오일의 목적하는 모폴린(실시예 63의 화합물)을 수득하였다(27mg, 64%(2단계)).
LC(50% 내지 80% 구배 220nm XTERRA 2ml/분) 99.9%(1.99분)
질량 분광계: 실측치[MH]+ 314/316
실시예 64
(R)-2-(3- 클로로 -4- 메톡시 -벤질)- 모폴린
상기 실시예 27에서 기술한 바와 동일한 방법을 사용하되, 단 N-벤질-(R)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-모폴린(실시예 27의 중간체 (a)), 메탄올 및 세슘 카보네이트를 사용하여 실시예 64의 화합물을 제조하였다. 상기 실시예 27에서 기술한 바와 같이, 1-클로로-에틸-클로로포메이트를 사용하여 탈보호시킨 후, 회백색 검의 목적하는 모폴린(실시예 64의 화합물)을 수득하였다(16mg).
Figure 112007059157817-pct00020
LC(10% IPA/헥세인 아이소크라틱 220nm 키랄팩 AD 1ml/분) 89.9%(11.04분)
실시예 65
(R)-2-(5- 클로로 -2- 플루오로 -4- 메톡시 -벤질)- 모폴린
상기 실시예 2의 중간체 (d)에서 기술한 바와 동일한 방법을 사용하고, 4-브로모-5-플루오로-2-클로로아니솔 및 (R)-에피클로로하이드린으로부터 (R)-1-클로로-3-(5-클로로-2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-프로판올을 제조하였다. 이어서, 상기 실시예 1의 중간체 (d)에서 기술한 방법을 사용하여, 생성된 (R)-1-클로로-3-(5-클로로-2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-프로판올을 목적하는 (R)-2-(5-클로로-2-플루오로-4-메톡시-벤질)-모폴린으로 전환시켰다. 상기 모폴린(0.6mmol)을 다이에틸 에터(4ml)에 용해시키고 40℃에서 IPA(1ml) 중의 퓨마르산(70mg, 0.61mmol)의 용액에 첨가하고 생성된 용액을 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과시키고 다이에틸 에터로 세척하여(2ml×2) 백색 분말의 퓨마레이트 염으로서의 목적하는 모폴린(실시예 65의 화합물)을 수득하였다(202mg).
LC(20% 내지 50% 구배 220nm XTERRA 2ml/분) 84.9%(3.98분)
질량 분광계: 실측치[MH]+ 260
실시예 66
(R)-2-(2,2- 다이플루오로 - 벤조[1,3]다이옥솔 -4- 일메틸 )- 모폴린
상기 실시예 2의 중간체 (d)에서 기술한 바와 동일한 방법을 사용하되, 단 4-브로모-2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔 및 (R)-에피클로로하이드린으로부터 (R)-1-클로로-3-(2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-4-일)-2-프로판올을 제조하였다. 상기 실시예 1의 중간체 (d)에서 기술한 바와 같이, 단 (R)-1-클로로-3-(2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-4-일)-2-프로판올을 사용하여 무색 오일의 목적하는 모폴린(실시예 66의 화합물)을 수득하였다(0.214g, 13.6%).
LC(50% 내지 80% 구배 220nm XTERRA 2ml/분) 90.7%(1.26분)
질량 분광계: [MH]+ 258
실시예 67
(R)-2-(2- 플루오로 -3- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 모폴린
상기 실시예 2의 중간체 (d)에서 기술한 바와 동일한 방법을 사용하고, 3-브로모-2-플루오로벤조트라이플루오라이드 및 (R)-에피클로로하이드린으로부터 (R)-1-클로로-3-(2-플루오로-3-트라이플루오로메틸페닐)-2-프로판올을 제조하였다. 생성된 (R)-1-클로로-3-(2-플루오로-3-트라이플루오로메틸페닐)-2-프로판올을 상기 실시예 1의 중간체 (d)에서 기술한 방법을 사용하여 무색 오일의 목적하는 모폴린(실시예 67의 화합물)으로 전환시켰다(14mg).
LC(50% 내지 80% 구배 220nm XTERRA 2ml/분) 91.7%(1.26분)
질량 분광계: 실측치[MH]+ 264
실시예 68
(R)-2-[3-(2-피리딘-2-일-에틸)-벤질]- 모폴린
실시예 31에서 기술한 방법을 사용하되, 단 N-Boc-(R)-2-(3-브로모벤질)모폴린(실시예 31의 중간체 (b)) 및 2-비닐피리딘으로부터 실시예 69의 화합물을 제조하였다. 상기 실시예 4에서 기술한 바와 같이, TFA를 사용하여 생성된 중간체를 탈보호시켜 황색 오일의 목적하는 모폴린(실시예 68의 화합물)을 수득하였다(16mg).
LC(50% 내지 80% 구배 220nm XTERRA 2ml/분) 96.4%(0.81분)
질량 분광계: 실측치[MH]+ 283
실시예 69
2-(3-에틸-벤질)- 모폴린
질소 분위기하에 실온에서 N-Boc-2-(3-하이드록시)벤질모폴린, 트라이플루오로메틸설포네이트 에스터 중간체 (a)(62mg, 0.16mmol)을 테트라하이드로퓨란(3ml) 및 NMP(0.3ml)에 용해시키고, 실온에서 철(III) 아세틸 아세테이트에테이트(3mg, 7.3μmol)를 한번에 첨가하여 주황색 용액을 수득하였다. 상기 반응 혼합물에 에틸마그네슘 클로라이드(테트라하이드로퓨란 중의 2.0M 용액, 0.11ml, 0.22mmol)를 2분에 걸쳐 적가하고 상기 반응물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 철(III) 아세틸 아세테이트에테이트(6mg, 14.6μmol)를 한번에 첨가하고, 에틸 마그네슘 클로라이드(테트라하이드로퓨란 중의 2.0M 용액, 0.24ml)를 3분에 걸쳐 적가하였다. 30분 후, 시트르산(10% w/w 수용액, 10ml) 및 에틸 아세테이트(10ml)를 첨가하고 혼합물을 5분 동안 격렬하게 교반하고 18시간 동안 두었다. 층들을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트(10ml)로 추출하였다. 유기층을 조합하고 물(10ml)로 세척하고 염수(10ml)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메테인(2.5ml)에 용해시키고 TFA(1ml)로 처리하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응물을 SCX-2 컬럼에 붓고 다이클로로메테인으로 세척하였다. 이어서, 컬럼을 암모니아(메탄올 중의 2N)로 세척하고 암모니아 세척액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC 컬럼으로 정제하여 회백색 고체의 목적하는 모폴린(실시예 69의 화합물)을 수득하였다(6mg).
LC(20% 내지 50% 구배 220nm XTERRA 2ml/분) 99.6%(4.19분)
질량 분광계: 실측치[MH]+ 206
중간체
(a) N- Boc -2-(3- 하이드록시 ) 벤질모폴린 트라이플루오로메틸설포네이트 에스터
상기 실시예 1의 중간체 (c)(N-Boc-(R)-2-(2-하이드록시벤질)모폴린)에서 기술한 바와 동일한 방법을 사용하되, 단 3-브로모-아니솔로부터 N-Boc-2-(3-하이드록시)벤질모폴린을 제조하였다. N-Boc-2-(3-하이드록시)벤질모폴린(1.4mmol, 조질)을 다이클로로메테인(5ml)에 용해시키고 다이아이소프로필에틸아민(0.36g, 2.8mmol) 및 N-페닐트라이플루오로메틸설폰이미드(0.5g, 1.4mmol)를 한번에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한 후, 물(20ml)에 붓고 다 이클로로메테인(20ml×2)으로 추출하였다. 유기층을 조합하고 염수(10ml)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축시켜 목적하는 중간체 (a)(N-Boc-2-(3-하이드록시)벤질모폴린 트라이플루오로메틸설포네이트 에스터)를 수득하였다.
Figure 112007059157817-pct00021
질량 분광계: 실측치[M+Na]+ 448; [M-tBuOCO+H]+ 326
실시예 70
2-(2-( 플루오로 -3- 메틸 -벤질)- 모폴린
다이클로로에테인(10ml) 중의 중간체 (a)(N-벤질-2-(2-플루오로-3-메틸-벤질)-모폴린)(190mg, 0.633mmol)의 용액에 1-클로로에틸 클로로포메이트(0.14ml, 1.27mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 110℃로 가열하고 농축시키고 메탄올로 희석시키고 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 용액을 농축시키고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(다이클로로메테인-메탄올-암모늄 하이드록사이드(94/4/2)로 용출시킴)로 정제하여 무색 오일의 실시예 70의 화합물을 수득하였다(60.0mg, 45%).
LC(20% 내지 50% 구배 220nm XTERRA 2ml/분) 98.1%(3.21분)
질량 분광계: [MH]+ 211
중간체
(a) N-벤질-2-(2- 플루오로 -3- 메틸 -벤질)- 모폴린
0℃에서 테트라하이드로퓨란(10ml) 중의 중간체 (b)(N-벤질-2-(2-플루오로-3-메틸-벤질)-모폴린-3-온(275mg, 0.876mmol)의 용액에 BH3(테트라하이드로퓨란 중의 1M, 2.63ml, 2.63mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 23℃에서 교반한 후, 18시간 동안 환류하에 가열하고 23℃로 냉각시키고, 1.5시간 동안 로쉘염(Rochelle's salt)과 함께 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트(30ml)를 첨가하고 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 유기상을 분리시키고 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 담황색 오일의 중간체 (a)(N-벤질-2-(2-플루오로-3-메틸-벤질)-모폴린)을 수득하였다(190mg, 73%).
(b) N-벤질-2-(2- 플루오로 -3- 메틸 -벤질)- 모폴린 -3-온
테트라하이드로퓨란(10ml) 중의 다이-아이소프로필아민(0.76ml, 5.42mmol)의 용액에 n-뷰틸리튬(헥세인 중의 2.5M, 2.17ml, 5.42mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20분 동안 교반한 후, -78℃로 냉각시키고 테트라하이드로퓨란(5ml) 중의 4-벤질모폴린-3-온(0.941g, 4.92mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 용액을 45분 동안 교반한 후, 테트라하이드로퓨란(5ml) 중의 2-플루오로-3-메틸벤질 브로마이드(1.0g, 4.92mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 0℃로 승온시키고 1시간 동안 추가로 교반한 다음, 23℃로 승온시켰다. 암모늄 클로라이드 포화 용액(5ml)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(20ml)로 추출하였다. 유기상을 분리시키고 Na2SO4로 건조시키고 농축시키고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(아이소헥세인/에틸 아세테이트(4:1)로 용출시킴)로 정제하여 담황색 오일의 중간체 (b)(N-벤질-2-(2-플루오로-3-메틸-벤질)-모폴린-3-온을 수득하였다(275mg, 18%).
실시예 71
2-(4- 플루오로 -3- 메틸벤질 )- 모폴린
상기 실시예 27에서 기술한 바와 같이, 단 N-벤질-2-(4-플루오로-3-메틸벤질)-모폴린(중간체 (a)) 및 1-클로로에틸 클로로포메이트를 사용하여 실시예 71의 화합물을 제조하였다. 실시예 71의 화합물을 무색 오일로서 단리하였다(13.7mg).
LC(20% 내지 50% 구배 220nm XTERRA 2ml/분) 92.5%(4.49분)
질량 분광계: 실측치[MH]+ 210
중간체
(a) N-벤질-2-(4- 플루오로 -3- 메틸벤질 )- 모폴린
상기 실시예 70의 중간체 (d)에서 기술한 바와 같이, 단 N-벤질-2-(4-플루오로-3-메틸벤질)-모폴린-3-온 및 보레인을 사용하여 담황색 오일로서 단리함으로써 N-벤질-2-(4-플루오로-3-메틸벤질)-모폴린을 제조하였다.
(b) N-벤질-2-(4- 플루오로 -3- 메틸벤질 )- 모폴린 -3-온
상기 실시예 70의 중간체 (b)에서 기술한 바와 같이, 단 4-벤질모폴린-3-온 및 4-플루오로-3-메틸벤질 브로마이드를 사용하여 담황색 오일로서 단리함으로써 N-벤질-2-(4-플루오로-3-메틸벤질)-모폴린-3-온을 제조하였다.
실시예 72
2-(3- 브로모 -4- 메톡시 -벤질)- 모폴린
상기 실시예 9의 중간체 (a)에서 기술한 바와 동일한 방법을 사용하되, 단 라세미 에피클로로하이드린으로부터 N-Boc-2-(4-메톡시벤질)모폴린을 제조하였다. N-Boc-2-(4-메톡시벤질)(0.16mmol)을 다이클로로메테인(1.5mmol)에 용해시키고 N-브로모숙신이미드(28mg, 0.16mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 18시간 동안 실온에서 진탕한 후, 추가로 N-브로모숙신이미드(11mg, 0.06mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 추가로 2시간 동안 진탕하고 Na2S2O3(10% w/v 수용액, 1ml)을 첨가하고, 이를 40분 동안 진탕하였다. 상기 혼합물을 HMN 컬럼(25g)에 붓고 다이클로로메테인(10ml)으로 세척하고 액체를 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메테인(1.5ml)에 용해시키고 TFA(1ml)로 처리하고 90분 동안 실온에서 진탕하였다. 상기 반응 혼합물을 SCX-2 컬럼(5g)에 직접 첨가하고 다이클로로메테인(2ml×2) 및 메탄올(2ml)로 세척하였다. 이어서, 상기 SCX-2 컬럼을 암모니아(메탄올 중의 2N, 3×2ml 및 2×2.5ml)로 세척하였다. 암모니아 세척액을 조합하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 IPA(2ml) 및 다이에틸 에터(2ml)에 용해시키고 MP-카보네이트(3.1mmol/g, 300mg)로 처리하고 30분 동안 진탕하였다. 상기 현탁액을 여과시키고 진공하에 농축시켜 베이지색 검의 목적하는 2-(3-브로모-4-메톡시-벤질)-모폴린(실시예 72의 화합물)을 수득하였다(18mg).
LC(50% 내지 80% 구배 220nm XTERRA 2ml/분) 89.2%(3.6분)
질량 분광계: 실측치[MH]+ 286/288
실시예 73
2-(3- 브로모벤질 )- 모폴린
상기 실시예 27에서 기술한 바와 같이, 단 N-벤질-2-(3-브로모벤질)-모폴린(중간체 (a)) 및 1-클로로에틸 클로로포메이트를 사용하여 무색 오일로서 단리함으로써 실시예 73의 화합물을 제조하였다(13.7mg).
LC(20% 내지 50% 구배 220nm XTERRA 2ml/분) 92.5%(4.49분)
질량 분광계: [MH]+ 257
중간체
(a) N-벤질-2-(3- 브로모벤질 )- 모폴린
상기 실시예 71의 중간체 (a)에서 기술한 바와 같이, 단 N-벤질-2-(3-브로모벤질)-모폴린-3-온 및 보레인을 사용하고 담황색 오일로서 단리함으로써 N-벤질-2-(3-브로모벤질)-모폴린을 제조하였다.
(b) N-벤질-2-(3- 브로모벤질 )- 모폴린 -3-온
상기 실시예 71의 중간체 (b)에서 기술한 바와 같이, 단 4-벤질모폴린-3-온 및 3-브로모벤질 브로마이드를 사용하고 담황색 오일로서 단리함으로써 N-벤질-2-(3-브로모벤질)-모폴린-3-온을 제조하였다.
실시예 74
(S)-2-(3- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 모폴린
질소 분위기하에서 요오드(1 결정)와 함께 3-브로모벤조트라이플루오라이드(1.46g, 6.5mmol)를, 다이에틸 에터(5ml) 중의 용액으로서 5 내지 10분에 걸쳐 다이에틸 에터(2ml) 중의 마그네슘 터닝(0.145g, 5.9mmol)에 적가하여 반응을 개시하였다. 적가 깔때기를 다이에틸 에터(총 3ml)로 세척하였다. 상기 반응에 브로마이드를 첨가하는 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고 1시간 동안 추가로 교반하였다. 구리(I) 아이오다이드(103mg, 0.54mmol)를 한번에 첨가하고 반응 혼합물을 10분 동안 0℃로 냉각시켰다. (S)-에피클로로하이드린(0.5g, 5.4mmol)을 다이에틸 에터(3ml) 중의 용액으로서 10분에 걸쳐 첨가하고 반응을 실온으로 승온시켰다. 2시간 후, 메탄올(10ml)을 첨가하고 생성된 현탁액을 격렬하게 교반하였다. 이어서, 나트륨 하이드록사이드(1.73g, 43mmol)를 물(2.7ml) 중의 용액으로서 첨가한 후, 메탄올(4ml)을 첨가하여 형성된 침전물을 풀고 2-아미노에테인 하이드로젠 설페이트(3.05g, 21.6mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 42℃로 승온시킨 후(욕 온도), 톨루엔(10ml) 및 나트륨 하이드록사이드(1.35g, 분쇄됨, 33.8mmol)를 첨가하고 생성된 녹색 페이스트를 18시간 동안 70℃(욕 온도)로 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 물(40ml)에 붓고 톨루엔(20ml) 및 에틸 아세테이트(20ml×2)로 추출하였다. 유기층을 조합하고 염수(10ml)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카; 트라이에틸아민/에탄올/에틸 아세테이트, 1/20/79 비율)로 정제하여 목적하는 모폴린을 수득하였다. 상기 모폴린(0.27g)을 다이에틸 에터(총 3ml)에 용 해시키고 40℃의 IPA(2ml) 중의 퓨마르산(0.119g, 1.03mmol)의 용액에 첨가하고 용액을 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과시키고 다이에틸 에터로 세척하고 진공하에 건조시켜 목적하는 모폴린(74)을 백색 분말의 퓨마레이트 염으로서 수득하였다(0.284g).
LC(20% 내지 50% 구배 220nm XTERRA 2ml/분) 98.9%(5.42분)
질량 분광계: 실측치[MH]+ 246
실시예 75
2-(2- 다이플루오로메톡시 -벤질)- 모폴린
상기 실시예 27에서 기술한 바와 같이, 단 N-벤질-2-(2-다이플루오로메톡시-벤질)-모폴린(중간체 (a)) 및 1-클로로에틸 클로로포메이트를 사용하여 무색 오일의 실시예 75의 화합물을 제조하였다(7.9mg).
LC(20% 내지 50% 구배 220nm XTERRA 2ml/분) 96.0%(2.62분)
질량 분광계: [MH]+ 245
중간체
(a) N-벤질-2-(2- 다이플루오로메톡시 -벤질)- 모폴린
상기 실시예 70의 중간체 (a)에서 기술한 바와 같이, 단 N-벤질-2-(2-다이플루오로메톡시-벤질)-모폴린-3-온 및 보레인을 사용하고 담황색 오일로서 단리함으로써 N-벤질-2-(2-다이플루오로메톡시-벤질)-모폴린을 제조하였다.
(b) N-벤질-2-(2- 다이플루오로메톡시 -벤질)- 모폴린 -3-온
상기 실시예 70의 중간체 (b)에서 기술한 바와 같이, 단 4-벤질모폴린-3-온 및 2-다이플루오로메톡시벤질 브로마이드를 사용하고 담황색 오일로서 단리함으로써 N-벤질-2-(2-다이플루오로메톡시-벤질)-모폴린-3-온을 제조하였다.
실시예 76
2-(3- 메틸 -벤질)- 모폴린
상기 실시예 27에서 기술한 바와 같이, 단 N-벤질-2-(3-메틸벤질)-모폴린(중간체 (a)) 및 1-클로로에틸 클로로포메이트를 사용하고 무색 오일로서 단리함으로써 실시예 76의 화합물을 제조하였다(38.6mg).
LC(20% 내지 50% 구배 220nm XTERRA 2ml/분) 96.3%(2.48분)
질량 분광계: [MH]+ 193
중간체
(a) N-벤질-2-(3- 메틸벤질 )- 모폴린
상기 실시예 70의 중간체 (a)에서 기술한 바와 같이, 단 N-벤질-2-(3-메틸벤질)-모폴린-3-온 및 보레인을 사용하고 담황색 오일로서 단리함으로써 N-벤질-2-(3-메틸벤질)-모폴린을 제조하였다.
(b) N-벤질-2-(3- 메틸벤질 )- 모폴린 -3-온
상기 실시예 70의 중간체 (b)에서 기술한 바와 같이, 단 4-벤질모폴린-3-온 및 3-메틸벤질 브로마이드를 사용하고 담황색 오일로서 단리함으로써 N-벤질-2-(3-메틸벤질)-모폴린-3-온을 제조하였다.
실시예 77
2-(3- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 모폴린
상기 실시예 75에서 기술한 바와 같이, 단 3-브로모-벤조트라이플루오라이드 및 에피클로로하이드린으로부터 백색 분말의 목적하는 모폴린(실시예 78)을 퓨마레이트 염으로서 수득하여 실시예 77의 화합물을 제조하였다(0.47g).
LC(20% 내지 50% 구배 220nm XTERRA 2ml/분) 97.3%(4.99분)
질량 분광계: 실측치[MH]+ 246
실시예 78
(R)-4-(2,5- 다이플루오로 -4-(R)-1- 모폴린 -2- 일메틸 - 페녹시 )-1,1,1- 트라이플루오로 -뷰테인-2-올
다이클로로메테인(2ml) 중의 (R)-2-[2,5-다이플루오로-4-(4,4,4-트라이플루오로-3-(R)-하이드록시-뷰톡시)-벤질]-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터(65mg)의 용액에 트라이플루오로아세트산(0.5ml)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 나트륨 하이드록사이드 용액(8ml, 1N)에 붓고 다이클로로메테인으로 층분리시켰다. 유기상을 따라내고 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켜 상기 표제 화합물을 수득하였다(51mg).
MS(ISP): 356.1(M+H+)
중간체
(a) (R)-2-[2,5- 다이플루오로 -4-(4,4,4- 트라이플루오로 -3-(R)- 하이드록시 - 뷰톡시 )- 벤질]- 모폴린 -4- 카복실산 t- 뷰틸 에스터
2-뷰탄온(3ml) 중의 (R)-2-(2,5-다이플루오로-4-하이드록시-벤질)-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터(50mg)의 용액에 칼륨 카보네이트(42mg) 및 (R)-4,4,4-트라이플루오로-1,3-뷰테인다이올-1-(4-메틸벤젠설포네이트)(50mg)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하며 끓였다. 상기 혼합물을 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 및 얼음물로 층분리시켰다. 유기상을 따라내고 MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵테인/에틸 아세테이트/실리카겔)로 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다(65mg).
MS(ISN): 514.3(M+OAc-)
(b) (R)-2-(2,5- 다이플루오로 -4- 하이드록시 -벤질)- 모폴린 -4- 카복실산 t- 뷰틸 에스터
에탄올(400ml) 중의 (S)-2-[(4-벤질옥시-2,5-다이플루오로-페닐)-브로모-메틸]-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터(4.7g)의 용액 중의 Pd/C(10%, 0.47g)의 현탁액을 이론적 양의 수소가 소모될 때까지 실온 및 대기압에서 수소화시켰다. 고체를 여과시켜 제거하고 여과액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 나트륨 바이카보네이트 포화 용액으로 층분리시켰다. 유기층을 따라내고 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인-다이에틸 에터(19:1)/실리카겔)로 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다(0.5g).
MS(ISN): 328.4(M-H-)
(c) (S)-2-[(4- 벤질옥시 -2,5- 다이플루오로 - 페닐 )- 브로모 - 메틸 ]- 모폴린 -4- 카복실산 t-뷰틸 에스터
다이클로로메테인(90ml) 중의 ((S)-2-[(4-벤질옥시-2,5-다이플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터(7.5g)의 용액에 냉각시킨(0 내지 5℃) 테트라브로모메테인(12.5g)을 첨가한 후, 트라이페닐포스핀(13.5g)을 나누어서 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 다이에틸 에터(600ml)에 적가하였다. 고체를 여과시켜 제거하고 여과액을 진공하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵테인-에틸 아세테이트(3:1)/실리카겔)로 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다(5.6g).
MS(EI) 498.2, 500.2(M)
(d) (S)-2-[(4- 벤질옥시 -2,5- 다이플루오로 - 페닐 )- 하이드록시 - 메틸 ]- 모폴린 -4- 카복실산 t- 뷰틸 에스터
메탄올(90ml) 중의 (S)-2-(4-벤질옥시-2,5-다이플루오로-벤조일)-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터(7.5g)의 용액에 냉각시킨(0 내지 5℃) 나트륨 보로하이드라이드(660mg)를 나누어서 첨가하였다. 15분 동안 냉각시키면서 계속 교반한 후, 나트륨 바이카보네이트(150ml, 포화)를 첨가하였다. 유기물을 에틸 아세테이트(3회)로 층분리시키고 유기층을 따라내고 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후, 진공하에 농축시켜 상기 표제 화합물을 수득하였다(7.5g).
MS(ISP): 436.5(M+H+)
(e) (S)-2-(4- 벤질옥시 -2,5- 다이플루오로 - 벤조일 )- 모폴린 -4- 카복실산 t- 뷰틸 에스터
테트라하이드로퓨란(120ml) 중의 아이소프로필마그네슘 브로마이드(테트라하이드로퓨란 중의 1M)(33ml)의 용액에 냉각시킨(최대 3℃) n-뷰틸리튬(41ml, 헥세인 중의 1.6M)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 1-벤질옥시-4-브로모-2,5-다이플루오로-벤젠(8.2g, 27mmol)을 첨가하고 1.5시간 동안 교반하였다. (S)-2-(메톡시-메틸-카바모일)-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터(7.5g, 27mmol)를 10분 동안 -75℃에서 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(600ml)에 부었다. 유기물을 에틸 아세테이트(3회)로 층분리시키고 유기상을 따라내고 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후, 진공하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵테인-에틸 아세테이트(2:1)/실리카겔)로 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다(7.5g).
MS(ISP): 434.5(M+H+)
(f) 1- 벤질옥시 -4- 브로모 -2,5- 다이플루오로 -벤젠
2-뷰탄온(300ml) 중의 1-하이드록시-4-브로모-2,5-다이플루오로-벤젠(21g)의 용액에 칼륨 카보네이트(20.8g) 및 벤질브로마이드(24ml)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하며 끓였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 및 물로 층분리시켰다. 유기상을 따라내고 MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵테인/실리카겔)로 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다(25.3g).
MS(EI): 300.0(M)
실시예 79
(R)-2-[2,5- 다이플루오로 -4-(5- 메틸 - 아이속사졸 -3- 일메톡시 )-벤질]- 모폴린
상기 실시예 78의 중간체 (a)와 유사하게, 3-(브로모메틸)-5-메틸이속사졸 및 (R)-2-(2,5-다이플루오로-4-하이드록시-벤질)-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터를 출발물질로서 사용하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
MS(ISP): 325.1(M+H+)
실시예 80
(R)-2-(2- 클로로 -4'- 메테인설폰일 - 바이페닐 -4- 일메틸 )- 모폴린
실시예 83과 유사하게, (R)-2-(2-클로로-4'-메테인설폰일-바이페닐-4-일메틸)-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터로부터 담황색 발포체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(82%).
MS(ISP): 366.1(M+H+)
중간체
(a) (R)-2-(2- 클로로 -4'- 메테인설폰일 - 바이페닐 -4- 일메틸 )- 모폴린 -4- 카복실산 t- 뷰틸 에스터
1,2-다이메톡시에테인(8ml) 중의 (R)-2-(3-클로로-4-트라이플루오로메테인설폰일옥시-벤질)-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터(0.20g, 0.43mmol) 중의 용액에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(50mg, 43μmol)을 첨가하였다. 30분 후, 물(4ml) 중에 용해된 4-(메테인설폰일)벤젠보론산(0.31g, 1.56mmol) 및 나트륨 바이카보네이트(0.11g, 1.08mmol)를 연속적으로 첨가하고 반응물을 환류하에 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 10% 나트륨 바이카보네이트 수용액 및 염수로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용함)로 정제하여 무색 오일의 상기 표제 화합물을 수득하였다(98%).
MS(ISP): 483.4(M+NH4 +)
(b) (R)-2-(3- 클로로 -4- 트라이플루오로메테인설포닐옥시 -벤질)- 모폴린 -4- 카복실산 t-뷰틸 에스터
다이클로로메테인(25ml) 중의 (R)-2-(3-클로로-4-하이드록시-벤질)-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터(실시예 7의 중간체 (a))(1.80g, 5.5mmol)의 용액에 트라이에틸아민(1.53ml, 11.0mmol)을 첨가하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 트라이플루오로메테인설폰산 무수물(1.0ml, 6.0mmol)을 첨가하고 냉각욕을 제거하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 10% 나트륨 바이카보네이트 수용액 및 염수로 추출하고 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 용리액으로서 n-헥세인:에틸아세테이트(2:1 v/v) 사용함)로 정제하여 담황색 오일의 상기 표제 화합물을 수득하였다(98%).
MS(ISP): 477.2(M+NH4 +)
실시예 81
(R)-2-(3- 클로로 -4- 메틸설파닐 -벤질)- 모폴린
메탄올(1.4ml) 중의 (R)-1-클로로-3-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-프로판-2-올(0.4g, 1.6mmol)의 용액을 물(0.7ml) 중의 나트륨 하이드록사이드(0.39g, 1.0mmol) 및 2-아미노에틸 하이드로젠 설페이트(0.92g, 6.5mmol)로 처리하였다. 반응물을 45℃로 승온시키고 2.5시간 동안 교반하였다. 고체 나트륨 하이드록사이드(0.42g, 10.5mmol) 및 톨루엔(7ml)을 첨가한 후, 반응 온도를 65℃로 높였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 조합하고 염수로 세척한 후, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(MPLC 및 용리액으로서 다이클로로메테인:메탄올:암모니아(9:1:0.1 v/v)를 사용함)로 정제하여 담갈색 오일의 상기 표제 화합물을 수득하였다(38%).
MS(ISP):258.1(M+H+)
중간체
(R)-1- 클로로 -3-(3- 클로로 -4- 메틸설파닐 - 페닐 )-프로판-2-올
다이에틸 에터(40ml) 중의 4-브로모-2-클로로-1-메틸설파닐-벤젠(예를 들어, 조쉬(Joshi, R. S) 등의 문헌[J. Karnatak University, (1959), 4, 38-42] 참조)(1.1g, 4.6mmol)의 용액을 -115℃로 냉각시켰다. 이어서, t-뷰틸리튬(4.5mmol; n-펜테인 중의 1.5M)(3.0ml)을 적가한 후, -100℃에서 50분 동안 교반하였다. (R)-(-)-에피클로로하이드린(0.54ml, 6.9mmol)을 첨가하였다. 45분 후, 반응을 0℃로 승온시키고 추가적으로 1.5시간 후 물로 반응을 중지시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 조합하고 염수로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(MPLC, 용리액으로서 t-뷰틸 메틸 에터:n-헵테인(1:2 v/v)을 사용함)로 정제하여 무색 오일의 상기 표제 화합물을 수득하였다(35%).
MS(EI): 250.1(M)
실시예 82
(R)-2-(3- 사이클로프로필 -4- 메톡시 -벤질)- 모폴린
다이클로로메테인(2ml) 중의 다이에틸 아연(0.98ml, 1.1mmol; 톨루엔 중의 1.1M 용액)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 다이클로로메테인(2ml) 중의 트라이플루오로아세트산(0.8ml)을 첨가하고, 25분 후 다이클로로메테인(2ml) 중의 다이아이오도메테인(0.29g)을 첨가하였다. 20분 후, 다이클로로메테인(2ml) 중에 용해된 (R)-2-(4-메톡시-3-비닐-벤질)-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터(0.18g, 0.54mmol)를 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고 45분 후 실온에서 교반하고 반응 혼합물을 1M 염산에 붓고, 다이클로로메테인으로 3회 추출하였다. 유기층을 조합하 고 염수로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(MPLC, 용리액으로서 다이클로로메테인:메탄올:암모니아(9:1:0.1 v/v)를 사용함)로 정제하여 담갈색 오일의 상기 표제 화합물을 수득하였다(26%).
MS(ISP): 248.1(M+H+)
중간체
(a) (R)-2-(4- 메톡시 -3-비닐-벤질)- 모폴린 -4- 카복실산 t- 뷰틸 에스터
1,2-다이메톡시에테인(15ml) 중의 (R)-2-(3-브로모-4-메톡시-벤질)-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터(실시예 9 참조)(0.5g, 1.3mmol)의 용액에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(45mg, 39μmol) 및 리튬 클로라이드(0.17g, 3.9mmol)를 첨가하였다. 트라이뷰틸(비닐) 주석(0.45ml)을 첨가한 후, 반응물을 환류하에 23시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 현탁액을 1N 나트륨 하이드록사이드 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 조합하고 염수로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(MPLC, 용리액으로서 t-뷰틸 메틸 에터:n-헵테인(1:1 v/v)을 사용함)로 정제하여 무색 오일의 상기 표제 화합물을 수득하였다(83%).
MS(ISP): 351.4(M+NH4 +)
실시예 83
(R)-2-{3- 클로로 -4-[5-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사다이아졸 -3- 일메톡시 ]-벤질}- 모 폴린
다이클로로메테인(3ml) 중의 (R)-2-{3-클로로-4-[5-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메톡시]-벤질}-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터(0.30g, 0.6mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 트라이플루오로아세트산(1.5ml, 19.6mmol)으로 처리하였다. 얼음욕을 제거하고 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발 성분을 증발시키고 잔류물을 다이클로로메테인에 용해시키고 1N 나트륨 하이드록사이드 수용액으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시키고 증발시키고 고 진공하에 건조시켜 무색 오일의 상기 표제 화합물을 수득하였다(0.23g, 95%).
MS(ISP): 416.3(M+H+)
중간체
(R)-2-{3- 클로로 -4-[5-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사다이아졸 -3- 일메톡시 ]-벤질}- 모폴린 -4- 카복실산 t- 뷰틸 에스터
N,N-다이메틸포름아마이드(2ml) 중의 (R)-2-(3-클로로-4-하이드록시-벤질)-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터(실시예 7의 중간체 (a))(0.20g, 0.6mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(광유 중의 55% 분산액)(29mg, 0.66mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 3-(클로로메틸)-5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사다이아졸(0.27g, 1.2mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 10% 나트륨 바이카보네이트 수용액 및 염수로 추출하고 마그네슘 설페이트로 건조시키고 증발시켰다. 잔류 오일을 크로마토 그래피(실리카겔; 용리액으로서 n-헥세인:에틸 아세테이트(2:1 v/v)를 사용함)로 정제하여 무색 오일의 생성물을 수득하였다(0.30g, 95%).
MS(ISP): 516.4(M+H+)
실시예 84
(R)-2-[3- 클로로 -4-(5- 메틸 -2- 페닐 - 옥사졸 -4- 일메톡시 )-벤질]- 모폴린
상기 실시예 83과 유사하게, (R)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-벤질]-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터를 출발물질로서 사용하여 담황색 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(91%).
MS(ISP): 399.4(M+H+)
중간체
(R)-2-[3- 클로로 -4-(5- 메틸 -2- 페닐 - 옥사졸 -4- 일메톡시 )-벤질]- 모폴린 -4- 카복실산 t-뷰틸 에스터
상기 실시예 83과 유사하게, (R)-2-(3-클로로-4-하이드록시-벤질)-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터(실시예 7의 중간체 (a)) 및 4-클로로메틸-5-메틸-2-페닐 옥사졸을 출발물질로서 사용하여 무색 오일의 상기 표제 화합물을 수득하였다(94%).
MS(ISP):499.4(M+H+)
실시예 85
(R)-2-[3- 클로로 -4-(5- 페닐 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3- 일메톡시 )-벤질]- 모폴린
상기 실시예 83과 유사하게, (R)-2-[3-클로로-4-(5-페닐-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메톡시)-벤질]-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터로부터 담황색 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(41%).
MS(ISP):386.3(M+H+)
중간체
(R)-2-[3- 클로로 -4-(5- 페닐 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3- 일메톡시 )-벤질]- 모폴린 -4- 카복실산 t- 뷰틸 에스터
상기 실시예 83의 중간체와 유사하게, (R)-2-(3-클로로-4-하이드록시-벤질)-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터(실시예 7의 중간체 (a)) 및 3-(클로로메틸)-5-페닐-1,2,4-옥사다이아졸을 출발물질로서 사용하여 무색 오일의 상기 표제 화합물을 수득하였다(80%).
MS(ISP):486.5(M+H+)
실시예 86
(R)-2-{3- 클로로 -4-[5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사다이아졸 -3- 일메톡시 ]-벤질}- 모폴린
상기 실시예 83과 유사하게, (R)-2-{3-클로로-4-[5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메톡시]-벤질}-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터로부터 담황색 오일의 상기 표제 화합물을 수득하였다(58%).
MS(ISP):454.4(M+H+)
중간체
(R)-2-{3- 클로로 -4-[5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사다이아졸 -3- 일메톡시 ]-벤질}- 모폴린 -4- 카복실산 t- 뷰틸 에스터
상기 실시예 83의 중간체와 유사하게, (R)-2-(3-클로로-4-하이드록시-벤질)-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터(실시예 7의 중간체 (a)) 및 3-(클로로메틸)-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸을 출발물질로서 사용하여 무색 오일의 상기 표제 화합물을 수득하였다(95%).
MS(ISP):554.3(M+H+); 498.3((M+H+)-C4H8)
실시예 87
(R)-2-{3- 클로로 -4-[2-(4- 클로로 - 페닐 )- 싸이아졸 -4- 일메톡시 ]-벤질}- 모폴린
상기 실시예 83과 유사하게, (R)-2-{3-클로로-4-[2-(4-클로로-페닐)-싸이아졸-4-일메톡시]-벤질}-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터로부터 담황색 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(80%).
MS(ISP):435.3(M+H+)
중간체
(R)-2-{3- 클로로 -4-[2-(4- 클로로 - 페닐 )- 싸이아졸 -4- 일메톡시 ]-벤질}- 모폴린 -4- 카복실산 t- 뷰틸 에스터
상기 실시예 84의 중간체와 유사하게, (R)-2-(3-클로로-4-하이드록시-벤질)-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터(실시예 7의 중간체 (a)) 및 4-(클로로메틸)-2- (4-클로로페닐)-1,3-싸이아졸을 출발물질로서 사용하여 담황색 오일의 상기 표제 화합물을 수득하였다(68%).
MS(ISP):535.5(M+H+)
실시예 88
(R)-2-[3- 클로로 -4-(5- 트라이플루오로메틸 - 퓨란 -2- 일메톡시 )-벤질]- 모폴린
상기 실시예 83과 유사하게, (R)-2-[3-클로로-4-(5-트라이플루오로메틸-퓨란-2-일메톡시)-벤질]-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터로부터 담황색 발포체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(98%).
MS(ISP):376.3(M+H+)
중간체
(R)-2-[3- 클로로 -4-(5- 트라이플루오로메틸 - 퓨란 -2- 일메톡시 )-벤질]- 모폴린 -4- 카복실산 t- 뷰틸 에스터
상기 실시예 84의 중간체와 유사하게, (R)-2-(3-클로로-4-하이드록시-벤질)-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터(실시예 7의 중간체 (a)) 및 2-(브로모메틸)-5-(트라이플루오로메틸)퓨란을 출발물질로서 사용하여 무색 오일의 상기 표제 화합물을 수득하였다(82%).
MS(ISP):493.4(M+NH4 +)
실시예 89
(R)-2-[4-(1-벤질-1H- 이미다졸 -2- 일메톡시 )-3- 클로로 -벤질]- 모폴린
상기 실시예 83과 유사하게, (R)-2-[4-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일메톡시)-3-클로로-벤질]-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터로부터 무색 오일의 상기 표제 화합물을 수득하였다(94%).
MS(ISP):398.3(M+H+)
중간체
(R)-2-[4-(1-벤질-1H- 이미다졸 -2- 일메톡시 )-3- 클로로 -벤질]- 모폴린 -4- 카복실산 t-뷰틸 에스터
상기 실시예 83의 중간체와 유사하게, (R)-2-(3-클로로-4-하이드록시-벤질)-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터(실시예 7의 중간체 (a)) 및 1-벤질-2-(클로로메틸)-1H-이미다졸 하이드로클로라이드를 출발물질로서 사용하여 무색 오일의 상기 표제 화합물을 수득하였다(67%).
MS(ISP):498.4(M+H+)
실시예 90
(R)-2-[3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 )-벤질]- 모폴린
상기 실시예 83과 유사하게, (R)-2-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-벤질]-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터로부터 무색 오일의 상기 표제 화합물을 수득하였다(88%).
MS(ISP):319.2(M+H+)
중간체
(R)-2-[3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 )-벤질]- 모폴린 -4- 카복실산 t- 뷰틸 에스터
상기 실시예 84의 중간체와 유사하게, (R)-2-(3-클로로-4-하이드록시-벤질)-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터(실시예 7의 중간체 (a)) 및 2-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 출발물질로서 사용하여 무색 오일의 상기 표제 화합물을 수득하였다(62%).
MS(ISP):419.3(M+H+)
실시예 91
2-(2- 클로로 -4-(R)-1- 모폴린 -2- 일메틸 - 페녹시메틸 )- 벤조싸이아졸
상기 실시예 83과 유사하게, (R)-2-[4-(벤조싸이아졸-2-일메톡시)-3-클로로-벤질]-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터로부터 담황색 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(96%).
MS(ISP):375.4(M+H+)
중간체
(R)-2-[4-( 벤조싸이아졸 -2- 일메톡시 )-3- 클로로 -벤질]- 모폴린 -4- 카복실산 t- 뷰틸 에스터
상기 실시예 83의 중간체와 유사하게, (R)-2-(3-클로로-4-하이드록시-벤질)-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터(실시예 7의 중간체 (a)) 및 2-(브로모메틸)-1,3-벤조싸이아졸을 출발물질로서 사용하여 담황색 고체의 상기 표제 화합물을 수득하 였다(76%).
MS(ISP):475.4(M+H+)
실시예 92
(R)-2-[3- 클로로 -4-(3,5- 다이메틸 - 아이속사졸 -4- 일메톡시 )-벤질]- 모폴린
상기 실시예 83과 유사하게, (R)-2-(3-클로로-4-하이드록시-벤질)-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터로부터 무색 오일의 상기 표제 화합물을 수득하였다(91%).
MS(ISP):337.1(M+H+)
중간체
(R)-2-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -벤질)- 모폴린 -4- 카복실산 t- 뷰틸 에스터
상기 실시예 83의 중간체와 유사하게, (R)-2-(3-클로로-4-하이드록시-벤질)-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터(실시예 7의 중간체 (a)) 및 4-(클로로메틸)-3,5-다이메틸아이속사졸을 출발물질로서 사용하여 무색 오일의 상기 표제 화합물을 수득하였다(80%).
MS(ISP):437.4(M+H+)
실시예 93
(R)-2-[3- 클로로 -4-(2- 메틸 - 싸이아졸 -4- 일메톡시 )-벤질]- 모폴린
상기 실시예 83과 유사하게, (R)-2-[3-클로로-4-(2-메틸-싸이아졸-4-일메톡시)-벤질]-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터로부터 무색 오일의 상기 표제 화합물을 수득하였다(94%).
MS(ISP):339.1(M+H+)
중간체
(R)-2-[3- 클로로 -4-(2- 메틸 - 싸이아졸 -4- 일메톡시 )-벤질]- 모폴린 -4- 카복실산 t- 뷰틸 에스터
상기 실시예 83의 중간체와 유사하게, (R)-2-(3-클로로-4-하이드록시-벤질)-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터(실시예 7의 중간체 (a)) 및 4-(클로로메틸)-2-메틸-1,3-싸이아졸을 출발물질로서 사용하여 무색 오일의 상기 표제 화합물을 수득하였다(87%).
MS(ISP):439.3(M+H+)
실시예 94
(R)-2-(2- 클로로 -3'- 플루오로 -4'- 메틸 - 바이페닐 -4- 일메틸 )- 모폴린
상기 실시예 83과 유사하게, (R)-2-(2-클로로-3'-플루오로-4'-메틸-바이페닐-4-일메틸)-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터로부터 무색 오일의 상기 표제 화합물을 수득하였다(84%).
MS(ISP):306.1(M+H+)
중간체
(R)-2-(2- 클로로 -3'- 플루오로 -4'- 메틸 - 바이페닐 -4- 일메틸 )- 모폴린 -4- 카복실산 t- 뷰틸 에스터
상기 실시예 80의 중간체 (a)와 유사하게, (R)-2-(3-클로로-4-트라이플루오 로메테인설폰일옥시-벤질)-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터 및 3-플루오로-4-메틸벤젠보론산으로부터 무색 오일의 상기 표제 화합물을 수득하였다(97%).
MS(ISP):437.2(M+NH4 +)
실시예 95
(R)-2-(3- 메톡시메틸 -벤질)- 모폴린
상기 실시예 83과 유사하게 무색 오일의 상기 표제 화합물을 수득하였다(79%).
MS(ISP):222.3(M+H+)
중간체
(a) (R)-2-(3- 메톡시메틸 -벤질)- 모폴린 -4- 카복실산 t- 뷰틸 에스터
N,N-다이메틸포름아마이드(3ml) 중의 (R)-2-(3-하이드록시메틸-벤질)-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터(0.20g, 0.65mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(31mg, 0.71mmol; 광유중의 55% 분산액)를 첨가하였다. 30분 후, 메틸 아이오다이드(81μl, 1.3mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 10% 암모늄 클로라이드 수용액 및 염수로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과시키고 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 용리액으로서 n-헥세인:에틸 아세테이트(1:1)를 사용함)로 정제하여 무색 오일의 상기 표제 화합물을 수득하였다(76%).
MS(EI):265.1(M-C4H8)
(b) (R)-2-(3- 하이드록시메틸 -벤질)- 모폴린 -4- 카복실산 t- 뷰틸 에스터
메탄올(5ml) 중의 (R)-2-(3-포밀-벤질)-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터(0.48g, 1.6mmol)의 용액을 나트륨 보로하이드라이드(36mg, 0.95mmol)로 처리하였다. 2시간 후, 상기 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 10% 나트륨 바이카보네이트 수용액 및 염수로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔; n-헥세인:에틸 아세테이트(1:1 v/v)로 정제하여 무색 오일의 목적하는 화합물을 수득하였다(87%).
MS(ISP):308.3(M+H+)
(c) (R)-2-(3- 포밀 -벤질)- 모폴린 -4- 카복실산 t- 뷰틸 에스터
다이에틸 에터(80ml) 중의 (R)-2-(3-브로모-벤질)-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터(1.3g, 3.6mmol)의 용액을 -100℃로 냉각시키고 t-뷰틸리튬(3.9mmol; n-헵테인 중의 1.5M 용액)(2.6ml)을 적가하였다. 15분 후, N,N-다이메틸포름아마이드(0.31ml, 4.0mmol)를 첨가하고 반응물을 추가의 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 10% 암모늄 클로라이드 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔; 용리액으로서 n-헥세인:에틸 아세테이트(2:1 v/v)를 사용함)로 정제하여 무색 오일의 목적하는 화합물을 수득하였다(43%).
MS(ISP):323.4(M+NH4 +)
(d) (R)-2-(3- 브로모 -벤질)- 모폴린 -4- 카복실산 t- 뷰틸 에스터
다이클로로메테인(50ml) 중의 (R)-2-(3-브로모-벤질)-모폴린(실시예 15)(4.1g, 16.0mmol)의 용액에 다이-t-뷰틸 다이카보네이트(4.2g, 19.2mmol) 및 4-(다이메틸아미노)피리딘(0.20g, 16.4mmol)을 첨가하고 용액을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔; 용매로서 n-헥세인:에틸 아세테이트(4:1)를 사용함)로 정제하여 무색 오일의 목적하는 화합물을 수득하였다(98%).
MS(EI):35.05, 357.0(M)
실시예 96
(R)-2-(3- 사이클로프로필메톡시메틸 -벤질)- 모폴린
상기 실시예 83과 유사하게, (R)-2-(3-사이클로프로필메톡시메틸-벤질)-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터로부터 무색 오일의 상기 표제 화합물을 수득하였다(97%).
MS(ISP):262.2(M+H+)
중간체
(R)-2-(3- 사이클로프로필메톡시메틸 -벤질)- 모폴린 -4- 카복실산 t- 뷰틸 에스터
상기 실시예 95의 중간체 (a)와 유사하게, (R)-2-(3-하이드록시메틸-벤질)-모폴린-4-카복실산 t-뷰틸 에스터 및 (브로모메틸)사이클로프로페인으로부터 무색 오일의 상기 표제 화합물을 수득하였다(56%).
MS(EI):304.1(M-C2H4)
실시예 A
하기 성분을 함유한 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112007059157817-pct00022
실시예 B
하기 성분을 함유한 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112007059157817-pct00023
실시예 C
주사 용액은 하기 조성으로 제조될 수 있다:
Figure 112007059157817-pct00024

Claims (36)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112008060620770-pct00031
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 할로겐, 시아노, C1-C4 알콕시, 하이드록시, 페닐-C1-C4 알킬, 페닐-C1-C4 알콕시, C2-C4 알켄일-C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬-C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬-C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬, 하이드록시-C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬, 하이드록시-C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, C2-C4 알켄일, C2-C4 알켄일옥시, N-하이드록시-아미딘일, 페녹시-C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬, 시아노-C1-C4 알킬, 시아노-C1-C4 알콕시, C2-C4 알킨일옥시, C2-C4 알킨일-C1-C4 알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-C4 알킬, 헤테로사이클릴-C1-C4 알콕시, 페닐-헤테로사이클릴-C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알킬-페닐-헤테로사이클릴-C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알킬-헤테로사이클릴-C1-C4 알콕시, 페닐-C1-C4 알킬-헤테로사이클릴-C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알킬, C1-C4 알킬카보닐, C1-C4 알킬설폰일페닐, C1-C4 알킬설파닐, 할로-C1-C4 알콕시, 및 하이드록실로 치환된 할로-C1-C4 알콕시로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R1, R2, R3, R4 및 R5 중 2개는 함께 -(CH2)n-O- 또는 -O-CF2-O-를 형성하고;
    n은 2 또는 3이지만;
    단 R1, R2, R3, R4 및 R5 중 하나 이상은 수소가 아니고 2-(4-t-뷰틸-벤질)-모폴린은 제외된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R5가 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-C4 알콕시 및 할로-C1-C4 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R5가 수소인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R2 및 R4가 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, 할로겐, 하이드록시-C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, N-하이드록시-아미딘일, 페녹시-C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-C4 알킬 및 할로-C1-C4 알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R3 및 R4가 함께 -(CH2)n-O-를 형성하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R2 및 R4가 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, 할로겐, 하이드록시-C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬, 비닐, N-하이드록시-아미딘일, 페녹시-C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬, 클로로-피리딘일, 피리딘일-C1-C4 알킬 및 트라이플루오로메틸로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R3 및 R4가 함께 -(CH2)2-O-를 형성하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R2 및 R4 중 하나가 수소이고 다른 하나가 C1-C4 알킬, 할로겐 또는 트라이플루오로메틸인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R3이 수소, 할로겐, C1-C4 알콕시, 페닐-C1-C4 알콕시, C2-C4 알켄일-C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬-C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, C2-C4 알켄일옥시, 시아노-C1-C4 알콕시, 헤테로사이클릴-C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시 또는 하이드록실로 치환된 할로-C1-C4 알콕시이거나, 또는 R3 및 R4가 함께 -(CH2)n-O-를 형성하는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R3이 수소, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬-C1-C4 알콕시, 메틸-아이속사졸릴-C1-C4 알콕시 또는 트라이플루오로메톡시인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 화합물:
    화학식 Ia
    Figure 112008060620770-pct00032
    상기 식에서,
    탄소 원자(C*)가 R 배열이고;
    R1 내지 R5는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  10. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ib의 화합물:
    화학식 Ib
    Figure 112008060620770-pct00033
    상기 식에서,
    탄소 원자(C*)가 S 배열이고;
    R1 내지 R5는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  11. 제 1 항에 있어서,
    4-브로모-2-(R)-1-모폴린-2-일메틸-페놀;
    (R)-2-(4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-벤질)-모폴린;
    (R)-2-(2,5-다이플루오로-4-메톡시-벤질)-모폴린;
    (R)-2-[3-브로모-4-(5-메틸-아이속사졸-3-일메톡시)-벤질]-모폴린;
    (R)-2-(2-플루오로-4-메톡시-5-메틸-벤질)-모폴린;
    (R)-2-(4-벤질옥시-3-브로모-벤질)-모폴린;
    (R)-2-{4-[((E)-부트-2-엔일)옥시]-3-클로로-벤질}-모폴린;
    (R)-2-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-모폴린;
    (R)-2-(3-브로모-4-메톡시-벤질)-모폴린;
    (R)-2-(4-에톡시-3-트라이플루오로메틸-벤질)-모폴린;
    (R)-2-(4-사이클로프로필메톡시-3-트라이플루오로메틸-벤질)-모폴린;
    (R)-2-(4-메톡시-3-메틸-벤질)-모폴린;
    (R)-2-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤질)-모폴린;
    (R)-2-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-모폴린;
    (R)-2-(3-브로모-벤질)-모폴린;
    (R)-2-(3-클로로-벤질)-모폴린;
    (R)-2-[4-메톡시-3-(1-메톡시-에틸)-벤질]-모폴린;
    (R)-2-(3,4-다이클로로-벤질)-모폴린;
    (R)-2-(4-알릴옥시-3-브로모-벤질)-모폴린;
    (R)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-아이속사졸-3-일메톡시)-벤질]-모폴린;
    (R)-2-(4-알릴옥시-3-클로로-벤질)-모폴린;
    (R)-2-(3-브로모-4-에톡시-벤질)-모폴린;
    (R)-2-(3-브로모-4-사이클로프로필메톡시-벤질)-모폴린;
    (R)-2-(4-메톡시-3-비닐-벤질)-모폴린;
    N-하이드록시-2-메톡시-5-(R)-1-모폴린-2-일메틸-벤즈아미딘;
    (R)-2-[3-(2-페녹시-에톡시메틸)-벤질]-모폴린;
    (S)-2-(3-클로로-4-사이클로프로필메톡시-벤질)-모폴린;
    (R)-2-(3-클로로-4-에톡시-벤질)-모폴린;
    2-(R)-1-모폴린-2-일메틸-페놀;
    (R)-2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-모폴린;
    (R)-2-[3-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤질]-모폴린;
    (2-브로모-4-(R)-(1-모폴린-2-일메틸)-페녹시)-아세토나이트릴;
    (R)-2-(3-메틸-벤질)-모폴린;
    (R)-2-(2-다이플루오로메톡시-벤질)-모폴린;
    (S)-2-(3-브로모-4-메톡시-벤질)-모폴린;
    (R)-2-[3-브로모-4-(2-메톡시-에톡시)-벤질]-모폴린;
    (R)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3-트라이플루오로메틸-벤질]-모폴린;
    (R)-2-(3-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-벤질)-모폴린;
    (R)-2-(3-클로로-4-프로프-2-이닐옥시-벤질)-모폴린;
    (R)-2-[3-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤질]-모폴린;
    (R)-2-(3-비닐-벤질)-모폴린;
    (R)-2-(5-클로로-2-플루오로-벤질)-모폴린;
    (R)-2-[3-클로로-4-(2-메톡시-에톡시)-벤질]-모폴린;
    (R)-2-[3-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)-벤질]-모폴린;
    (R)-2-[3-(6-클로로-피리딘-3-일)-벤질]-모폴린;
    (R)-2-(3-브로모-4-메톡시-5-메틸-벤질)-모폴린;
    (R)-2-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-모폴린;
    (R)-2-[3-(2-피리딘-3-일-에틸)-벤질]-모폴린;
    1-(2-메톡시-5-(R)-1-모폴린-2-일메틸-페닐)-에탄올;
    (R)-2-(7-브로모-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일메틸)-모폴린;
    2,4-다이브로모-6-(R)-1-모폴린-2-일메틸-페놀;
    (R)-2-[3-클로로-4-(테트라하이드로-퓨란-2-일메톡시)-벤질]-모폴린;
    (R)-2-(3-에틸-4-메톡시-벤질)-모폴린;
    (R)-2-[3-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-4-메톡시벤질]-모폴린;
    1-(2-메톡시-5-(R)-1-모폴린-2-일메틸-페닐)-에탄온;
    (R)-2-(3-아이오도-4-메톡시-벤질)-모폴린;
    (R)-2-(5-브로모-2,4-다이메톡시-벤질)-모폴린;
    (R)-2-(3-클로로-4-프로필옥시-벤질)-모폴린;
    (R)-2-(3-브로모-4-사이클로펜틸옥시-벤질)-모폴린;
    (R)-2-(5-브로모-2-다이플루오로메톡시-벤질)-모폴린;
    (R)-2-(3-브로모-4-뷰톡시-벤질)-모폴린;
    (R)-2-(3-브로모-4-아이소프로폭시-벤질)-모폴린;
    (R)-2-(3-브로모-4-프로폭시-벤질)-모폴린;
    (R)-2-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-모폴린;
    (R)-2-(5-클로로-2-플루오로-4-메톡시-벤질)-모폴린;
    (R)-2-(2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-4-일메틸)-모폴린;
    (R)-2-(2-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-모폴린;
    (R)-2-[3-(2-피리딘-2-일-에틸)-벤질]-모폴린;
    2-(3-에틸-벤질)-모폴린;
    2-(2-플루오로-3-메틸-벤질)-모폴린;
    2-(4-플루오로-3-메틸벤질)-모폴린;
    2-(3-브로모-4-메톡시-벤질)-모폴린;
    2-(3-브로모벤질)-모폴린;
    (S)-2-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-모폴린;
    2-(2-다이플루오로메톡시-벤질)-모폴린;
    2-(3-메틸-벤질)-모폴린;
    2-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-모폴린;
    (R)-4-(2,5-다이플루오로-4-(R)-(1-모폴린-2-일메틸)-페녹시)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올;
    (R)-2-[2,5-다이플루오로-4-(5-메틸-아이속사졸-3-일메톡시)-벤질]-모폴린;
    (R)-2-(2-클로로-4'-메테인설폰일-바이페닐-4-일메틸)-모폴린;
    (R)-2-(3-클로로-4-메틸설파닐-벤질)-모폴린;
    (R)-2-(3-사이클로프로필-4-메톡시-벤질)-모폴린;
    (R)-2-{3-클로로-4-[5-(4-메톡시-페닐)-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일메톡시]-벤질}-모폴린;
    (R)-2-[3-클로로-4-(2-페닐-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-벤질]-모폴린;
    (R)-2-[3-클로로-4-(5-페닐-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메톡시)-벤질]-모폴린;
    (R)-2-{3-클로로-4-[5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일메톡시]-벤질}-모폴린;
    (R)-2-{3-클로로-4-[2-(4-클로로-페닐)-싸이아졸-4-일메톡시]-벤질}-모폴린;
    (R)-2-[3-클로로-4-(5-트라이플루오로메틸-퓨란-2-일메톡시)-벤질]-모폴린;
    (R)-2-[4-(1-벤질-lH-이미다졸-2-일메톡시)-3-클로로-벤질]-모폴린;
    (R)-2-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-벤질]-모폴린;
    2-(2-클로로-4-(R)-(1-모폴린-2-일메틸)-페녹시메틸)-벤조싸이아졸;
    (R)-2-[3-클로로-4-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-벤질]-모폴린;
    (R)-2-[3-클로로-4-(2-메틸-싸이아졸-4-일메톡시)-벤질]-모폴린;
    (R)-2-(2-클로로-3'-플루오로-4'-메틸-바이페닐-4-일메틸)-모폴린;
    (R)-2-(3-메톡시메틸-벤질)-모폴린; 및
    (R)-2-(3-사이클로프로필메톡시메틸-벤질)-모폴린으로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    (R)-2-(4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-벤질)-모폴린;
    (R)-2-[3-브로모-4-(5-메틸-아이속사졸-3-일메톡시)-벤질]-모폴린;
    (R)-2-(4-에톡시-3-트라이플루오로메틸-벤질)-모폴린;
    (R)-2-(4-사이클로프로필메톡시-3-트라이플루오로메틸-벤질)-모폴린;
    (R)-2-(4-메톡시-3-메틸-벤질)-모폴린;
    (R)-2-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-모폴린;
    (R)-2-(3-클로로-벤질)-모폴린;
    (R)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-아이속사졸-3-일메톡시)-벤질]-모폴린;
    (R)-2-(3-브로모-4-에톡시-벤질)-모폴린;
    (R)-2-[3-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤질]-모폴린;
    (R)-2-(3-클로로-4-에톡시-벤질)-모폴린;
    (2-브로모-4-(R)-(1-모폴린-2-일메틸)-페녹시)-아세토나이트릴;
    (R)-4-(2,5-다이플루오로-4-(R)-(1-모폴린-2-일메틸)-페녹시)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올; 및
    (R)-2-[3-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤질]-모폴린으로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 비만을 예방 및 치료하기 위한 약제.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 진성 당뇨병, 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 췌장 질환에 부수적인 당뇨병, 스테로이드 사용에 관련된 당뇨병, 제III형 당뇨병, 고혈당증, 당뇨병 합병증 또는 인슐린 저항을 치료하기 위한 약제.
  19. 제 18 항에 있어서,
    제II형 당뇨병을 치료하기 위한 약제.
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 리파제 억제제로 치료받고 있는 환자에서 진성 당뇨병, 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 췌장 질환에 부수적인 당뇨병, 스테로이드 사용에 관련된 당뇨병, 제III형 당뇨병, 고혈당증, 당뇨병 합병증 또는 인슐린 저항을 치료 및 예방하기 위한 약제.
  33. 제 32 항에 있어서,
    리파제 억제제로 치료받고 있는 환자에서 제II형 당뇨병을 치료 및 예방하기 위한 약제.
  34. 제 32 항에 있어서,
    상기 리파제 억제제가 오를리스타트인 약제.
  35. 삭제
  36. 삭제
KR1020077018734A 2005-01-18 2006-01-10 5ｈｔ2ｃ 작용제로서의 모폴린 KR100880997B1 (ko)

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