KR100863922B1 - Separation of the desired enantiomer of piperidone derivatives with simultaneous in situ racemization of the undesired enantiomer - Google Patents
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Abstract
본 발명은 미반응된 에난티오머를 동일 반응계에서 라세미화시키는 동시에 화학식 1의 피페리돈 유도체의 에난티오머를 동력학적으로 분리하는, 산업적 규모에 사용할 수 있는 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a process which can be used on an industrial scale, in which unreacted enantiomers are racemized in situ while at the same time kinetic separation of the enantiomers of the piperidone derivatives of formula (I).
화학식 1Formula 1
위의 화학식 1에서, In Formula 1 above,
R1, R2, R3 및 n은 본원의 명세서 및 청구의 범위에 제공된 의미를 가질 수 있다.R 1 , R 2 , R 3 and n may have the meanings provided in the specification and claims herein.
Description
본 발명은 미반응된 에난티오머를 동일 반응계에서 라세미화시키는 동시에 화학식 1의 피페리돈 유도체의 에난티오머를 동력학적으로 분리하는, 산업적 규모에 사용할 수 있는 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a process which can be used on an industrial scale, in which unreacted enantiomers are racemized in situ while at the same time kinetic separation of the enantiomers of the piperidone derivatives of formula (I).
위의 화학식 1에서,In Formula 1 above,
R1, R2, R3 및 n은 본원의 명세서 및 청구의 범위에 제공된 의미를 가질 수 있다. R 1 , R 2, R 3 and n may have the meanings provided in the specification and claims herein.
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R1이 
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R2 및 R3이 각각 메틸 그룹이며,R 2 and R 3 are each methyl group,
R4가 수소; C1-C6-알킬; 할로겐; 하이드록시; C1-C8-알콕시; 산소를 통해 결합된 벤조일 그룹; 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬 그룹(여기서, 알킬 그룹은 동일하거나 서로 상이할 수 있는 하나 이상의 할로겐 원자(들)에 의해 임의로 치환될 수 있다)을 갖는 알킬카보닐 그룹; 니트로; 시아노; 아미노; C1-C8-알킬에 의해 일치환 또는 이치환된 아미노(여기서, 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다); -NH-아실-(C1-C8-알킬)(여기서, 아실은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬 그룹을 갖는 알킬카보닐 그룹 또는 벤조일이고, 알킬 그룹은 동일하거나 서로 상이할 수 있는 하나 이상의 할로겐 원자(들)이다); 또는 자체가 공지된 간단한 반응에 의해 상기한 그룹들 중의 하나로 전환될 수 있는 그룹이고, R 4 is hydrogen; C 1 -C 6 -alkyl; halogen; Hydroxy; C 1 -C 8 -alkoxy; Benzoyl groups bonded via oxygen; Or an alkylcarbonyl group having a straight or branched chain lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, wherein the alkyl group may be optionally substituted by one or more halogen atom (s) which may be the same or different from each other; Nitro; Cyano; Amino; Amino mono- or di-substituted by C 1 -C 8 -alkyl, wherein the alkyl groups can be the same or different; -NH- acyl - (C 1 -C 8 - alkyl) (wherein acyl is, same is alkylcarbonyl group or a benzoyl, an alkyl group having a straight or branched lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or different, One or more halogen atom (s); Or a group which can be converted into one of the above groups by a simple reaction known per se,
n이 1인 화학식 1의 에난티오머적으로 순수한 피페리돈 유도체는, 예를 들면, 신경퇴행성 질환 및 뇌 허혈성 질환(예: 심근경색 또는 뇌졸증)의 치료에 사용할 수 있는 약제학적으로 유용한 벤조모르판 유도체를 제조하기 위한 중간 생성물로서 매우 중요하다.Enantiomerically pure piperidone derivatives of Formula 1 wherein n is 1 are pharmaceutically useful benzomorphane derivatives that can be used, for example, for the treatment of neurodegenerative diseases and cerebral ischemic diseases (eg myocardial infarction or stroke). It is very important as an intermediate product for the preparation.
에난티오머적으로 풍부한 피페리돈 유도체의 제조방법은 선행기술에 공지되어 있다. 독일 특허원 제195 28 472호에는, 에난티오머성 3,3-디메틸-4-피페리돈의 혼합물의 용액으로부터, 예를 들면, 적합한 유기산(예: 타르타르산)과 반응시켜 이의 염으로서, 즉 타르트레이트로서 목적하는 에난티오머를 침강시키는 방법이 기재되어 있으며, 이는 당해 발명에 필수적인 방법이다. 형성된 결정을 분리한 후, 모액 중에 함유된 목적하지 않는 에난티오머는 가열에 의해 라세미화시킬 수 있다. 각종 정제 공정 및 용매에 의한 변화 후에, 형성된 목적하는 에난티오머를 다시 상기한 바와 같이 침강시키고 분리한다. 당해 공정은 수 회 반복할 수 있다.Processes for preparing enantiomerically rich piperidone derivatives are known in the prior art. German Patent Application No. 195 28 472 discloses a solution of a mixture of enantiomeric 3,3-dimethyl-4-piperidone, for example by reacting with a suitable organic acid (e.g. tartaric acid) as its salt, ie tartrate. As a method of precipitation of the desired enantiomer is described, which is an essential method for the present invention. After separating the crystals formed, the unwanted enantiomer contained in the mother liquor can be racemized by heating. After various purification processes and changes by solvent, the desired enantiomer formed is again precipitated and separated as described above. This process can be repeated several times.
당해 기술분야에 공지된 이 방법은 수율을 75%까지 증가시킬 수 있다. 즉, 라세미체 분리의 최대 이론 수율인 50%보다 상당히 높은 값이다. 이는 폐기물을 줄이고 합성 효율을 증가시킨다. This method known in the art can increase the yield by 75%. That is, significantly higher than the maximum theoretical yield of racemic separation of 50%. This reduces waste and increases synthesis efficiency.
그러나, 결정화, 모액으로부터 결정의 분리, 열 재 라세미화, 결정화 등을 포함하는 독일 특허원 제195 28 472호에 기재된 방법은 시간 소모적이고 노동 집약적이다. However, the method described in German Patent Application No. 195 28 472, which includes crystallization, separation of crystals from the mother liquor, thermal recrystallization, crystallization and the like, is time consuming and labor intensive.
정제 및 분리에 관여하는 별도의 작업을 줄이고 시간 및 비용을 절약하기 위해, 동력학적 원-포트 공정(dynamic one-pot process)으로서 에난티오머 분리를 수행하는 방법이 특히 대규모 산업적 제조에서 바람직하다.In order to reduce the separate work involved in purification and separation and save time and money, a method of performing enantiomer separation as a dynamic one-pot process is particularly desirable in large scale industrial production.
따라서, 본 발명의 목적 및 문제점은 목적하는 에난티오머를 침강시키고, 단일 단계로 수행되는 다른 에난티오머를 재 라세미화시킬 수 있는, 산업적 규모에서 사용 가능한 방법을 제공하여, 상기한 공지된 방법의 단점을 극복하는 것이다.It is therefore an object and problem of the present invention to provide a process which can be used on an industrial scale, which is capable of sedimenting the desired enantiomers and re-resembling other enantiomers carried out in a single step. Is to overcome the disadvantages.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 에난티오머성 피페리돈 유도체의 분리 및 목적하지 않는 에난티오머의 라세미화는 한번에 동일한 반응 용기에서 단일 반응 단계로 동시에 수행할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 선행 기술로부터 공지된 방법의 단점을 피할 수 있으나, 라세미체 분리에서 50% 이상의 수율을 갖는 장점에는 영향을 미치지 않고, 이러한 수율은 더 증가될 수 있다. Surprisingly it has now been found that the separation of enantiomeric piperidone derivatives and the racemization of unwanted enantiomers can be carried out simultaneously in a single reaction step in the same reaction vessel. While the disadvantages of the methods known from the prior art can be avoided, this yield can be further increased without affecting the advantage of having a yield of at least 50% in racemic separation.
따라서, 본 발명은 목적하는 에난티오머를 적합한 유기산의 염으로서 결정화하는 동시에 용해된 에난티오머를 라세미화시켜 화학식 1의 피페리돈 유도체의 에난티오머를 분리하는, 산업적 규모에 사용하기에 적합한 방법에 관한 것이다.Accordingly, the present invention provides a process suitable for use on an industrial scale, in which the enantiomer of the desired enantiomer is crystallized as a salt of a suitable organic acid while the dissolved enantiomer is racemized to separate the enantiomer of the piperidone derivative of formula (I). It is about.
화학식 1Formula 1
위의 화학식 1에서,In Formula 1 above,
R1은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 할로겐에 의해 임의로 일치환 내지 다치환될 수 있는 C1-C8-알킬, 바람직하게는 C1-C6-알킬; 임의로 일치환 내지 다치환될 수 있는 아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸, 특히 바람직하게는 화학식 
R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 C1-C6-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 특히 바람직하게는 메틸이며,R 2 and R 3 are the same or different and may be straight or branched C 1 -C 6 -alkyl, preferably methyl or ethyl, particularly preferably methyl,
R4는 서로 독립적으로 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 할로겐, 하이드록시, 일부 또는 전부가 할로겐화될 수 있는 C1-C6-알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로, 시아노, 벤조일 또는 C1-C6-알킬카보닐, 바람직하게는 메톡시이고, R 4 independently of one another is methoxy, ethoxy, isopropyloxy, halogen, hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl wherein some or all may be halogenated, for example trifluoromethyl, amino, nitro, Cyano, benzoyl or C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, preferably methoxy,
n은 0, 1, 2 또는 3, 바람직하게는 1이며, n is 0, 1, 2 or 3, preferably 1,
m은 0, 1, 2 또는 3, 바람직하게는 0 또는 1이다. m is 0, 1, 2 or 3, preferably 0 or 1.
화학식 1의 피페리돈 유도체의 에난티오머의 혼합물로부터 하나의 에난티오머를 수득하기 위한 본 발명에 따르는 방법에서, 광학 활성 유기산의 용액을 적합한 용매에 특정한 온도에서 설폰산, 예를 들면, 톨루엔설폰산 또는 캄포르설폰산의 촉매량을 임의로 첨가하여 유지시킨다. 화학식 1의 피페리돈 유도체의 에난티오머 혼합물의 용액을 이러한 온도가 조절된 용액으로 서서히 가한다. 광학 활성 유기산, 용매 또는 용매의 혼합물 및 반응 온도를 선택하여 화학식 1의 피페리돈 유도체의 목적하는 에난티오머를 광학 활성 산의 염으로서 결정화시키면서, 다른 에난티오머는 용액에 잔류시키고, 반응 조건하에서 라세미화시킨다. 이러한 방법으로, 목적하는 에난티오머는 동력학적 방법으로 평형이 성취될 때까지 일정하게 형성되고 침강된다. In the process according to the invention for obtaining one enantiomer from a mixture of enantiomers of piperidone derivatives of formula (1), a solution of an optically active organic acid is added to a sulfonic acid, e. The catalytic amount of phonic acid or camphorsulfonic acid is optionally added and maintained. A solution of the enantiomeric mixture of the piperidone derivative of formula 1 is slowly added to this temperature controlled solution. The desired enantiomer of the piperidone derivative of Formula 1 is crystallized as a salt of the optically active acid by selecting an optically active organic acid, a solvent or a mixture of solvents and a reaction temperature, while the other enantiomers remain in solution and under race conditions Beautify In this way, the desired enantiomer is constantly formed and settled until equilibrium is achieved in a kinetic manner.
따라서, 피페리돈 유도체의 에난티오머를 동력학적으로 분리하는 본 발명에 따르는 방법은, Thus, the method according to the invention for kinetic separation of enantiomers of piperidone derivatives,
광학 활성 산 및 임의로 촉매량의 설폰산을 적합한 용매에 용해시키고 당해 용액을 특정 온도에서 유지시키는 단계(a), Dissolving the optically active acid and optionally catalytic amount of sulfonic acid in a suitable solvent and maintaining the solution at a specific temperature (a),
당해 용액 속으로 피페리돈 유도체의 용액을 서서히 계량 도입하여, 목적하는 에난티오머를 사용된 유기산의 염으로서 결정화시킴과 동시에 목적하지 않는 이성체를 용액 중에서 라세미화시키고, 이에 따라 형성된 목적하는 에난티오머 함유물을 동력학적 방법으로 염으로서 침강시키는 단계(b) 및 A solution of the piperidone derivative was slowly introduced into the solution to crystallize the desired enantiomer as a salt of the organic acid used, while at the same time racemizing the undesired isomer in the solution, thereby forming the desired enantiomer. (B) precipitating the contents as salt in a kinetic manner; and
결정화가 완료된 후, 목적하는 에난티오머의 염을 분리시키는 단계(c)를 특징으로 한다.After crystallization is completed, step (c) is characterized by separating the salt of the desired enantiomer.
목적하는 에난티오머를 침강시키기 위한 적합한 유기산은, 예를 들면, (+)-디톨루오일타르타르산 또는 (-)-디톨루오일타르타르산, 또는 (+)-디벤조일타르타르산 또는 (-)-디벤조일타르타르산을 포함한다. 목적하는 경우, 반응은 촉매량의 p-톨루엔설폰산 또는 캄포르설폰산의 존재하에 수행할 수 있다. 반응은, 예를 들면, 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 3급-부탄올, 에틸 아세테이트, 물, 톨루엔, 메틸사이클로헥산, n-부틸 아세테이트 또는 이의 혼합물과 같은 용매 중에서 수행할 수 있다. Suitable organic acids for settling the desired enantiomers are, for example, (+)-ditoluyltartaric acid or (-)-ditoluyltartaric acid, or (+)-dibenzoyltartaric acid or (-)-dibenzoyl Tartaric acid. If desired, the reaction can be carried out in the presence of a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid or camphorsulfonic acid. The reaction is carried out, for example, in a solvent such as acetone, acetonitrile, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, tert-butanol, ethyl acetate, water, toluene, methylcyclohexane, n-butyl acetate or mixtures thereof. can do.
화학식 1은 라세미체 또는 화학식 1a 및 1b의 2개의 에난티오머성 피페리돈 유도체로 이루어진 에난티오머들의 광학 활성 혼합물을 의미한다 Formula 1 means an optically active mixture of racemates or enantiomers consisting of two enantiomeric piperidone derivatives of Formulas 1a and 1b.
화학식 1Formula 1
본 발명에 따르는 바람직한 방법은 화학식 1a의 에난티오머를 분리하는 방법이다. A preferred method according to the invention is a method for separating enantiomers of formula 1a.
화학식 1aFormula 1a
(+)-피페리돈(화학식 1a)은, 예를 들면, (+)-디톨루오일타르타르산 또는 (+)-디벤조일타르타르산과의 반응에 의해 침강되고, 이에 따라 농축된다. 다른 한편으로는, (-)-디톨루오일타르타르산 또는 (-)-디벤조일타르타르산을 사용하여 짝을 이루는 에난티오머, 즉 (-)-피페리돈(화학식 1b)을 수득한다.(+)-Piperidone (Formula 1a) is precipitated by, for example, reaction with (+)-ditoluoyltartaric acid or (+)-dibenzoyltartaric acid and is concentrated accordingly. On the other hand, paired enantiomers, i.e., (-)-piperidone (Formula 1b), are obtained using (-)-ditoluoyltartaric acid or (-)-dibenzoyltartaric acid.
화학식 1a의 (+)-피페리돈 유도체[여기서, R1은 2-메톡시페닐이고, R2 및 R3은 각각 메틸이며, n은 1이다]를 수득하는 방법이 특히 바람직하고, 여기서, 바람직한 (R)-(+)-에난티오머를 (+)-디톨루오일타르타르산과 반응시켜 이의 염으로서 침강시키고, 동시에 용해된 (S)-(-)-에난티오머 중에 키랄 중심은 약 30 내지 75℃의 온도, 더욱 바람직하게는 50 내지 65℃의 온도까지 가열하여 에피머화(epimersed)시키는 것을 특징으로 한다. 사용된 용매는 아세토니트릴, 아세톤 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 아세토니트릴일 수 있다. Particular preference is given to methods of obtaining the (+)-piperidone derivatives of formula 1a, wherein R 1 is 2-methoxyphenyl, R 2 and R 3 are each methyl and n is 1, wherein preferred The (R)-(+)-enantiomer is reacted with (+)-ditoluyltartaric acid to precipitate as a salt thereof, while at the same time the chiral center in the dissolved (S)-(-)-enantiomer is about 30 to Epimerized by heating to a temperature of 75 ℃, more preferably 50 to 65 ℃. The solvent used may be acetonitrile, acetone or mixtures thereof, preferably acetonitrile.
또한, 화학식 1a 또는 1b의 피페리돈을 95%ee 이상, 더욱 바람직하게는 97%ee 이상의 에난티오머적 과량으로 만드는 방법이 본 발명에 따라 바람직하다. Also preferred according to the invention is a process for making the piperidone of formula 1a or 1b to an enantiomeric excess of at least 95% ee, more preferably at least 97% ee.
하기와 같이 수행하는 방법이 본 발명에 따라 특히 바람직하다: 화학식 1의 에난티오머성 피페리돈 유도체의 혼합물을 불활성 용매, 예를 들면, 아세토니트릴에 용해시키고, 약 35 내지 75℃, 바람직하게는 50 내지 65℃까지 가열한 동일한 용매에 적합한 타르타르산 유도체, 바람직하게는 (+)-디톨루오일타르타르산의 용액에 서서히 가한다. 추가로 0.5 내지 36시간 동안 동일한 온도에서 육안으로 구별할 수 있을 정도로 더 이상의 침전이 형성되지 않을 때까지 계속하여 교반한다. 주위 온도까지 냉각한 후에, 결정은 필터를 통하여 흡입 여과하고, 잔사를 냉각 용매로 세척한다. 서서히 가열하면서 건조한 후에, 염기성 물질을 공지된 방법을 사용하여 용이하게 유리시켜 목적하는 에난티오머를 유기산의 염의 형태로 수득한다. 산은 매우 우수한 수율로 간단한 추출에 의해 회수할 수 있다. Particularly preferred according to the invention is the process carried out as follows: The mixture of enantiomeric piperidone derivatives of formula 1 is dissolved in an inert solvent such as acetonitrile and is preferably about 35 to 75 ° C., preferably 50 It is added slowly to a solution of tartaric acid derivative, preferably (+)-ditoluoyltartaric acid, suitable for the same solvent heated up to 65 ° C. Stirring is continued for an additional 0.5-36 hours at the same temperature until no more precipitate is formed to the naked eye. After cooling to ambient temperature, the crystals are suction filtered through a filter and the residue is washed with cold solvent. After drying with slow heating, the basic material is easily liberated using known methods to give the desired enantiomer in the form of a salt of an organic acid. The acid can be recovered by simple extraction in very good yields.
본 발명에 따르는 목적하지 않는 에난티오머의 라세미화와 동시에 결정화하는 피페리돈 유도체의 에난티오머의 분리는, 또한 불순물을 20% 이하 포함하는 조 생성물로서 사용할 수 있는 화학식 1의 유리 염기로부터 개시하여 수행할 수 있거나, 염기성 물질을 미리 유리시킨 후에, 침강된 산 부가 염으로부터 개시하여 예를 들면, 하이드로클로라이드 또는 하이드로브로마이드를 정제하여 수행할 수 있다.Separation of the enantiomer of the piperidone derivative which crystallizes simultaneously with the racemization of the enantiomer which is not desired according to the invention starts from the free base of formula 1 which can also be used as a crude product containing 20% or less impurities. Alternatively, the basic material may be liberated beforehand, followed by purification, for example hydrochloride or hydrobromide, starting from the precipitated acid addition salt.
85% 이상의 고수율은 하기의 이유 때문에 명백하다: 사용된 산의 산성도는 라세미화 평형을 성취되도록 한다. 목적하는 이성체는 이의 염으로서 낮은 용해도를 갖기 때문에 침강되고 평형으로부터 멀어진다. 평형을 일정하게 재조절하여, 혼합물을 최종적으로 용해도가 낮고 침강된 목적하는 에난티오머의 염으로 거의 완전히 전환시킨다. High yields of greater than 85% are evident for the following reasons: The acidity of the acids used allows racemic equilibrium to be achieved. The desired isomer is settled away from equilibrium because of its low solubility as its salt. By constantly rebalancing the equilibrium, the mixture is finally converted almost completely to the salt of the desired enantiomer, which is low in solubility and settled.
그러나, 별도의 언급이 없는 한, 다음 용어는 본 발명 내에서 다음과 같은 의미를 갖는다. 알킬, 그 자체 또는 다른 그룹과 연결된 알킬은, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실과 같은 특정한 탄소 원자 수를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이다. 아릴은, 예를 들면, 페닐 또는 나프틸과 같은 탄소수 10 이하의 방향족 탄화수소 그룹이고, 헤테로아릴은 탄소 원자 이외에, N, O, 및 S 중에서 서로 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자, 예를 들면, 피리딘 또는 푸란을 포함하는, 환 원자수가 10 이하인 일환식 또는 이환식 방향족 그룹이다. 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬이다. However, unless otherwise stated, the following terms have the following meanings within the present invention. Alkyl, itself or other alkyl linked with another group, may, for example, have a certain number of carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl or n-hexyl Having a straight or branched alkyl group. Aryl is, for example, an aromatic hydrocarbon group having 10 or less carbon atoms such as phenyl or naphthyl, and heteroaryl is one or more heteroatoms independently selected from each other from N, O, and S, in addition to carbon atoms, for example, Monocyclic or bicyclic aromatic groups having up to 10 ring atoms, including pyridine or furan. Halogen is fluorine, chlorine or bromine.
화학식 1의 에난티오머적으로 순수한 피페리돈 유도체를 수득하기 위해, 실시예의 방법으로 수행한 본 발명에 따르는 분리방법 중의 하나를 설명하기 위해 다음과 같은 실시예를 제공한다. 이는 단지 본 발명의 내용을 제한하지 않고, 예로써 기재된 가능한 방법의 하나로서 고려되어야 된다.In order to obtain an enantiomerically pure piperidone derivative of the formula (1), the following examples are provided to illustrate one of the separation methods according to the invention carried out by the methods of the examples. This does not limit the content of the present invention but should be considered as one of the possible methods described by way of example.
실시예 1: (+)-(R)-2-(2-메톡시페닐)메틸-3,3-디메틸-4-피페리도늄하이드로겐디톨루오일타르트레이트 Example 1: (+)-(R) -2- (2-methoxyphenyl) methyl-3,3-dimethyl-4-piperidoniumhydrogenditoluyl tartrate
우선, 2-(-메톡시페닐)메틸-3,3-디메틸-4-피페리도늄-하이드로클로라이드 150g(0.53mol)을 물 320ml에 가한다. 톨루엔 150ml를 가한 후에, 수산화나트륨 용액(45% 수용액) 47.5ml(0.53mol)으로 pH를 12.8로 조절한다. 상들을 완전히 혼합시킴으로써 수득한 혼합물을 주위 온도에서 약 40분 동안 교반시키고, 정치시키고, 수성 상을 분리시킨다. 유기 상을 물 40ml로 세척하고, 증발 건고시킨다.First, 150 g (0.53 mol) of 2-(-methoxyphenyl) methyl-3,3-dimethyl-4-piperidonium-hydrochloride are added to 320 ml of water. After adding 150 ml of toluene, the pH was adjusted to 12.8 with 47.5 ml (0.53 mol) of sodium hydroxide solution (45% aqueous solution). The mixture obtained by thoroughly mixing the phases is stirred at ambient temperature for about 40 minutes, left to stand and the aqueous phase is separated. The organic phase is washed with 40 ml of water and evaporated to dryness.
유성 잔사(약 131g, 0.53mol)를 아세토니트릴 131ml에 용해시키고, 55 내지 60℃에서 2시간에 걸쳐 아세토니트릴 102ml 중의 (+)-디톨루오일타르타르산 204.2g(0.53mol)의 용액이 되도록 한다. 또 다른 24시간 동안 해당 온도에서 교반한 후에, 혼합물을 약 40분에 걸쳐 주위 온도로 냉각하고, 필터를 통해 흡입 여과시킨다. 잔사를 아세토니트릴 15ml로 3회 세척하고, 일정 중량이 수득될 때까지 건조 선반에서 45 내지 50℃하에 건조시킨다. αD 20: +115°[c=2; MeOH]의 선광도(optical rotation)를 갖는 표제 화합물 약 284g(0.045mol, 85%)을 수득한다.The oily residue (about 131 g, 0.53 mol) is dissolved in 131 ml of acetonitrile and brought to a solution of 204.2 g (0.53 mol) of (+)-ditoluoyltartaric acid in 102 ml of acetonitrile over 2 hours at 55-60 ° C. After stirring at that temperature for another 24 hours, the mixture is cooled to ambient temperature over about 40 minutes and suction filtered through a filter. The residue is washed three times with 15 ml of acetonitrile and dried at 45-50 ° C. in a drying rack until constant weight is obtained. α D 20 : + 115 ° [c = 2; About 284 g (0.045 mol, 85%) of the title compound having an optical rotation of MeOH] is obtained.
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