EP1305287A1 - ENANTIOMER SEPARATION OF PIPERIDONE DERIVATIVES WITH SIMULTANEOUS i IN SITU /i RACEMIZATION OF THE UNWANTED ENANTIOMER - Google Patents

ENANTIOMER SEPARATION OF PIPERIDONE DERIVATIVES WITH SIMULTANEOUS i IN SITU /i RACEMIZATION OF THE UNWANTED ENANTIOMER

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Publication number
EP1305287A1
EP1305287A1 EP01949395A EP01949395A EP1305287A1 EP 1305287 A1 EP1305287 A1 EP 1305287A1 EP 01949395 A EP01949395 A EP 01949395A EP 01949395 A EP01949395 A EP 01949395A EP 1305287 A1 EP1305287 A1 EP 1305287A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
enantiomer
acid
piperidone
solution
alkyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP01949395A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Hermann Mueller-Boetticher
Gerd-Rainer Bressler
Paul Kreye
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Publication of EP1305287A1 publication Critical patent/EP1305287A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms

Definitions

  • the invention relates to a process which can be used on an industrial scale for the dynamic enantiomer separation of piperidone derivatives of the general formula (1)
  • R 1 , R 2 R 3 and n can have the meaning given in the description and the claims, with simultaneous in situ racemization of the unreacted enantiomer.
  • R 2 and R 3 each represent a methyl group
  • R 4 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, halogen, hydroxy, a benzoyl radical bonded via oxygen or an alkylcarbonyl radical having a straight-chain or branched lower alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, the alkyl radical optionally being substituted by one or more halogen atoms which may be identical or different from one another, nitro , Cyano, amino, mono- or disubstituted amino with CC 8 -alkyl, where the alkyl radicals can be the same or different, -NH-acyl- (CC 8 -alkyl), wherein acyl is benzoyl or an alkylcarbonyl radical with a straight-chain or branched lower alkyl radical has 1 to 6 carbon atom (s), the alkyl radical optionally having one or more halogen atom (s) which may be identical or different from one another, may be substituted, or a radical which can be converted into one of the radicals listed above by simple
  • benzomorphane derivatives which e.g. can be used in the treatment of neurodegenerative diseases and brain ischemia, such as heart attack or brain stroke.
  • German published patent application DE 195 28 472 describes a process which is essential for the invention, in which the desired enantiomer is obtained from the solution of a mixture of enantiomeric 3,3-dimethyl-4-piperidones by reaction with a suitable organic acid, e.g. Tartaric acid, as salt, e.g. as tartrate, fails.
  • a suitable organic acid e.g. Tartaric acid
  • salt e.g. as tartrate
  • the present invention therefore aims at a process for the enantiomer separation of piperidone derivatives of the general formula (1)
  • Rt is C 1 -C 8 alkyl, preferably C r C 6 alkyl, which can be straight-chain or branched and is optionally mono- to polysubstituted, aryl, which can be mono- or polysubstituted, preferably optionally substituted Phenyl or naphthyl, particularly preferably a radical of the general formula
  • heteroaryl preferably pyridine, where the heterocycle with one to
  • Ring belonging carbon atom or originating from the methylene bridge is linked to the chiral center, R 2 and R 3 , which may be the same or different, CC 6 alkyl, which may be straight-chain or branched, preferably methyl or ethyl, particularly preferably methyl; R 4 independently of one another methoxy, ethoxy, isopropyloxy, halogen, hydroxy, CC 6 alkyl, which can be partially or completely halogenated, such as trifluoromethyl, amino, nitro, cyano, benzoyl, CC 6 alkyl carbonyl, preferably methoxy; n denotes 0, 1, 2 or 3, preferably 1, and m denotes 0, 1, 2 or 3, preferably 0 or 1,
  • a solution of an optically active organic acid optionally with the addition of catalytic amounts of a sulfonic acid, e.g. Toluene or camphorsulfonic acid, presented at a certain temperature in a suitable solvent.
  • a solution of the enantiomer mixture of the piperidone derivative (1) is slowly added to this temperature-controlled solution.
  • the optically active organic acid, the solvent or solvent mixture and also the reaction temperature are selected such that the desired enantiomer of the piperidone derivative (1) crystallizes out as the salt of the optically active acid, while the other enantiomer remains dissolved and racemizes under the reaction conditions.
  • the desired enantiomer is continuously simulated and precipitated in a dynamic process until equilibrium is established.
  • the process according to the invention for dynamic enantiomer separation of piperidone derivatives is thus characterized in that a) an optically active acid and, if appropriate, catalytic amounts of a sulfonic acid are dissolved in a suitable solvent and the temperature of this solution is controlled, b) a solution of the piperidone is slowly added to this solution.
  • a) an optically active acid and, if appropriate, catalytic amounts of a sulfonic acid are dissolved in a suitable solvent and the temperature of this solution is controlled
  • a solution of the piperidone is slowly added to this solution.
  • Derivative metered in so that the desired enantiomer crystallizes out as a salt of the organic acid used while at the same time the undesired isomer racemizes in solution and the portion of the desired enantiomer thus formed likewise precipitates as a salt in a dynamic process
  • the salt of the desired enantiomer Termination of the crystallization is thus characterized in that a)
  • Suitable organic acids for precipitating the desired enantiomer are (+) - or (-) - ditoluoyl tartaric acid or (+) - or (-) - dibenzoyl tartaric acid.
  • the reaction is optionally carried out in the presence of catalytic amounts of p-toluenesulfonic acid or camphorsulfonic acid.
  • the reaction can be carried out, for example, in solvents such as acetone, acetonitrile, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, tert-butanol, ethyl acetate, water, toluene, methylcyclohexane, n-butyl acetate or mixtures thereof.
  • solvents such as acetone, acetonitrile, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, tert-butanol, ethyl acetate, water, toluene, methylcyclohexane, n-butyl acetate or mixtures thereof.
  • Acetonitrile or acetone are preferably used.
  • (+) - piperidone (1a) is precipitated and thus enriched, for example, by the reaction with (+) - ditoluoyl tartaric acid or (+) - dibenzoyl tartaric acid.
  • (+) - ditoluoyl-tartaric acid or (+) - dibenzoyl-tartaric acid gives the opposite enantiomer, namely the (-) - piperidone (1 b).
  • R 2 and R 3 each denote methyl and n 1, characterized in that the desired (R) - (+) - enantiomer is precipitated as the salt thereof by reaction with (+) - ditoluoyltartaric acid and at the same time in the dissolved (S) - (- ) Enantiomeric epimerization of the chiral center takes place by heating to a temperature of approximately 30-75 ° C, particularly preferably to 50-65 ° C. Acetonitrile, acetone or mixtures thereof, preferably acetonitrile, can be used as the solvent.
  • Also preferred according to the invention is a process which leads to a piperidone of the general formula (1a) or (1b) with an enantiomeric excess of> 95% ee, particularly preferably of> 97% ee.
  • a mixture of the enantiomeric piperidone derivatives of the general formula (1) is in an inert solvent, e.g. Acetonitrile, dissolved and slowly added to a solution of a suitable tartaric acid derivative, preferably (+) - ditoluoyltartaric acid, preheated to about 35 to 75 ° C., preferably to 50 to 65 ° C., in the same solvent.
  • a suitable tartaric acid derivative preferably (+) - ditoluoyltartaric acid
  • the mixture is stirred at the same temperature for a further 0.5 to 36 hours until no more precipitate appears to form.
  • the crystals are filtered off with suction and the residue is washed with the cold solvent.
  • the desired enantiomer is obtained in the form of the salt of the organic acid, from which the base can be released with the aid of known processes.
  • the acid can be recovered in very good yields by simple extraction.
  • the enantiomer separation of piperidone derivatives according to the invention by crystallization with simultaneous racemization of the undesired enantiomer can start from the free base of the formula (1), which can also be used as an up to 20% contaminated crude product, or from an acid addition salt precipitated for purification with a Mineral acid, such as a hydrochloride or hydrobromide, are carried out after the base has been released.
  • a Mineral acid such as a hydrochloride or hydrobromide
  • Alkyl means, both when it is alone and in combination with other radicals, a straight-chain or branched alkyl radical with the specified number of carbon atoms, such as eg Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl or n-hexyl.
  • Aryl means an aromatic hydrocarbon radical with up to 10 carbon atoms, such as phenyl or naphthyl; Heteroaryl stands for a mono- or bicyclic aromatic radical with up to 10 ring atoms which, in addition to carbon, has one or more heteroatoms which are selected independently of one another from the group formed by N, O and S, e.g. Pyridine or furan.
  • Halogen means fluorine, chlorine or bromine.
  • 150 g (0.53 mol) of 2 - (- methoxyphenyl) methyl-3,3-dimethyl-4-piperidonium hydrochloride are first added to 320 ml of water. After adding 150 ml of toluene, a pH of 12.8 is set using 47.5 ml (0.53 mol) of sodium hydroxide solution (45% in water). The mixture is stirred with thorough mixing of the phases at room temperature for about 40 minutes, allowed to settle and the water phase is separated off. The organic phase is washed with 40 ml of water and then concentrated to dryness.

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Abstract

The invention relates to a method that can be used on a large scale for dynamic enantiomer separation of piperidone derivatives of general formula (1), wherein R<1>, R<2>, R<3> and n can have the meanings given in the description and the claims, with simultaneous <i> in situ</i> racemization of the unreacted enantiomer.

Description

Enantiomerentrennung von Piperidon-Derivaten unter gleichzeitiger in situ Racemisierung des unerwünschten Enantiomers Enantiomer separation of piperidone derivatives with simultaneous in situ racemization of the undesired enantiomer
Die Erfindung betrifft ein im technischen Maßstab anwendbares Verfahren zur dyna- mischen Enantiomerentrennung von Piperidon-Derivaten der allgemeinen Formel (1 )The invention relates to a process which can be used on an industrial scale for the dynamic enantiomer separation of piperidone derivatives of the general formula (1)
worin R.,, R2 R3 und n die in der Beschreibung und den Ansprüchen genannte Be- deutung haben können, unter gleichzeitiger in situ Racemisierung des nicht umgesetzten Enantiomers.wherein R 1 , R 2 R 3 and n can have the meaning given in the description and the claims, with simultaneous in situ racemization of the unreacted enantiomer.
Hintergrund der Erfindung Enantiomerenreine Piperidon-Derivate der allgemeinen Formel (1 ), worinBackground of the Invention Enantiomerically pure piperidone derivatives of the general formula (1), in which
R2 und R3 je eine Methylgruppe,R 2 and R 3 each represent a methyl group,
R4 Wasserstoff, C|-C6-Alkyl, Halogen, Hydroxy, einen über Sauer- stoff gebundenen Benzoylrest oder einen Alkylcarbonylrest mit einem gerad- kettigen oder verzweigten Niederalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom(en), die untereinander gleich oder verschieden sein können, substituiert sein kann, Nitro, Cyano, Amino, mit C C8-Alkyl mono- oder disubstituiertes Amino, wobei die Alkylreste gleich oder verschieden sein können, -NH-Acyl-(C C8-Alkyl), worin Acyl für Benzoyl oder einen Alkylcarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Niederalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) steht, wobei der Alkylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom(en), die untereinander gleich oder verschieden sein können, substituiert sein kann, oder einen Rest, der durch einfache und an sich bekannte Reaktionen in einen der oben aufgeführten Reste umgewandelt werden kann, und n 1 bedeutet,R 4 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, halogen, hydroxy, a benzoyl radical bonded via oxygen or an alkylcarbonyl radical having a straight-chain or branched lower alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, the alkyl radical optionally being substituted by one or more halogen atoms which may be identical or different from one another, nitro , Cyano, amino, mono- or disubstituted amino with CC 8 -alkyl, where the alkyl radicals can be the same or different, -NH-acyl- (CC 8 -alkyl), wherein acyl is benzoyl or an alkylcarbonyl radical with a straight-chain or branched lower alkyl radical has 1 to 6 carbon atom (s), the alkyl radical optionally having one or more halogen atom (s) which may be identical or different from one another, may be substituted, or a radical which can be converted into one of the radicals listed above by simple and known reactions and n is 1,
haben als Zwischenprodukte eine große Bedeutung für die Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Benzomorphandehvaten, welche z.B. bei der Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen sowie Gehirnischaemien, wie Herzinfarkt oder Gehirn-Schlaganfall, eingesetzt werden können.are of great importance as intermediates for the production of pharmaceutically valuable benzomorphane derivatives, which e.g. can be used in the treatment of neurodegenerative diseases and brain ischemia, such as heart attack or brain stroke.
Verfahren zur Herstellung von enantiomerenangereicherten Piperidon-Derivaten sind aus dem Stand der Technik bekannt. Die deutsche Offenlegungschrift DE 195 28 472 beschreibt ein für die Erfindung wesentliches Verfahren, bei dem man das gewünschte Enantiomer aus der Lösung eines Gemisches von enantiomeren 3,3- Dimethyl-4-piperidonen durch Umsetzung mit einer geeigneten organischen Säure, z.B. Weinsäure, als Salz, also z.B. als Tartrat, ausfällt. Nach Abtrennung des Kristallisats kann das in der Mutterlauge enthaltene ungewünschte Enantiomer durch Erhitzen racemisiert werden. Nach diversen Reinigungsvorgängen und Wechsel des Lösungsmittels wird das so gebildete gewünschte Enantiomer erneut wie oben beschrieben ausgefällt und isoliert. Der Vorgang kann mehrfach wiederholt werden.Methods for the production of enantiomerically enriched piperidone derivatives are known from the prior art. German published patent application DE 195 28 472 describes a process which is essential for the invention, in which the desired enantiomer is obtained from the solution of a mixture of enantiomeric 3,3-dimethyl-4-piperidones by reaction with a suitable organic acid, e.g. Tartaric acid, as salt, e.g. as tartrate, fails. After the crystals have been separated off, the undesired enantiomer contained in the mother liquor can be racemized by heating. After various cleaning processes and changing the solvent, the desired enantiomer thus formed is again precipitated and isolated as described above. The process can be repeated several times.
Diese aus dem Stand der Technik bekannte Vorgehensweise ermöglicht eine Steigerung der Ausbeute auf bis zu 75 % , d.h. auf Werte, die deutlich über der für Race- matspaltungen theoretisch möglichen Ausbeute von maximal 50 % liegen. Dies senkt den Materialverlust und erhöht die Effizienz der Synthese.This procedure known from the prior art enables the yield to be increased up to 75%, i.e. to values that are significantly higher than the maximum yield of 50% theoretically possible for Racemat splits. This reduces material loss and increases the efficiency of the synthesis.
Die in der DE 195 28 472 offenbarte Vorgehensweise bestehend aus Kristallisation, Trennung von Kristallisat und Mutterlauge, thermischer Reracemisierung, Kristallisation usw. ist jedoch zeitaufwendig und arbeitsintensiv.However, the procedure disclosed in DE 195 28 472, consisting of crystallization, separation of crystals and mother liquor, thermal reracemization, crystallization, etc., is time-consuming and labor-intensive.
Um den Mehraufwand für Reinigung und Isolierung zu senken und um Zeit und Kosten zu sparen, ist es insbesondere für ein großtechnisches Herstellverfahren wünschenswert, die Enantiomerentrennung in Form eines dynamischen Eintopfverfahrens durchzuführen.In order to reduce the additional effort for cleaning and isolation and to save time and costs, it is particularly desirable for a large-scale manufacturing process to carry out the enantiomer separation in the form of a dynamic one-pot process.
Es ist daher Ziel und Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die oben geschilderten Nachteile des bekannten Verfahrens zu überwinden, indem ein großtechnisch an- wendbares Verfahren zur Verfügung gestellt wird, welches die Ausfällung des gewünschten Enantiomers und die Racemisierung des anderen Enantiomers in einem Schritt ermöglicht.It is therefore the aim and object of the present invention to overcome the disadvantages of the known method described above by a reversible process is provided which enables the precipitation of the desired enantiomer and the racemization of the other enantiomer in one step.
Detaillierte Beschreibung der ErfindungDetailed description of the invention
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Trennung von enantiomeren Piperidon-Derivaten und die Racemisierung des ungewünschten Enantiomers gleichzeitig in ein und demselbem Reaktionsgefäß und in einem Reaktionsschritt durchgeführt werden können. Die Nachteile des aus dem Stand der Technik bekannten Verfahrens können dabei vermieden werden; der Vorteil, der darin besteht, daß die Ausbeute der Racematspaltung bei über 50 % liegt, bleibt jedoch in vollem Umfang erhalten bzw. kann sogar noch gesteigert werden.Surprisingly, it has now been found that the separation of enantiomeric piperidone derivatives and the racemization of the undesired enantiomer can be carried out simultaneously in one and the same reaction vessel and in one reaction step. The disadvantages of the method known from the prior art can be avoided; the advantage, which consists in the fact that the resolution of the racemate is over 50%, is fully retained or can even be increased.
Die vorliegende Erfindung zielt folglich auf ein großtechnisch anwendbares Verfah- ren zur Enantiomerentrennung von Piperidon-Derivaten der allgemeinen Formel (1 )The present invention therefore aims at a process for the enantiomer separation of piperidone derivatives of the general formula (1)
worin Rt C1-C8-Alkyl, bevorzugt CrC6-Alkyl, das geradkettig oder verzweigt sein kann und gegebenenfalls mit Halogen ein- bis mehrfach substituiert ist, Aryl, das gegebenenfalls ein- bis mehrfach substituiert sein kann, bevorzugt gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl, besonders bevorzugt einen Rest der allgemeinen Formel wherein Rt is C 1 -C 8 alkyl, preferably C r C 6 alkyl, which can be straight-chain or branched and is optionally mono- to polysubstituted, aryl, which can be mono- or polysubstituted, preferably optionally substituted Phenyl or naphthyl, particularly preferably a radical of the general formula
oder Heteroaryl, bevorzugt Pyridin, wobei der Heterocyclus mit einem zum or heteroaryl, preferably pyridine, where the heterocycle with one to
Ring gehörenden oder aus der Methylenbrücke stammendem Kohlenstoffatom mit dem chiralen Zentrum verknüpft ist, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, C C6-Alkyl, das geradkettig oder verzweigt sein kann, bevorzugt Methyl oder Ethyl, besonders bevorzugt Methyl; R4 unabhängig voneinander Methoxy, Ethoxy, Isopropyloxy, Halogen, Hydroxy, C C6-Alkyl, das teilweise oder vollständig halogeniert sein kann, wie z.B. Trifluormethyl, Amino, Nitro, Cyano, Benzoyl, C C6-Alkylcarbonyl, bevorzugt Methoxy; n 0, 1 , 2 oder 3, bevorzugt 1 , und m 0, 1 , 2 oder 3, bevorzugt 0 oder 1 , bedeutet,Ring belonging carbon atom or originating from the methylene bridge is linked to the chiral center, R 2 and R 3 , which may be the same or different, CC 6 alkyl, which may be straight-chain or branched, preferably methyl or ethyl, particularly preferably methyl; R 4 independently of one another methoxy, ethoxy, isopropyloxy, halogen, hydroxy, CC 6 alkyl, which can be partially or completely halogenated, such as trifluoromethyl, amino, nitro, cyano, benzoyl, CC 6 alkyl carbonyl, preferably methoxy; n denotes 0, 1, 2 or 3, preferably 1, and m denotes 0, 1, 2 or 3, preferably 0 or 1,
durch Kristallisation des gewünschten Enantiomers als Salz einer geeigneten organischen Säure unter gleichzeitiger Racemisierung des gelösten Enantiomers.by crystallization of the desired enantiomer as a salt of a suitable organic acid with simultaneous racemization of the dissolved enantiomer.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Gewinnung eines Enantiomers aus einem Enantiomerengemisch eines Piperidon-Derivats (1 ) wird eine Lösung einer optisch aktiven organischen Säure, gegebenenfalls unter Zusatz katalytischer Mengen einer Sulfonsäure, z.B. Toluol- oder Camphersulfonsäure, bei einer bestimmten Temperatur in einem geeigneten Lösungsmittel vorgelegt. Zu dieser temperierten Lösung gibt man langsam eine Lösung des Enantiomerengemischs des Piperidon- Derivats (1 ) hinzu. Die optisch aktive organische Säure, das Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie auch die Reaktionstemperatur sind so ausgewählt, daß das gewünschte Enantiomer des Piperidon-Derivats (1 ) als Salz der optisch aktiven Säure auskristallisiert, während das andere Enantiomer gelöst bleibt und unter den Reaktionsbedingungen racemisiert. Dadurch wird in einem dynamischen Prozeß das gewünschte Enantiomer ständig nachgebildet und ausgefällt, bis das Gleichgewicht eingestellt ist.In the process according to the invention for obtaining an enantiomer from an enantiomer mixture of a piperidone derivative (1), a solution of an optically active organic acid, optionally with the addition of catalytic amounts of a sulfonic acid, e.g. Toluene or camphorsulfonic acid, presented at a certain temperature in a suitable solvent. A solution of the enantiomer mixture of the piperidone derivative (1) is slowly added to this temperature-controlled solution. The optically active organic acid, the solvent or solvent mixture and also the reaction temperature are selected such that the desired enantiomer of the piperidone derivative (1) crystallizes out as the salt of the optically active acid, while the other enantiomer remains dissolved and racemizes under the reaction conditions. As a result, the desired enantiomer is continuously simulated and precipitated in a dynamic process until equilibrium is established.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur dynamischen Enantiomerentrennung von Piperidon-Derivaten ist also dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine optisch aktive Säure sowie gegebenenfalls katalytische Mengen einer Sulfonsäure in einem geeigneten Lösungsmittel löst und diese Lösung temperiert, b) zu dieser Lösung langsam eine Lösung des Piperidon-Derivats zudosiert, so daß das gewünschte Enantiomer als Salz der eingesetzten organischen Säure auskristallisiert, während gleichzeitig das unerwünschte Isomer in Lösung racemisiert und der so gebildete Anteil am gewünschten Enantiomer ebenfalls in einem dynamischen Prozess als Salz ausfällt, und c) das Salz des gewünschten Enantiomers nach Beendigung der Kristallisation abtrennt. Als organische Säuren zur Fällung des jeweils gewünschten Enantiomers eignen sich z.B. (+)- bzw. (-)-Ditoluoylweinsäure oder (+)- bzw. (-)-Dibenzoylweinsäure. Gegebenenfalls wird die Reaktion in Gegenwart katalytischer Mengen von p-Toluol- sulfonsäure oder Camphersulfonsäure durchgeführt. Die Reaktion kann beispiels- weise in Lösungsmitteln wie Aceton, Acetonitril, Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, tert-Butanol, Essigester, Wasser, Toluol, Methylcyclohexan, n-Butylacetat oder Mischungen davon durchgeführt werden. Bevorzugt werden Acetonitril oder Aceton verwendet.The process according to the invention for dynamic enantiomer separation of piperidone derivatives is thus characterized in that a) an optically active acid and, if appropriate, catalytic amounts of a sulfonic acid are dissolved in a suitable solvent and the temperature of this solution is controlled, b) a solution of the piperidone is slowly added to this solution. Derivative metered in so that the desired enantiomer crystallizes out as a salt of the organic acid used, while at the same time the undesired isomer racemizes in solution and the portion of the desired enantiomer thus formed likewise precipitates as a salt in a dynamic process, and c) the salt of the desired enantiomer Termination of the crystallization. Examples of suitable organic acids for precipitating the desired enantiomer are (+) - or (-) - ditoluoyl tartaric acid or (+) - or (-) - dibenzoyl tartaric acid. The reaction is optionally carried out in the presence of catalytic amounts of p-toluenesulfonic acid or camphorsulfonic acid. The reaction can be carried out, for example, in solvents such as acetone, acetonitrile, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, tert-butanol, ethyl acetate, water, toluene, methylcyclohexane, n-butyl acetate or mixtures thereof. Acetonitrile or acetone are preferably used.
Unter der allgemeinen Formel (1 )Under the general formula (1)
versteht man ein racemisches oder optisch aktives Enantiomerengemisch, das aus den beiden enantiomeren Piperidon-Derivaten der allgemeinen Formeln (1a) und (1 b) ' one understands a racemic or optically active enantiomer mixture which consists of the two enantiomeric piperidone derivatives of the general formulas (1a) and (1b) '
besteht. consists.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist ein Verfahren zur Isolierung des Enantiomers der allgemeinen Formel (1a)According to the invention, preference is given to a process for isolating the enantiomer of the general formula (1a)
Das (+)-Piperidon (1a) wird z.B. durch die Umsetzung mit (+)-Ditoluoylweinsäure oder (+)-Dibenzoylweinsäure ausgefällt und somit angereichert. Mit (-)-Ditoluoyl- weinsäure oder (-)-Dibenzoylweinsäure dagegen erhält man das entgegengesetzte Enantiomer, nämlich das (-)-Piperidon (1 b). Besonders bevorzugt ist ein Verfahren zur Gewinnung des (+)-Piperidon-Derivats der allgemeinen Formel (1a), worin R1 2-Methoxyphenyl,The (+) - piperidone (1a) is precipitated and thus enriched, for example, by the reaction with (+) - ditoluoyl tartaric acid or (+) - dibenzoyl tartaric acid. In contrast, (-) - ditoluoyl-tartaric acid or (-) - dibenzoyl-tartaric acid gives the opposite enantiomer, namely the (-) - piperidone (1 b). A process for obtaining the (+) - piperidone derivative of the general formula (1a), in which R 1 is 2-methoxyphenyl,
R2 und R3 je Methyl und n 1 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß das gewünschte (R)-(+)-Enantiomer durch Umsetzung mit (+)-Ditoluoylweinsäure als deren Salz ausgefällt wird und gleichzeitig beim gelösten (S)-(-)-Enantiomer eine Epimerisierung des chiralen Zentrums durch Erwärmung auf eine Temperatur von ca. 30-75 °C, besonders bevorzugt auf 50-65 °C, stattfindet. Als Lösungsmittel können Acetonitril, Aceton, oder Mischungen davon, bevorzugt Acetonitril, verwendet werden.R 2 and R 3 each denote methyl and n 1, characterized in that the desired (R) - (+) - enantiomer is precipitated as the salt thereof by reaction with (+) - ditoluoyltartaric acid and at the same time in the dissolved (S) - (- ) Enantiomeric epimerization of the chiral center takes place by heating to a temperature of approximately 30-75 ° C, particularly preferably to 50-65 ° C. Acetonitrile, acetone or mixtures thereof, preferably acetonitrile, can be used as the solvent.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist ferner ein Verfahren, das zu einem Piperidon der allgemeinen Formel (1a) bzw. (1 b) mit einem Enantiomerenüberschuß von > 95 % ee, besonders bevorzugt von > 97 % ee, führt.Also preferred according to the invention is a process which leads to a piperidone of the general formula (1a) or (1b) with an enantiomeric excess of> 95% ee, particularly preferably of> 97% ee.
In erfindungsgemäß besonders bevorzugter Art und Weise wird wie folgt vorgegangen: Ein Gemisch der enantiomeren Piperidon-Derivate der allgemeinen Formel (1 ) wird in einem inertem Lösungmittel, z.B. Acetonitril, gelöst und langsam zu einer auf ca. 35 bis 75 °C, bevorzugt auf 50 bis 65 °C, vorgewärmten Lösung eines geeigneten Weinsäurederivats, bevorzugt (+)-Ditoluoylweinsäure, in dem gleichen Lösungsmittel zugegeben. Man rührt weitere 0,5 bis 36 Stunden lang bei der gleichen Temperatur nach, bis sich augenscheinlich kein Niederschlag mehr bildet. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur saugt man das Kristallisat über ein Filter ab, und wäscht den Rückstand mit dem kalten Lösungsmittel nach. Nach Trocknen unter gelinder Erwärmung erhält man das gewünschte Enantiomer in Form des Salzes der organischen Säure, aus dem die Base problemlos mit Hilfe von bekannten Verfahren freigesetzt werden kann. Dabei kann die Säure in sehr guten Ausbeuten durch einfache Extraktion zurückgewonnen werden.In a particularly preferred manner according to the invention, the procedure is as follows: A mixture of the enantiomeric piperidone derivatives of the general formula (1) is in an inert solvent, e.g. Acetonitrile, dissolved and slowly added to a solution of a suitable tartaric acid derivative, preferably (+) - ditoluoyltartaric acid, preheated to about 35 to 75 ° C., preferably to 50 to 65 ° C., in the same solvent. The mixture is stirred at the same temperature for a further 0.5 to 36 hours until no more precipitate appears to form. After cooling to room temperature, the crystals are filtered off with suction and the residue is washed with the cold solvent. After drying with gentle heating, the desired enantiomer is obtained in the form of the salt of the organic acid, from which the base can be released with the aid of known processes. The acid can be recovered in very good yields by simple extraction.
Die erfindungsgemäße Enantiomerentrennung von Piperidon-Derivaten durch Kristallisation unter gleichzeitiger Racemisierung des unerwünschten Enantiomers kann ausgehend von der freien Base der Formel (1 ), welche auch als bis zu 20 % verunreinigtes Rohprodukt eingesetzt werden kann, oder ausgehend von einem zur Reinigung gefällten Säureadditionssalz mit einer Mineralsäure, z.B. einem Hydro- chlorid oder Hydrobromid, nach vorausgehender Basenfreisetzung durchgeführt werden. Die hohe Ausbeute von 85 % und mehr beruht wohl auf folgenden Tatsachen: Durch die Acidität der eingesetzten Säure stellt sich ein Racemisierungsgleichgewicht ein. Da das gewünschte Isomer als Salz schwer löslich ist, fällt es aus und wird damit dem Gleichgewicht entzogen. Durch ständiges Neueinstellen des Gleichgewichts wird das Gemisch schließlich fast vollständig in das schwerlösliche Salz des gewünschten Enantiomers überführt und ausgefällt.The enantiomer separation of piperidone derivatives according to the invention by crystallization with simultaneous racemization of the undesired enantiomer can start from the free base of the formula (1), which can also be used as an up to 20% contaminated crude product, or from an acid addition salt precipitated for purification with a Mineral acid, such as a hydrochloride or hydrobromide, are carried out after the base has been released. The high yield of 85% and more is probably due to the following facts: The acidity of the acid used results in a racemization equilibrium. Since the desired isomer is sparingly soluble as a salt, it precipitates out and is thus removed from equilibrium. By constantly re-establishing the equilibrium, the mixture is finally almost completely converted into the sparingly soluble salt of the desired enantiomer and precipitated.
Soweit nicht anders angegeben, haben die nachfolgend aufgeführten Begriffe in Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung folgende Bedeutungen: Unter Alkyl versteht man, sowohl wenn es allein steht als auch in Verbindung mit anderen Resten, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl, n- Pentyl oder n-Hexyl. Aryl bedeutet einen aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Phenyl oder Naphthyl; Heteroaryl steht für einen mono- oder bicyclischen aromatischen Rest mit bis zu 10 Ringatomen, der neben Kohlenstoff- ein oder mehrere Heteroatom(e) aufweist, welche unabhängig voneinander aus der von N, O und S gebildeten Gruppe ausgewählt sind, wie z.B. Pyridin oder Furan. Halogen bedeutet Fluor, Chlor oder Brom.Unless otherwise stated, the terms listed below have the following meanings in connection with the present invention: Alkyl means, both when it is alone and in combination with other radicals, a straight-chain or branched alkyl radical with the specified number of carbon atoms, such as eg Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl or n-hexyl. Aryl means an aromatic hydrocarbon radical with up to 10 carbon atoms, such as phenyl or naphthyl; Heteroaryl stands for a mono- or bicyclic aromatic radical with up to 10 ring atoms which, in addition to carbon, has one or more heteroatoms which are selected independently of one another from the group formed by N, O and S, e.g. Pyridine or furan. Halogen means fluorine, chlorine or bromine.
Das nachfolgende Beispiel dient der Illustration eines der exemplarisch durchgeführten, erfindungsgemäßen Trennverfahren zur Gewinnung von enantiomeren- reinen Piperidon-Derivaten der allgemeinen Formel (1 ). Es ist lediglich als mögliche, beispielhaft dargestellte Vorgehensweise zu verstehen, ohne die Erfindung auf seinen Inhalt zu beschränken.The following example serves to illustrate one of the exemplary separation processes according to the invention for obtaining enantiomerically pure piperidone derivatives of the general formula (1). It is only to be understood as a possible, exemplary procedure, without restricting the invention to its content.
Beispiel 1 : (+)-( ?)-2-(2-Methoxyphenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-piperidonium- hydrogenditoluoyltartratExample 1: (+) - (?) - 2- (2-methoxyphenyl) methyl-3,3-dimethyl-4-piperidonium hydrogenditoluoyl tartrate
150 g (0,53 mol) 2-(-Methoxyphenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-piperidonium-hydrochlorid werden zunächst in 320 ml Wasser gegeben. Nach Zugabe von 150 ml Toluol stellt man mit Hilfe von 47,5 ml (0,53 mol) Natronlauge (45%ig in Wasser) einen pH-Wert von 12,8 ein. Man rührt unter guter Durchmischung der Phasen ca. 40 Minuten lang bei Raumtemperatur, läßt absitzen und trennt die Wasserphase ab. Die organische Phase wird mit 40 ml Wasser gewaschen und anschließend zur Trockne eingeengt.150 g (0.53 mol) of 2 - (- methoxyphenyl) methyl-3,3-dimethyl-4-piperidonium hydrochloride are first added to 320 ml of water. After adding 150 ml of toluene, a pH of 12.8 is set using 47.5 ml (0.53 mol) of sodium hydroxide solution (45% in water). The mixture is stirred with thorough mixing of the phases at room temperature for about 40 minutes, allowed to settle and the water phase is separated off. The organic phase is washed with 40 ml of water and then concentrated to dryness.
Der ölige Rückstand (ca. 131 g, 0,53 mol) wird in 131 ml Acetonitril gelöst und bei 55-60°C über einen Zeitraum von 2 Stunden zu einer Lösung von 204,2 g (0,53 mol) (+)-Ditoluoylweinsäure in 102 ml Acetonitril zudosiert. Nach weiteren 24 Stunden Rühren bei dieser Temperatur läßt man während ca. 40 Minuten auf Raumtemperatur abkühlen und saugt über ein Filter ab. Der Rückstand wird dreimal mit je 15 ml Acetonitril gewaschen und bei 45-50°C bis zur Gewichtskonstanz im Trockenschrank getrocknet. Man erhält ca. 284 g (0,045 mol, 85 %) der Titelverbindung mit einem Drehwert von αD 20: +115° [c= 2; MeOH]. The oily residue (approx. 131 g, 0.53 mol) is dissolved in 131 ml of acetonitrile and at 55-60 ° C. over a period of 2 hours to a solution of 204.2 g (0.53 mol) (+) -Ditoluoyl tartaric acid metered in 102 ml of acetonitrile. After another 24 hours Stirring at this temperature is allowed to cool to room temperature for about 40 minutes and is suctioned off through a filter. The residue is washed three times with 15 ml of acetonitrile and dried at 45-50 ° C to constant weight in a drying cabinet. About 284 g (0.045 mol, 85%) of the title compound are obtained with a rotation value of α D 20 : + 115 ° [c = 2; MeOH].

Claims

Patentansprücheclaims
1 ) Verfahren zur dynamischen Enantiomerentrennung von Piperidon-Derivaten der allgemeinen Formel (1 )1) Process for dynamic enantiomer separation of piperidone derivatives of the general formula (1)
worin wherein
R1 Aryl, das gegebenenfalls ein- bis mehrfach substituiert sein kann,R 1 aryl, which can optionally be mono- to polysubstituted,
Heteroaryl, welches über mindestens ein eigenes oder zur Methylenbrücke gehörendes Kohlenstoffatom mit dem chiralen Zentrum verknüpft ist, CrC8-AIkyl, das geradkettig oder verzweigt sein kann und gegebenenfalls mit Halogen ein- bis mehrfach substituiert ist;Heteroaryl, which is linked to the chiral center via at least one of its own carbon atoms or belongs to the methylene bridge, C r C 8 -alkyl, which may be straight-chain or branched and is optionally mono- to polysubstituted by halogen;
R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, C|-C6-Alkyl, das geradkettig oder verzweigt sein kann; und n 0, 1 , 2 oder 3 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine optisch aktive Säure sowie gegebenenfalls katalytische Mengen einer Sulfonsäure in einem geeigneten Lösungsmittel löst und diese Lösung temperiert, b) zu dieser Lösung langsam eine Lösung des Piperidon-Derivats zudosiert, so daß das gewünschte Enantiomer als Salz der eingesetzten organischen Säure auskristallisiert, während gleichzeitig das unerwünschte Isomer in Lösung racemisiert und der so gebildete Anteil am gewünschten Enantiomer ebenfalls in einem dynamischen Prozess als Salz ausfällt, und c) das Salz des gewünschten Enantiomers nach Beendigung der Kristallisation abtrennt.R 2 and R 3 , which may be the same or different, C 1 -C 6 -alkyl, which may be straight-chain or branched; and n denotes 0, 1, 2 or 3, characterized in that a) an optically active acid and, if appropriate, catalytic amounts of a sulfonic acid are dissolved in a suitable solvent and the temperature of this solution is controlled, b) a solution of the piperidone derivative is slowly added to this solution metered in so that the desired enantiomer crystallizes out as a salt of the organic acid used, while at the same time the undesired isomer racemizes in solution and the portion of the desired enantiomer thus formed likewise precipitates out as a salt in a dynamic process, and c) the salt of the desired enantiomer after termination the crystallization separates.
2) Verfahren nach Anspruch 1 zur Isolierung eines Piperidon-Derivats der allgemeinen Formel (1a)2) Method according to claim 1 for the isolation of a piperidone derivative of the general formula (1a)
3) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei Rt 3) Method according to claim 1 or 2, wherein Rt
R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Methyl oder Ethyl; R 2 and R 3 , which may be the same or different, methyl or ethyl;
R4 unabhängig voneinander Methoxy, Ethoxy, Isopropyloxy, Halogen, Hydroxy, C C6-Alkyl, welches teilweise oder vollständig halogeniert sein kann, Trifluormethyl, Amino, Nitro, Cyano, Benzoyl, C1-C6-Alkyl- carbonyl; n 1 und m 0 oder 1 bedeutet.R 4 independently of one another methoxy, ethoxy, isopropyloxy, halogen, hydroxy, CC 6 alkyl, which can be partially or fully halogenated, trifluoromethyl, amino, nitro, cyano, benzoyl, C 1 -C 6 alkylcarbonyl; n 1 and m means 0 or 1.
4) Ver ahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei als organische Säure Ditoluoylweinsäure oder Dibenzoylweinsäure, gegebenenfalls unter Zusatz katalytischer Mengen Toluolsulfonsäure oder Camphersulfonsäure, zur4) Process according to one of claims 1 to 3, wherein as organic acid ditoluoyl tartaric acid or dibenzoyl tartaric acid, optionally with the addition of catalytic amounts of toluenesulfonic acid or camphorsulfonic acid
Fällung verwendet wird.Precipitation is used.
5) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei Aceton, Acetonitril oder Mischungen davon als Lösungsmittel dienen.5) Method according to one of claims 1 to 4, wherein acetone, acetonitrile or mixtures thereof serve as solvents.
6) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Temperatur von zwischen 35 und 70 °C arbeitet.6) Method according to one of claims 1 to 5, characterized in that one works at a temperature of between 35 and 70 ° C.
7) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das gewünschte Enantiomer in einer Reinheit von > 95 % ee erhält.7) Process according to one of claims 1 to 6, characterized in that the desired enantiomer is obtained in a purity of> 95% ee.
8) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R1 2-Methoxyphenyl,8) Process according to one of claims 1 to 7, wherein R 1 is 2-methoxyphenyl,
R2 und R3 jeweils Methyl, n 1 bedeutet , als organische Säure 1 Äquivalent Ditoluoylweinsäure verwendet wird und die Reaktion bei 55 bis 60 °C in Acetonitril durchgeführt wird. R 2 and R 3 each represent methyl, n 1 means that 1 equivalent of ditoluoyltartaric acid is used as the organic acid and the reaction is carried out at 55 to 60 ° C. in acetonitrile.
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