KR100838937B1 - 펩티드 데포르밀라제 저해제로서 신규의 엔-포르밀히드록실아민 화합물 및 그 제조방법 - Google Patents

펩티드 데포르밀라제 저해제로서 신규의 엔-포르밀히드록실아민 화합물 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 우수한 항균활성을 가지는 신규 펩티드 데포르밀라제 (PDF, peptide deformylase) 저해제 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
펩티드 데포르밀라제 (PDF, peptide deformylase), 항균활성, 엔-포르밀 히드록실아민, 퀴놀론

Description

펩티드 데포르밀라제 저해제로서 신규의 엔-포르밀 히드록실아민 화합물 및 그 제조방법{A new N-formyl hydroxylamine compound as inhibitor of peptide deformylase and manufacturing process thereof}
본 발명은 우수한 항균활성을 가지는 신규 펩티드 데포밀라제 저해제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
매년 수백만 명의 사망 원인이 되고 있는 세균에 의한 감염 질환의 치료를 목적으로 다양한 항생제들이 개발되어 왔다. 주요 계열로는 페니실린, 세팔로스포린, 모노박탐, 카르바페넴을 포함한 β-락탐 계열, 아미노글리코시드 계열, 테트라사이클린 계열, 설폰아미드 계열, 에리트로마이신과 같은 마크롤리드 계열, 퀴놀론 계열, 반코마이신과 같은 글리코펩티드 계열, 옥사졸리디논 계열 등이 있다 (Leonard Katz et al., J. Med . Chem . 39(20):3853-3874, 1996; Karen Bush et al., Curr . Opin . Microbiol . 7:466-476, 2004).
그러나 가파른 속도로 증가하고 있는 수퍼내성균들이 출현하여 기존의 항생제들에 심각한 내성을 나타내고 있다. 최근의 문헌에서는 반코마이신(Staphylococcus aureus resistant to vancomycin United States, 2002. MMWR (2002) 51(26):565-567)을 비롯한 잘 알려진 항생제들 뿐만 아니라, 리네졸리드(linezolid)(Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphylococcus aureus. Lancet (2001) 358(9277):207-208)와 같은 새로운 계열의 항균제에 대해서도 세균은 빠른 내성을 나타내는 것으로 알려지고 있다. 따라서 새로운 작용 기전을 갖는 항생제의 개발이 시급한 상황이다.
항생제의 개발에 있어 단백질 합성은 중요한 표적이 되어 왔다. 잘 알려진 수많은 항생제들은 이 복잡한 단백질 합성 과정 중에서 한 단계 또는 그 이상을 저해하는 작용을 한다. 원핵 생물과 진핵 생물의 단백질 합성 기전은 전체적으로 유사하지만, 원핵 생물의 단백질 합성 과정을 선택적으로 차단하는 데에 있어 중요한 차이점이 있다. 그것은 바로 메티오닌의 transformylation과 deformylation 과정이다 (Richard J. White et al., Drug Discovery Today 6(18):954-961, 2001).
펩티드 데포르밀라제 (PDF, peptide deformylase)는 철 (Fe2 +) 이온을 갖는 금속함유효소 (metalloenzyme)로서, 박테리아와 같은 원핵 생물이 생존하기 위한 단백질 생합성 과정에서 N-포르밀 메티오닌 (fMet, N-formylmethionine)을 탈포르밀화 (deformylation) 시키는 효소이다. 리보솜을 매개로 하는 단백질 합성은 메티오닌 잔기로부터 시작된다. 원핵 생물에 있어 이 메티오닌 기는 tRNA에 의해 운반되고, 포르밀 트랜스퍼라제 (formyl transferase)에 의해 포르밀화된다. 그리고 나서 펩티드 데포르밀라제 (PDF)에 의해 포르밀기가 제거된 후 메티오닌 아미노 펩티다제 (MAP, methionine aminopeptidase)에 의해 메티오닌 잔기와 폴리 펩티드가 형 성되는 일련의 순환 과정을 거친다. 항생제의 개발 측면에서 볼 때, 박테리아의 단백질 합성에 있어서 이러한 PDF의 역할은 선택적이고도 중요한 표적이 될 수 있다.
지금까지 보고된 PDF 저해제들은 대부분 "chelator + peptidomimetic" 골격을 갖는 구조적 특징을 가지고 있다. 금속 킬레이트 구조로는 크게 티올 (thiol), 히드록사믹 산 (hydroxamic acid), N-포르밀 히드록실 아민 (N-formyl hydroxylamine) 등 세 가지 형태로 분류할 수 있다.
PDF 저해제와 관련된 선행기술은 다음과 같다.
N-포르밀 히드록실 아민 유도체: WO 01/85160, WO 01/85170, WO 02/070540, WO 02/070541, WO 02/070653, WO 02/070654, WO 02/098901, WO 03/101442, WO 00/35440, WO 99/39704, WO 00/35440, WO 00/58294, WO 00/61134, WO 01/10834, WO 01/10835, WO 03/089412
PDF 저해제의 개발을 위해 상기 문헌에 기재된 선행기술들이 연구되고 있으나, 항생제로서 데포르밀라제 저해제가 임상적으로 사용된 예는 아직 없어, PDF를 표적으로 하는 화합물들은 현재 사용되고 있는 항생제들과의 교차 내성을 막을 수 있을 것으로 전망한다.
기존의 항생제들에 심각한 내성을 나타내는 내성균들의 출현 속도가 가파른 관점에서 볼 때 새로운 작용 기전을 갖는 항생제 및 항균제의 개발이 절실히 요구되고 있다.
따라서 본 발명은 이러한 요구를 충족하는 것으로 기대된다.
본 발명은 우수한 항균활성을 가지는 화합물 및 특히 신규 퀴놀론 계열의 N-포르밀 히드록실아민을 함유하는 펩티드 데포르밀라제 저해제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들의 제조방법, 이들 제조에 유용한 중간체 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 다음 화학식 I로 표시되는 화합물 및 그 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
Figure 112006091081920-pat00001
상기 화학식 Ⅰ에서 R1은 수소, C1 -3 알킬, C4 -6 시클로 알킬, 할로겐 또는 히드록시이고;
R2는 수소, 직쇄상 또는 분지상의 C1 -6 알킬, 직쇄상 또는 분지상의 C2 -6 알켄, C4 -6 시클로 알킬, N 또는 O 원자를 포함하는 C4 -6 헤테로 시클, 벤질이고;
R3은 수소, 직쇄상 또는 분지상의 C1 -6 알킬, 직쇄상 또는 분지상의 C2 -6 알 켄, C4 -6 시클로 알킬, 페닐, 벤질이고;
A는 화학식 Ⅱa 또는 화학식 Ⅱb 또는 화학식 Ⅱc로부터 선택되고;
Figure 112006091081920-pat00002
여기에서 R4는 수소, 직쇄상 또는 분지상의 C1-6 알킬, C3-6 시클로 알킬, 페닐, 할로겐으로 치환된 페닐이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐이고;
Q는 O 원자 또는 N-R7 또는 CH-R7이고;
R7은 수소 또는 C1 -3 알킬이고;
n은 0 또는 1이다.
본 명세서 및 특허청구범위에서 할로겐이란 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 의미한다.
본 발명의 화합물들은 부재탄소를 함유함으로써, 라세믹체 또는 광학이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태일 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물들은 이러한 라세믹체, 광학이성질체 및 부분입체이성질체 모두를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매 화물의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물에 적용될 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 염의 예로는 염산염, 브롬산염, 황산염, 질산염, 메틸설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 인산염, 초산염, 피루브산염, 시트르산염, 석신산염, 락트산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 말레산염, 스테아르산염, 살리실산염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 및 칼슘염 등이 포함된다.
본 발명은 상기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 포함한다.
즉, 화학식 Ⅲ의 화합물을 화학식 Ⅳa (또는 화학식 Ⅳb 또는 화학식 Ⅳc)의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 Ⅰ의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 포함한다.
화학식 Ⅲ의 화합물과 화학식 Ⅳa (또는 화학식 Ⅳb 또는 화학식 Ⅳc)의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 단계는 통상의 펩티드 합성방법, 예를 들면 펜타-플루오로페놀, N,O-디메틸히드록실아민, DMAP-EDCI 또는 EDCI-HOBt-NMM 등의 펩티드 결합시약의 존재 하에서 수행할 수 있으며, 사용 가능한 용매는 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 등을 포함한다. 벤질과 같은 보호기는 수소화 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매를 아미드 생성물에 첨가하여 수소 분위기 하에서 약 2 내지 24 시간 교반하여 제거할 수 있다.
tert-부틸과 같은 보호기는 염산 또는 트리플루오로아세트산을 아미드 생성물에 첨가하여 약 2 내지 24 시간 교반하여 제거할 수 있다.
Figure 112006091081920-pat00003
상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, Q 및 n은 상기에서 정의한 바와 같고, R8은 히드록시 보호기이다.
화학식 Ⅲ의 화합물은 유기화학분야에서 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
화학식 Ⅳa (또는 화학식 Ⅳb 또는 화학식 Ⅳc)의 화합물 또는 그의 염은 화학식 Ⅴ의 화합물과 화학식 Ⅵa (또는 화학식 Ⅵb 또는 화학식 Ⅵc)의 화합물 또는 그의 염을 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 하에서 펜타-플루오로페놀, N,O-디메틸히드록실아민, DMAP-EDCI 또는 EDCI-HOBt-NMM 등의 펩티드 결합시약과 반응 후 아미노 보호기를 제거하여 제조할 수 있다.
Figure 112006091081920-pat00004
상기 식에서 R3, R4, R5, R6, Q 및 n은 상기에서 정의한 바와 같고, R9는 아미노 보호기이다.
화학식 Ⅴ의 화합물은 유기화학분야에서 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
화학식 Ⅵa (또는 화학식 Ⅵb)의 화합물은 화학식 Ⅶa (또는 화학식 Ⅶb)의 화합물과 화학식 Ⅷ의 화합물을 알코올 용매 하에서 반응시킨 후, 생성된 N-옥심 화합물을 환원제, 바람직하게는 아연과 같은 금속 화합물과 초산 용매 하에서 약 0.5 내지 24 시간 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112006091081920-pat00005
상기 식에서 R4, R5, R6, Q 및 n은 상기에서 정의한 바와 같고, R10은 수소 또는 히드록시 보호기이다.
화학식 Ⅶa (또는 화학식 Ⅶb)의 화합물은 유기화학분야에서 공지된 방법에 따라서 또는 하기 실시예에 게시된 방법에 따라서 용이하게 제조할 수 있다.
화학식 Ⅵc의 화합물은 상기 화학식 Ⅶa의 화합물과 화학식 Ⅸ의 화합물을 3 내지 5 당량 사용하여 피리딘 용매 하에서 약 5 내지 24 시간 환류 교반하여 제조할 수 있다.
Figure 112006091081920-pat00006
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 설명될 것이나, 이 실시예는 단지 설명을 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1 : (S)-2-아미노-N-(1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-3,3-디메틸-부티르아미드 염산염의 합성 (반응식 1)
Figure 112006091081920-pat00007
단계 1 : 2,4,5-트리플루오로벤조일 클로라이드 (Ⅰ-b)의 합성
디클로로메탄 (450 mL) 중의 화합물 Ⅰ-a (R5=H, R6=F, 100g, 568 mmol)에 피리딘 (56 mL, 692 mmol)을 첨가하고 0 ℃로 냉각하였다. 염화티오닐 (84 mL, 1.15 mol)을 30 분 동안 천천히 적가하고 8 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합액에 물을 천천히 적가하고 30 분 동안 교반한 후 디클로로메탄 층을 분리하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 농축하여 황색 액체 화합물로서 표제 화합물 (108 g, 97 %)을 얻었고, 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2 : 2-(2,4,5-트리플루오로-벤조일)-말론산 디에틸 에스터 (Ⅰ-c)의 합성
톨루엔 (400 mL)에 디에틸 말로네이트 (102 mL, 672 mmol)와 사염화탄소 (4.60 mL, 47.7 mmol), 에탄올 (143 mL, 2.44 mol)을 가하고 40 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 마그네슘 (14.2 g, 584 mmol)을 3 시간 동안 천천히 첨가한 후 2 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합액의 온도를 5 ℃ 이하로 유지하면서 톨루엔 (70 mL) 중의 화합물 Ⅰ-b (108 g, 553 mmol) 용액을 55 분 동안 천천히 적가한 후 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 6 N 염산 수용액 (226 mL)을 천천히 적가하고 10 분 동안 교반한 후 톨루엔 층을 분리하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 농축하여 황색 액체 화합물로서 표제 화합물 (176 g, 100 %)을 얻었고, 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.82-7.91 (m, 1H), 6.93-7.07 (m, 1H), 5.11 (d, J=2.55 Hz, 1H), 4.18-4.43 (m, 4H), 1.29 (t, J=7.15 Hz, 6H).
단계 3 : 3-옥소-3-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-프로피온산 에틸 에스터 (Ⅰ-d)의 합성
증류수 (450 mL) 중의 화합물 Ⅰ-c (176 g, 552 mmol) 용액에 p-톨루엔설폰산 (3.15 g, 16.6 mmol)을 첨가하고 16 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합액을 에틸 아세테이트로 희석하여 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조, 농축하였다. 잔류물을 헥산으로 세척, 건조하여 흰색 고체 화합물로서 표제 화합물 (87.9 g, 65 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.77-7.86 (m, 1H), 4.18-4.31 (m, 2H), 3.95 (d, J=3.88 Hz, 2H), 1.26 (t, J=7.15 Hz, 3H).
단계 4 : 3-에톡시-2-(2,4,5-트리플루오로-벤조일)-아크릴산 에틸 에스터 (Ⅰ-e)의 합성
화합물 Ⅰ-d (87.7 g, 356 mmol)에 트리에틸 오르소포메이트 (89.0 mL, 535 mmol)와 무수 초산 (84.0 mL, 890 mmol)을 첨가하고 21 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합액을 감압 농축하여 진한 갈색 액체 화합물로서 표제 화합물 (108 g, 100 %)을 얻었고, 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.72 (d, J=2.94 Hz, 1H), 7.62-7.69 (m, 1H), 6.88-7.02 (m, 1H), 4.11-4.22 (m, 4H), 1.02-1.27 (m, 6H).
단계 5 : 3-시클로프로필아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-벤조일)-아크릴산 에틸 에스터(Ⅰ-g)의 합성
무수 에탄올 (175 mL) 중의 화합물 Ⅰ-d (53.8 g, 178 mmol) 용액에 화합물 Ⅰ-f (R4=시클로프로필, 13.6 mL, 196 mmol)을 5 분 동안 천천히 적가하고 상온에서 35 분 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 감압 농축하여 진한 갈색 액체 화합물로서 표제 화합물 (55.8 g, 100 %)을 얻었고, 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.21 (d, J=15.0 Hz, 1H), 7.14-7.23 (m, 1H), 6.83-6.91 (m, 1H), 3.96-4.09 (m, 2H), 2.94-3.00 (m, 1H), 1.08 (t, J=7.15 Hz, 3H), 0.81-0.96 (m, 4H).
단계 6 : 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복시산 에틸 에스터 (Ⅰ-h)의 합성
아세토니트릴 (500 mL) 중의 화합물 Ⅰ-g (55.6 g, 177 mmol) 용액에 탄산칼륨 (49.1 g, 355 mmol)을 첨가하고 9 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합액을 디클로로메탄으로 희석하여 증류수로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조, 농축하였다. 잔류물을 소량의 에탄올과 헥산으로 세척하여 황색 고체 화합물로서 표제 화합물 (32.5 g, 63 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.56 (s, 1H), 8.20-8.26 (m, 1H), 7.70-7.76 (m, 1H), 4.35-4.42 (m, 2H), 3.42-3.49 (m, 1H), 1.34-1.46 (m, 5H), 1.14-1.19 (m, 2H).
단계 7 : 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복시산 (Ⅰ-i)의 합성
에탄올 (30 mL) 중의 화합물 Ⅰ-h (16.1 g, 55.1 mmol) 용액에 10 % 염산 수용액 (415 mL)을 첨가하고 4 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합액을 상온으로 냉각한 후 생성된 침전물을 걸러내어 증류수와 에탄올로 세척, 건조하여 연한 분홍색 고체 화합물로서 표제 화합물 (14.1 g, 96 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 14.60 (bs, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.32-8.46 (m, 1H), 8.20-8.27 (m, 1H), 3.77-3.84 (m, 1H), 1.16-1.36 (m 4H).
단계 8 : 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-2,3-디히드로-1H-퀴놀린-4-온 (Ⅰ-j)의 합성
메탄올 (680 mL) 중의 화합물 Ⅰ-i (15.0 g, 56.6 mmol) 용액을 0 ℃로 냉각한 후, 소디움 보로히드리드 (8.56 g, 226 mmol)를 40 분 동안 천천히 첨가하였다. p-톨루엔설폰산 (0.33 g, 1.73 mmol)을 첨가하고 18 시간 동안 환류 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 클로로포름으로 희석하여 증류수, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 연두색 고체 화합물로서 표제 화합물 (6.18 g, 89 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.67-7.72 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 3.53 (t, J=6.80 Hz, 2H), 2.65 (t, J=7.00 Hz, 2H), 2.31-2.36 (m, 1H), 0.89-0.96 (m, 2H), 0.71-0.75 (m, 2H).
단계 9 : 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-2,3-디히드로-1H-퀴놀린-4-온 옥심
(Ⅰ-k)의 합성
에탄올 (120 mL) 중의 화합물 Ⅰ-j (6.70 g, 30.0 mmol) 용액에 히드록실아민 염산염 (6.26 g, 90.1 mmol)과 탄산칼륨 (12.5 g, 90.1 mmol)을 첨가하고 5 시간 동안 환류 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하여 포화 염화암모니움 수용액으로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 농축하고 소량의 에탄올과 헥산으로 세척, 건조하여 미색 고체 화합물로서 표제 화합물 (5.66 g, 79 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.83 (bs, 1H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 3.24 (t, J=6.40 Hz, 2H), 2.85 (t, J=6.60 Hz, 2H), 2.18-2.24 (m, 1H), 0.84-0.89 (m, 2H), 0.63-0.64 (m, 2H).
단계 10 : 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일아민 (Ⅰ-l)의 합성
초산 (40 mL) 중의 화합물 Ⅰ-k (5.45 g, 22.9 mmol) 용액에 아연 (7.48 g, 125 mmol)과 아세트산나트륨 (38.0 mg, 0.49 mmol)을 첨가하고 상온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액 중의 침전물을 걸러내고 디클로로메탄으로 희석하여 수산화나트륨 수용액으로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 갈색 액체 화합물로서 표제 화합물 (1.86 g, 36 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 6.86-6.92 (m, 1H), 6.70-6.75 (m, 1H), 3.23-3.26 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 1H), 2.17-2.28 (m, 1H), 2.05-2.10 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 4H), 0.77-0.87 (m, 2H), 0.59-0.72 (m, 2H).
단계 11 : [(S)-1-(1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일카르바모일)-2,2-디메틸-프로필]-카르바믹산 tert-부틸 에스터 (Ⅰ-n)의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (55 mL) 중의 화합물 Ⅰ-m (R3=tert-부틸, 1.29 g, 5.58 mmol) 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (0.91 g, 6.74 mmol)와 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI, 1.29 g, 6.73 mmol)를 첨가하고 상온에서 80 분 동안 교반하였다. 화합물 Ⅰ-l (1.50 g, 6.69 mmol)과 트리에틸아민 (1.95 mL, 14.0 mmol)을 첨가하고 상온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 에틸 아세테이트로 희석하여 포화 중탄산나트륨 수용액, 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 황색 고체 화합물로서 표제 화합물 (0.80 g, 33 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.42 (t, J=8.00 Hz, 1H), 6.83-6.89 (m, 1H), 5.93-6.02 (m, 1H), 5.20-5.27 (m, 1H), 4.45 (d, J=8.00 Hz, 1H), 3.74-3.80 (m, 1H), 3.22-3.30 (m, 1H), 3.08-3.14 (m, 1H), 2.22-2.26 (m, 1H), 1.89-2.07 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.03 (s, 9H), 0.81-0.86 (m, 2H), 0.59-0.61 (m, 2H).
단계 12 : (S)-2-아미노-N-(1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-3,3-디메틸-부티르아미드 염산염 (Ⅰ-o)의 합성
화합물 Ⅰ-m (0.78 g, 1.78 mmol)을 에틸 아세테이트 (20 mL)에 녹이고 염산가스로 처리하여 염산염의 주황색 고체 화합물로서 표제 화합물 (0.65 g, 97 %)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD): δ 7.49-7.54 (m, 1H), 7.01-7.12 (m, 1H), 5.05-5.08 (m, 1H), 3.69-3.76 (m, 1H), 3.53-3.56 (m, 1H), 3.15-3.28 (m, 1H), 2.29-2.33 (m, 1H), 1.96-2.08 (m, 2H), 1.14 (s, 9H), 0.86-0.97 (m, 2H), 0.62-0.64 (m, 2H).
실시예 2 : (S)-2-아미노-N-[1-시클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일]-3,3-디메틸-부티르아미드 염산염의 합성 (반응식 2)
Figure 112006091081920-pat00008
단계 1 : 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복시산 (Ⅱ-b)의 합성
아세토니트릴 (300 mL) 중의 실시예1 에서 제조한 화합물 Ⅰ-i (R4=시클로프로필, R6=F, 9.76 g, 36.8 mmol) 용액에 화합물 Ⅱ-a (Q=N-CH3, n=1, 9.00 mL, 81.1 mmol)와 트리에틸아민 (20.6 mL, 148 mmol)을 첨가하고 27 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합액을 0 ℃로 냉각한 후 생성된 침전을 걸러내고 에틸 아세테이트로 세척, 건조하여 미색 고체 화합물로서 표제 화합물 (10.1 g, 79 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.64 (s, 1H), 7.88 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J=7.51 Hz, 1H), 3.82-3.83 (m, 1H), 3.31 (bs, 6H), 2.49-2.54 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.27-1.34 (m, 2H), 1.17-1.19 (m, 2H).
단계 2 : 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,3-디히드로-1H-퀴놀린-4-온 (Ⅱ-c)의 합성
메탄올 (350 mL) 중의 화합물 Ⅱ-b (9.59 g, 27.8 mmol) 용액을 0 ℃로 냉각한 후, 소디움 보로히드리드 (4.20 g, 111 mmol)를 15 분 동안 천천히 첨가하였다. p-톨루엔설폰산 (0.16 g, 0.84 mmol)을 첨가하고 23 시간 동안 환류 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 클로로포름으로 희석하여 증류수, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 농축하여 황색 고체 화합물로서 표제 화합물 (6.18 g, 89 %)을 얻었고, 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.52 (d, J=13.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.33 Hz, 1H), 3.48 (t, J=6.88 Hz, 2H), 3.24-3.28 (m, 4H), 2.57-2.67 (m, 6H), 2.29-2.40 (m, 4H), 0.87-0.93 (m, 2H), 0.70-0.75 (m, 2H).
단계 3 : 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,3-디히드로-1H-퀴놀린-4-온 옥심 (Ⅱ-d)의 합성
에탄올 (50 mL) 중의 화합물 Ⅱ-c (5.15 g, 17.0 mmol) 용액에 히드록실아민 염산염 (3.56 g, 51.2 mmol)과 탄산칼륨 (7.06 g, 51.1 mmol)을 첨가하고 2 시간 동안 환류 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하여 포화 염화암모니움 수용액으로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 농축하고 헥산으로 세척, 건조하여 연한 황색 고체 화합물로서 표제 화합물 (5.08 g, 94 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.47 (d, J=13.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J=7.90 Hz, 1H), 3.19-3.23 (m, 6H), 2.82 (t, J=6.43 Hz, 2H), 2.67 (bs, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.18-2.24 (m, 1H), 0.80-0.86 (m, 2H), 0.59-0.64 (m, 2H).
단계 4 : 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일아민 (Ⅱ-e)의 합성
초산 (28 mL) 중의 화합물 Ⅱ-d (5.08 g, 16.0 mmol) 용액에 아연 (5.22 g, 79.9 mmol)과 아세트산나트륨 (27.0 mg, 0.33 mmol)을 첨가하고 상온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액 중의 침전물을 걸러내고 디클로로메탄으로 희석하여 수산화나트륨 수용액으로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 갈색 액체 화합물로서 표제 화합물 (4.17 g, 86 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.61 (d, J=13.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J=7.69 Hz, 1H), 3.48 (t, J=6.88 Hz, 1H), 3.20-3.36 (m, 6H), 2.60-2.70 (m, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.23-2.33 (m, 1H), 0.84-0.93 (m, 2H), 0.65-0.75 (m, 2H).
단계 5 : (S)-1-[1-시클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일카르바모일]-2,2-디메틸-프로필-카르바믹산 tert-부틸 에스터 (Ⅱ-f)의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중의 화합물 Ⅰ-m (R3=tert-부틸, 0.73 g, 3.16 mmol) 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (0.51 g, 3.77 mmol)와 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI, 0.73 g, 3.81 mmol)를 첨가하고 상온에서 40 분 동안 교반하였다. 화합물 Ⅱ-e (1.15 g, 3.78 mmol)와 트리에틸아민 (1.10 mL, 7.89 mmol)을 첨가하고 상온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 에틸 아세테이트로 희석하여 포화 중탄산나트륨 수용액, 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 황색 고체 화합물로서 표제 화합물 (0.51 g, 31 %)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD): δ 6.87 (d, J=7.87 Hz, 1H), 6.79 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.91-4.95 (m, 1H), 3.82-3.86 (m, 1H), 3.10-3.25 (m, 6H), 2.69 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.22-2.26 (m, 1H), 1.87-1.99 (m, 2H), 1.43-1.47 (m, 9H), 0.99 (s, 9H), 0.82-0.86 (m, 2H), 0.59-0.60 (m, 2H).
단계 6 : (S)-2-아미노-N-[1-시클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일]-3,3-디메틸-부티르아미드 염산염 (Ⅱ-g)의 합성
화합물 Ⅱ-f (0.49 g, 0.95 mmol)를 에틸 아세테이트 (10 mL)에 녹이고 염산가스로 처리하여 염산염의 주황색 고체 화합물로서 표제 화합물 (0.43 g, 97 %)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD): δ 8.62 (d, J=7.20 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.00 Hz, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.46-3.75 (m, 10H), 3.03 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 1.59-1.61 (m, 2H), 1.22 (s, 9H), 1.07-1.14 (m, 9H), 0.87-0.93 (m, 2H), 0.70 (m, 2H).
실시예 3 : 7-[4-((S)-2-아미노-3,3-디메틸-부티릴)-피페라진-1-일]-1-시클 로프로필-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-퀴놀린-4-온 염산염의 합성 (반응식 3)의 합성
Figure 112006091081920-pat00009
단계 1 : 1-시클로프로필-6-플루오로-7-피페라진-1-일-2,3-디히드로-1H-퀴놀린-4-온 (Ⅲ-a)의 합성
실시예 1에서 제조한 화합물 Ⅰ-j (R4=시클로프로필, R5=H, R6=F, 10.2 g, 44.9 mmol)에 피페라진 (19.3 g, 225 mmol)과 피리딘 (109 mL, 1.35 mol)을 첨가하고 5 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합액을 농축하고 증류수를 첨가하여 생성된 침전을 걸러내고 증류수와 헥산으로 세척, 건조하여 황색 고체 화합물로서 표제 화합물 (12.6 g, 97 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.52 (d, J=13.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.20 Hz, 1H), 3.48 (t, J=7.00 Hz, 2H), 3.19-3.21 (m, 4H), 3.04-3.06 (m, 4H), 2.59 (t, J=6.80 Hz, 2H), 2.30-2.35 (m, 1H), 0.88-0.92 (m, 2H), 0.72-0.74 (m, 2H).
단계 2 : (S)-1-[4-(1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-피페라진-1-카르보닐]-2,2-디메틸-프로필-카르바믹산 tert-부틸 에스터 (Ⅲ-b)의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중의 화합물 Ⅰ-m (R3=tert-부틸, 0.67 g, 2.90 mmol) 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (0.47 g, 3.48 mmol)와 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI, 0.67 g, 3.49 mmol)를 첨가하고 상온에서 55 분 동안 교반하였다. 화합물 Ⅲ-a (1.01 g, 3.49 mmol)와 트리에틸아민 (1.01 mL, 7.25 mmol)을 첨가하고 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 에틸 아세테이트로 희석하여 포화 중탄산나트륨 수용액, 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 연한 황색 고체 화합물로서 표제 화합물 (1.46 g, 100 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.52-7.58 (m, 1H), 6.70 (d, J=7.20 Hz, 1H), 5.35 (d, J=9.60 Hz, 1H), 4.55 (d, J=9.60 Hz, 1H), 4.11-4.13 (m, 1H), 4.04-4.08 (m, 1H), 3.68-3.74 (m, 1H), 3.58-3.64 (m, 1H), 3.49 (t, J=6.80 Hz, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 2.60 (t, J=7.00 Hz, 2H), 2.29-2.33 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.99 (s, 9H), 0.89-0.93 (m, 2H), 0.70-0.74 (m, 2H).
단계 3 : 7-[4-((S)-2-아미노-3,3-디메틸-부티릴)-피페라진-1-일]-1-시클로프로필-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-퀴놀린-4-온 염산염 (Ⅲ-c)의 합성
화합물 Ⅲ-b (1.42 g, 2.84 mmol)를 에틸 아세테이트 (30 mL)에 녹이고 염산가스로 처리하여 염산염의 주황색 고체 화합물로서 표제 화합물 (1.25 g, 100 %)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD): δ 7.39-7.44 (m, 1H), 6.83 (d, J=7.60 Hz, 1H), 4.38-4.43 (m, 1H), 3.49-4.07 (m, 7H), 3.15-3.38 (m, 3H), 2.56-2.60 (m, 1H), 2.36-2.39 (m, 1H), 1.13 (s, 9H), 0.87-0.99 (m, 2H), 0.72-0.76 (m, 2H).
실시예 4 : (S)-2-[(R)-2-시클로펜틸메틸-3-(포르밀-히드록시-아미노)-프로피오닐아미노]-N-(1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4- 일)-3,3-디메틸-부티르아미드의 합성 (반응식 4)의 합성
Figure 112006091081920-pat00010
단계 1 : (S)-2-[(R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로피오닐아미노]-N-(1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-3,3-디메틸-부티르아미드 (Ⅳ-b)의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중의 화합물 Ⅳ-a (R2=시클로펜틸메틸, 0.39 g, 1.28 mmol) 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (0.21 g, 1.55 mmol)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI, 0.30 g, 1.56 mmol)을 첨가하고 상온에서 55 분 동안 교반하였다. 실시예1 에서 제조한 화합물 Ⅰ-o (R3=tert-부틸, R4=시클로프로필, R5=H, R6=F, 0.57 g, 1.52 mmol)과 트리에틸아민 (0.45 mL, 3.23 mmol)을 첨가하고 상온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반 응 혼합액을 에틸 아세테이트로 희석하여 포화 중탄산나트륨 수용액, 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 미색 고체 화합물로서 표제 화합물 (0.44 g, 55 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.10 (s, 0.6H), 7.84 (s, 0.4H), 7.37-7.38 (m, 5H), 6.81-7.01 (m, 2H), 6.21-6.29 (m, 1H), 4.78-5.03 (m, 3H), 4.05-4.14 (m, 1H), 3.51-3.78 (m, 2H), 3.19-3.30 (m, 1H), 3.05-3.12 (m, 1H), 2.60-2.63 (m, 1H), 2.23-2.25 (m, 1H), 1.89-2.06 (m, 2H), 1.45-1.74 (m, 8H), 0.80-1.12 (m, 13H), 0.57-0.59 (m, 2H).
단계 2 : (S)-2-[(R)-2-시클로펜틸메틸-3-(포르밀-히드록시-아미노)-프로피오닐아미노]-N-(1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-3,3-디메틸-부티르아미드 (Ⅳ-c)의 합성
에탄올 (10 mL) 중의 화합물 Ⅳ-b (0.41 g, 0.66 mmol) 용액에 10 % Pd/C (0.18 g)을 첨가하고 수소 분위기 하에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 실리카겔 하에 여과하고 감압 농축한 후 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 미색 고체 화합물로서 표제 화합물 (0.12 g, 34 %)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD): δ 8.29 (s, 0.3H), 7.84 (s, 0.7H), 7.00-7.07 (m, 1H), 6.84-6.98 (m, 1H), 4.94-4.97 (m, 1H), 4.30-4.33 (m, 1H), 3.71-3.82 (m, 1H), 3.40-3.62 (m, 1H), 3.17-3.30 (m, 2H), 3.05-3.14 (m, 1H), 2.29-2.32 (m, 1H), 1.39-2.10 (m, 11H), 1.01-1.17 (m, 11H), 0.82-0.91 (m, 2H), 0.61-0.63 (m, 2H).
실시예 5 : (S)-2-[(R)-2-시클로펜틸메틸-3-(포르밀-히드록시-아미노)-프로피오닐아미노]-N-[1-시클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일]-3,3-디메틸-부티르아미드의 합성 (반응식 5)의 합성
Figure 112006091081920-pat00011
단계 1 : (S)-2-[(R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로피오닐아미노]-N-[1-시클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일]-3,3-디메틸-부티르아미드 (Ⅴ-a)의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 화합물 Ⅳ-a (R2=시클로펜틸메틸, 84.0 mg, 0.28 mmol) 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (45.0 mg, 0.33 mmol)와 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI, 64.0 mg, 0.33 mmol)를 첨가하고 상온에서 35 분 동안 교반하였다. 실시예 2 에서 제조한 화합물 Ⅱ-g (R3=tert-부틸, R4=시클로프로필, Q=N-CH3, n=1, 150 mg, 0.33 mmol)와 트리에틸아민 (0.096 mL, 0.69 mmol)을 첨가하고 상온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 에틸 아세테이트로 희석하여 포화 중탄산나트륨 수용액, 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 연한 주황색 고체 화합물로서 표제 화합물 (70.9 mg, 36 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.13 (s, 0.6H), 7.85 (s, 0.4H), 6.81-6.85 (m, 1H), 6.65-6.71 (m, 1H), 4.69-5.00 (m, 2H), 4.10-4.12 (m, 1H), 3.70-3.77 (m, 1H), 3.04-3.17 (m, 8H), 2.61 (bs, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.22-2.25 (m, 1H), 1.21-2.06 (m, 12H), 0.91-1.10 (m, 11H), 0.77-0.84 (m, 2H), 0.58-0.64 (m, 2H).
단계 2 : (S)-2-[(R)-2-시클로펜틸메틸-3-(포르밀-히드록시-아미노)-프로피오닐아미노]-N-[1-시클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일]-3,3-디메틸-부티르아미드 (Ⅴ-b)의 합성
에탄올 (5 mL) 중의 화합물 Ⅴ-a (0.27 g, 0.39 mmol) 용액에 10 % Pd/C (0.12 g)을 첨가하고 수소 분위기 하에서 23 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 실리카겔 하에 여과하고 감압 농축한 후 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 황색 고체 화합물로서 표제 화합물 (0.16 g, 67 %)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD): δ 8.25 (s, 0.3H), 7.79 (s, 0.7H), 6.86-6.89 (m, 1H), 6.66-6.77 (m, 1H), 4.31 (d, J=9.20 Hz, 1H), 3.68-3.86 (m, 1H), 3.11-3.43 (m, 8H), 2.73 (bs, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.22-2.26 (m, 1H), 1.37-2.08 (m, 12H), 0.98-1.17 (m, 11H), 0.79-0.89 (m, 2H), 0.58-0.62 (m, 2H).
실시예 6 : (R)-2-시클로펜틸메틸-N-(S)-1-[4-(1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-피페라진-1-카르보닐]-2,2-디메틸-프로필-3-(포르밀-히드록시-아미노)-프로피온아미드의 합성 (반응식 6)
Figure 112006091081920-pat00012
단계 1 : (R)-3-(벤질옥시-프로밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-N-(S)-1-[4-(1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-피페라진-1-카르보닐]-2,2-디메틸-프로필-프로피온아미드 (Ⅵ-a)의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중의 화합물 Ⅳ-a (R2=시클로펜틸메틸, 0.50 g, 1.64 mmol) 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (0.27 g, 2.00 mmol)와 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI, 0.38 g, 1.98 mmol)를 첨가하고 상온에서 70 분 동안 교반하였다. 실시예 3 에서 제조한 화합물 Ⅲ-c (R3=tert-부틸, R4=시클로프로필, R5=H, 0.87 g, 1.98 mmol)와 트리에틸아민 (0.57 mL, 4.09 mmol)을 첨가하고 상온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 에틸 아세테이트로 희석하여 포화 중탄산나트륨 수용액, 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 연한 황색 고체 화합물로서 표제 화합물 (0.47 g, 41 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.14 (s, 0.6H), 7.86 (s, 0.4H), 7.55 (d, J=13.6 Hz, 1H), 7.37-7.44 (m, 5H), 6.67 (d, J=7.20 Hz, 1H), 6.33 (d, J=9.20 Hz, 1H), 4.79-5.01 (m, 3H), 4.12-4.15 (m, 1H), 3.96-3.98 (m, 1H), 3.65-3.76 (m, 2H), 3.48 (t, J=7.00 Hz, 3H), 3.31-3.34 (m, 2H), 2.93-3.13 (m, 2H), 2.60 (t, J=6.80 Hz, 3H), 2.27-2.32 (m, 1H), 1.41-1.75 (m, 12H), 0.88-1.02 (m, 11H), 0.69-0.73 (m, 2H).
단계 2 : (R)-2-시클로펜틸메틸-N-(S)-1-[4-(1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-피페라진-1-카르보닐]-2,2-디메틸-프로필-3-(포르밀-히드록시-아미노)-프로피온아미드 (Ⅵ-b)의 합성
에탄올 (15 mL) 중의 화합물 Ⅵ-a (0.43 g, 0.62 mmol) 용액에 10 % Pd/C (0.19 g)을 첨가하고 수소 분위기 하에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 실리카겔 하에 여과하고 감압 농축한 후 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 황색 고체 화합물로서 표제 화합물 (0.11 g, 30 %)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD): δ 8.26 (s, 0.3H), 7.82 (s, 0.7H), 6.64-6.90 (m, 2H), 5.00-5.01 (m, 1H), 4.06-4.17 (m, 2H), 3.54-3.79 (m, 3H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.15-3.26 (m, 3H), 2.79-2.89 (m, 2H), 2.16-2.23 (m, 1H), 2.01-2.08 (m, 1H), 1.79-1.89 (m, 2H), 1.37-1.73 (m, 8H), 1.14-1.28 (m, 2H), 1.01-1.12 (m, 10H), 0.78-0.90 (m, 2H), 0.53-0.59 (m, 2H).
실시예 7. (S)-2-[(R)-2-시클로펜틸메틸-3-(포르밀-히드록시-아미노)-프로피오닐아미노]-3,3-디메틸-N-(6,7,8-트리플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-부티르아미드의 합성
Figure 112006091081920-pat00013
실시예 4에 따라 (R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로판산 Ⅳ-a (R2=시클로펜틸메틸) 및 (S)-2-아미노-3,3-디메틸-N-(6,7,8-트리플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-부티르아미드 염산염 Ⅰ-o (실시예 1에 따라 제조됨. R3=tert-부틸, R4=메틸, R5=R6=F)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(DMSO-d 6): δ 8.30 (s, 0.7H), 7.96 (s, 0.3H), 6.69-6.89 (m, 1H), 4.24-4.30 (m, 1H), 3.09-3.16 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.22-1.93 (m, 13H), 0.89-1.01 (m, 12H).
실시예 8. (S)-2-[(R)-2-시클로펜틸메틸-3-(포르밀-히드록시-아미노)-프로피오닐아미노]-N-(1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-3,3-디메틸-부티르아미드의 합성
Figure 112006091081920-pat00014
실시예 4에 따라 (R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로판산 Ⅳ-a (R2=시클로펜틸메틸) 및 (S)-2-아미노-N-(1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-3,3-디메틸-부티르아미드 염산염 Ⅰ-o (실시예1 에 따라 제조됨. R3=tert-부틸, R4=시클로프로필, R5=R6=F)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(DMSO-d 6): δ 8.19 (s, 0.4H), 7.74 (s, 0.6H), 6.79-6.86 (m, 1H), 4.73-4.75 (m, 1H), 4.24-4.28 (m, 1H), 3.49-3.62 (m, 1H), 3.18-3.21 (m, 2H), 2.78-2.90 (m, 2H), 1.23-1.84 (m, 5H), 0.80-1.23 (m, 11H), 0.66-0.69 (m, 4H).
실시예 9. (S)-2-[(R)-2-시클로펜틸메틸-3-(포르밀-히드록시-아미노)-프로피오닐아미노]-N-(6,7-디플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-3,3-디메틸-부티르아미드의 합성
Figure 112006091081920-pat00015
실시예 4에 따라 (R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로판 산 Ⅳ-a (R2=시클로펜틸메틸) 및 (S)-2-아미노-N-(6,7-디플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-3,3-디메틸-부티르아미드 염산염 Ⅰ-o (실시예 1에 따라 제조됨. R3=tert-부틸, R4=메틸, R5=H, R6=F)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CD3OD): δ 8.28 (s, 0.3H), 7.84 (s, 0.7H), 6.83-6.96 (m, 1H), 6.48-6.55 (m, 1H), 4.97-4.99 (m, 1H), 4.31-4.34 (m, 1H), 3.74-3.82 (m, 1H), 3.41-3.62 (m, 1H), 3.19-3.29 (m, 2H), 3.06-3.13 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.39-2.10 (m, 11H), 1.02-1.16 (m, 11H).
실시예 10. (S)-2-[(R)-2-시클로펜틸메틸-3-(포르밀-히드록시-아미노)-프로피오닐아미노]-N-(1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-3,3-디메틸-부티르아미드의 합성
Figure 112006091081920-pat00016
실시예 4에 따라 (R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로판산 Ⅳ-a (R2=시클로펜틸메틸) 및 (S)-2-아미노-N-(1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-3,3-디메틸-부티르아미드 염산염 Ⅰ-o (실시예 1에 따라 제조됨. R3=tert-부틸, R4=시클로프로필, R5=H, R6=F)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CD3OD): δ 8.29 (s, 0.3H), 7.84 (s, 0.7H), 7.00-7.07 (m, 1H), 6.84-6.98 (m, 1H), 4.94-4.97 (m, 1H), 4.30-4.33 (m, 1H), 3.71-3.82 (m, 1H), 3.40-3.62 (m, 1H), 3.17-3.30 (m, 2H), 3.05-3.14 (m, 1H), 2.29-2.32 (m, 1H), 1.39-2.10 (m, 11H), 1.01-1.17 (m, 11H), 0.82-0.91 (m, 2H), 0.61-0.63 (m, 2H).
실시예 11. (S)-2-[(R)-2-시클로펜틸메틸-3-(포르밀-히드록시-아미노)-프로피오닐아미노]-N-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일]-3,3-디메틸-부티르아미드
Figure 112006091081920-pat00017
실시예 4에 따라 (R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로판산 Ⅳ-a (R2=시클로펜틸메틸) 및 (S)-2-아미노-N-(1-(2,4-디플루오로-페닐)-6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-3,3-디메틸-부티르아미드 염산염 Ⅰ- o (실시예 1에 따라 제조됨. R3=tert-부틸, R4=2,4-디플루오로-페닐, R5=H, R6=F)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CD3OD): δ 8.29 (s, 0.3H), 7.85 (s, 0.7H), 7.39-7.45 (m, 1H), 6.96-7.18 (m, 3H), 6.01-6.08 (m, 1H), 5.03-5.14 (m, 1H), 4.35-4.38 (m, 1H), 3.75-3.86 (m, 1H), 3.58-3.65 (m, 2H), 3.41-3.48 (m, 1H), 2.95-3.17 (m, 1H), 2.06-2.21 (m, 2H), 1.39-1.97 (m, 9H), 1.04-1.21 (m, 11H).
실시예 12. (S)-2-[(R)-2-시클로펜틸메틸-3-(포르밀-히드록시-아미노)-프로피오닐아미노]-N-(6-플루오로-1-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-3,3-디메틸-부티르아미드
Figure 112006091081920-pat00018
실시예 5에 따라 (R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로판산 Ⅳ-a (R2=시클로펜틸메틸) 및 (S)-2-아미노-N-(6-플루오로-1-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-3,3-디메틸-부티르아미드 염산염 Ⅱ-g (실시예 2에 따라 제조됨. R3=tert-부틸, R4=메틸, Q=N-CH3, n=1)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CD3OD): δ 8.28 (s, 0.3H), 7.81 (s, 0.7H), 6.75 (dd, J=12.6, 28.6 Hz, 1H), 6.28-6.31 (m, 1H), 4.88-4.97 (m, 1H), 4.30-4.34 (m, 1H), 3.73-3.84 (m, 1H), 3.42-3.61 (m, 1H), 3.16-3.22 (m, 6H), 3.05 (bs, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.41-2.10 (m, 12H), 1.01-1.14 (m, 11H).
실시예 13. (S)-2-[(R)-2-시클로펜틸메틸-3-(포르밀-히드록시-아미노)-프로피오닐아미노]-N-(1-시클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-3,3-디메틸-부티르아미드의 합성
Figure 112006091081920-pat00019
실시예 5에 따라 (R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로판산 Ⅳ-a (R2=시클로펜틸메틸) 및 (S)-2-아미노-N-(1-시클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-3,3-디메틸-부티르아미드 염산염 Ⅱ-g (실시예 2에 따라 제조됨. R3=tert-부틸, R4=시클로프로필, Q=N-CH3, n=1)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CD3OD): δ 8.25 (s, 0.3H), 7.79 (s, 0.7H), 6.86-6.89 (m, 1H), 6.66-6.77 (m, 1H), 4.31 (d, J=9.20 Hz, 1H), 3.68-3.86 (m, 1H), 3.11-3.43 (m, 8H), 2.73 (bs, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.22-2.26 (m, 1H), 1.37-2.08 (m, 12H), 0.98-1.17 (m, 11H), 0.79-0.89 (m, 2H), 0.58-0.62 (m, 2H).
실시예 14. (S)-2-[(R)-2-시클로펜틸메틸-3-(포르밀-히드록시-아미노)-프로피오닐아미노]-N-(1-시클로프로필-6-플루오로-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-3,3-디메틸-부티르아미드이 합성
Figure 112006091081920-pat00020
실시예 5에 따라 (R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로판산 Ⅳ-a (R2=시클로펜틸메틸) 및 (S)-2-아미노-N-(1-시클로프로필-6-플루오로-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-3,3-디메틸-부티르아미드 염산염 Ⅱ-g (실시예 2에 따라 제조됨. R3=tert-부틸, R4=시클로프로필, Q=O, n=1)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CD3OD): δ 8.25 (s, 0.3H), 7.81 (s, 0.7H), 6.90 (d, J=7.20 Hz, 1H), 6.77 (d, J=12.4 Hz, 1H), 4.87-4.89 (m, 1H), 4.28-4.32 (m, 1H), 3.55-3.84 (m, 6H), 2.92-3.41 (m, 6H), 2.27 (m, 1H), 1.40-1.91 (m, 12H), 0.97-1.21 (m, 11H), 0.77-0.91 (m, 2H), 0.61-0.65 (m, 2H).
실시예 15. (S)-2-[(R)-2-시클로펜틸메틸-3-(포르밀-히드록시-아미노)-프로피오닐아미노]-N-(1-시클로프로필-6-플루오로-7-피페리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-3,3-디메틸-부티르아미드의 합성
Figure 112006091081920-pat00021
실시예 5에 따라 (R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로판산 Ⅳ-a (R2=시클로펜틸메틸) 및 (S)-2-아미노-N-(1-시클로프로필-6-플루오로-7-피 페리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-3,3-디메틸-부티르아미드 염산염 Ⅱ-g (실시예 2에 따라 제조됨. R3=tert-부틸, R4=시클로프로필, Q=CH2, n=1)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CD3OD): δ 8.25 (s, 0.3H), 7.81 (s, 0.7H), 6.94 (d, J=7.60 Hz, 1H), 6.75 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.86-4.87 (m, 1H), 4.28-4.33 (m, 1H), 3.68-3.82 (m, 1H), 3.37-3.60 (m, 1H), 3.13-3.24 (m, 2H), 2.93-3.01 (m, 5H), 2.25-2.26 (m, 1H), 1.38-1.94 (m, 17H), 1.03-1.13 (m, 11H), 0.82-0.89 (m, 2H), 0.61-0.64 (m, 2H).
실시예 16. (S)-2-[(R)-2-시클로펜틸메틸-3-(포르밀-히드록시-아미노)-프로피오닐아미노]-N-(1-시클로프로필-6-플루오로-7-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-3,3-디메틸-부티르아미드의 합성
Figure 112006091081920-pat00022
실시예 5에 따라 (R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로판산 Ⅳ-a (R2=시클로펜틸메틸) 및 (S)-2-아미노-N-(1-시클로프로필-6-플루오로-7-피 롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-3,3-디메틸-부티르아미드 염산염 Ⅱ-g (실시예 2에 따라 제조됨. R3=tert-부틸, R4=시클로프로필, Q=CH2, n=0)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CD3OD): δ 8.28 (s, 0.3H), 7.83 (s, 0.7H), 6.61-6.66 (m, 2H), 4.32-4.34 (m, 1H), 3.75-3.84 (m, 1H), 3.41-3.61 (m, 1H), 2.94-3.26 (m, 4H), 2.22-2.24 (m, 1H), 1.40-2.10 (m, 18H), 1.00-1.15 (m, 12H), 0.81-0.86 (m, 2H), 0.61 (m, 2H).
실시예 17. (R)-2-시클로펜틸메틸-N-(S)-1-[4-(1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-피페라진-1-카르보닐]-2,2-디메틸-프로필-3-(포르밀-히드록시-아미노)-프로피온아미드
Figure 112006091081920-pat00023
실시예 6에 따라 (R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로판산 Ⅳ-a (R2=시클로펜틸메틸) 및 7-[4-((S)-2-아미노-3,3-디메틸-부티릴)-피페라진- 1-일]-1-시클로프로필-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-퀴놀린-4-온 염산염 Ⅲ-c (실시예 3에 따라 제조됨. R3=tert-부틸, R4=시클로프로필, R5=H)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CD3OD): δ 8.26 (s, 0.3H), 7.82 (s, 0.7H), 6.64-6.90 (m, 2H), 5.00-5.01 (m, 1H), 4.06-4.17 (m, 2H), 3.54-3.79 (m, 3H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.15-3.26 (m, 3H), 2.79-2.89 (m, 2H), 2.16-2.23 (m, 1H), 2.01-2.08 (m, 1H), 1.79-1.89 (m, 2H), 1.37-1.73 (m, 8H), 1.14-1.28 (m, 2H), 1.01-1.12 (m, 10H), 0.78-0.90 (m, 2H), 0.53-0.59 (m, 2H).
본 발명은 치료학적 유효량의 상기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항균성 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물은 감염의 치료, 방지, 감염의 심함을 감소하기 위하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 세균 감염의 치료에 유용하다. 따라서 본 발명의 약학 조성물은 치료하고자 하는 질병 증상에 따른 표준 방식, 예를 들면 경구용, 직장용 또는 비경구용 투여에 의해 투여될 수 있다. 이를 위해, 본 발명의 화합물은 당해 기술 분야에 공지된 방법, 예를 들면 정제, 캡슐, 수용액 또는 유성용액 또는 현탁액, 분산성 분말, 좌약, 연고, 크림, 에어로졸(또는 스프레이), 점적약 및 살균 주사용 수용액, 살균 주사용 유성용액 또는 살균 주사용 현탁액으로 제형화될 수 있다.
경구 투여시 활성이 있는 화학식 Ⅰ의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 조성물은 정제, 캡슐제, 시럽제, 크림제 및 로젠지제로 제제화될 수 있다.
경구 투여용 정제 및 캡슐은 단위 투여량 제조 형태일 수 있고, 종래의 부형제, 붕해제, 활택제 등의 통상의 첨가제를 포함할 수 있다. 예를 들면 시럽, 젤라틴, 소르비톨, 락토스, 설탕, 옥수수 전분, 인산칼슘, 정제 윤활유, 스테아르산 마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜, 감자 전분, 소듐 라우릴 술페이트 등의 통상적인 부형제와 일반적 향미제 또는 착색제를 포함한다.
또한 비경구 투여 조성물은 비경구용으로 허용가능한 오일, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 레시틴, 아라키스 오일 또는 참깨 오일을 임의로 포함하는 무균 수성 또는 비수성 담체 중 화학식 Ⅰ의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 용액 또는 현탁액으로 구성된다.
경구 투여를 위한 각각의 투여 단위는 유리 산으로 계산된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염을 바람직하게는 1 mg 내지 100 mg/Kg이고, 비경구 투여를 위한 각각의 투여 단위는 적합하게는 0.1 mg 내지 100 mg/Kg을 포함한다.
본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이의 제약학적으로 허용되는 염을 단독으로 또는 다른 치료약과 함께 투여할 수 있다. 이러한 치료약의 예로서 페니실린, 세팔로스포린, 카르바페넴, 플루오로퀴놀론, 클라리스로마이신, 반코마이신, 리파마이신, 모노박탐, 리코사미드, 포스포마이신, 글리코펩티드, 테트라사이클린, 스트렙토그라민, 클로람페니콜, 옥사졸리디논, 코르티코스테로이드, NSAID, 마취제, 비마약성 진통제를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
제제실시예
다음의 것들은 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함하는 대표적인 약학적 제제이다.
제제실시예 1: 정제 제제
하기의 성분을 잘 혼합하여 정제를 만들었다.
Figure 112006091081920-pat00024
제제실시예 2: 캡슐 제제
하기의 성분을 잘 혼합하여 캡슐에 넣었다.
Figure 112006091081920-pat00025
제제실시예 3: 주사용 제제
하기의 성분을 혼합하여 주사용 제제를 형성하였다.
Figure 112006091081920-pat00026
실험예
실험예 1. 효소활성시험
E. coli와 S. aureus의 PDF 효소에 대한 화합물의 활성도를 측정하기 위해 PDF/FDH coupled assay 방법을 이용하였다. PDF/FDH coupled assay에서는 PDF의 기질 (substrate)인 formyl-Methionine-Alanine-Serine (fMAS)을 PDF와 반응한 후 생성된 formate를 다시 formate dehydrogenase (FDH) 효소와 NAD+로 반응시키면 formate가 formaldehyde로 산화되면서 NADH가 생성된다. 부산물로 생성되는 NADH의 양은 340 nm에서의 흡광도를 측정하여 NADH 양을 정량함으로써 간접적으로 PDF의 활성 정도를 측정하였다.
표 1은 상기 assay 방법을 이용해 얻은 대표 화합물들의 IC50 값으로 단위는 nM이다.
Figure 112006091081920-pat00027
실험예 2. 항균활성시험
최저억제농도 (MIC)는 96-웰 형태의 판에서 미세희석 방법을 사용하여 결정하였다.
실시예에서 제조한 화합물과 표준항생물질인 리네졸리드, 반코마이신을 디메틸술폭사이드에 용해시켜 2 mg/mL의 농도로 제조하여 사용 때까지 4 ℃에서 보관하였다. 이를 밀러-힌톤 배지 (Mueller-Hinton Broth (MHB))로 희석하고 MIC 결정에 사용하였다. 시험된 농도의 범위는 2배 희석 시스템을 사용한 64-0.0625 μg/mL 최종 농도였다. Mueller-Hinton Agar plate에 접종하고, 이를 37도 배양기에 넣었다. 최소 발육 저지농도는 균을 접종한 24 시간이 지난 후 Agar 위에 육안으로 균 성장이 억제된 가장 낮은 항생제 농도로 결정하였다.
MIC는 배양 후에 가시적인 성장을 일으키지 않는 본 발명의 화합물의 최소 농도로 정의된다.
본 발명의 화합물에 대한 최소억제농도는 다음 표 2와 같다.
Figure 112006091081920-pat00028
실험예 3. 급성독성시험
본 발명에 의한 상기 화합물들의 약품으로서의 유용성을 보다 명백하게 하기 위해 마우스를 이용한 급성독성시험을 실시하였다.
본 발명의 화합물들을 50 % PEG에 용해시키고 경구투여하여 2 주간 관찰하였으며, 그 결과를 표 3에 나타내었다.
Figure 112006091081920-pat00029
본 발명의 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물, 그 라세믹체, 광학이성질체 또는 부분입체이성질체 또는, 그 약리학적으로 허용되는 염은 안전성이 뛰어나고, 폐렴 구균에 효과적이어서 호흡기 질환 치료제로서 유용하며 기존의 항생제에 내성을 갖는 세균에 활성을 보임으로써 향후 개발을 통해 내성균 치료제로서 사용 가능하다.

Claims (4)

  1. 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112007090514628-pat00033
    상기 화학식 Ⅰ에서 R1은 수소, C1-3 알킬, C4-6 시클로 알킬, 할로겐 또는 히드록시이고;
    R2는 수소, 직쇄상 또는 분지상의 C1-6 알킬, 직쇄상 또는 분지상의 C2-6 알켄, C4-6 시클로 알킬, N 또는 O 원자를 포함하는 C4-6 헤테로 시클, 벤질이고;
    R3은 수소, 직쇄상 또는 분지상의 C1-6 알킬, 직쇄상 또는 분지상의 C2-6 알켄, C4-6 시클로 알킬, 페닐, 벤질이고;
    A는 화학식 Ⅱa 또는 화학식 Ⅱb 또는 화학식 Ⅱc로부터 선택되고;
    Figure 112007090514628-pat00034
    R4는 수소, 직쇄상 또는 분지상의 C1-6 알킬, C3-6 시클로 알킬, 페닐, 할로겐으로 치환된 페닐이고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐이고;
    Q는 O 원자 또는 N-R7 또는 CH-R7이고;
    R7은 수소 또는 C1-3 알킬이고;
    n은 0 또는 1이다.
  2. 제 1항에 있어서, R1은 수소이고, R2는 이소부틸, n-부틸, n-펜틸, 벤질 또는 시클로펜틸메틸이고, R3은 tert-부틸, iso-프로필 또는 벤질이고, R4는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐 또는 할로겐으로 치환된 페닐이고, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로 또는 브로모이고, Q는 O 원자 또는 N-R7 또는 CH-R7이고, R7은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, iso-프로필이고, n은 0 또는 1인 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 화학식 Ⅲ의 화합물을 화학식 Ⅳa 또는 화학식 Ⅳb 또는 화학식 Ⅳc의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 Ⅰ의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법:
    Figure 112006091081920-pat00032
    상기 식에서 A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Q 및 n은 상기 제1항에서 정의한 바와 같고, R8은 tert-부틸, 벤질이다.
  4. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 항균성 조성물.
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