KR100821113B1 - 사이클릭 치환된 아미노메틸 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 IA 및 화학식 IB의 사이클릭 치환된 아미노메틸 화합물, 이의 제조방법, 당해 제조방법에서의 중간체, 당해 화합물을 하나 이상 포함하는 약제, 및 통증, 요실금, 소양증, 이명 및/또는 설사 치료용 약제를 제조하기 위한 당해 화합물의 용도 및 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
사이클릭 치환된 아미노메틸 화합물, 중간체, 통증, 요실금, 소양증, 이명, 설사

Description

사이클릭 치환된 아미노메틸 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물{A cyclic substituted aminomethyl compound, a process for the preparation thereof and a pharmaceutical composition containing the same}
본원은 사이클릭 치환된 아미노메틸 화합물, 이의 제조방법, 당해 제조방법에서의 중간 화합물, 당해 화합물을 하나 이상 포함하는 약제, 및 통증, 요실금, 소양증, 이명 및/또는 설사 치료용 약제를 제조하기 위한 당해 화합물의 용도, 및 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
만성 및 급성 상태의 통증 치료 분야는 의학 분야에서 매우 중요하다. 환자에게 성공적이고 만족할 만한 통증 치료로 생각되는, 환자에게 적절한 만성 및 급성 상태의 통증의 목표-지향적 치료에 우수한 효과를 갖는 치료법이 전 세계적으로 요구되고 있다.
통상의 아편양제제(예: 모르핀)는 매우 심각한 통증에 대한 혹독한 치료시에 우수한 효과를 갖는다. 그러나, 이의 용도는 호흡 억제, 구토, 진정, 변비증 및 내성 발생과 같은 공지된 부작용에 의해 제한된다. 또한, 이는 종양 환자들이 특히 겪는 신경병증성 통증 또는 이에 수반되는 통증에 대해 활성이 적다.
아편양제제는 소위 G 단백질 결합 수용체의 그룹에 속하는 막에서 수용체에 결합됨으로써 진통 효과를 나타낸다. 예를 들면, 이러한 수용체의 μ-, κ- 및 δ-아형의 생화학적 및 약리학적 특성은 아형-특이 아편양제제가, 예를 들면, 모르 핀과 같은 통상의 아편양제제와는 상이한 효과/부작용 양상을 갖는다는 기대를 낳는다. 모르핀은 소위 μ-수용체에 선택적으로 결합된다. 한편, μ-수용체와 전혀 결합되지 않거나 거의 결합되지 않는 항통각성 전위 및 δ-수용체를 통해서만 매개되거나 이를 통해 우세하게 매개되는 진통 효과를 갖는 화합물이 공지되어 있다.
따라서, 독일 공개특허공보 제197 55 480호에는, δ-수용체를 통해 주로 매개되거나 이를 통해서만 매개되는 진통 활성을 갖는 치환된 헤테로사이클릭 벤조사이클로알켄이 기재되어 있다. 상응하는 생리학적 활성을 갖는 치환된 아미노 화합물은 독일 공개특허공보 제198 05 370호에 공지되어 있다.
본 발명의 목적은 진통 효과를 가지며 통증 치료, 특히 만성 및 신경병증성 통증 치료에도 적합한 화합물을 제공하는 것이다. 게다가, 당해 물질은 μ-수용체 친화력을 갖는 아편양제제를 사용하는 경우에 통상 발생하는, 예를 들면, 오심, 구토, 의존성, 호흡 억제 또는 변비증과 같은 부작용을 가능한 한 발생시키지 않아야 한다.
본 발명의 목적은, 당해 목적에 따라, μ-수용체에 대한 친화력이 전혀 없거나 아주 미미하며, 게다가 시험관내에서는 δ-아편 수용체에 대해 특이 활성을 나타내지 않지만, 놀랍게도 생체내 진통 효과를 갖는, 화학식 IA 및/또는 화학식 IB의 사이클릭 치환된 아미노메틸 화합물에 의해 성취된다.
본 발명에 따르는 화합물은 화학식 IA 및/또는 화학식 IB의 사이클릭 치환된 아미노메틸 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
Figure 112003000726596-pct00001
Figure 112003000726596-pct00002
위의 화학식 IA 및 화학식 IB에서,
R1은 페닐 환의 2, 3, 4, 5 또는 6위치에서, 각각의 경우, H, F, Cl, OH, O-CH3, O-(C2-6-알킬), O-(C3-7-사이클로알킬), CH3, C2-6-알킬, CH2F, CHF2 또는 CF3를 나타내고,
R2는 페닐 환의 2, 3, 4, 5 또는 6위치에서, 각각의 경우, H, F, Cl, CH3, C2-6-알킬, CH2F, CHF2 또는 CF3를 나타내고,
R3 및 R4는 서로 독립적으로 방향족 환의 α-, β-, γ- 및/또는 δ-위치에서, 각각의 경우, H, F, Cl, OH, O-CH3, O-(C2-6-알킬), O-(C3-7-사이클로알킬), CH3, C2-6-알킬, CH2F, CHF2, CF3, O-아릴, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고,
R5 및 R6은 서로 독립적으로 CH3, C2-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, CH2-(C3-7-사이클로알킬), 아릴, (C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴 또는 (C1-6-알킬)-헤테로사이클릴을 나타내고,
X는 CH2, O, S, SO 또는 SO2를 나타내고,
n은 X가 CH2를 나타내는 경우, 0, 1, 2 또는 3이고, X가 O, S, SO 또는 SO2를 나타내는 경우, 1, 2 또는 3이고, 화학식 IB의 경우, 엑소사이클릭 이중결합의 배위는 E 또는 Z이다.
본 발명에 따르는 화합물은 μ-수용체에 대한 친화력의 부재하에, 동시에 δ-수용체에 대해 특이 활성을 갖지 않으면서 현저한 진통 효과를 나타낸다. 본 발명에 따르는 화합물이 진통 효과를 매개하며 이를 통해 아편 수용체 아형이 매개할 수 있는 수단은 아직 명시되지 않았다.
본 발명의 명세서에서, "C2-6-알킬"은 측쇄 또는 직쇄일 수 있고 치환되지 않거나 일치환되거나 다치환될 수 있는, 탄소수 2, 3, 4, 5 또는 6의 포화 또는 불포화된 지환족 탄화수소 라디칼, 즉 C2-6-알카닐, C2-6-알케닐 및 C2-6알키닐을 포함한다. C2-6-알킬은 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-헥실; 에틸레닐 (비닐), 에티닐, 프로 페닐(-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), 프로피닐(-CH-C≡CH), 부테닐, 부티닐, 펜테닐, 펜티닐, 헥세닐 및 헥시닐을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것이 유리하다.
본 발명의 목적을 위해, "C3-7-사이클로알킬"은 포화 또는 불포화될 수 있고 치환되지 않거나 일치환되거나 다치환될 수 있는, 탄소수 3, 4, 5, 6 또는 7의 사이클릭 탄화수소를 나타낸다. C3-7-사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 및 사이클로헵테닐을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것이 유리하다.
본 발명의 명세서에서, "아릴"은 특히 페닐, 나프틸 또는 안트라세닐을 나타낸다. 아릴 라디칼은 또한 추가로 포화된, (부분적으로) 불포화된 또는 방향족 환 시스템과 함께 융합될 수 있다. 각각의 아릴 라디칼은 치환되지 않거나 일치환되거나 다치환된 형태로 존재할 수 있으며, 아릴에 대한 치환체는 목적하는 임의의 아릴 위치에 존재할 수 있다. 아릴은 페닐, p-톨루일, p-메톡시페닐, 크실릴, 1-나프틸, 2-나프틸 및 4-비페닐을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것이 유리하다. 바람직한 치환체는 OH, F, Cl, Br, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, CH2F, CHF2, CF3, O-C1-6-알킬, O-C3-7-사이클로알킬, O-CH2-C3-7-사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐 및 나프틸이다.
"헤테로사이클릴"은 헤테로원자를 1개 이상, 임의로 2, 3, 4 또는 5개 포함 하는 5, 6 또는 7원 사이클릭 유기 라디칼을 나타내며, 헤테로원자는 동일하거나 상이할 수 있고 사이클릭 라디칼은 포화 또는 불포화되거나, 치환되지 않거나 일치환되거나 다치환된 방향족일 수 있다. 헤테로사이클릭 라디칼은 또한 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 시스템의 부분일 수 있다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황이다. 헤테로사이클릴 라디칼은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 피리미디닐, 인돌리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 카바졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하며, 헤테로사이클릴 라디칼의 임의의 목적하는 환 원을 통해 본 발명에 따르는 화학식 IA 및 화학식 IB의 화합물의 아릴 환, 즉 페닐 환 또는 방향족 환을 질소원자에 결합시킬 수 있다.
본 발명의 목적을 위해, "C1-6-알킬-아릴" 및 "C1-6-알킬-헤테로사이클릴"은 C1-6-알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴이 위에서 언급한 의미를 가지며 C1-6-알킬 그룹을 통해 화학식 IA 및/또는 화학식 IB의 화합물의 아미노메틸 라디칼의 질소원자 또는 방향족 환에 결합된다.
"알킬, "알카닐", "알케닐" 및 "알키닐"에 관하여, "치환된"은 본 발명의 명세서에서 수소 라디칼을 F, Cl, Br, I, NH2, SH 또는 OH로 대체함을 의미하는 것으로 이해되고, 다치환된 라디칼은 상이한 원자 및 동일한 원자 위에서 수 회, 예를 들면, 2회 또는 3회 치환된, 예를 들면, CF3 또는 -CH2CF3의 경우에서와 같이 동일한 C 원자 위에서, 또는 -CH(OH)-CH=CH-CHCl2의 경우에서와 같이 상이한 위치에서 3회 치환된 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다. 다치환은 동일하거나 상이한 치환체를 사용할 수 있다.
"아릴", "알킬-아릴", "헤테로사이클릴", "알킬-헤테로사이클릴" 및 "사이클로알킬" 또는 "CH2-(C3-7-사이클로알킬)"에 관하여, 본 발명의 명세서에서, "일치환되거나 다치환된"은 환 시스템의 하나 이상의 수소원자를 하나 또는 임의의 상이한 원자 위에서 F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, CF3, NO2, SO3H, C(O)OH; =O 또는 =S; 치환되지 않거나 일치환되거나 다치환된 C1-6-알카닐, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, O-C1-6-알킬, -C(O)O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬-C(O)O-C1-6-알킬; 치환되지 않거나 일치환되거나 다치환된 페닐, 벤질, 나프틸 또는 헤테로사이클릴로 1회 이상, 예를 들면, 2, 3 또는 4회 대체함을 의미하는 것으로 해석된다. 본 명세서에서, 다치환은 동일하거나 상이한 치환체를 사용하는 것이다.
라디칼 R1 및 R2는, 각각의 경우, 페닐 환의 2, 3, 4, 5 또는 6위치, 즉 o-, m- 또는 p-위치에 공급될 수 있다.
라디칼 R3 및 R4는, 각각의 경우, 방향족 환의 α-, β-, γ- 또는 δ-위치에 공급될 수 있다.
본 발명에 따르는 화학식 IA 및 화학식 IB의 화합물에서, X는 CH2(메틸렌), O(산소), S(황), SO(설폭사이드) 또는 SO2(설폰)을 지칭하며, n은 X가 CH2를 나타내는 경우, 0, 1, 2 또는 3이거나, X가 O, S, SO 또는 SO2를 나타내는 경우, 1, 2 또는 3이다. X가 CH2인 경우, 화학식 IA 및 화학식 IB의 화합물은, 예를 들면, 인단 또는 인덴 유도체(n=0), 디하이드로나프탈렌 또는 테트라하이드로나프탈렌 유도체(n=1), 벤조사이클로헵틸 유도체(n=2) 또는 벤조사이클로옥틸 유도체(n=3)이다. X가 산소 또는 황을 나타내는 경우, 본 발명에 따르는 화합물은, 예를 들면, n이 2인 경우, 각각, 옥세핀 또는 티에핀 유도체이다. X가 SO인 경우, 사이클릭 설폭사이드가 존재하며, X가 SO2인 경우, 사이클릭 설폰이 존재한다.
본 발명에 따르는 화학식 IB의 사이클릭 치환된 아미노메틸 화합물은 E 또는 Z 배위로 존재하거나 두 가지 배위의 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, E 배위는 R1 및 R2로 치환된 페닐 환과 R3 및 R4로 치환된 방향족 환이 서로에 대해 트랜스인 입체 화학적 배위를 의미하는 것으로 이해되는 반면, Z 배위에서, 2개의 환은 서로에 대해 시스로 배열되어 있다:
Figure 112003000726596-pct00003
Figure 112003000726596-pct00004
E-IB Z-IB
본 발명의 명세서에서 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적 사용 중에, 특히 포유동물 및/또는 사람에게 사용하는 동안에 생리학적으로 허용되는, 본 발명에 따르는 화학식 IA 및/또는 화학식 IB의 화합물의 염이다. 당해 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들면, 무기산 또는 유기산, 바람직하게는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 카본산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산 또는 아스파르트산을 사용하여 형성될 수 있다.
형성된 염은 특히 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 카보네이트, 비카보네이트, 포르메이트, 아세테이트, 옥살레이트, 석시네이트, 타르타레이트, 푸마레이트, 시트레이트 및 글루타메이트이다. 예를 들면, 수용액으로부터 결정화에 의해 수득될 수 있는 본 발명에 따르는 화합물의 수화물이 또한 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물 그룹은 서로 독립적으로 R1이 OH, O-CH3 또는 Cl이고 R2가 H 또는 Cl이고 R3이 H 또는 OH이고 R4가 H이고 R5 및 R6이 CH3이고 X가 CH2, O, S 또는 SO이고 n이 1 또는 2인 화학식 IA의 사이클릭 치환된 아미노메틸 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 의해 형성된다. 본 발명에서, 특히 바람직한 화학식 IA의 화합물은 서로 독립적으로 R1이 3-OH, 2-O-CH3, 3-O-CH3 또는 4-Cl이고 R2가 H, 2-Cl 또는 4-Cl이고 R3이 H, α-OH 또는 β-OH이고 R4가 H이고, R5 및 R6이 CH3이고 X가 CH2, O, S 또는 SO이고 n이 1 또는 2인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
본 발명의 바람직한 화합물의 또 다른 그룹은 R1이 OH, O-CH3 또는 Cl이고 R2, R3 및 R4가 H이고 R5 및 R6이 CH3이고 X가 CH2, O 또는 S이고 n이 1 또는 2이고, 엑소사이클릭 이중결합의 배위가 E 또는 Z인 화학식 IB의 사이클릭 치환된 아미노메틸 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 의해 형성된다. 본 발명에서 특히 바람직한 화학식 IB의 사이클릭 치환된 아미노메틸 화합물은 R1이 3-OH, 2-O-CH3, 3-O-CH3 또는 4-Cl이고 R2, R3 및 R4가 H이고 R5 및 R6이 CH3이고 X가 CH2, O 또는 S이고 n이 1 또는 2이고, 엑소사이클릭 이중결합의 배위가 E 또는 Z인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
게다가, 본 발명에 따르는 화학식 IA 및/또는 화학식 IB의 화합물은 엔도사이클릭 및 엑소사이클릭 이중결합을 갖는 이성체들의 혼합물 형태로, 즉 그룹 X를 함유하는 환에서 또는 그룹 X를 함유하는 환의 외부에서 단지 지방족 이중결합의 위치가 상이하지만, R1 또는 R6, X 및 n의 의미는 동일한 화합물의 혼합물로서 존재하는 것이 바람직하다. 당해 혼합물에서 이성체의 비율은 다양할 수 있다. 화학식 IA 및 화학식 IB의 엔도 및 엑소 화합물의 비율은, 예를 들면, 100:1 내지 1:100일 수 있다. 비율은 바람직하게는 1:1, 1:2, 2:1, 1:10, 10:1, 1:100 또는 100:1이다.
본 발명에 따르는 화학식 IA 및/또는 화학식 IB의 화합물은 광학 활성 물질이며, 라세미체 형태, 순수 거울상이성체 및/또는 부분입체이성체 형태, 또는 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 혼합물 형태, 특히 두 가지 물질로서 존재할 수 있고 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 이의 염으로서 존재할 수 있다. 이는 특히 엑소사이클릭 이중결합에 대해 항상 알릴 위치에 별표(★)로 표시된 비대칭 중심을 갖는, 화학식 IB의 화합물에 적용된다:
Figure 112003000726596-pct00005
Figure 112003000726596-pct00006
당해 혼합물은 혼합물 속에 포함되어 있는 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 임의의 목적하는 혼합비로 존재할 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 거울상이성체적으로 순수한 형태로 존재하는 것이 바람직하다.
특히, 라세미체 및 비라세미체와 거울상이성체적으로 순수한 형태의 본 발명에 따르는 다음 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 특히 이의 하이드로클 로라이드가 특히 바람직하다:
[1-(4-클로로벤질)-3,4-디하이드로-나프트-2-일메틸]-디메틸아민,
3-(2-디메틸아미노메틸-3,4-디하이드로-나프트-1-일메틸)-페놀,
5-(4-클로로벤질)-6-디메틸아미노메틸-7,8-디하이드로-나프트-1-올,
E-(5RS)-[5-(4-클로로벤질리덴)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일메틸]-디메틸아민,
Z-(4RS)-[5-(4-클로로벤질리덴)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-4-일메틸]-디메틸아민,
3-(4-디메틸아미노메틸-2,3-디하이드로-벤조[b]옥세핀-5-일메틸)-페놀,
E-(4RS)-3-(4-디메틸아미노메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-일리덴메틸)-페놀 또는
Z-(4RS)-3-(4-디메틸아미노메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-일리덴메틸)-페놀.
하이드로클로라이드 형태의 E-(4RS)-3-(4-디메틸아미노메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-일리덴메틸)-페놀이 특히 바람직하다.
본 발명은 또한 화학식 II의 3급 알콜을 산과 반응시킴을 포함하는 공정 단계(a)를 특징으로 하는, 본 발명에 따르는 화학식 IA 및/또는 화학식 IB의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 IA
Figure 112003000726596-pct00007
화학식 IB
Figure 112003000726596-pct00008
Figure 112003000726596-pct00009
위의 화학식 IA, 화학식 IB 및 화학식 II에서,
R1은 페닐 환의 2, 3, 4, 5 또는 6위치에서, 각각의 경우, H, F, Cl, OH, O-CH3, O-(C2-6-알킬), O-(C3-7-사이클로알킬), CH3, C2-6-알킬, CH2F, CHF2 또는 CF3를 나타내고,
R2는 페닐 환의 2, 3, 4, 5 또는 6위치에서, 각각의 경우, H, F, Cl, CH3, C2-6-알킬, CH2F, CHF2 또는 CF3를 나타내고,
R3 및 R4는 서로 독립적으로 방향족 환의 α-, β-, γ- 및/또는 δ-위치에서, 각각의 경우, H, F, Cl, OH, O-CH3, O-(C2-6-알킬), O-(C3-7-사이클로알킬), CH3, C2-6-알킬, CH2F, CHF2, CF3, O-아릴, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고,
R5 및 R6은 서로 독립적으로 CH3, C2-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, CH2-(C3-7-사이클로알킬), 아릴, (C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴 또는 (C1-6-알킬)-헤테로사이클릴을 나타내고,
X는 CH2, O, S, SO 또는 SO2를 나타내고,
n은 X가 CH2를 나타내는 경우, 0, 1, 2 또는 3이고, X가 O, S, SO 또는 SO2를 나타내는 경우, 1, 2 또는 3이고, 화학식 IB의 경우, 엑소사이클릭 이중결합의 배위는 E 또는 Z이다.
본 발명에서 반농축되거나 농축된 유기산 또는 무기산, 특히 염산(HCl), 예를 들면, 6N 염산을 임의로 수성 용매 또는 유기 용매, 예를 들면, 디에틸 에테르 속에서 사용하는 것이 바람직하고, 진한 브롬화수소산(HBr)을, 빙초산 중의 브롬화수소(HBr/HOAc), 예를 들면, 빙초산, 메탄설폰산, 메티오닌을 함유하는 메탄설폰산 및 포름산 중의 33% 브롬화수소 용액 속에서 사용하는 것이 바람직하다.
공정 단계(a)는 통상 약 0 내지 약 120℃의 온도에서 수행된다.
적합한 산을 선택함으로써, 화학식 IA의 엔도 이성체 또는 화학식 IB의 엑소 이성체의 바람직한 형태가 또한 형성될 수 있다. 따라서, 공정 단계(a)에서 산으로서 빙초산 속에서 HBr을 사용하면 화학식 IA의 엔도 화합물이 우선적으로 형성되지만, 예를 들면, 6N HCl을 사용하는 경우, 화학식 IB의 엑소 화합물이 우세하게 형성된다.
본 발명에 따르는 공정에 의해 형성되고 공정(a)을 수행한 후 혼합물 속에 존재하는 화학식 IA 및 화학식 IB의 화합물은 물론 통상의 분리 방법에 의해 서로 분리될 수도 있으며, 화학식 IB의 특별한 엑소-E 이성체를 화학식 IB의 상응하는 엑소-Z 이성체로부터 분리시킬 수도 있다. 예로서 언급할 수 있는 적합한 방법은 크로마토그래피 분리 공정, 특히 상압 또는 승압하의 액체 크로마토그래피 공정, 바람직하게는 MPLC 및 HPLC 공정, 및 결정화 공정이다. 게다가, 본 발명에 따르는 화학식 IA 및 화학식 IB의 거울상이성체 및/또는 부분입체이성체는 선행 기술에서 공지된 이들 및 추가의 공정, 예를 들면, 키랄상 HPLC 또는 임의의 산(예: (+)-타르타르산, (-)-타르타르산 또는 (+)-10-캄포르설폰산)을 사용하여 형성된 부분입체이성체성 염의 분별결정에 의해 서로 분리될 수도 있다.
본 발명에 따라 제조된 생성물의 입체화학의 결정 및 지정, 즉 특별한 엔도 및 엑소 이중결합 이성체와 E 및 Z 이성체의 확인은 선행 기술에서 공지된 방법, 예를 들면, 선행 기술에서 익히 공지되어 있는 핵자기 공명 분광학(NMR) 공정으로 수행된다. 따라서, 예를 들면, 화학식 IB의 엑소 이성체는 1H-NMR 스펙트럼에서 벤질 수소원자(들)의 화학 이동에 의해 화학식 IA의 엔도 이성체로부터 식별된다. 한편, E/Z 이성질 현상의 지정은 이방성 효과로 인해 1H-NMR 스펙트럼에서 페닐 환 양성자의 상이한 화학 이동을 통해서 가능하다.
본 발명에 따르는 공정의 바람직한 양태는 공정 단계(a)가, 라디칼 R1, R3 및 R4 중의 하나 이상이 O-CH3을 나타내는 화학식 II의 3급 알콜을, 화학식 II의 3급 알콜에서 상응하는 라디칼 R1, R3 및 R4가 O-CH3을 나타내는 경우, 빙초산, 진한 브롬화수소산 및 메탄설폰산/메티오닌 중의 브롬화수소를 포함하는 그룹으로부터 선택된 제제를 사용하여, 라디칼 R1, R3 및 R4가 OH를 나타내는 화학식 IA 및/또는 화학식 IB의 화합물로 전환시킴을 포함함을 특징으로 한다. 당해 공정 단계는 바람직하게는 0 내지 120℃, 특히 20 내지 50℃의 온도에서 수행된다.
본 발명에 따르는 공정의 또 다른 바람직한 양태는 공정 단계(a) 전에, 화학식 III의 3급 알콜을 화학식 III에서 상응하는 라디칼 R7, R8 또는 R9가 O-CH3, O-(C2-6-알킬), O-(C3-7-사이클로알킬), O-CH2-페닐 또는 O-SiR10R 11R12인 경우, R1, R3 및 R4가, 각각의 경우, OH인 화학식 II의 3급 알콜로 전환시킴을 포함하는 공정 단계(b)를 수행함을 특징으로 한다.
Figure 112003000726596-pct00010
위의 화학식 III에서,
R2, R5, R6, X 및 n은 위에서 정의한 바와 같고,
R7은 페닐 환의 2, 3, 4, 5 또는 6위치에서, 각각의 경우, H, F, Cl, O-CH3, O-(C2-6-알킬), O-(C3-7-사이클로알킬), O-CH2-페닐, O-SiR10R11R12(여기서, R10, R11 및 R12는 서로 독립적으로 CH3, C2-6-알킬 또는 페닐이다), CH3, C2-6-알킬, CH2F, CHF2 또는 CF3를 나타내고,
R8 및 R9는 서로 독립적으로 방향족 환의 α-, β-, γ- 및/또는 δ-위치에서, 각각의 경우, H, F, Cl, O-CH3, O-(C2-6-알킬), O-(C3-7-사이클로알킬), O-CH2-페닐, O-SiR10R11R12(여기서, R10, R11 및 R12는 서로 독립적으로 CH3, C2-6-알킬 또는 페닐이다), CH3, C2-6-알킬, CH2F, CHF2, CF3, O-아릴, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고,
라디칼 R7, R8 및 R9 중의 하나 이상은 O-CH3, O-(C2-6 -알킬), O-(C3-7-사이클로알킬), O-CH2-페닐 또는 O-SiR10R11R12이다.
라디칼 R7, R8 및 R9 중의 하나 이상이 실라닐옥시 그룹(O-SiR10R 11R12)을 나타내는 경우, O-SiR10R11R12는 바람직하게는 트리메틸실릴옥시, 3급 부틸디페닐실릴옥시 또는 3급 부틸디메틸실릴옥시 그룹을 나타낸다.
R7, R8 및/또는 R9가 벤질옥시 그룹(O-CH2-페닐)을 나타내는 경우, 공정 단계(b)는 편의상 촉매적으로 활성화된 수소를 사용하여 환원적 탈벤질화함을 포함한다. 백금 또는 팔라듐은 특히 본 발명에서 촉매로서 사용될 수 있으며, 전이 금속은, 예를 들면, 적합한 지지 물질(예: 활성탄) 위에 흡수될 수 있다. 반응은 바람직하게는 약 20 내지 약 100℃의 온도에서 1bar(105pa) 내지 100bar(107pa)의 압력하에 유기 용매, 예를 들면, 아세트산, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 1-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올 또는 3급 부탄올 속에서 수행된다. 화학식 III의 3급 알콜은 바람직하게는 본 명세서에서 하나의 이의 염의 형태로 사용된다.
다른 한편, R7, R8 및/또는 R9가 실라닐옥시 그룹을 나타내는 경우, 공정 단계(b)는 바람직하게는 화학식 III의 3급 알콜을 불활성 용매, 예를 들면, 테트라하 이드로푸란(THF), 1,4-디옥산 또는 디에틸 에테르 속에서, 바람직하게는 실온에서 플루오라이드 음이온, 특히 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드로 처리하거나, 메탄올성 염산의 작용에 의해 수행된다.
화학식 III의 3급 알콜에서, R7, R8 및/또는 R9가 메톡시(O-CH3), O-(C2-6-알킬) 또는 O-(C3-7-사이클로알킬)을 나타내는 경우, 공정 단계(b)는 화학식 III의 화합물을 방향족 탄화수소(예: 톨루엔) 속에서, 바람직하게는 약 60 내지 130℃의 온도에서 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 반응시켜 수행될 수 있다.
본 발명에 따르는 화학식 IA 및 화학식 IB의 사이클릭 치환된 아미노메틸 화합물의 제조에 사용될 수 있는 화학식 II 및 화학식 III의 신규한 3급 알콜은 본 발명의 부분을 형성하며 다음에 언급하는 추가의 공정 단계(c)에서 중간 화합물로서 수득될 수 있으며, 이어서 공지된 방법에 의해 정제되고 분리되거나 위에서 언급한 공정 단계(a) 또는 공정 단계(a)와 공정 단계(b)를 수행함으로써 화학식 IA 및/또는 화학식 IB의 화합물로 직접 전환된다.
본 발명에서 화학식 II 및 화학식 III의 3급 알콜은 바람직하게는 화학식 IV의 케톤을 화학식 V의 유기 금속 화합물과 반응시킴을 포함하는 공정 단계(c)를 통해 수득된다.
Figure 112003000726596-pct00011
위의 화학식 IV에서,
R5, R6, R8, R9, X 및 n은 위에서 정의한 바와 같다.
Figure 112003000726596-pct00012
위의 화학식 V에서,
R2 및 R7은 위에서 정의한 바와 같고,
Z는 MgCl, MgBr, MgI 또는 Li를 나타낸다.
공정 단계(c)는 에테르 용매, 바람직하게는 지방족 또는 지환족 에테르(예: 디에틸 에테르 또는 THF) 속에서, 특히 -70 내지 +60℃의 온도에서 적합하게 수행된다.
공정 단계(c)에서 사용된 화학식 IV의 케톤은 화학식 VI의 상응하는 케톤, 포름알데히드 및 화학식 VII의 아민으로부터, 예를 들면, 독일 공개특허공보 제197 55 480호 및 독일 공개특허공보 제198 05 370호에 공지되어 있으며 특히 문헌[참 조: P. Horstmann and B. Unterhalt, Arch. Pharm. Med. chem. 330, 362-364 (1997)]에 기재되어 있는 일반적인 공정에 의해 만니히 염기(Mannich base)로서 수득될 수 있다(참조: 반응식 1):
Figure 112003000726596-pct00013
화학식 IV, 화학식 VI 및 화학식 VII의 화합물에서, R5, R6, R8, R9 , X 및 n은 위에서 정의한 바와 같다. 시판되지 않는 화학식 VI의 화합물은 루이스산 또는 양성자산(예: 폴리인산)에 의해 분자내 프리델-크라프츠 아실화(Friedel-Crafts acylation)에 의해, 예를 들면, 화학식 VIII의 상응하는 카복실산으로부터 수득될 수 있다[참조: J. March: Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., John Wiley & Sons, New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore (1985), pages 484 to 487].
Figure 112003000726596-pct00014
시판되지 않는, Z가 MgCl, MgBr, MgI 또는 Li인 화학식 V의 유기 금속 화합물은 상응하는 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드, 즉 Z가 Cl, Br 또는 I인 화학식 V의 화합물을 그리냐드 방법에 의해 불활성 용매 속에서 마그네슘과 반응시키거나 n-헥산 속에서 유기 리튬 반응물, 예를 들면, n-부틸리튬과 반응시켜, 예를 들면, 일반적으로 공지된 방법으로 수득될 수 있다. Z가 Cl, Br 및 I인 화학식 V의 상응하는 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드는 시판되거나, 예를 들면, Z가 OH인 화학식 V의 상응하는 벤질 알콜을 적합한 염소화, 브롬화 또는 요오드화 반응물과 반응시켜 수득될 수 있다[참조: J. March: Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., John Wiley & Sons, New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore (1985), pages 382 to 384].
화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 및 화학식 VIII의 화합물에서, R7, R8 및/또는 R9가 O-CH3, O-(C2-6-알킬), O-(C3-7-사이클로알킬), O-CH 2-페닐 또는 O-SiR10R11R12를 나타내는 경우, 이들 알콕시, 벤질옥시 및 실라닐옥시 화합물은 상응하는 하이드록시 화합물, 즉 R7, R8 및/또는 R9가 OH인 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 및 화학식 VIII의 화합물로부터 일반적으로 공지된 방법으로 적합한 보호 그룹을 도입함으로써 수득될 수 있으며, 예를 들면, 문헌[참조: T.W. Greene, P.G.M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 1st ed., John Wiley & Sons, New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore (1991)]에 기재되어 있다.
본 발명에 따르는 공정의 또 다른 바람직한 양태는 X가 S이고 R1 내지 R6 및 n이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 IA 및/또는 화학식 IB의 화합물이 산화제에 의해 X가 SO 및/또는 SO2인 화학식 IA 및/또는 화학식 IB의 상응하는 화합물로 전환되는 공정 단계(d)를 포함한다. 화학식 IA 및/또는 화학식 IB의 설파이드(X=S)의 상응하는 설폭사이드(X=SO)로의 산화는 특히 적합한 용매, 예를 들면, 아세트산 속에서 약 20 내지 60℃의 온도에서 1당량의 과산화수소(물 중의 30중량% 용액)를 사용하여 수행될 수 있으며, 화학식 IA 및/또는 화학식 IB의 설파이드(X=S)의 설폰(X=SO2)으로의 산화는 추가의 1당량의 과산화수소를 사용하여 수행될 수 있다. 추가의 적합한 산화제는 특히 과붕산나트륨, 3급 부틸 차아염소산염, 과요오드산나트륨 및 과황산수소칼륨[옥손(Oxone)R]이다[참조: J. March: Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., John Wiley & Sons, New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore (1985), pages 1085 및 1090].
라디칼 R1, R3 및 R4 중의 하나 이상이 O-CH3를 나타내는 화학식 IA 및/또는 화학식 IB의 화합물을 상응하는 라디칼 R1, R3 및 R4가 OH를 나타내는 화학식 IA 및/또는 화학식 IB의 화합물로 전환시키기 위해, 공정 단계(a) 후 및 임의로 공정 단계(d) 전 또는 후에 공정 단계(e)를 수행하는 것이 추가로 바람직하다. 당해 공정 단계(e)는 60 내지 130℃의 온도에서, 예를 들면, 방향족 탄화수소(예: 톨루엔 또는 크실렌) 속에서 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 사용하여 수행될 수 있다. 공정 단계(e)의 또 다른 과정은 20 내지 50℃의 온도에서 메탄설폰산/메티오닌과의 반응을 포함한다.
공정 단계(a), (d) 또는 (e) 후에, 본 발명에 따르는 화학식 IA 및/또는 화학식 IB의 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 포함하는 공정 단계(f)를 수행하는 것이 보다 바람직하다. 공정 단계(f)는 본 발명에서 화학식 IA 및/또는 화학식 IB의 화합물을 액상 또는 고상에서 임의로 고상에 결합될 수도 있는 유기산 또는 무기산, 예를 들면, 바람직하게는 생리학적으로 허용되고, 따라서 본 발명에 따르는 화학식 IA 및/또는 화학식 IB의 화합물과 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 카본산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산 또는 아스파르트산과 반응시켜 수행하는 것이 바람직하다. 형성된 염은 특히 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 카보네이트, 비카보네이트, 포르메이트, 아세테이트, 옥살레이트, 석시네이트, 타르타레이트, 푸마레이트, 시트레이트 및 글루타메이트이다. 염 형성은 바람직하게는 유기 용매, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 알킬 아세테이트, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤 속에서 수행되는 것이 바람직하다. 본 발명에 따르는 화합물의 특히 바람직한 하이드로클로라이드는 특히 수성 유기 용매 속에서 트리메틸클로로실란을 사용하여 공정 단계(f)를 수행함으로써 수득될 수 있다. 수화물(예: 일수화물, 세스퀴수화물, 이수화물, 삼수화물 및 사수화물)은, 예를 들면, 수용액으로부터 결정화에 의해 수득될 수 있는, 본 발명에 따르는 화합물의 추가로 바람직한 염이다.
공정 단계(a) 후, 공정 단계(d) 전 또는 후, 공정 단계(e) 전 또는 후 또는 공정 단계(f) 후에 수행할 수 있는 추가의 바람직한 공정 단계(g)에서, 화학식 IA 및 화학식 IB의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 서로 분리된다. 분리는 공지된 분리 방법에 의해 수행될 수 있으며, 화학식 IB의 특별한 엑소-E 이성체를 화학식 IB의 상응하는 엑소-Z 이성체로부터 분리시킬 수도 있다. 적합한 방법은, 예를 들면, 크로마토그래피 분리방법, 특히 상압 또는 승압하의 액체 크로마토그래피 방법, 바람직하게는 MPLC 및 HPLC 방법, 및 분별결정법이다. 게다가, 본 발명에 따라 형성된 화학식 IA 및 화학식 IB의 거울상이성체 및/또는 부분입체이성체는 선행 기술에서 공지된 이들 및 추가의 방법, 예를 들면, 키랄상 HPLC 또는 키랄산(예: (+)-타르타르산, (-)-타르타르산 또는 (+)-10-캄포르설폰산)을 사용하여 형성된 부분입체이성체성 염의 분별결정에 의해 서로 분리될 수도 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따르는 화학식 IA 및/또는 화학식 IB의 하나 이상의 사이클릭 치환된 아미노메틸 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제를 제공한다. 본 발명에 따르는 화합물은 본 발명에 따르는 약제 속에 이성체적으로 순수한, 특히 거울상이성체적으로 순수하거나 부분입체이성체적으로 순수한 화합물로서 존재할 수 있을 뿐만 아니라, 라세미체 또는 비라세미체 혼합물로서 존재할 수 있다. 당해 약제는 본 발명에 따르는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 하이드로클로라이드를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 통증 치료용 약제를 제조하기 위한, 본 발명에 따르는 화학식 IA 및/또는 화학식 IB의 하나 이상의 사이클릭 치환된 아미노메틸 화합물, 이의 부분입체이성체 또는 거울상이성체의 용도, 또한 이의 유리 염기 형태 또는 생리학 적으로 허용되는 산을 사용하여 형성된 염, 특히 하이드로클로라이드 염 형태의 라세미체 또는 거울상이성체 혼합물로서의 용도를 제공한다. 본 발명에 따르는 화합물은 생체내 진통 효과를 갖는 것으로 증명되었다. 동시에, 본 발명에 따르는 화합물은 μ-수용체에 전혀 결합되지 않거나 거의 결합되지 않으며 δ-수용체에 대해 특이 활성을 갖지 않는다. 따라서, 본 발명에 따르는 화학식 IA 및 화학식 IB의 화합물이 μ-수용체에 전혀 결합되지 않거나(농도 1μM에서 억제율 1 내지 20%) 단지 매우 약하게 결합되는(Ki > 1μM), 문헌[참조: P.L. Wood et al., Neuropharmacology, vol. 20, 1215 et seq. (1981)]에 따르는 μ-아편제 수용체 결합 시험에서 밝혀진다. 문헌[참조: L.K. Vaughn et al. Eur. J. Pharmacol., vol. 177, 99 et seq. (1990)]에 따르는 δ-아편제 수용체 결합 시험에서, 본 발명에 따르는 화합물은 δ-수용체에 대해 특이 활성을 나타내지 않는다(농도 1μM에서 억제율 0 내지 30%; Ki > 1μM).
놀랍게도, 본 발명에 따르는 화학식 IA 및/또는 화학식 IB의 사이클릭 치환된 아미노메틸 화합물은 추가의 적응증, 특히 요실금, 소양증, 이명 및/또는 설사 치료에 매우 적합하다. 따라서, 본 발명은 또한 요실금, 소양증, 이명 및/또는 설사 치료용 약제를 제조하기 위한, 본 발명에 따르는 화학식 IA 및/또는 화학식 IB의 사이클릭 치환된 아미노메틸 화합물 하나 이상 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.
게다가, 본 발명은 또한 위에서 정의한 화학식 IA 및/또는 화학식 IB의 화합 물 하나 이상 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 중의 하나 및 하나 이상의 약제학적 보조 물질을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르는 약제 및 약제학적 조성물은 액체, 반고체 또는 고체 약제 형태로서 및, 예를 들면, 주사제, 적하제, 쥬스제, 시럽제, 현탁제, 분무제, 입제, 정제, 펠렛제, 패치제, 캡슐제, 플라스터제, 좌제, 연고제, 크림제, 로션제, 겔제, 유제 또는 에어로졸제 형태로 존재하고 투여할 수 있으며, 본 발명에 따르는 화학식 IA 및/또는 화학식 IB의 하나 이상의 사이클릭 치환된 아미노메틸 화합물 이외에, 생약 형태에 따르는 약제학적 보조 물질, 예를 들면, 캐리어 물질, 충전재, 용매, 희석제, 표면 활성 물질, 염료, 방부제, 붕해제, 마찰 감소제, 윤활제, 향미제 및/또는 결합제를 포함한다. 이들 보조 물질은, 예를 들면, 물, 에탄올, 2-프로판올, 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글루코즈, 프럭토즈, 락토즈, 슈크로즈, 덱스트로즈, 당밀, 전분, 변성 전분, 젤라틴, 소르비톨, 이노시톨, 만니톨, 미정질 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트, 셸락, 세틸 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 파라핀, 왁스, 천연 발생 및 합성 검, 아카시아 검, 알기네이트, 덱스트란, 포화 및 불포화 지방산, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 식용유, 참기름, 코코넛 오일, 견과유(ground nut oil), 소이빈 오일(soy bean oil), 레시틴, 나트륨 락테이트, 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 소르브산, 벤조산, 시트르산, 아스코르브산, 탄산, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 염화칼 슘, 산화마그네슘, 산화아연, 이산화규소, 산화티탄, 이산화티탄, 황산마그네슘, 황산아연, 황산칼슘, 칼리, 인산칼슘, 인산이칼슘, 브롬화칼륨, 요오드화칼륨, 활석, 카올린, 펙틴, 크로스 포비돈, 한천 및 벤토나이트일 수 있다.
보조 물질 및 사용되는 이의 양의 선택은, 예를 들면, 피부, 점막 및 눈에 대한 감염에 대해 약제가 경구 투여, 피하 투여, 비경구 투여, 정맥내 투여, 복강내 투여, 피내 투여, 근육내 투여, 비내 투여, 구강 투여, 직장 투여 또는 국소 투여되는지에 따라 달라진다. 정제, 피복 정제, 캡슐제, 입제, 적하제, 쥬스제 및 시럽제 형태의 제형은 특히 경구 투여에 적합하며, 액제, 현탁제, 용이하게 재구성되는 무수 제형 및 분무제 형태의 제형은 비경구 투여, 국소 투여 및 흡입 투여에 적합하다. 용해된 형태의 데포(depot) 또는 패치 속에서, 임의로 피부를 통해 침투를 촉진시키는 제제의 첨가하에 본 발명에 따르는 화학식 IA 및/또는 화학식 IB의 사이클릭 치환된 아미노메틸 화합물은 경피 투여에 적합한 제형이다. 경구 투여 또는 경피 투여에 사용될 수 있는 제형은 본 발명에 따르는 화학식 IA 및/또는 화학식 IB의 사이클릭 치환된 아미노메틸 화합물을 속발 방식으로 방출시킬 수 있다.
본 발명에 따르는 약제 및 약제학적 조성물은 약제학적 제형의 선행 기술에서 익히 공지되어 있는 제제, 장치, 방법 및 공정으로 제조되며, 이는 예를 들면, 문헌[참조: "Remington's Pharmaceutical Sciences", ed., A.R. Gennaro, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), 특히 part 8, sections 76 to 93]에 기재되어 있는 바와 같다.
따라서, 예를 들면, 고체 제형(예: 정제)의 경우, 약제의 활성 화합물, 즉 화학식 IA 및/또는 화학식 IB의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 중의 하나는 본 발명에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 균질 분포로 포함하는 고체 예비제형 조성물을 형성하기 위해, 약제학적 캐리어, 예를 들면, 통상의 정제 성분(예: 옥수수 전분, 락토즈, 슈크로즈, 소르비톨, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘 또는 검), 및 약제학적 희석제(예: 물)와 함께 혼합될 수 있다. 본 발명에서 균질 분포는 활성 화합물이 전체 예비제형 조성물에 균일하게 분포되어 있는 의미로서 이해되므로, 이는 동일한 효과의 단위 용량 형태(예: 정제, 환제 또는 캡슐제)로 용이하게 분할될 수 있다. 이어서, 고체 예비제형 조성물은 단위 용량 형태로 분할된다. 본 발명에 따르는 약제 또는 본 발명에 따르는 조성물의 정제 또는 환제는 또한 피복될 수 있거나, 용량 형태를 서방출로 제공하기 위해 또 다른 방식으로 배합될 수 있다. 적합한 피복 조성물은 특히 중합체성 산 및 당해 중합체성 산과, 예를 들면, 셸락, 세틸 알콜 및/또는 셀룰로즈 아세테이트와 같은 물질과의 혼합물이다.
환자에게 투여되는 활성 화합물의 양은 다양하며 체중, 연령, 환자의 질환 이력 뿐만 아니라 투여 형태, 질환의 적응증 및 중증도에 따라 달라진다. 본 발명에 따르는 화학식 IA 및/또는 화학식 IB의 하나 이상의 사이클릭 치환된 아미노메틸 화합물 체중 1kg당 0.1 내지 5,000mg, 특히 1 내지 500mg, 바람직하게는 2 내지 250mg이 통상 투여된다.
다음 예는 본 발명을 보다 상세하고 설명하기 위해 제공된다.
다름슈타트(Darmstadt)에 소재하는 이. 머크(E. Merck)가 제조한 실리카 겔 60(0.040 내지 0.063mm)을 칼럼 크로마토그래피용 정지상으로서 사용한다.
박층 크로마토그래피 분석은 HPTLC 예비피복 판(다름슈타트에 소재하는 이. 머크가 제조한 실리카 겔 60 F 254)을 사용하여 수행된다.
모든 크로마토그래피 분석 및 분리를 위한 이동상의 혼합비는 항상 용적/용적으로 기재한다.
화학식 IV의 만니히 염기(Mannich base)는 문헌[참조: P. Horstmann and B. Unterhalt, Arch. Pharm. Med. Chem. 330, 362-364 (1997)] 및 독일 공개특허공보 제198 05 370호 및 독일 공개특허공보 제197 55 480호에 기재되어 있는 방법으로 합성된다.
본 발명에 따르는 입체 화학(엑소/엔도 이중결합 또는 E/Z 배위)을 측정하기 위한 1H-NMR 분석은 브루커(Bruker)사의 300MHz DPX 어드밴스(Advance) NMR 장치로 수행한다.
실시예 1
[1-(3-메톡시벤질)-3,4-디하이드로나프트-2-일메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드
1단계:
(1RS,2RS)-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로나프트-1-올
무수 디에틸 에테르 20ml 중의 2-디메틸아미노메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-1-온 8.13g의 용액을 교반하면서 20℃에서 무수 디에틸 에테르 50ml 중의 마그네슘 충전재 1.46g 및 3-메톡시벤질 클로라이드 8.8ml의 갓 제조한 그리냐르 시약에 적가했다. 반응 혼합물을 3시간 동안 가열하여 환류시키고, 포화 염화암모늄 용액 30ml를 적가하여 분해시킨 다음, 증류수로 희석시킨 후, 매 회 디에틸 에테르 50ml로 3회 추출했다. 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시켰다. 오일성 잔사를 용출제로서의 에틸 아세테이트/메탄올(20/1)을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 표제 화합물 9.41g(이론치의 72.3%)을 당해 단계에서 부분입체이성체 혼합물로서 수득했다.
2단계:
[1-(3-메톡시벤질)-3,4-디하이드로나프트-2-일메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드
단계 1로부터의 생성물 6.51g을 60℃에서 1시간 동안 빙초산 중의 브롬화수소 용액(33% HBr) 75ml를 사용하여 교반했다. 이어서, 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 물 150ml 속에 용해시켰다. 혼합물을 탄산칼륨으로 알칼리성으로 만들고, 매 회 메틸렌 클로라이드 50ml로 3회 추출했다. 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시켰다. 이러한 방식으로 수득한 표제 화합물의 조악한 염기를 2-부타논 중의 트리메틸클로로실란/물을 사용하여 하이드로클로라이드로 전환시켰다.
수율: 5.81g(이론치의 84.5%)
융점: 202 내지 204℃
실시예 2
[1-(4-클로로벤질-3,4-디하이드로나프트-2-일메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드
실시예 1에서 언급한 과정을 사용하되, 단계 1에서 3-메톡시 화합물 대신에 4-클로로벤질 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 수득했다.
융점: 247 내지 248℃
실시예 3
3-(2-디메틸아미노메틸-3,4-디하이드로나프트-1-일메틸)-페놀 하이드로클로라이드
A: 실시예 1, 단계 1로부터의 생성물 4.71g을 5시간 동안 빙초산 중의 브롬화수소 용액 60ml 속에서 가열하여 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 물 50ml 속에 용해시킨 다음, 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액을 가하여 중화시키고, 마지막으로 수산화암모늄으로 알칼리성으로 만들었다. 이를 매 회 에틸 아세테이트 30ml로 3회 추출하고, 추출물을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시켰다. 잔류하는 표제 화합물의 조악한 염기를 2-부타논 중의 트리메틸클로로실란/물을 사용하여 하이드로클로라이드로 전환시켰다.
수율: 3.75g(이론치의 78.4%)
융점: 151 내지 153℃(분해)
다음 경로에 의해 표제 화합물을 수득할 수 있다:
B: 톨루엔(20중량%) 중의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액 40ml를 무수 톨루엔 20ml 중의 실시예 1로부터의 생성물 2.06g의 현탁액에 가하고, 혼합물을 12시간 동안 가열하여 환류시켰다. 냉각시킨 후, 에탄올을 적가하여 분해시키고, 마지막으로 물과 혼합한 다음, 혼합물을 진공하에 증발시켰다. 메탄올 30ml를 잔사에 가하고, 혼합물을 여과토로 여과했다. 여액을 증발시키고, 이러한 방식으로 수득한 표제 화합물의 조악한 염기를 2-부타논 중의 트리메틸클로로실란/물을 사용하여 융점 특성이 위에서 수득한 생성물과 동일한 하이드로클로라이드로 전환시켰다.
수율: 1.58g(이론치의 79.6%)
실시예 4
실시예 3, 방법 A에서 언급한 과정을 사용하되, 상응하는 3급 알콜을 사용하여, 다음을 유사하게 수득했다:
4a: 5-(4-클로로벤질)-6-디메틸아미노메틸-7,8-디하이드로나프트-2-올 하이드로클로라이드
융점: 110℃(분해)
4b: [1-(2,4-디클로로벤질)-3,4-디하이드로나프트-2-일메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드
융점: 208 내지 209℃
4c: 5-(4-클로로벤질)-6-디메틸아미노메틸-7,8-디하이드로나프트-1-올 하이드로클로라이드
융점: 136 내지 139℃
4d: [5-(4-클로로벤질)-8,9-디하이드로-7H-벤조사이클로헵텐-6-일메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드
융점: 240 내지 243℃
4e: E-(5RS)-[5-(4-클로로벤질리덴)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드
융점: 181 내지 183℃
동일한 배치의 생성물로서, 실시예 화합물 4d 및 4e를 용출제로서의 에틸 아세테이트/메탄올(9/1)을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 유리 염기 형태로 분리시켰다.
4f: 6-디메틸아미노메틸-5-(3-하이드록시벤질)-7,8-디하이드로나프트-2-올 하이드로클로라이드
융점: 89℃(분해)
실시예 5
[1-(2-메톡시벤질)-3,4-디하이드로나프트-2-일메틸]-2-디메틸아민 하이드로클로라이드(5a) 및 E-(2RS)-[1-(2-메톡시벤질리덴)-1,2,3,4-테트라하이드로나프트-2-일메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드(5b)
포름산 45ml 중의 (2-메톡시벤질 클로라이드 및 2-디메틸아미노메틸-3,4-디하이드로나프탈렌-1-온으로부터 실시예 1, 단계 1과 유사하게 제조된) (1RS,2RS)-2-디메틸아미노메틸-1-(2-메톡시벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로나프트-1-올 7.06g의 용액을 20℃에서 3시간 동안 교반했다. 이를 물 100ml로 희석시키고, 탄산칼륨을 pH 9로 되도록 조금씩 첨가하여 알칼리성으로 만들었다. 혼합물을 매 회 메틸렌 클로라이드 50ml로 3회 추출했다. 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시켰다. 잔사를 용출제로서의 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 분리시키고, 2개의 표제 화합물을 염기로서 수득한 다음, 이를 2-부타논 중의 트리메틸클로로실란/물을 사용하여 하이드로클로라이드로 전환시켰다.
5a: 수율: 3.12g(이론치의 51.5%)
융점: 181 내지 183℃
5b: 수율: 2.38g(이론치의 39.3%)
융점: 228 내지 230℃
실시예 6
3-(4-디메틸아미노메틸-2,3-디하이드로-벤조[b]옥세핀-5-일메틸)-페놀 하이드로클로라이드(6a), E-(4RS)3-(4-디메틸아미노메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-일리덴-메틸)-페놀 하이드로클로라이드(6b) 및 Z-(4RS)3-(4-디메틸아미노메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-일리덴-메틸)페놀 하이드로클로라이드(6c)
(실시예 1, 단계 1과 유사하게 3-메톡시벤질마그네슘 클로라이드 및 4-디메틸아미노메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-온으로부터 제조된) (4RS,5RS)-4-디메틸아미노메틸-5-(3-메톡시벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-5-올 4.78g, 메탄설폰산 28ml 및 메티오닌 3.20g의 혼합물을 40℃에서 4일 동안 교반했다. 이어서, 얼음을 가하고, 혼합물을 조심스럽게 중탄산나트륨을 사용하여 알칼리성으로 만들었다. 이를 매 회 에틸 아세테이트 30ml로 3회 추출하고, 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 이러한 방식으로 수득한 조생성물 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 분리시키고, 각각의 화합물을 2-부타논 중의 트리메틸클로로실란/물을 사용하여 이의 하이드로클로라이드로 전환시켰다.
6a: 수율: 0.88g(이론치의 18.1%)
융점: 194 내지 196℃
6b: 수율: 0.76g(이론치의 15.7%)
융점: 120℃(분해)
6c: 수율: 1.29g(이론치의 26.5%)
융점: 154℃(분해)
실시예 7
[5-(4-클로로벤질)-2,3-디하이드로-벤조[b]-옥세핀-4-일메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드(7a), E-(4RS)[5-(4-클로로벤질리덴)-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]옥세핀-4-일메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드(7b) 및 Z-(4RS)[5-(4-클로로벤질리덴)-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]옥세핀-4-일메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드(7c)
(4RS,5RS)-5-(4-클로로벤질)-4-디메틸아미노메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-5-올 7.27g을 실시예 6에서 언급한 과정과 유사하게 메탄설폰산 43ml 및 메티오닌 4.81g과 반응시켰다. 마찬가지로 유사하게 후처리하고, 생성물을 분리시키고 염을 형성한 후, 표제 화합물을 백색 결졍 형태로 수득했다.
7a: 수율: 3.07g(이론치의 40.1%)
융점: 215 내지 217℃
7b: 수율: 0.93g(이론치의 12.1%)
융점: 92℃(분해)
7c: 수율: 1.69g(이론치의 22.1%)
융점: 162 내지 164℃
실시예 8
2-클로로-5-(4-디메틸아미노메틸-2,3-디하이드로-벤조[b]옥세핀-5-일메틸)페놀 하이드로클로라이드
실시예 6에서 언급한 과정을 사용하여 (4RS,5RS)-5-(4-클로로-3-메톡시벤질)-4-디메틸아미노메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]옥세핀-5-올 1.85g, 메탄설폰산 10ml 및 메티오닌 1.12g으로부터 표제 화합물 0.80g(이론치의 42.7%)을 수득했다.
융점: 220 내지 222℃
실시예 9
3-(4-디메틸아미노메틸-2,3-디하이드로-벤조[b]티오펜-5-일메틸)-페놀 하이드로클로라이드(9a) 및 Z-(4RS)-3-(4-디메틸아미노메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b]티오펜-5-일리덴메틸)-페놀 하이드로클로라이드(9b)
용출제로서의 에틸 아세테이트/메탄올(3/1)을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 생성물을 분리시키고 하이드로클로라이드로 전환시킨 후, 실시예 6에서 언급한 과정을 사용하여 (4RS,5RS)-4-디메틸아미노메틸-5-(3-메톡시벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-5-올 8.00g, 메탄설폰산 45ml 및 메티오닌 5.11g으로부터 표제 화합물을 수득했다.
9a: 수율: 3.43g(이론치의 42.2%)
융점: 92%(분해)
9b: 수율: 1.57g(이론치의 19.4%)
융점: 209 내지 210℃
실시예 10
(1RS)-3-(4-디메틸아미노메틸-1-옥소-2,3-디하이드로-벤조[b]티에핀-5-일메틸)-페놀 하이드로클로라이드
아세트산 6ml 및 과산화수소 수용액(30중량% H2O2) 0.5ml 중의 실시예 9a로부터의 생성물 0.60g을 20℃에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 30ml로 희석시키고, 먼저 3N 수산화나트륨 용액을 사용하고, 이어서 탄산칼륨을 사용하여 pH가 8로 되도록 알칼리성으로 만들었다. 혼합물을 매 회 에틸 아세테이트 20ml로 3회 추출했다. 합한 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시켰다. 잔사를 2-부타논 중의 트리메틸클로로실란/물을 사용하여 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 이러한 방식으로 표제 화합물을 0.53g(이론치의 84.5%) 수득했다.
융점: 96℃(분해)
실시예 11
[5-(4-클로로벤질)-2,3-디하이드로-벤조[b]티에핀-4-일메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드
[(4RS)-4-디메틸아미노메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b]티에핀-5-온 및 4-클로로벤질마그네슘 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 1에서 언급한 바와 같이 제조된] (4RS,5RS)-5-(4-클로로벤질)-4-디메틸아미노메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]티에핀-5-올 3.00g, 메탄설폰산 17ml 및 메티오닌 1.90g을 50℃에서 7일 동안 교반했다. 실시예 6에서 언급한 바와 같이, 후처리하고 정제한 다음 하이드로클로라이드로 전환시킨 후, 표제 화합물을 1.87g(이론치의 59.4%) 수득했다.
융점: 223 내지 224℃
실시예 12
(1R,S)-[5-(4-클로로벤질)-1-옥소-2,3-디하이드로-벤조[b]티에핀-4-일메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드
실시예 11로부터의 생성물 0.25g을 실시예 10에서 언급한 과정을 사용하여 과산화수소 수용액(30중량% H2O2) 0.2ml를 사용하여 아세트산 2.3ml 속에서 산화시켰다. 마찬가지로 유사하게 후처리하고 하이드로클로라이드를 형성한 후, 표제 화합물을 0.21g(이론치의 80.6%) 수득했다.
융점: 227 내지 229℃
실시예 13
E-(4RS)-[5-(3-메톡시벤질리덴)-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]옥세핀-4-일메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드
(4RS,5RS)-4-디메틸아미노메틸-5-(3-메톡시벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]옥세핀-5-올(실시예 6 참조) 1.00g 및 6N 염산 48ml를 20℃에서 24시간 동안 교반하고, 50℃에서 8시간 동안 교반했다. 이어서, 혼합물을 6N 수산화나트륨 용액을 사용하여 알칼리성으로 만들고, 매 회 에틸 아세테이트 20ml로 3회 추출했다. 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시켰다. 잔사를 용출제로서의 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 디에틸 에테르 중의 염화수소 용액을 사용하여 하이드로클로라이드로 전환시킨 후, 표제 화합물을 0.72g(이론치의 68.6%) 수득했다.
융점: 170 내지 172℃
실시예 14
E-(4RS)-[5-(3-메톡시벤질리덴)-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]티에핀-4-일메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드(14a) 및 이의 Z 이성체(14b)
(4RS,5RS)-4-디메틸아미노메틸-5-(3-메톡시벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]티에핀-5-올(실시예 9 참조) 5.00g을 실시예 13에서 언급한 과정에 의해 6N 염산 230ml와 반응시켰다. 마찬가지로 유사하게 후처리한 후, 에틸 아세테이트/메탄올(3/1)을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 이중결합 이성체를 분리시키고 하이드로클로라이드로 전환시킨 후, 표제 화합물을 백색 결정 형태로 수득했다.
14a: 수율: 1.10g(이론치의 20.9%)
융점: 166 내지 169℃
14b: 수율: 2.56g(이론치의 48.7%)
융점: 164 내지 167℃
본 발명에 따르는 약제의 약제학적 제형
화합물 6b, (E-(4RS)3-(4-디메틸아미노메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-일리덴메틸)-페놀 하이드로클로라이드)의 하이드로클로라이드 1g을 실온에서 주사용수 1ℓ 속에 용해시키고, 당해 용액을 NaCl(염화나트륨)의 첨가에 의해 등장 조건으로 되도록 조절했다.
본 발명에 따르는 화합물의 약리학적 고찰
문헌[참조: I.C. Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240 (1959)]에 의해 수정된, 페닐퀴논-유도된 고통 시험(phenylquinone-induced writhing test)에서 마우스의 본 발명에 따르는 화합물의 항통각성 활성을 고찰했다. 체중이 25 내지 30g인 수컷 NMRI 마우스를 당해 시험에 사용했다. 물질당 10마리의 동물을 그룹지워 본 발명에 따르는 화합물을 정맥내 투여한 후 10분 동안 복강내에 0.02% 페닐퀴논 수용액[페닐벤조퀴논, 다이젠호펜 소재의 시그마(Sigma); 5% 에탄올을 첨가하여 용액을 제조하고 45℃에서 수욕 속에서 저장함] 0.3ml/마우스로 투여했다. 동물들을 관찰 케이지 속에 개별적으로 위치시켰다. 통증 유도된 신장 운동(소위 고통 반응 = 뒷다리를 뻗어서 몸체를 세움)을 하는 동물의 수를 페닐퀴논 투여 후 5 내지 20분 동안 푸시-버튼 카운터(push-button counter)로 계수했다.
본 발명에 따르는 화합물을 투여하지 않은 그룹과 유사하게 조사한 동물 그룹과 비교한 고통 반응에서의 투여량-의존 감소로부터 퇴행 분석[regression analysis; 평가 프로그램, 에켄탈 소재의 마르텐스 EDV 서비스(Martens EDV Service)]에 의해 고통 반응의 ED50 값을 계산했다.
물질 대부분을 표준 용량 10mg/kg으로 시험했다. 하나의 물질에 의한 고통 반응 억제율(%)을 다음 수학식 1에 따라 계산했다:
Figure 112003000726596-pct00015
결과를 선택된 화합물에 대해 표 1에 요약한다.
실시예 번호 고통 시험, 마우스, 정맥내 고통 반응 감소율 또는 ED50[mg/kg]
2 6.85(61.5%)
3 93%
4e 69%
4c 84%
7c 79%
6a 95%
6b 91%[21.5mg/kg]
6c 78%
표 1의 결과는 본 발명에 따르는 화합물, 특히, 용량 2.15mg/체중 kg에서 이미 억제율이 91%인, 실시예 화합물 번호 6b, (E-(4RS)3-(4-디메틸아미노메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-일리덴메틸)-페놀 하이드로클로라이드)가 생체내에서 진통 효과를 갖는 것으로 나타냈다. 동시에, 본 발명에 따르는 화합물은 δ-수용체와 전혀 결합되지 않거나 거의 결합되지 않으며 δ-수용체에 대해 특이 활성을 갖지 않았다.

Claims (23)

  1. 화학식 IA 및/또는 화학식 IB의 사이클릭 치환된 아미노메틸 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 IA
    Figure 112007068755158-pct00026
    화학식 IB
    Figure 112007068755158-pct00027
    위의 화학식 IA 및 화학식 IB에서,
    R1은 페닐 환의 2, 3, 4, 5 또는 6위치에서, 각각의 경우, H, F, Cl, OH, O-CH3, O-(C2-6-알킬), O-(C3-7-사이클로알킬), CH3, C2-6-알킬, CH2F, CHF2 또는 CF3를 나타내고,
    R2는 페닐 환의 2, 3, 4, 5 또는 6위치에서, 각각의 경우, H, F, Cl, CH3, C2-6-알킬, CH2F, CHF2 또는 CF3를 나타내고,
    R3 및 R4는 서로 독립적으로 방향족 환의 α-, β-, γ- 및/또는 δ-위치에서, 각각의 경우, H, F, Cl, OH, O-CH3, O-(C2-6-알킬), O-(C3-7-사이클로알킬), CH3, C2-6-알킬, CH2F, CHF2, CF3, O-아릴, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고,
    R5 및 R6은 서로 독립적으로 CH3, C2-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, CH2-(C3-7-사이클로알킬), 아릴, (C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴 또는 (C1-6-알킬)-헤테로사이클릴을 나타내고,
    X는 CH2, O, S, SO 또는 SO2를 나타내고,
    n은 X가 CH2인 경우, 0, 1, 2 또는 3이고, X가 O, S, SO 또는 SO2인 경우, 1, 2 또는 3이고,
    여기서, 아릴은 페닐, 나프틸 또는 안트라세닐이거나, OH, F, Cl, Br, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, CH2F, CHF2, CF3, O-C1-6-알킬, O-C3-7-사이클로알킬, O-CH2-C3-7-사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환된 페닐, 나프틸 또는 안트라세닐이고,
    헤테로사이클릴은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 피리미디닐, 인돌리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 카바졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5원, 6원 또는 7원 사이클릭 라디칼이고,
    화학식 IB의 경우, 엑소사이클릭 이중결합의 배위는 E 또는 Z이다.
  2. 제1항에 있어서, 서로 독립적으로 R1이 OH, O-CH3 또는 Cl을 나타내고, R2가 H 또는 Cl을 나타내고, R3이 H 또는 OH를 나타내고, R4가 H를 나타내고, R5 및 R6이 CH3을 나타내고, X가 CH2, O, S 또는 SO를 나타내고, n이 1 또는 2를 나타내는 화학식 IA의 사이클릭 치환된 아미노메틸 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, 서로 독립적으로 R1이 3-OH, 2-O-CH3, 3-O-CH3 또는 4-Cl을 나타내고, R2가 H, 2-Cl 또는 4-Cl을 나타내고, R3이 H, α-OH 또는 β-OH를 나타내고, R4가 H를 나타내고, R5 및 R6이 CH3을 나타내고, X가 CH2, O, S 또는 SO를 나타내고, n이 1 또는 2를 나타내는 화학식 IA의 사이클릭 치환된 아미노메틸 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서, R1이 OH, O-CH3 또는 Cl을 나타내고, R2, R3 및 R4가 H를 나타내고, R5 및 R6이 CH3을 나타내고, X가 CH2, O 또는 S를 나타내고, n이 1 또는 2를 나타내고, 엑소사이클릭 이중결합의 배위가 E 또는 Z인 화학식 IB의 사이클릭 치환된 아미노메틸 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서, R1이 3-OH, 2-O-CH3, 3-O-CH3 또는 4-Cl을 나타내고, R2, R3 및 R4가 H를 나타내고, R5 및 R6이 CH3을 나타내고, X가 CH2, O 또는 S를 나타내고, n이 1 또는 2를 나타내고, 엑소사이클릭 이중결합의 배위가 E 또는 Z인 화학식 IB의 사이클릭 치환된 아미노메틸 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 IA에 따르는 엔도사이클릭 이중결합 및 화학식 IB에 따르는 엑소사이클릭 이중결합을 갖는 이성체들의 혼합물 형태로 존재하는 화학식 IA 및/또는 화학식 IB의 사이클릭 치환된 아미노메틸 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 라세미체 형태, 순수 거울상이성체 형태, 또는 목적하는 임의의 혼합비의 거울상이성체들의 혼합물 형태의 화학식 IA 및/또는 화학식 IB의 사이클릭 치환된 아미노메틸 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 아미노 화합물이
    [1-(4-클로로벤질)-3,4-디하이드로-나프트-2-일메틸]-디메틸아민,
    3-(2-디메틸아미노메틸-3,4-디하이드로-나프트-1-일메틸)-페놀,
    5-(4-클로로벤질)-6-디메틸아미노메틸-7,8-디하이드로-나프트-1-올,
    E-(5RS)-[5-(4-클로로벤질리덴)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일메틸]-디메틸아민,
    Z-(4RS)-[5-(4-클로로벤질리덴)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-4-일메틸]-디메틸아민,
    3-(4-디메틸아미노메틸-2,3-디하이드로-벤조[b]옥세핀-5-일메틸)-페놀,
    E-(4RS)-3-(4-디메틸아미노메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-일리덴메틸)-페놀 및
    Z-(4RS)-3-(4-디메틸아미노메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-일리덴메틸)-페놀로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 IA 및/또는 화학식 IB의 사이클릭 치환된 아미노메틸 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 화학식 II의 3급 알콜을 산과 반응시킴을 포함하는 공정 단계(a)를 특징으로 하는, 화학식 IA 및/또는 화학식 IB의 화합물의 제조방법.
    화학식 IA
    Figure 112007068755158-pct00028
    화학식 IB
    Figure 112007068755158-pct00029
    화학식 II
    Figure 112007068755158-pct00030
    위의 화학식 IA, 화학식 IB 및 화학식 II에서,
    R1은 페닐 환의 2, 3, 4, 5 또는 6위치에서, 각각의 경우, H, F, Cl, OH, O-CH3, O-(C2-6-알킬), O-(C3-7-사이클로알킬), CH3, C2-6-알킬, CH2F, CHF2 또는 CF3를 나타내고,
    R2는 페닐 환의 2, 3, 4, 5 또는 6위치에서, 각각의 경우, H, F, Cl, CH3, C2-6-알킬, CH2F, CHF2 또는 CF3를 나타내고,
    R3 및 R4는 서로 독립적으로 방향족 환의 α-, β-, γ- 및/또는 δ-위치에서, 각각의 경우, H, F, Cl, OH, O-CH3, O-(C2-6-알킬), O-(C3-7-사이클로알킬), CH3, C2-6-알킬, CH2F, CHF2, CF3, O-아릴, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고,
    R5 및 R6은 서로 독립적으로 CH3, C2-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, CH2-(C3-7-사이클로알킬), 아릴, (C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴 또는 (C1-6-알킬)-헤테로사이클릴을 나타내고,
    X는 CH2, O, S, SO 또는 SO2를 나타내고,
    n은 X가 CH2인 경우, 0, 1, 2 또는 3이고, X가 O, S, SO 또는 SO2인 경우, 1, 2 또는 3이고,
    여기서, 아릴은 페닐, 나프틸 또는 안트라세닐이거나, OH, F, Cl, Br, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, CH2F, CHF2, CF3, O-C1-6-알킬, O-C3-7-사이클로알킬, O-CH2-C3-7-사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환된 페닐, 나프틸 또는 안트라세닐이고,
    헤테로사이클릴은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 피리미디닐, 인돌리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 카바졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5원, 6원 또는 7원 사이클릭 라디칼이고,
    화학식 IB의 경우, 엑소사이클릭 이중결합의 배위는 E 또는 Z이다.
  10. 제9항에 있어서, 공정 단계(a)가, 라디칼 R1, R3 및 R4 중의 하나 이상이 O-CH3을 나타내는 화학식 II의 3급 알콜을, 화학식 II의 3급 알콜에서 상응하는 라디칼 R1, R3 및 R4가 O-CH3을 나타내는 경우, 빙초산, 진한 브롬화수소산 및 메탄설폰산/메티오닌 중의 브롬화수소를 포함하는 그룹으로부터 선택된 제제를 사용하여, 라디칼 R1, R3 및 R4가 OH를 나타내는 화학식 IA 및/또는 화학식 IB의 화합물로 전환시킴을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  11. 제9항에 있어서, 공정 단계(a) 전에, 화학식 III의 3급 알콜을, 화학식 III에서 상응하는 라디칼 R7, R8 또는 R9가 O-CH3, O-(C2-6-알킬), O-(C3-7-사이클로알킬), O-CH2-페닐 또는 O-SiR10R11R12인 경우, R1, R3 및 R4가, 각각의 경우, OH인 제9항에 따르는 화학식 II의 3급 알콜로 전환시킴을 포함하는 공정 단계(b)를 수행함을 특징으로 하는 방법.
    화학식 III
    Figure 112007068755158-pct00031
    위의 화학식 III에서,
    R2, R5, R6, X 및 n은 제9항에서 정의한 바와 같고,
    R7은 페닐 환의 2, 3, 4, 5 또는 6위치에서, 각각의 경우, H, F, Cl, O-CH3, O-(C2-6-알킬), O-(C3-7-사이클로알킬), O-CH2-페닐, O-SiR10R11R12, CH3, C2-6-알킬, CH2F, CHF2 또는 CF3를 나타내고, 여기서, R10, R11 및 R12는 서로 독립적으로 CH3, C2-6-알킬 또는 페닐이고,
    R8 및 R9는 서로 독립적으로 방향족 환의 α-, β-, γ- 및/또는 δ-위치에서, 각각의 경우, H, F, Cl, O-CH3, O-(C2-6-알킬), O-(C3-7-사이클로알킬), O-CH2-페닐, O-SiR10R11R12, CH3, C2-6-알킬, CH2F, CHF2, CF3, O-아릴, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고, 여기서, R10, R11 및 R12는 서로 독립적으로 CH3, C2-6-알킬 또는 페닐이고,
    라디칼 R7, R8 및 R9 중의 하나 이상은 O-CH3, O-(C2-6-알킬), O-(C3-7-사이클로알킬), O-CH2-페닐 또는 O-SiR10R11R12이고,
    여기서, 아릴은 페닐, 나프틸 또는 안트라세닐이거나, OH, F, Cl, Br, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, CH2F, CHF2, CF3, O-C1-6-알킬, O-C3-7-사이클로알킬, O-CH2-C3-7-사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환된 페닐, 나프틸 또는 안트라세닐이고,
    헤테로사이클릴은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 피리미디닐, 인돌리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 카바졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5원, 6원 또는 7원 사이클릭 라디칼이다.
  12. 제9항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 II 또는 화학식 III의 3급 알콜을 제조하기 위해, 공정 단계(a) 및 공정 단계(b) 전에, 화학식 IV의 케톤을 화학식 V의 유기 금속 화합물과 반응시킴을 포함하는 공정 단계(c)를 수행함을 특징으로 하는 방법.
    화학식 IV
    Figure 112003000726596-pct00022
    위의 화학식 IV에서,
    R5, R6, X 및 n은 제9항에서 정의한 바와 같고,
    R8 및 R9는 제11항에서 정의한 바와 같다.
    화학식 V
    Figure 112003000726596-pct00023
    위의 화학식 V에서,
    R2는 제9항에서 정의한 바와 같고,
    R7은 제11항에서 정의한 바와 같고,
    Z는 MgCl, MgBr, MgI 또는 Li를 나타낸다.
  13. 제9항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 S인 화학식 IA 및/또는 화학식 IB의 화합물이 공정 단계(d)에서 산화제에 의해 X가 SO 및/또는 SO2인 화학식 IA 및/또는 화학식 IB의 화합물로 전환됨을 특징으로 하는 방법.
  14. 제9항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 공정 단계(a) 후 및, 임의로, 공정 단계(d) 전 또는 후에, 라디칼 R1, R3 및 R4 중의 하나 이상이 O-CH3을 나타내는 화학식 IA 및/또는 화학식 IB의 화합물을 상응하는 라디칼 R1, R3 및 R4가 OH를 나타내는 화학식 IA 및/또는 화학식 IB의 화합물로 전환시킴을 포함하는 공정 단계(e)를 수행함을 특징으로 하는 방법.
  15. 제9항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 공정 단계(a), 공정 단계(d) 또는 공정 단계(e) 후에, 화학식 IA 및/또는 화학식 IB의 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 포함하는 공정 단계(f)를 수행함을 특징으로 하는 방법.
  16. 제9항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 공정 단계(a) 후, 공정 단계(d) 전 또는 후, 공정 단계(e) 전 또는 후, 또는 공정 단계(f) 후에, 화학식 IA 및 화학식 IB의 화합물 및, 임의로, 약제학적으로 허용되는 이의 염을 분리시킴을 포함하는 공정 단계(g)를 수행함을 특징으로 하는 방법.
  17. 화학식 II 또는 화학식 III의 3급 알콜.
    화학식 II
    Figure 112003000726596-pct00024
    화학식 III
    Figure 112003000726596-pct00025
    위의 화학식 II 및 화학식 III에서,
    R1 내지 R6, X 및 n은 제9항에서 정의한 바와 같고,
    R7 내지 R9는 제11항에서 정의한 바와 같다.
  18. 삭제
  19. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 IA 및/또는 화학식 IB의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적 보조 물질을 포함하는, 통증 치료용 약제학적 조성물.
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
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