KR100794169B1 - 제어 방출성 록소프로펜을 함유하는 경구 이층정 및 그의제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 제어 방출성 록소프로펜을 함유하는 경구 이층정 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 상세하게는 록소프로펜을 적절한 서방기제를 이용하여 파우더코팅한 후 적절한 부형제와 혼합한 서방성 과립물과 코팅되지 않은 록소프로펜을 적절한 부형제들과 혼합한 속방성 과립물을 이층 정제화 함으로써 일정시간 동안 제어 방출되도록 제조된 경구 제제의 조성물 및 약제학적 제조방법에 관한 것이다.

록소프로펜, 제어 방출, 파우더코팅, 이층정

Description

제어 방출성 록소프로펜을 함유하는 경구 이층정 및 그의 제조방법{Controlled-release Loxoprofen Containing Oral Bilayer Tablet and it's Manufacturing Process}

도 1은 본 발명에 따른 제어 방출성 록소프로펜 이층 정제의 단면을 도시한 것이고,

도 2는 제어 방출성 록소프로펜 이층정제의 약물 방출 양상을 그래프로 나타낸 것이다.

본 발명은 록소프로펜을 제어 방출 제제화함으로써 유효 약물 농도를 적절하게 유지하게 하여 치료효과를 상승시키며 근골격계 통증 환자의 투약 요법을 1 일 3 회 요법에서 1 일 2 회로 단순화하여 환자의 복약 편의성 및 복용 순응도를 향상시키는 제제의 개발에 관한 것이다.

록소프로펜(화학명: 2-[4-(2-옥소사이클렌펜틸)페닐]프로피온산)은 프로피온 계 비스테로이드성 소염진통제(NSAID)로서, 주로 록소프로펜의 소디움염 형태인 록소프로펜 소디움(Loxoprofen Sodium)으로 사용되고 있다. 록소프로펜 소디움은 만성 관절류마티즘, 변형성 관절증, 요통증, 견관절 주위염 등에 효과적이고, 이외에도 수술후 또는 외상후 및 발치후 통증 개선에도 효과적인 것으로 알려져 있으며, 현재 경구용 정제로 폭넓게 사용되고 있다. 이 약물은 또다른 프로피온산계 비스테로이드성 소염진통제인 케토프로펜(Ketoprofen) 또는 이부프로펜(Ibuprofen) 등과는 상이한 작용기전을 가지며, 염증과 통증의 원인 물질인 프로스타글란딘(Prostaglandin)의 생합성을 억제함으로써 뛰어난 소염진통 효과를 나타낸다. 즉, 이 약물은 프로드럭으로서, 경구투여시 체내에서 케톤환원효소(Ketone-Reductase)에 의하여 대사를 받아 2-[p-(트랜스-2-하이드록시사이클로펜틸)페닐]프로피온산이 되어 프로스타글란딘 생합성 효소인 사이클로옥시게나제 (Cyclooxygenase)를 저해함으로써 우수한 소염진통 효과를 나타낸다. 현재 록소프로펜은 소디움염의 형태로 정제화 되어 록소프로펜으로서 60 mg 정제를 1 일 3 회 복용하게 되는데 주 사용 환자층인 근골격계 환자들의 치료 특성상 장기간 복용해야 한다는 점에서 1 일 3 회 복용법은 환자의 복용 편의성이 많이 결여되어 있어 환자의 복약 순응도가 낮아질 수 있다는 단점이 있다. 따라서, 록소프로펜의 제어방출화를 통하여 환자의 복약 편의성과 복약 순응도를 증진할 수 있는 록소프로펜 제어 방출형 제제의 개발이 절실히 요구되고 있다.

본 발명의 목적은 록소프로펜을 1 일 2 회 용법의 제어 방출성 제제화하는 것이다. 상기와 같은 방법으로 제조된 본 발명에 따른 제제는 유효 약물의 방출에 있어, 1 일 2 회 90 mg 복용법으로, 초기에는 진통에 유효한 농도를 방출하고, 이후 장시간 약물이 지속적으로 방출되게 함으로써 12 시간 약효가 지속될 수 있고, 유효 약물 농도를 일정하게 유지하게 하여 치료효과를 상승시키며 근골격계 통증 환자의 제약 제제 요법을 단순화하여 환자의 복약 편의성 및 복용 순응도를 향상시키는 이점을 가진다.

아래에서 제시된 목적을 이루기 위한 본 발명의 구성을 상세하게 설명한다.

본 발명의 적절한 실시형태에 따르면, 본 발명의 제어 방출성 록소프로펜 제제는, 먼저 록소프로펜을 적절한 서방성기제를 이용하여 파우더코팅함으로써 록소프로펜에 제어방출성을 부여하는 과정과, 파우더코팅된 록소프로펜을 적절한 부형제와 혼합한 서방성 과립물 및 코팅되지 않은 록소프로펜과 적절한 부형제를 혼합한 속방성 과립물을 이용하여 이층으로, 정제화하는 과정을 포함한다.

본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 록소프로펜을 서방성 기제인 에칠셀룰로오스로 파우더코팅한 다음 여기에 적절한 부형제로서 무수인산일수소칼슘, 미결정셀룰로오스 등을 혼합하여 이층 정제화 함으로써 제어 방출되는 경구제제를 제공할 수 있다.

본 발명의 또 다른 적절한 실시형태에 따르면, 상기 록소프로펜에 서방성 기 제인 에칠셀룰로오스의 사용량이 활성성분 대비 0.5 내지 2 중량%인 경구제제를 제공할 수 있다. (에칠셀룰로오스의 사용량이 활성성분 대비 0.5 중량% 미만일 경우 록소프로펜의 제어 방출성을 기대할 수 없고, 2 중량% 초과일 경우 서방성이 너무 강하여 유효한 량의 록소프로펜의 방출이 불가능하기 때문이다.)

이하 상기와 같은 기술적 특징을 가지는 본 발명을 상세하게 설명하기로 한다.

(1) 제어 방출성 부여 과정으로서의 록소프로펜 파우더코팅

도 1은 본 발명에 따른 제어 방출성 록소프로펜 이층 정제의 단면을 도시한 것이다. 도 1에 도시된 것처럼, 본 발명의 제어 방출성 록소프로펜 이층 정제는 한 층에는 에칠셀룰로오스로 파우더코팅된 록소프로펜을 함유하고, 나머지 한 층에는 코팅되지 않은 록소프로펜을 함유한다.

제어 방출성 록소프로펜 이층 정제를 제조하기 위해 유효량의 록소프로펜에 에칠셀룰로오스(Aqualon N50, Hercules Inc.,미국)를 에탄올과 메칠렌클로라이드의 1 : 1 공용매에 완전히 용해시킨 코팅액으로 파우더코팅함으로써 제어 방출성이 부여된 록소프로펜을 제조하였다. 이때 록소프로펜의 파우더코팅시 유동층코팅기(UniGlatt, Glatt GmbH, 독일)를 사용하였으며, 주입 공기 온도 42 ℃, 생성물 온도 38 ℃, 분무 속도 5 g/min, 주입 공기 속도 5 m/sec, 분사 노즐 압력 1.5 bar, 분사 노즐 직경 0.8 mm의 조건으로 가동하였다. 그 가동조건은 표-1에 기술하였다.

(2) 제어방출성 록소프로펜 이층 정제의 제조

제어 방출성 록소프로펜 이층 정제를 제조하기 위하여, 에칠셀룰로오스로 파우더코팅된 록소프로펜에 부형제로서 무수인산일수소칼슘과 미결정셀룰로오스, 활택제, 착색제 등을 넣어 균일하게 혼합하여 서방성 과립물을 제조하였고, 코팅되지 않은 록소프로펜에 미결정셀룰로오스, 활택제, 착색제 등을 넣어 혼합하여 속방성 과립물을 제조한 다음 이층 정제화 하였다. 정제화는 이중 정제기를 이용하였고, 정제의 복용량은 통상적인 록소프로펜의 1 일 복용량인 180 mg의 절반인 90 mg으로 하였다.

표-1 유동층 코팅기 가동 조건

이하 본 발명이 상기의 재료 및 방법을 이용하여 실시예 및 비교예를 통하여 상세하게 설명이 되지만, 제시된 실시예는 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다.

　　　　

실시예 1

(1) 제어 방출성 록소프로펜 파우더코팅

표-1의 조건으로 유동층 코팅기내에서 록소프로펜 소디움 510.75 g을 유동화시킨 다음, 주성분대비 0.5 중량%의 에칠셀룰로오스 2.55 g을 무수에탄올 250 g과 메칠렌클로라이드 250 g에 완전히 용해시킨 코팅액을 분사함으로써 파우더코팅된 제어 방출성 록소프로펜을 제조한다.

(2) 제어 방출성 록소프로펜 이층 정제의 제조

1) 서방성 과립물 제조

2) 속방성 과립물 제조

주성분대비 0.5 중량%로 파우더코팅된 록소프로펜 소디움 513.3 g, 무수인산일수소칼슘 200 g, 미결정셀룰로오스 279.2 g, 스테아린산마그네슘 5 g 및 황색 203호 2.5 g을 균일하게 혼합하여 서방성 과립물을 제조한다. 다음 코팅되지 않은 록소프로펜 소디움 510.75 g, 미결정셀룰로오스 481.75 g, 스테아린산마그네슘 5 g, 적색40호 2.5 g 을 균일하게 혼합하여 속방성 과립물을 제조한 다음, 정제당 200 mg 질량으로 이층 정제화하여 제어 방출성 록소프로펜 이층 정제를 제조한다.

실시예 2

(1) 제어 방출성 록소프로펜 파우더코팅

표-1의 조건으로 유동층 코팅기내에서 록소프로펜 소디움 510.75 g을 유동화시킨 다음, 주성분대비 1.0 중량%의 에칠셀룰로오스 5.11 g을 무수에탄올 250 g과 메칠렌클로라이드 250 g에 완전히 용해시킨 코팅액을 분사함으로써 파우더코팅된 제어 방출성 록소프로펜을 제조한다.

(2) 제어 방출성 록소프로펜 이층 정제의 제조

1) 서방성 과립물 제조

2) 속방성 과립물 제조

주성분대비 1.0 중량%로 파우더코팅된 록소프로펜 소디움 515.86 g, 무수인산일수소칼슘 200 g, 미결정셀룰로오스 276.64 g, 스테아린산마그네슘 5 g 및 황색 203호 2.5 g을 균일하게 혼합하여 서방성 과립물을 제조한다. 다음 코팅되지 않은 록소프로펜 소디움 510.75 g, 미결정셀룰로오스 481.75 g, 스테아린산마그네슘 5 g, 적색40호 2.5 g 을 균일하게 혼합하여 속방성 과립물을 제조한 다음, 정제당 200 mg 질량으로 이층 정제화하여 제어 방출성 록소프로펜 이층 정제를 제조한다.

실시예 3

(1) 제어 방출성 록소프로펜 파우더코팅

표-1의 조건으로 유동층 코팅기내에서 록소프로펜 소디움 510.75 g을 유동화시킨 다음, 주성분대비 2.0 중량%의 에칠셀룰로오스 10.215 g을 무수에탄올 250 g과 메칠렌클로라이드 250 g에 완전히 용해시킨 코팅액을 분사함으로써 파우더코팅된 제어 방출성 록소프로펜을 제조한다.

(2) 제어 방출성 록소프로펜 이층 정제의 제조

1) 서방성 과립물 제조

2) 속방성 과립물 제조

주성분대비 1.0 중량%로 파우더코팅된 록소프로펜 소디움 520.965 g, 무수인산일수소칼슘 200 g, 미결정셀룰로오스 271.535 g, 스테아린산마그네슘 5 g 및 황색 203호 2.5 g을 균일하게 혼합하여 서방성 과립물을 제조한다. 다음 코팅되지 않은 록소프로펜 소디움 510.75 g, 미결정셀룰로오스 481.75 g, 스테아린산마그네슘 5 g, 적색40호 2.5 g 을 균일하게 혼합하여 속방성 과립물을 제조한 다음, 정제당 200 mg 질량으로 이층 정제화하여 제어 방출성 록소프로펜 이층 정제를 제조한다.

비교예 1

(1) 록소프로펜 90 mg 일반정제

록소프로펜 1021.5 g, 유당 400 g, 미결정셀룰로오스 568.5 g 및 스테아린산마그네슘 10 g을 균일하게 혼합한 다음, 정제화하여 록소프로펜 90 mg 일반정제를 제조한다.

　　　　　

실험예 1

제어방출성 록소프로펜 이층 정제와 록소프로펜 일반정제의 약물 방출율(%)을 확인하기 위하여 각각의 실시예와 비교예1의 용출 실험을 실시하였으며 검액 채취시간은 1, 2, 3, 6, 9, 12의 총 6 시점으로 실시하였다.

각각의 실시예는 제어 방출 양상을 보였으며, 비교예는 빠른 시간내에 정제중 주약 함유량의 거의 대부분을 방출하였음을 알 수 있었다. 이를 통해 각 실시예가 록소프로펜을 제어방출하고 있음을 확인할 수 있었다.

본 발명에 의하면, 제어방출성을 갖는 1 일 2 회 용법의 록소프로펜 이층 정제를 제조함으로써 초기의 신속한 유효 약물의 방출 및 12 시간 동안 유효 약물 농도를 일정하게 유지하게 하여 치료효과를 신속하고도 지속적으로 나타낼 수 있으며, 근골격계 통증 환자의 제약 제제 요법을 단순화하여 환자의 복약 편의성 및 복약 순응도를 향상시킬 수 있다.

Claims (8)

1. 삭제
2. 삭제
3. 서방성기제인 에칠셀룰로오스로 파우더코팅된 록소프로펜을 함유하는 서방정제층과, 코팅되지 않은 록소프로펜을 함유하는 속방정제층으로 구성된, 제어방출성 록소프로펜 함유 경구 이층 정제 조성물.
4. 청구항 3에 있어서, 에칠셀룰로오스의 사용량이 이층 정제 중 서방정제층에 함유되는 주성분 중량 대비 0.5 내지 2.0 중량%인 정제 조성물.
5. 록소프로펜을 서방성기제인 에칠셀룰로오스로 파우더코팅한 후 부형제와 혼합하여 서방성 과립을 제조하고, 코팅되지 않은 록소프로펜을 부형제와 혼합하여 속방성 과립을 제조한 다음, 이층으로 정제화하여 서방정제층과 속방정제층으로 구성된, 제어 방출성 록소프로펜 함유 경구 이층 정제의 제조방법.
6. 청구항 5에 있어서, 서방성기제로 에칠셀룰로오스 0.5 내지 2.0 중량%를 사용하는 제조방법.
7. 청구항 5에 있어서, 서방정제층 부형제로 무수인산일수소칼륨과 미결정셀룰로오스를 사용하고, 활택제로 스테아린산마그네슘을 사용하는 제조방법.
8. 청구항 5에 있어서, 속방정제층 부형제로 미결정셀룰로오스를 사용하고, 활택제로 스테아린산마그네슘을 사용하는 제조방법.

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