KR100793517B1 - 혼탁한 약제학적 시료들의 분광 분석을 위한 방법과 장치 - Google Patents

혼탁한 약제학적 시료들의 분광 분석을 위한 방법과 장치 Download PDF

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Abstract

본 발명은 혼탁한 약제학적 시료, 예컨대 정제, 캡슐제, 또는 약제학적 제재를 형성하는 유사한 시료의 정량적 분석을 수행하는 방법과 장치에 관한 것이다. 약제학적인, 혼탁한 시료(24)는 복사선, 예컨대 근적외선의 여기 빔(20)으로 조사된다. 시료(24)로부터 방출된 복사선(30)의 강도는 방출된 복사선의 파장 및 상기 시료(24)를 통과하는 광자 전파 시간의 함수로 검출된다. 선택적으로, 시료(24)로부터 방출된 복사선(30)의 강도는 또한 공간 분해법으로 검출된다.
혼탁한 약제학적 시료, 복사선, 광자 전파 시간, 시간 분해, 공간 분해

Description

혼탁한 약제학적 시료들의 분광 분석을 위한 방법과 장치{METHOD AND APPARATUS FOR SPECTROMETRIC ANALYSIS OF TURBID, PHARMACEUTICAL SAMPLES}
본 발명은 혼탁한 약제학적 시료, 예컨대 정제, 캡슐제, 특히 다중 유닛 펠렛 시스템(MUPS) 정제 또는 캡슐제 또는 약제학적 제재를 형성하는 유사한 시료를 분석하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그러한 방법을 수행하는 장치에 관한 것이다.
본 발명은, 본 출원 이전에 출원되었으나 본 출원의 우선일에 공개되지 않은, 출원인의 계속중인 국제 특허 출원 공개 제WO99/49312호에 개시된 분광 측정법 및 장비들에 대한 발명과 선택적으로 결합될 수 있다. 특히, 시료에 있는 적어도 하나의 성분의 3차원적 분포를 나타내는 신호를 얻기 위해, 본 발명은 상기 국제 출원에 개시되어 있는 분석된 시료의 두 반대 표면을 조사(irradiating)하기 위한 기술과 결합될 수 있다. 이 국제 출원의 내용은 참조로 포함된다.
정제 전체의 비침투, 비분해 분석 방법은 근적외(NIR) 또는 라만 분광 측정법(Raman Spectrometry)에 의해 실행될 수 있다. 오늘날, NIR 분광 분석법은 화합물들의 신속한 분석을 수행하는 기술로 알려져 있다. 이러한 기술들의 공통된 특성은 근적외선(NIR) 파장 영역(700 내지 2500 nm, 특히 700 내지 1500 nm)에 있는 빛을 사용한다는 것이다. 이러한 영역에서 약제학적 정제들은 상대적으로 투명(낮은 분자 흡수율)하다. 즉, 빛은 이 영역에서 압축된 분말을 수 mm 투과하여 표면 뿐 아니라 정제의 벌크로부터도 발산하기 때문에 성분에 대한 정보를 얻을 수 있다. NIR 복사를 사용하는 데 있어 실질적인 이점은 다이오드 레이저들이 사용될 수 있다는 것이다.
그러한 분석의 한 예가 포스 엔아이알 시스템즈 인크.(Foss NIR Systems Inc.)에게 양도된 미국 특허 제5,760,399호에 기술되어 있다. 이 문헌은 약제학적 정제의 NIR 분광 사진 투과 측정법을 수행하는 장치를 개시한다. 그러나, 이 장치는 시료의 성분에 관한 단지 제한된 정보, 대표적으로 시료에 있는 특정 성분의 양만을 제공할 수 있다. 이러한 종래의 발명 장치는 상세한 정보, 예컨대 시료에 있는 하나 또는 그 이상의 성분의 3차원적 분포를 제공할 수 없다. 이러한 한계의 기초가 되는 기술적 배경에 대해서는 본 발명에 관한 설명과 함께 더 논의될 것이다.
종래의 기술은 또한 인간 조직을 광학적 이미지화하기 위한, 특히 인간 조직에 있는 종양의 존재와 같이 균일성을 깨뜨리는 원인을 찾아내기 위한 상당히 많은 방법을 포함한다. 이러한 방법들은 주로 비균일성의 존재와 그 위치를 결정하는데 초점을 두고 있다는 점에서, 일반적으로 정량적이 아닌 정성적인 측정이다. 이러한 종래의 기술은 함량 및 구조적 인자들을 결정하기 위해 정제 및 캡슐제와 같은 혼탁한 약제학적 시료들에 대한 정량적인 분석을 수행하는 데는 적절하지 않다.
본 발명의 첫 번째 측면에 따라 혼탁한 약제학적 시료, 특히 약제학적 정제와 동등한 약제학적 제재의 캡슐제를 정량적으로 분석하는데 사용되는 방법이 제공된다. 상기 혼탁한 약제학적 시료는 분산체(a dispersion)일 수 있다.
본 발명에 따르면, 그 방법은 다음과 같은 단계들을 포함한다.
- 복사선의 여기 빔(excitation beam of radiation)을 공급;
- 혼탁한 약제학적 시료를 상기 복사선의 여기 빔으로 조사; 그리고
- 이렇게 조사된 시료로부터 방출된 복사선의 강도를 방출된 복사선의 파장 및 광자가 상기 시료를 통과하는 전파 시간의 함수로써 측정.
본 발명은 다음과 같은 원리에 기초한다. 분광 투과 및/또는 반사 측정에 의해 분석된 시료는 다수의 소위 광학적 특성들을 나타낸다. 이러한 광학적 특성들은 (ⅰ) 흡수 계수, (ⅱ) 산란 계수 및 (ⅲ) 산란 이방성이다. 이렇게 해서, 여기 빔의 광자들이 혼탁 시료를 통해 투과 및/또는 반사 모드로 전파될 때 광자들은 이러한 광학적 특성들에 의해 영향을 받고, 결과적으로, 흡수 및 산란된다. 그 시료를 통해 반드시 직선인 경로를 따라 동시에 이동하고 따라서 어떠한 뚜렷한 산란을 경험하지 않는 광자들은 상대적으로 짧은 시간 지연을 가지고 그 시료를 빠져나간다. 반사광에 대한 측정을 하는 경우에는, 조사된 표면에서 직접 반사된 광자들 또한 상대적으로 짧은 시간 지연을 나타낸다. 한편, 고도로 산란된(투과 및/또는 반사되는) 광자들은 상당한 시간 지연을 가지고 빠져나간다. 이는 다른 전파 시간을 나타내는 모든 이러한 방출된 광자들이 그 시료에 대한 상보적인 정보를 전달한다는 것을 의미한다.
종래의 안정 상태(시간 분해가 없는) 측정에서, 방출된 빛은 시간 누적 검출에 의해 포착되기 때문에 그러한 상보적인 정보 중 일부가 함께 부가된다. 따라서, 종래의 기술에서는 그러한 상보적 정보가 분실된다. 예를 들면, 기록된 빛의 강도가 감소하는 것은 시료 흡수 계수의 증가에 기인할 수 있지만, 그것은 또한 시료 산란 계수에 있어서의 변화에 기인할 수도 있다. 그러나, 모든 방출된 빛은 시간 누적되기 때문에 실제 원인에 대한 정보는 드러나지 않는다.
본 발명에 따라 그리고 시간 누적 강도 검출(time-integrated intensity detection)을 하는 종래의 NIR 분광 분석법에 대조적으로, 시료로부터 방출된 복사선의 강도는 파장 및 광자가 상기 시료를 통과하는 전파 시간의 함수로 측정된다. 따라서, 이 방법은 파장 분해 및 시간 분해라 명명될 수 있다. 상기 방법이 시간 분해라는 것은 시료와 복사 상호 작용의 역학 관계에 대한 정보를 제공한다는 점에서 중요하다. 따라서, 이러한 관계에 있어서 "시간 분해(time resolved)"라는 용어는 "광자 전파 시간 분해"를 의미한다. 달리 말하면, 본 발명에서 사용되는 시간 분해능은 시료 내에서의 광자 전파 시간에 대응하는 시간 척도내이고(즉, 공급원으로부터 검출기까지의 광자 전파 시간), 결국 상이한 광자 전파 시간들에 관한 정보가 시간 누적되지 않도록 한다. 하나의 예로써, 광자의 전파 시간은 0, 1-2 ns 차수에 있을 수 있다. 특히, "시간 분해"라는 용어는 시간 분해가 사용되는 종래의 NIR 기술에서 문제되는 공간적인 주사(spatial scanning)를 수행하는데 필요한 시간 간격과는 관계가 없다.
종래 기술에서와 같이 복사선을 시간 누적하지 않고(그리고 많은 정보를 숨 김으로써), 대신 시료의 여기 상태로부터의 정보를 파장 분해와 함께 시간 분해한 결과, 본 발명은 성분, 농도, 구조, 균일성과 같은 시료 변수들의 정량적 분석을 가능하게 한다.
조사된 시료로부터 투과 및 반사된 복사선은 상이한 시간 지연을 갖는 광자들을 포함한다. 따라서, 시간 분해 및 파장 분해 검출은 투과 및 반사된 복사선의 조합 뿐 아니라, 투과된 복사선 또는 반사된 복사선만에 대해서도 실행될 수 있다.
본 발명에 사용되는 복사선의 여기 빔은 적외 복사선 특히, 약 700 내지 약 1700 nm의 파장, 그 중에서도 700 내지 1300 nm의 파장에 대응하는 영역에 있어서의 근적외(NIR) 복사선을 포함할 수 있다. 그러나, 복사선의 여기 빔은 또한 가시광(400 내지 700 nm)과 자외(UV) 복사선을 포함할 수 있다. 일반적으로 적외 복사선은 약 700 nm 내지 1 mm의 파장을 갖고, 자외(UV) 복사선은 약 10 nm 내지 380 nm의 파장을 갖는 것으로 알려져 있다. 이에 관하여, "여기(excitation)"라는 용어는 "조명(illumination)"의 의미로 해석되어야 한다. 즉, 시료의 화학적 여기는 필요하지 않다.
광자 전파 시간의 함수로써 강도를 측정하는 단계는 양호하게는, 시료의 여기와 동시에 수행된다. 양호한 제1 실시예에서, 이러한 시간 동기는 펄스형 여기 빔을 사용함으로써 실행되고, 짧은 여기 펄스파들의 펄스 열을 나타내는데, 각 여기 펄스는 강도 측정을 개시한다. 이를 위해, 펄스 레이저 시스템 또는 레이저 다이오드가 사용될 수 있다. 이러한 기술은 주어진 각 펄스에 대한 방출 강도(투과 및/또는 반사된)의 광자 전파 시간 분해 측정을 실행 가능하게 한다.
연속적인 두 개의 여기파에 관한 강도 측정간의 바람직하지 않은 간섭을 피하기 위해, 그러한 여기파들은 시료 내에서의 광자 전파 시간에 대하여 충분히 짧 은, 양호하게는 광자 전파 시간보다 훨씬 더 짧은 펄스 길이를 가져야 한다.
요약하면, 본 발명의 이러한 실시예에서 주어진 여기 펄스에 관련된 방출 복사선의 강도 검출은 이러한 펄스와 시간 동기적이다. 그리고, 하나의 펄스로부터 방출된 광의 검출은 다음 펄스 전에 완결된다.
데이터 평가는 다른 방법들로 실행될 수 있다. 경계 조건들과 장치의 광학적 구조를 정의함으로써, 몬테 카를로(Monte Carlo) 시뮬레이션과 같은 반복적 방법들이 시료의 광학적 특성들, 그리고 간접적으로는 성분과 구조적 변수들을 계산하기 위해 사용될 수 있다. 이와 달리, 다변량 보정은 그러한 변수들을 직접적으로 추출하는데 사용될 수 있다. 다변량 보정에서, 측정된 데이터는 약제학적 물질의 성분 또는 구조와 같은 흥미 있는 분석적 변수에 대한 실험적 수식 관계를 세우는데 사용될 수 있다. 새로운 측정들이 실행되면, 그 모델은 알려지지 않은 시료의 정량적 변수들을 예측하는데 사용될 수 있다.
다른 실시예에서 복사선의 공급원은 시간에 따라 강도가 조절된다. 그리고, 진동수 영역 분광 분석법은 위상 이동 및/또는 시료로부터 방출된 복사선의 변조도를 결정하는데 사용될 수 있다. 따라서, 방출된 시료 복사선의 위상 및/또는 변조도는 여기 복사선의 그것들과 비교된다. 그 정보는 시료 내에서의 복사선의 시간 지연에 대한 정보를 추출하는데 사용될 수 있다. 그러한 진동수 영역 분광 분석법은 또한 본 발명에 따른 "시간 분해" 기술이라는 점에 유의해야 한다. 왜냐하면, 이는 또한 시료와 광자간 상호 작용의 역학 관계에 대한 정보를 제공하기 때문이다. 위와 유사한 수학적 절차로 동일한 정성적 분석 정보가 추출될 수 있다.
제1 실시예에 따른 펄스형 여기 빔과 제2 실시예에 따른 강도 조절된 여기 빔은 모두 시료로부터 방출된 복사선의 검출을 구동시키는데 사용될 수 있는 명확한 여기 시점을 확인할 수 있게 한다는 공통점을 갖는다. 즉, 양자 모두 시료의 여기와 시간 분해 검출이 동시에 일어나게 한다. 이는 펄스된 또는 조절된 빔으로 하여금 광검출기 또는 차례가 되면 적절한 시간 제어 회로를 경유하여 검출 유닛을 구동시키는 등가물을 구동케 함으로써 실행될 수 있다.
시간 분해 검출은 스트릭 카메라(streak camera)와 같은 시간 분해 검출기를 사용하여 실행될 수 있다. 이는 또한 전 시간 과정 대신에 한정된 수의 매우 짧은 분할 시간동안 방출된 복사선의 검출이 실행되는 타임 게이트 시스템(time gate system)에 의해 실행될 수 있다. 각 분할 시간의 길이는 각 여기에 대해 시간 분해 검출이 실행되는 검출 주기의 일부일 뿐이다. 그러한 몇몇 분할 시간들을 측정함으로써 개략적인 시간 분해가 실행된다. 흥미 있는 대안은 두 개의 타임 게이트, 즉 정시광 및 지연광에서 파장 분해된 스펙트럼을 측정하는 것이다. 그리고, 시간 분해된 데이터는 과도 디지타이저(transient digitizer)와 같은 다른 시간 분해 장치에 의해 기록될 수 있다.
파장 분해 검출은 다른 많은 종래의 방법들로 실행될 수 있다. 이는 하나 이상의 파장을 선택하기 위한 하나 이상의 초고속 광다이오드나 광전자 증배기등과 같은 단일 채널 검출기에 의해 실행될 수도 있고, 미세 채널판(micro-channel plates)이나 스트릭 카메라와 같은 다중 채널 검출기에 의해 실행될 수도 있다. (ⅰ) 분광계, (ⅱ) 파장 종속 광분할기, (ⅲ) 상이한 파장 또는 파장 대역의 복사 선을 제공하기 위해 각 성분을 여과하는 복수의 필터들과 조합된 비파장 종속 광분할기, (ⅳ) 복수의 필터들과 결합된, 시료로부터 방출된 복사선을 복수의 성분으로 분리하는 프리즘 어레이(prism array) 또는 렌즈 시스템과 같은 광분산 시스템들이 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라 본 발명의 방법을 수행하는 장치가 또한 제공되는데, 상기 장치는 첨부된 청구항에서 정의된 것과 같은 구성을 가진다.
본 발명의 전술한 그리고 다른 특징들과 장점들은 청구항 및 도면을 참조하여 양호한 실시예를 설명하는 이하 상세한 기술에서 한정된다.
도1a는 본 발명에 따라 시간 분해 및 파장 분해 분석을 수행하는 구성을 도시한다.
도1b는 방출광의 여기 및 수집이 시료의 조사된 측면에서만 일어나는 일 실시예를 도시한다.
도2는 본 발명을 실행하는 기능적 구성을 도시한다.
도3a는 본 발명에 따른 파장 분해 및 시간 분해된 정제 투과 측정의 실험 결과를 도시하는 스트릭 카메라 이미지이다.
도3b는 도3a의 스트릭 카메라 이미지의 3차원도이다.
도4a는 공간 분해와 조합하여 본 발명에 따른 시간 분해된 정제 투과 측정의 실험 결과를 도시한 스트릭 카메라 이미지이다.
도4b는 도4a의 스트릭 카메라 이미지의 3차원도이다.
도5는 두 개의 다른 정제 시료들에 관한 투과 측정으로부터의 실험 결과를 도시하는 다이어그램이다.
도1a를 참조하면, 본 발명에 따라 시간 분해 분석을 행하는 제1 실시예에 따른 장치는 아르곤 이온 레이저(12)에 의해 펌프되는 Ti:사파이어 레이저(10)를 포함한다. 그에 의해 생성된 레이저 빔(14)은 네오디뮴 YAG 증폭기(16)에 의해 레이저 빔(18)으로 증폭된다. 백색광의 여기 빔(20)을 만들기 위해, 레이저 빔(18)은 거울(M1)과 제1 렌즈 시스템(L1)을 경유하여 물로 채워진 큐벳(cuvette)(22)을 통과한다.
분석되는 시료는 참조 부호 24로 도시되며 전면(26)과 후면(28)으로 구성된다. 그 시료(24)는 일시적으로 시료 위치 결정 유닛(sample positioning unit)(도시되지 않음)에 고정된다. 여기 레이저 빔(20)은 거울들(M2-M4)과 렌즈 시스템(L2/L3)을 경유하여 시료(24)의 전면(26)에 집중된다. 시료(24)의 반대편에서, 투과된 레이저 빔(30)은 렌즈 시스템(L4/L5)에 의해 후방으로부터 수집되고 분광 측정기(32)로 집중된다. 전술한 장치에서, 시료(24)는 지름이 예컨대 9 mm인 약제학적인 고체 정제가 될 수 있다. 여기 빔(20)은 약 1 mm의 점에 집중될 수 있다. 다른 실시예에서, 여기 빔은 전 시료에 주사되거나 시료 전체에 초점을 둘 수 있다.
도1a에 도시된 바와 같이, 이 실시예에서 여기 빔(20)은 짧고 반복적인 일렬의 여기 펄스(P)로 시간 펄스화된다. 광의 전파 시간에 대해[즉, 각 펄스에 대해 시간에 있어서 완전한 측정을 하는데 걸리는 시간에 대해] 각 여기 펄스(P)의 길이는 충분히 짧고 두 개의 연속적인 여기 펄스(P) 사이의 시간 간격은 충분히 길어서, 주어진 하나의 여기 펄스(Pn)로부터 검출되는 광과 다음 여기 펄스(Pn+1)로부터 검출되는 광 사이에 어떠한 간섭도 일어나지 않는다. 따라서, 한 번에 하나의 여기 펄스(P)로부터의 복사선에 대한 시간 분해 측정이 가능하다.
분광 측정기(32)로부터, 검출된 빔(33)은 렌즈 시스템(L6/L7)을 경유해, 이 실시예에서는 스트릭 카메라(34)로써 실행되는 시간 분해 검출 유닛을 통과한다. 도1에 따른 실험 장치에서 사용된 스트릭 카메라(34)는 하마무츠(Hamamutsu) 스트릭 카메라 모델 C5680이다. 구체적으로, 스트릭 카메라(34)는 분광기(32)로부터 검출된 빔이 집중되는 입구 슬릿(도시되지 않음)을 가진다. 시료로부터 방출된 광(30)의 단지 일부만이 실제로 분광 측정기(32)에 수집되고 이로써 검출 유닛(34)에 수집된다는 점에 주목해야 한다. 분광 측정기(32)를 통과한 결과, 시료(24)로부터 방출된 복사선(30)은 공간적으로 스펙트럼으로 분할되고, 스트릭 카메라(34)에 의해 수용된 복사선은 입구 슬릿을 따라 분포되는 파장을 나타낸다.
광자들은 슬릿에서 스트릭 카메라에 의해 광전자들로 전환되고 한 쌍의 반사판(도시되지 않음) 사이에 있는 통로로 가속된다. 따라서, 광전자들은 카메라 내부의 미소 채널판(microchannel plate)상에 있는 축을 따라 휩쓸려가고, 입사 광자들의 시간축은 상기 미소 채널판상의 공간축으로 전환된다. 따라서, 광자들이 스트릭 카메라에 도달하는 시간과 강도는 스트릭 이미지의 위치와 밝기에 의해 결정 될 수 있다. 파장 분해는 다른 축을 따라 얻어진다. 광전자 이미지는 광학적으로 스트릭 카메라(34)에 연결된 CCD 장치(36)에 의해 판독된다. CCD 장치(36)에 의해 수집된 데이터는 컴퓨터와 모니터로 도시된 분석 유닛(38)으로 연결된다.
도1a의 구성에서, 방출광의 강도는 시료의 각 여기와 동시에 시간의 함수로 측정된다. 이는 스트릭 카메라(34) 및 결합된 CCD 장치(36)를 포함하는 검출 유닛이 반복적인 여기 펄스(P)들과 시간 동기적임을 의미한다. 이러한 시간 동기는 다음과 같이 실행된다. 레이저 빔(14)의 각 여기 펄스(P)는 광학적 구성 요소를 경유하여 광검출기(42) 또는 등가물을 구동시킨다. 광검출기(42)로부터의 출력 신호(43)는 지연 발생기(44)를 경유하여 트릭 유닛(trig unit; 46)을 통과하고, 스트릭 카메라(34)에 트릭 펄스(trig pulse)를 공급한다. 여기서, 지연 발생기는 광검출기(42)로부터의 출력신호(43)를 지연시키며, 트릭 펄스는 스트릭 카메라(34)가 전자적 작동을 개시하도록 하는 신호이며, 트릭 유닛(46)은 이 트릭 펄스를 공급하는 장치이다. 이러한 방법으로, 스트릭 카메라의 광검출 작동은 각 여기 펄스(P)의 생성 후에 미리 결정된 정확한 시점에서 활성화되거나 비활성화된다.
전술한 바와 같이, 수집된 시간 분해 정보의 분석과 평가는 다른 방법들로 행해질 수 있다. 도1에 도시된 바와 같이, 각 여기로부터 수집된 데이터 정보는 스트릭 카메라(34)와 CCD 장치(36)로부터 평가를 위해 컴퓨터(38)로 전달된다. 본 출원의 서론부에서 언급한 몬테 카를로 시뮬레이션, 다변량 보정 등이 시료의 광학적 특성들과, 간접적으로는 시료(24)의 성분 및 구조적 변수들을 측정하는데 사용된다.
도1b에 도시된 실시예에서 투과된 복사선(30)은 시간 분해법으로 검출된다. 그러나, 그 발명은 또한 시료로부터 반사된 복사선을 검출함으로써 실행될 수 있 다. 도1b는 도식적으로 도1의 여기 빔(20)에 대응하는 여기 빔(20')이 어떻게 렌즈(L3')를 경유하여 시료(24)의 전면(26)에 집중되는지를 설명한다. 각 여기 펄스의 광자들은 다소 시간 지연을 갖고 확산적으로 후방 산란된 광자들 뿐 아니라 전면(26)으로부터 직접 반사된 광자들로 반사될 것이다. 확산적으로 후방 산란된 복사선 뿐 아니라 직접적으로 반사된 복사선은 렌즈(L4')에 의해 도1의 검출 빔(30)에 대응하는 검출 빔(30')으로 수집된다.
전술한 바와 같이, 도1a와 도1b에 도시된 실시예들을 투과 및 후방 산란된 광이 본 발명에 따라 시간 분해 및 파장 분해 방식으로 검출되고 분석되는 하나의 실시예로 결합하는 것이 가능하다.
도2는 도식적으로 방법 발명을 실행하기 위한 실시예에 있어서 중요한 기능적 구성 요소들을 개시한다. 이러한 구성 요소들은 복사선 발생 유닛(100)(도1a에서 10, 12 및 16), 시료 위치 결정 유닛(102), 하나 이상의 파장 분산/선택 요소(104)(도1a에서 32), 하나 이상의 검출 유닛(106)(도1a에서 34, 36), 그리고 분석 유닛(108)(도1a에서 38)을 포함한다.
파장 분산 요소로서 작동하는 분광 측정기(32)와 조합하여 백색 레이저 광을 만들어내는 물로 채워진 큐벳(22)은 파장 분해 및 시간 분해된 데이터를 수집하는 것이 가능하다. 도3a 및 도3b는 그러한 검출의 실험적 결과를 도시한다. 도3a 및 도3b와 같은 도면을 제작하기 위해 사용되는 실제 데이터는 많은 기록에 의해 축적된 데이터를 기초로 하지만, 도3a 및 도3b에 나타난 시간 척도는 하나의 펄스 동안의 시간에 대한 강도 변화만을 도시한다는 사실에 유의해야 한다. 도3a 및 도3b의 시간축은 나노초 척도이다.
도3a는 시간-파장 다이어그램에 접합된 스트릭 카메라 이미지를 도시하며, 밝은 부분들은 높은 강도에 대응한다. 이 이미지의 좌측부는 상대적으로 짧은 시간 지연을 갖는 검출 광자들에 대응하는 반면, 우측부는 상대적으로 긴 시간 지연을 갖는 광자들에 대응한다.
도3b의 3차원도는 도3a의 이미지에 대응한다. 이 3차원도는 본 발명에 따른 시간 분해된 분광 분석법이 어떻게 파장 및 광자 전파 시간의 함수로써 강도 측정 결과를 나타내는지를 명확히 도시한다. 이 3차원도는 또한 본 발명에 의해 획득된 종합적 정보 내용이 종래의 시간 축적 검출로 얻을 수 있는 정보보다도 훨씬 더 많다는 것을 명확히 도시한다.
도3b에서 각 파장(도3b에서 파장 λ1 및 λ2와 같은)에 대해 시간적으로 일정한 강도 입력이 매우 많다. 이렇게 해서, 각 파장에 대해 방출(투과 및/또는 반사) 강도 대 전파 시간의 완전한 곡선을 얻을 수 있다. 도3b에 도시된 이러한 시간 도표의 형태는 분석된 시료의 광학적 특성들 사이의 관계에 의존한다. 그러한 시간 분해 및 파장 분해 분광 분석법을 가지고, 시료와 광의 상호 작용을 설명하는 정보를 얻을 수 있다. 하나의 예로써, 이 것은 분산에 관계없이 흡수 계수에 비례하는 시료에 있어서의 분석적 농도를 결정하는 기초를 제공한다. 또 다른 예로써, 대신 시료의 분산 특성들에 관계된 분석적 양을 측정하고자 할 수도 있다.
도3b의 점선(t1, t2)들에 의해 도시된 바와 같이, 고정된 분할 시간들 동안의 강도를 검출함으로써 방출된 광을 측정하는 것 또한 가능하다. 이 것은 더 개략적인 시간 분해능을 제공한다. 일 실시예에서, 파장 분해된 스펙트럼들은 단지 두 개의 타임 게이트-정시광 및 지연광-에 대해서만 측정된다.
도5의 강도-시간 다이어그램은 두 개의 다른 정제들에 대한 측정으로부터의 두 개의 실험적인, 시간 분해된 결과들을 도시한다. 실질적으로 차이가 있는 적절한 타임 게이트를 선택함으로써, 다른 정제들을 서로 쉽게 구분할 수 있다.
도1a와 도1b에 도시된 장치의 대안으로서, 분광 분석기(32)와 조합된 물 큐벳(20)을 사용하는 대신에, 다이오드 레이저와 같은 파장 선택 광공급원(wavelength selective light source)을 사용하는 것이 가능하다. 검출기에 대해서는, 필터 및 검출기 다이오드들과의 조합체인 파장 선택 검출기들이 각 파장에 대해 사용될 수 있다.
시료로부터 방출된 광에 대한 공간 분해 강도 검출을 본 발명과 결합하는 것도 가능하다. 문맥상 "공간 분해(spatial resolved)"라는 용어는 각 여기 펄스에 대해 얻어지는 공간적 분해능을 말한다. 특히, "공간 분해(spatial resolved)"는 시료에 대한 관계에서 여기 빔의 조사에 기초한 공간적 분해능을 말하는 것이 아니다. 하나의 예로, 도1a 장치의 분광 측정기(32) 및 물 큐벳(22)을 제거함으로써, 스트릭 카메라의 입구 슬릿에 집중된 광은 시료를 가로지르는 슬릿에 대응하는 상기 슬릿을 따라 공간 분해된다. 그러한 장치에 의해 얻어진 스트릭 카메라 이미지는 도4a에, 이에 대응하는 3차원도는 도4b에 도시된다. 전술한 도3a 및 도3b와 마찬가지로, 도4a 및 도4b는 하나의 펄스만을 나타낸다. 즉, 상기된 공간 분해능은 시료에 걸친 여기 빔의 주사에 대응하지 않는다.

Claims (40)

  1. 혼탁한 약제학적 시료(24)의 정량적 분석에 사용되는 방법에 있어서,
    복사선의 여기 빔(20)을 제공하는 단계와,
    혼탁한 약제학적 시료(24)를 상기 복사선의 여기 빔(20)으로 조사하는 단계와,
    방출된 복사선의 파장 및 광자가 상기 시료(24)를 통과하는 광자 전파 시간의 함수로써 상기 시료(24)로부터 방출되는 복사선(30)의 강도를 검출하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 혼탁한 약제학적 시료의 정량적 분석에 사용되는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 방출된 복사선이 상기 시료(24)로부터 투과된 복사선(30)을 포함하는 것을 특징으로 하는 혼탁한 약제학적 시료의 정량적 분석에 사용되는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 방출된 복사선이 상기 시료(24)로부터 확산적으로 반사된 복사선(30')을 포함하는 것을 특징으로 하는 혼탁한 약제학적 시료의 정량적 분석에 사용되는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 방출된 복사선이 상기 시료(24)로부터 확산적으로 반사된 복사선(20') 뿐만 아니라 투과된 복사선(30)을 포함하는 것을 특징으로 하는 혼탁한 약제학적 시료의 정량적 분석에 사용되는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 여기 빔(20)은 여기 펄스(P)들의 펄스 열을 나타내는 펄스된 여기 빔이고, 광자 전파 시간의 함수로써 강도를 검출하는 단계는 상기 여기 펄스(P)들과 시간 동기적으로 수행되는 것을 특징으로 하는 혼탁한 약제학적 시료의 정량적 분석에 사용되는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 여기 펄스(P)들이 광자 전파 시간보다 더 짧은 펄스 길이를 갖는 것을 특징으로 하는 혼탁한 약제학적 시료의 정량적 분석에 사용되는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 여기 펄스(P)들은 광자 전파 시간과의 관계에서 충분히 짧은 선택된 펄스 길이를 가짐으로써 두 개의 연속적인 여기 펄스들에 관한 강도 측정간에 간섭이 일어나지 않도록 하는 것을 특징으로 하는 혼탁한 약제학적 시료의 정량적 분석에 사용되는 방법.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 여기 빔(20)은 강도 조절된 여기 빔인 것을 특징으로 하는 혼탁한 약제학적 시료의 정량적 분석에 사용되는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 광자 전파 시간의 함수로써 강도를 검출하는 단계는 강도 조절된 여기 빔(20)의 위상을 시료(24)로부터의 방출된 복사선(30)의 위상과 비교함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 혼탁한 약제학적 시료의 정량적 분석에 사용되는 방법.
  10. 제8항에 있어서, 광자 전파 시간의 함수로써 강도를 검출하는 단계는 강도 조절된 여기 빔(20)의 변조도를 시료(24)로부터 방출된 복사선(30)의 변조도와 비교함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 혼탁한 약제학적 시료의 정량적 분석에 사용되는 방법.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 시료(24)로부터 방출된 복사선(30)의 강도를 시간의 함수로써 검출하는 것은 시간 분해 검출 유닛을 사용함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 혼탁한 약제학적 시료의 정량적 분석에 사용되는 방법.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 시료(24)로부터 방출된 복사선(30)의 강도를 시간의 함수로써 검출하는 것은 위상 분해 검출 유닛을 사용함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 혼탁한 약제학적 시료의 정량적 분석에 사용되는 방법.
  13. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 시료(24)로부터 방출된 복사선(30)의 강도를 시간의 함수로써 검출하는 것은 타임 게이트 시스템을 사용함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 혼탁한 약제학적 시료의 정량적 분석에 사용되는 방법.
  14. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 강도를 검출하는 상기 단계는 상기 강도의 공간 분해 검출을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 혼탁한 약제학적 시료의 정량적 분석에 사용되는 방법.
  15. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼탁한 약제학적 시료는 정제, 캡슐제, 혼합산제 또는 동등한 약제학적 제재 중 어느 하나를 포함하는 고체 시료(24)인 것을 특징으로 하는 혼탁한 약제학적 시료의 정량적 분석에 사용되는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 시료를 상기 여기 빔으로 조사하는 상기 단계는 고체 시료(24)의 제1 표면을 조사하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 혼탁한 약제학적 시료의 정량적 분석에 사용되는 방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 여기 빔(20)으로 시료를 조사하는 상기 단계는 대향된 표면들을 포함하는 고체 시료(24)의 제1 표면 및 제2 표면을 조사하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 혼탁한 약제학적 시료의 정량적 분석에 사용되는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 고체 시료의 제1 표면 및 제2 표면은 다른 시점에 조사되는 것을 특징으로 하는 혼탁한 약제학적 시료의 정량적 분석에 사용되는 방법.
  19. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼탁한 약제학적 시료는 분산체인 것을 특징으로 하는 혼탁한 약제학적 시료의 정량적 분석에 사용되는 방법.
  20. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 여기 빔(20)은 적외 복사선을 포함하는 것을 특징으로 하는 혼탁한 약제학적 시료의 정량적 분석에 사용되는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 적외 복사선은 근적외 복사선(NIR)인 것을 특징으로 하는 혼탁한 약제학적 시료의 정량적 분석에 사용되는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 복사선은 700 nm 내지 1700 nm의 파장에 대응하는 범위 내의 진동수를 갖는 것을 특징으로 하는 혼탁한 약제학적 시료의 정량적 분석에 사용되는 방법.
  23. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 여기 빔(20)은 가시광선을 포함하는 것을 특징으로 하는 혼탁한 약제학적 시료의 정량적 분석에 사용되는 방법.
  24. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 여기 빔(20)은 자외(UV) 복사선을 포함하는 것을 특징으로 하는 혼탁한 약제학적 시료의 정량적 분석에 사용되는 방법.
  25. 혼탁 시료(24)의 분석에 사용되는 방법이며,
    여기 복사선은 상기 시료(24)로 향하고 이렇게 방사된 시료(24)로부터 방출된 복사선(30)의 강도는 방출된 복사선(30)의 파장 및 상기 시료(24)를 통과하는 광자 전파 시간의 함수로써 측정되는 것을 특징으로 하는 혼탁 시료의 분석에 사용되는 방법.
  26. 혼탁한 약제학적 시료(24)의 정량적 분석에 사용되는 장치에 있어서,
    복사선의 여기 빔(20)을 발생시키는 수단(10, 12, 16)과,
    혼탁한 약제학적 시료(24)의 위치를 결정하는 수단과,
    상기 시료(24)에 상기 여기 빔(20)을 집중시키는 수단과,
    상기 시료(24)로부터 방출된 복사선의 강도를 방출된 복사선의 파장 및 상기 시료(24)를 통과하는 광자 전파 시간의 함수로써 검출하는 수단(32, 34, 36)을 포함하는 것을 특징으로 하는 혼탁한 약제학적 시료의 정량적 분석에 사용되는 장치.
  27. 제26항에 있어서, 상기 검출 수단은 시간 분해 검출 유닛(34)을 포함하는 것을 특징으로 하는 혼탁한 약제학적 시료의 정량적 분석에 사용되는 장치.
  28. 제27항에 있어서, 상기 시간 분해 검출 유닛은 스트릭 카메라(34)를 포함하는 것을 특징으로 하는 혼탁한 약제학적 시료의 정량적 분석에 사용되는 장치.
  29. 제26항에 있어서, 상기 검출 수단은 위상 분해 검출 유닛을 포함하는 것을 특징으로 하는 혼탁한 약제학적 시료의 정량적 분석에 사용되는 장치.
  30. 제26항에 있어서, 상기 검출 수단은 타임 게이트 시스템을 포함하는 것을 특징으로 하는 혼탁한 약제학적 시료의 정량적 분석에 사용되는 장치.
  31. 제26항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 강도의 공간 분해 검출을 수행하는 수단을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 혼탁한 약제학적 시료의 정량적 분석에 사용되는 장치.
  32. 제26항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼탁한 약제학적 시료는 정제, 캡슐제, 혼합산제 또는 동등한 약제학적 제재 중 어느 하나를 포함하는 고체 시료(24)인 것을 특징으로 하는 혼탁한 약제학적 시료의 정량적 분석에 사용되는 장치.
  33. 제26항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼탁한 약제학적 시료는 분산체인 것을 특징으로 하는 혼탁한 약제학적 시료의 정량적 분석에 사용되는 장치.
  34. 제26항에 있어서, 여기 빔(20)은 적외 복사선을 포함하는 것을 특징으로 하는 혼탁한 약제학적 시료의 정량적 분석에 사용되는 장치.
  35. 제34항에 있어서, 적외 복사선은 근적외 복사선(NIR)인 것을 특징으로 하는 혼탁한 약제학적 시료의 정량적 분석에 사용되는 장치.
  36. 제26항에 있어서, 상기 복사선은 700 nm 내지 1700 nm의 파장에 대응하는 범위 내의 진동수를 갖는 것을 특징으로 하는 혼탁한 약제학적 시료의 정량적 분석에 사용되는 장치.
  37. 제26항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 여기 빔(20)은 가시광선을 포함하는 것을 특징으로 하는 혼탁한 약제학적 시료의 정량적 분석에 사용되는 장치.
  38. 제26항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 여기 빔(20)은 자외(UV) 복사선을 포함하는 것을 특징으로 하는 혼탁한 약제학적 시료의 정량적 분석에 사용되는 장치.
  39. 제26항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발생 수단(10, 12, 16)은 하나 이상의 다이오드 레이저를 포함하는 것을 특징으로 하는 혼탁한 약제학적 시료의 정량적 분석에 사용되는 장치.
  40. 제26항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발생 수단(10, 12, 16)은 강도 조절된 램프를 포함하는 것을 특징으로 하는 혼탁한 약제학적 시료의 정량적 분석에 사용되는 장치.
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