KR100774250B1 - 1,4-디히드로피리딘 유도체 용출 제어형 과립제, 이의 정제및 이의 제조방법 - Google Patents

1,4-디히드로피리딘 유도체 용출 제어형 과립제, 이의 정제및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 1,4-디히드로피리딘 유도체 용출 제어형 과립제, 이의 정제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, (a) 유효농도의 1,4- 디히드로피리딘 유도체 또는 그의 염에, pH 6.7∼7.5에서 용해도가 0.1 %(w/w) 이하인 고분자 물질과 pH 6.7∼7.5에서 용해도가 2 %(w/w) 이상인 고분자 물질을 혼합한 결합액 및 약제학적으로 허용된 담체를 포함하는 과립물; 및 (b) 상기 약물 코어층에 pH 1.0∼3.5에서 용해도가 0.1 %(w/w) 이하인 고분자 물질과 pH 1.0∼3.5에서 용해도가 2 %(w/w) 이상인 고분자 물질이 혼합된 고분자 코팅액을 포함하는 코팅층; 을 포함하여 이루어지는 1,4-디히드로피리딘 유도체 용출 제어형 과립제와 이를 이용한 정제 및 이의 제조방법을 제공함으로써, 위장, 소장 및 대장환경에서 각각 빠른 속용성에서부터 극히 지연된 서방형 용출 패턴까지 정밀하게 용출속도를 제어할 수 있는 1,4-디히드로피리딘 유도체를 함유한 약물을 제조할 수 있게 되었다.
1,4-디히드로피리딘 유도체, 용출 제어형, 용해도, 고분자 물질

Description

1,4-디히드로피리딘 유도체 용출 제어형 과립제, 이의 정제 및 이의 제조방법{Granule controlling release of 1，4―dihydropyridine derivatives, it’s tablet and method for preparation thereof}
도 1은 본 발명에서 사용된 약물인 1,4-디히드로피리딘 유도체의 일반구조식이고,
도 2는 본 발명의 바람직한 실시 예에 따라 제조된 1,4-디히드로피리딘 유도체 이중층 과립의 단면도(a)로서, 소장 및 대장에서 용출속도 조절을 목적으로 한 과립물(b) 및 상기 과립물에 다시 위장에서의 용출 제어를 목적으로 코팅된 코팅층(c)를 나타낸 도면이고,
도 3은 본 발명에 의한 1,4-디히드로피리딘 정제의 제조 공정도이고,
도 4는 본 발명의 바람직한 실시 예 1에 따라 제조한 1,4-디히드로피리딘 유도체 이중층 과립의 전자현미경(A, 배율 ×200) 및 그 과립으로 타정하여 만든 정제의 광학현미경(B, 배율 ×40) 사진을 나타낸 것이고,
도 5는 본 발명의 실시 예 A 내지 F에 따라 제조된 1,4-디히드로피리딘 유도체 함유 정제의 인공위액에 대한 용출결과를 그래프로 나타낸 것이고,
도 6은 본 발명의 실시 예 A 내지 A5에 따라 제조된 1,4-디히드로피리딘 유도체 함유 정제의 인공장액에 대한 용출결과를 그래프로 나타낸 것이다.
본 발명은 1,4-디히드로피리딘 유도체 용출 제어형 과립제, 이의 정제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
일반적으로, 1,4-디히드로피리딘 유도체들은 생체 내에서 칼슘이온(calcium)이 세포 안으로 수송됨을 억제하는 칼슘길항제(calcium antagonist)로서 알려져 있으며, 협심증치료 및 혈압강하제 등으로 사용되고 있다[Psaty, B. M., Heckbert, S. R., Koepsell, T. D., Siscovick, D. S., Raghunathan, T. E., Weiss, N. S., Rosendaal, F. R., Lemaitre, R. N., Smith, N. L., and Wahl, P. W. The risk of myocardial infarction associated with antihypertensive drug therapies, 1995. JAMA 274, 620-625; Alderman, M. H., Cohen H., Roque, R., and Madhavan, S. Effect of long-acting and short-acting calcium antagonists on cardiovascular outcomes in hypertensive patients, 1997. Lancet 349, 594-598].
도 1은 일반적인 1,4-디히드로피리딘 유도체를 하기 화학식 Ⅰ로 표시한 것인데, 이때, 상기 R1, R2 및 R3는 같거나 서로 다르며 각각 알킬(akyl), 시클로알킬(cycloakyl) 또는 알콕시알킬(alkoxy akyl)이고; R4 및R5는 같거나 서로 다르며 각각 수소 원자, 할로겐, 질소 원자, 할로알킬(halogenated alkyl), 알킬술포닐(akyl sulfonyl), 할로알콕시기(halogenated alkoxy), 알킬술피닐(akylsulfinyl), 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시아노(cyano), 알콕시카르보 닐(alkoxy) 또는 알킬치오(alkylthio)이고(단, R4와 R5는 동시에 수소원자는 아님); X는 비닐렌 또는 아조메틴으로 표시되는 그룹이고; 및 A는 알킬렌이고; B는 -N(R6) 또는 하기 화학식Ⅱ(이때, 상기 R6 및 R7은 각각 할로겐 원자, 알킬, 시클로알키르, 아랄킬, 아릴 또는 피리딜이고, Ar은 아릴 또는 피리딜이면서 n은 0∼2의 정수를 나타냄)를 나타낸다(미국특허 등록번호 제4,886,819호 참조).
[화학식 Ⅰ]
Figure 112006026089566-pat00001
[화학식 Ⅱ]
Figure 112006026089566-pat00002
이중, 현재 니페디핀(nifedipine), 펠로디핀(felodipine), 암로디핀(amlodipine), 실니디핀(cilnidipine) 등이 1,4-디히드로피리딘 계열 칼슘 길항제로 개발되어 사용되고 있다.
그러나, 이들 약제는 환자의 증상에 따라서 약물의 다른 용출 속도를 요구한다. 즉, 협심증 경우에서처럼 혈압을 급히 내려야 할 필요가 있을 시에는 빠르게 용해되어 흡수되도록 빠른 약물의 용출속도를 갖는 제제가 고안되어야 하며, 또한, 항고혈압제의 경우와 같이 지속적인 체내흡수가 바람직할 경우 반감기를 길게 제제화하여 약물의 복용 횟수를 줄일 필요가 있다.
이런 이유로, 일찍이 이들 약물의 용출 속도 제어를 목적으로 한 선행기술들이 보고되어 왔다.
그 실례로, 일본특개평 제91-134344호는 히드록시프로필셀룰로오스(Hydroxy Propyl Cellulose)와 약물을 포함하는 고체분산물질과 프탈산 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Hydroxy Propyl Methyl Cellulose Phthalate)와 약물을 포함하는 고체분산물질을 혼합한 분산정제 제조방법에 관한 기술로서, 상기 두 개의 고체분산물질의 비율로서 용출속도를 조절하는 것을 그 특징으로 한다. 그러나, 상기 기술의 경우 두 가지 고체분산물질을 각각 별도로 습식 제립해야 하는 공정을 필요로 하여 노동 소비적인 단점을 지닌다.
또한, 대한민국 특허등록공보 제10-0422418호에서는 상기의 약물을 함유하는 서방형 제제의 제조방법을 제공하고 있으나, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Hydroxy Propyl Methyl Cellulose)와 폴리비닐피롤리돈(Poly Vinyl Pyrrolidone) 등을 이용하여 궁극적으로 약물 용출의 지연에만 용도를 한정함으로써 그 사용이 제한적이라는 문제점이 있다.
이 외에, 메토프롤롤과 디히드로피리딘을 함유하는 용출제어형 제제에 관한 특허기술(대한민국 공고특허 1996-0009411)이 공지되어 있는데, 약물의 용출제어 수단으로 팽윤성 겔을 사용하여 매트릭스를 형성시키는 것이 알려져 있다. 그리고, 서용출성 제제를 만들기 위해 글리세릴지방산에스테르류와 혼합하여 고체분산체를 제조하고 이를 암모니오메타아크릴레이트 코폴리머(유드라짓), 수용성 고분자 또는 이들 혼합물을 이용한 서용출 제제기술 (대한민국 특허등록공보 제 10-0546047호), 폴리비닐피롤리돈을 이용한 디히드로피리딘의 속용출성 제제 제조방법 (대한민국 특허공고공보 제88-001558호), 그리고 디히드로피리딘 유도체와 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 유기용매에 녹여 현탁시키고 유기용매를 제거하여 제조한 속효성 고형 분산제 제조방법(대한민국 특허공개공보 1991-0003559) 등이 공지되어 있다.
이에, 본 발명자는 종래 용출 속도를 제어하는 약물의 문제점을 해결하면서, 기존 방법과는 전혀 상이한 새로운 개념의 용출 속도를 제어하는 약물 및 이의 제조방법을 개발하고자 하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 1,4-디히드로피리딘 유도체를 함유한 정제를 제조하는데 있어서, 하나의 일련된 제조공정 및 간단한 조작으로 위장, 소장 및 대장환경에서 각각 빠른 속용성에서부터 극히 지연된 서방형 용출 패턴까지 정밀하게 용출속도를 제어할 수 있는 1,4-디히드로피리딘 유도체를 함유한 과립, 이를 포함한 정제 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 (a) 유효농도의 1,4- 디히드로피리딘 유도체 또는 그의 염에, pH 6.7∼7.5에서 용해도가 0.1 %(w/w) 이하인 고분자 물질과 pH 6.7∼7.5에서 용해도가 2 %(w/w) 이상인 고분자 물질을 혼합한 결합액 및 약제학적으로 허용된 담체를 포함하는 과립물; 및
(b) 상기 약물 코어층에 pH 1.0∼3.5에서 용해도가 0.1 %(w/w) 이하인 고분자 물질과 pH 1.0∼3.5에서 용해도가 2 %(w/w) 이상인 고분자 물질이 혼합된 고분자 코팅액을 포함하는 코팅층;
을 포함하여 이루어지는 1,4-디히드로피리딘 유도체 용출 제어형 과립제를 제공한다.
또한, 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 상기 과립제를 타정한 경구용 정제를 제공한다.
또한, 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 (a) 유동층 과립기에 약제학적으로 허용된 담체를 넣어 혼합하고, 상기 혼합물에 유효농도의 1,4- 디히드로피리딘 유도체 또는 그의 염과 pH 6.7∼7.5에서 용해도가 0.1 %(w/w) 이하인 고분자 물질 및 pH 6.7∼7.5에서 용해도가 2 %(w/w) 이상인 고분자 물질을 포함하여 혼합한 결합액을 분무 건조하여 과립물을 제조하는 단계; 및
(b) 상기 (a)의 과립물에 pH 1.0∼3.5에서 용해도가 0.1 %(w/w) 이하인 고분자 물질과, pH 1.0∼3.5에서 용해도가 2 %(w/w) 이상인 고분자 물질을 포함하여 혼합한 코팅액을 코팅하는 단계;
를 포함하여 이루어지는 1,4-디히드로피리딘 유도체 용출 제어형 과립제의 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하기로 한다.
이때, 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가진다.
또한, 종래와 동일한 기술적 구성 및 작용에 대한 반복되는 설명은 생략하기로 한다.
이하, 본 발명을 구체적인 실시예에 의해 보다 더 상세히 설명하고자 한다. 하지만, 본 발명은 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 사상과 범위 내에서 여러가지 변형 또는 수정할 수 있음은 이 분야에서 당업자에게 명백한 것이다.
본 발명은 1 단계로 유효농도의 1,4-디히드로피리딘 유도체(약물)에 중성 조건에서 용해도가 낮은 고분자 물질과 상대적으로 용해도가 높은 고분자 물질을 다양한 혼합 비율로 혼합한 결합액을 혼합하여 과립물에 형성시키고, 2단계로 상기 과립물에 산성 조건에서 용해도가 낮은 고분자 물질과 상대적으로 용해도가 높은 고분자 물질을 다양한 비율로 혼합한 코팅액을 코팅시킴으로써, 약물이 위장, 소장 및 대장 환경에서 각각 용출을 제어할 수 있도록 한 것이다.
본 발명에서 사용하는 중성은 통상적으로 pH의 완충작용을 목적으로, 각종 약산과 그 짝염기 또는 약염기와 그 짝산의 화학물질(chemicals)을 수용액 상에 첨가하여, 수용액의 pH가 6.7∼7.5 이고, 바람직하게는 6.8인 것을 말한다.
그리고, 본 발명에서 사용하는 산성은 통상적으로 pH의 완충작용을 목적으로, 각종 약산과 그 짝염기 또는 약염기와 그 짝산의 화학물질을 수용액 상에 첨가하여, 수용액의 pH가 1.0∼3.5이고 바람직하게는 1.2인 것을 말한다.
또한, 중성에서 용해도가 낮은 고분자 물질이라 함은 중성의 수용액 상에서, 바람직하게는 기 공지된 인공 장액의 37℃ 온도 조건에서 0.1%(w/w) 이하, 바람직하게는 0.05%(w/w) 이하의 용해도를 갖는 고분자 물질을 의미하는데, 본 발명에서는 구체적으로 디메틸아미노에틸메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트(Dimethylamino ethylmethacrylate- methylmethacrylate, 상품명: Eudragit E), 폴리비닐아세탈 디메틸아미노아세테이트(Polyvinylacetal dimethylaminoacetate) 또는 이들의 혼합물을 선택하여 사용하는 것이 바람직하다. 이때, 인공 장액은 대한민국 식품의약품안정청 의약품평가부에서 발행한 경구용의약품 용출규격 설정 지침(2003. 5)에 기재된 인공 장액(simulated intestinal fluid TS, 미국약전 Test solution)을 의미한다.
그리고, 상기한 중성에서 용해도가 낮은 고분자 물질과 비교하여 상대적으로 용해도가 높은 고분자 물질은 중성의 수용액 상에서, 바람직하게는 공지된 인공 장액의 37℃ 온도 조건에서 2%(w/w) 이상, 더욱 바람직하게는 3%(w/w) 이상의 용해도를 갖는 고분자 물질을 의미하는데, 본 발명에서는 구체적으로 히드록시프로필셀룰로오스(Hydroxy propyl cellulose), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Hydroxy propyl methyl cellulose), 폴리에틸렌글리콜(Poly ethylene glycol), 포비돈(Poly vinyl pyrrolidone), 프로필렌글리콜(Propylene glycol) 또는 이들의 혼합물을 선택하여 사용하는 것이 바람직하다.
그리고, 산성에서 용해도가 낮은 고분자 물질이라 함은 산성의 수용액 상에서, 바람직하게는 기 공지된 인공 위액의 37℃ 온도 조건에서 0.1%(w/w) 이하, 바람직하게는 0.05%(w/w) 이하의 용해도를 갖는 고분자 물질을 의미하는데, 본 발명 에서는 구체적으로 프탈산 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Hydroxy propyl methyl cellulose phthalate), 메틸메타크릴레이트-메타크릴레이트 코폴리머(Methylmethacrylate-methacrylate co-polymer, 상품명: Eudragit L 및 Kollicoat), 초산프탈산셀룰로오스(Cellulose acetate phthalate), 카르복시메틸셀룰로오스(Carboxymethyl cellulose) 또는 이들의 혼합물을 선택하여 사용하는 것이 바람직하다. 이때, 인공 위액은 대한민국 식품의약품안전청 의약품평가부에서 발행한 경구용의약품 용출규격 설정 지침(2003. 5)에 기재된 인공 위액(simulated gastric fluid TS, 미국약전 Test solution)을 의미한다.
또한, 상기한 산성에서 용해도가 낮은 고분자 물질과 비교하여, 상대적으로 용해도가 높은 고분자 물질은 중성의 수용액 상에서, 바람직하게는 공지된 인공 위액의 37℃ 온도 조건에서 2%(w/w) 이상 더욱 바람직하게는 3%(w/w) 이상의 용해도를 갖는 고분자 물질을 의미하는데, 본 발명에서는 구체적으로 히드록시프로필셀룰로오스(Hydroxy propyl cellulose), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Hydroxy propyl methyl cellulose), 폴리에틸렌글리콜(Poly ethylene glycol), 포비돈(Poly vinyl pyrrolidone), 프로필렌글리콜(Propylene glycol) 또는 이들의 혼합물을 선택하여 사용하는 것이 바람직하다.
그리고, 도 1에 도시된 바와 같이 본 발명에서 1,4-디히드로피리딘 유도체 또는 그의 염은 혈압 강압제로 사용되고 있는 니페디핀, 펠로디핀, 암로디핀, 마니디핀, 라시디핀, 러카니디핀, 바니디핀, 실니디핀 등을 사용할 수 있다. 하지만, 본 발명은 상기한 1,4-디히드로피리딘 유도체 이외에도 본 발명의 목적에 부합되는 1,4-디히드로피리딘 계통의 약제학적으로 허용된 혈압 강압제라면 어떠한 약제를 사용해도 무방하다.
그리고, 본 발명에서는 1,4-디히드로피리딘 유도체는 그 자체 외에도 약제학적으로 허용이 가능한 산부가염 또는 금속 복합체, 예를들어 아연, 철 등과 같은 염의 형태로 사용할 수 있다.
또한, 약제학적으로 허용된 담체는 1,4-디히드로피리딘 유도체와 함께 사용해도 무방하면서, 그 기능성과 성분이 본 발명의 분야에서 공지되어 있는 부형제, 활택제, 결합제, 향료, 유화제, 방부제 등을 포함할 수 있다.
구체적으로 부형제는 유당(Lactose), 전분(Starch), 마니톨, 미결정셀룰로오스, 설탕, 카올린 또는 무기 염류 등을 사용하고, 활택제는 스테아린산마그네슘, 경질무수규산, 탈크 또는 식물경화유 등을 사용하며, 결합제로는 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로우스 또는 폴리비닐알콜(PVP) 등을 사용하고, 유화제로는 비이온형 또는 음이온형 계면활성제 등을 사용한다. 하지만, 상술한 성분이 상술한 기능으로 국한되어 사용되는 것은 아니며, 경우에 따라 한가지 성분을 중복 기능으로 사용할 수 있으며, 상기한 성분으로 본 발명에 사용될 수 있는 성분이 한정되는 것은 아니다.
그리고, 본 발명에 따라 제조된 과립제는 본 발명의 분야에서 통상적으로 공지된 정제(tablet)의 제조방법에 따라 타정하여 정제를 제조한다. 구체적으로 본 발명의 과립제를 그대로 충전하거나 결합제와 혼합하여 충전한 다음, 압축성형하여 제조하는 것이 바람직하다. 또한, 완성된 정제에 제피제를 코팅하는 공정을 더 포 함할 수 있다.
그리고, 본 발명에 따라 제조한 과립제나 정제(tablet)의 경구 복용량은 환자의 상태, 나이 및 성별에 따라 달라질 수 있으나, 통상적으로 하루 기준으로 2.5∼20㎎을 복용하도록 하는 것이 바람직하다.
한편, 본 발명은 용해도를 한정함에 있어서, 용해도를 0.1%(w/w)이하로 그 수치를 하한(下限)없이 기재한 것은 용해도를 0.1% 이하까지 측정하는 것이 현실적으로 비용적인 측면이나 고도 정밀 기자재 등의 미비로 측정하기가 곤란하기 때문이고, 용해도를 2%(w/w) 이상으로 그 수치를 상한(上限)없이 기재한 것은 고분자 물질의 특성에 따라, 용매에 과량을 용해시켜도 포화되어 석출이 되지 않는 물질인 경우에는 상한(上限)의 수치로 한정하는 것이 무의미하기 때문이다. 따라서, 본 발명에서 용해도를 0.1%(w/w)와 2%(w/w)이상으로 기재한 것은 본 발명의 권리범위를 한정하고, 이를 특정하는데 적절한 표현인 것이다.
이하, 본 발명에 따른 바람직한 과립제 및 정제의 제조방법을 상세히 설명하기로 한다. 하지만, 본 발명의 목적을 달성할 수 있는 제조방법이라면 하기 세부 공정 중 일부 또는 전부를 대체하여 제조해도 무방하다.
(1) 과립제
가. 과립물 제조 공정
먼저, 일반적으로 약제학적으로 허용된 부형제(담체)를 선정하고 이를 각각 유동층 과립기에 넣고 혼합한 다음, 상기 혼합물에 중성에서 낮은 용해도를 갖는 고분자 물질과 상대적으로 높은 용해도를 갖는 고분자 물질을 하여 사용 목적에 따 라 배합비율을 조절하여 용제에 용해한 고분자 결합액과 유효 농도의 1,4-디히드로피리딘 유도체 또는 그 염을 균일하게 분무 건조하고 고형화하여 과립물을 제조한다.
이는 건조 과정에서 약물의 재결정화(re-crystallization)시, 상기 고분자 물질과 함께 약물이 건조될 경우에는 입자 성장을 억제하여 작은 크기의 입자 분포의 약물 결정을 얻을 수 있으면서 약물의 제제의 균일성에도 도움을 줄 수 있는 장점을 갖기 때문이다.
하지만, 본 발명의 과립제 제조방법이 상술한 과립물 제조 공정으로 국한되는 것은 아니다.
이때, 상기 1,4-디히드로피리딘 유도체는 용제로 용해시킨 약물액을 사용하는 것이 바람직하고, 구체적으로 0.1∼5%(w/v)의 농도 범위로 용제에 용해된 1,4-디히드로피리딘 용액을 사용하는 것이 바람직하다. 그리고, 본 발명에서 사용되는 용제는 힐데브란트 가용성 변수(Hildebrand solubility parameter) 값으로서 26 δ(MPa1 /2) 이하 더욱 바람직하게는 24 δ(MPa1/2) 이하의 값을 갖는 단일 또는 이종 이상의 혼합 유기 용제를 사용할 수 있는데, 구체적으로의 에탄올, 이소프로판올, 디클로로메탄 또는 아세톤을 약물과 고분자 물질을 사용하는 것이 바람직하다(Barton, A. F. M., CRC handbook of solubility parameters and other cohesion parameters, CRC press, Florida, 1983).
또한, 본 발명에서는 중성에서 용해도가 0.1 %(w/w) 이하인 고분자 물질과, 용해도가 2 %(w/w) 이상인 고분자 물질을 1:3.8(w/w) 내지 1:37.5(w/w)로 혼합한 결합액을 사용하는 것이 바람직하다. 이는 중량 기준으로 중성에서 용해도가 0.1 %(w/w) 이하인 고분자 물질을 1이라 할 때, 용해도가 2 %(w/w) 이상인 고분자 물질이 3.8 미만으로 혼합할 경우에는 약물의 용출이 지나치게 늦어지고, 37.5를 초과하면 약물의 용출 속도가 빨라져서 약물의 용출 속도를 제어하는 효과가 미미해 지기 때문이다.
나. 코팅 공정
상기 제조된 과립물에 산성에서 낮은 용해도를 갖는 고분자 물질과 상대적으로 높은 용해도를 갖는 고분자 물질을 사용 목적에 따라 배합비율을 조절하여 용제에 용해시킨 코팅액을 분무 건조하여 코팅한다.
이때, 본 발명에서는 산성에서 용해도가 0.1 %(w/w) 이하인 고분자 물질과, 용해도가 2 %(w/w) 이상인 고분자 물질을 1:0.07(w/w) 내지 1:14(w/w)로 혼합한 결합액을 사용하는 것이 바람직하다. 이는 중량 기준으로 산성에서 용해도가 0.1 %(w/w) 이하인 고분자 물질을 1이라 할 때, 용해도가 2 %(w/w) 이상인 고분자 물질이 0.07 미만으로 혼합할 경우에는 약물의 용출이 지나치게 늦어지고, 14를 초과하여 혼합하면 약물의 용출 속도가 빨라져서 약물의 용출 속도를 제어하는 효과가 미미해 지기 때문이다.
한편, 상기 과립물 제조 공정과 코팅 공정은 연속적인 공정으로 하나의 유동층 과립기를 통하여 제조하는 것이 제조를 간단하게 하면서 비용 절감 측면에서 바람직하다.
2. 정제(tablet)
상기 제조된 1,4-디히드로피리딘 유도체를 함유한 과립제를 타정하여 정제를 제조한다.
이때, 1개의 정제는 1,4-디히드로피리린 유도체의 농도가 2.5∼20㎎가 되도록 과립제에 약제학적으로 허용된 결합제나 부형제를 포함하여 타정할 수 있다.
또한, 본 발명에서는 상기 타정된 정제에 공지된 제피제를 사용하여 더 코팅하는 공정을 포함할 수 있다.
이하, 본 발명을 구체적인 실시 예에 의해 보다 더 상세히 설명하고자 한다. 하지만, 본 발명은 하기 실시 예에 의해 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 사상과 범위 내에서 여러 가지 변형 또는 수정할 수 있음은 이 분야에서 당업자에게 명백한 것이다.
[실시 예 A∼F ]
본 실시 예에서는 위장에서 약물의 용출속도를 정밀하게 제어하기 위해, 과립 상부(외층)의 고분자 조성을 달리하여 제조하고자 하였다.
이때, 주성분인 실니디핀은 한솔케미칼(주)로부터 구입하여 제조하였고, 유당(Pharmatose 100M, DMV Intl.), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Pharmacoat, 6cp, Shinetsu, Japan), 폴리에틸렌글리콜#6000(Macrogol 6000), 포비돈(Povidone K 90, BASF), 크로스포비돈(Crosspovidone, BASF), 탈크(Talc) 등은 화일약품(주)로부터 구입하여 제조하였다. 유드라짓 E-100(Eudragit E-100)은 Degussa 그리고 프탈산 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Anycoat-P, HP55, 40cp)는 삼성정밀화학(주)로부터 구입하여 사용하였다. 용제인 디클로로메탄 및 에탄올은 덕산약품(주)로부터 구입하여 사용하였다.
1. 과립제 제조 공정
가. 부형제( 담체 ) 혼합 공정
유당 301.5g, 메타 규산 알루미늄 마그네슘 80.0g 및 히드록시프로필셀룰로오스 30.0g을 각각 유동층 제립기(fluidized bed granulator, Glatt GmbH, Germany)에 넣고 30분간 유동시켜 균일하게 혼합하였다.
나. 제립 공정
먼저, 실니디핀 20.0g을 디클로로메탄/에탄올(1/4, w/w) 800.0g에 녹이고 상기 실니디핀 용액에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 25.0g, 유드라짓 E-100 8.0g, 포비돈 1.0g 및 폴리에틸렌글리콜#6000 4.5g을 첨가하여 용해시킨 약물/결합액을 준비하였다.
그런 다음, 상기 혼합 공정이 끝나면 유동층 제립기를 이용하여 내기온도(inlet temperature) 70℃, 외기온도(out-let temperature) 20℃ 및 분무속도 30 ㎖/분의 조건에서 준비된 약물/결합액을 분무하여 제립 공정을 수행하여 약 470g의 과립물을 제조하였다.
다. 코팅 공정
먼저, 프탈산 히드록시프로필메틸셀룰로오스 0, 0.5g, 1.0g, 2.0g, 5.0g 및 7.0g와 포비돈 0.5g, 2.5g, 5.5g, 6.5g, 7.0 및 7.5g를 각각의 디클로로메탄/에탄올(1/1, w/w) 250.0g에 녹여서 코팅액을 준비하였다.
그런 다음, 상기 제조된 과립물에 상기 준비된 각각의 코팅액을 유동층 제립기를 이용하여 내기온도(inlet temperature) 50℃, 외기온도(out-let temperature) 35℃, 그리고 분무속도 15 ㎖/분의 조건으로 분무 건조하여 코팅 공정을 수행하였다. 그리고, 약 485g 중량부의 코팅 과립물을 얻을 수 있었다 [도 4-a) 참조].
2. 정제 제조
가. 결합제 혼합 공정
상기와 같이 수행하여 얻은 코팅 과립물 약 485g에 타정을 위해 크로스포비돈 10.0g, 탈크 5.0g, 그리고 카르복시메틸셀룰로오스 49.0g을 혼합하여 약 549.0g 의 혼합물을 준비하였다.
나.타정 공정
상기 혼합물 약 549.0g은 타정기(KT-2000, 금성기공, 대한민국)를 이용하여 회전수 21rpm, 타정압 50∼70 ㎏f/㎠ 조건에서 타정을 수행하였다. 이렇게 하여 얻은 정제는 두께 4.4∼4.5 ㎜, 직경 9.0 ㎜, 경도 7.0∼8.0 kp, 붕해 23∼26분, 마손도 0.05%의 특징을 나타내었으며(도 4-b 참조), 실리디핀 나정 약 2,000T 정도를 수득하였다.
다. 제피제 코팅
실니디핀 나정 약 2,000T는 정제코팅기(KAC-1200, 금성기공, 대한민국)를 이용하여 내기온도(in-let temperature) 60℃, 외기온도(out-let temperature) 35℃, 아톰기압(atom air pressure) 2.5 ㎏f/㎠, 펌프압력(pump air pressure) 4.0 ㎏f/㎠, 스피드 4rpm 조건에서 제피제인 오파드라이 OY-C-7000 A 화이트 24g을 사용하 여 코팅공정을 수행하였다.
그리고, 본 발명에 따라 완성된 실니디핀 필름코팅정 약 2,000T를 수득하였다.
이와 같이, 상기 방법으로 제조된 정제의 성분표를 하기 표 1에 정리하여 나타내었다.
Figure 112006026089566-pat00003
[실험 예 1] 용출시험
본 실험 예는 본 발명에 따라 제조된 정제의 용출 효과를 확인하고자, 상기 실시 예 A∼F의 정제를 사용하여 대한약전 제8개정 제2법(패들법)에 따라, 교반속도 50rpm, 인공 위액 900㎖, 시험액의 온도 37±0.5℃ 조건에서 용출 시험을 수행되었다. 이때, 용출시험기는 미국 Vankel 사의 VK-7000 모델이 이용되었다.
먼저, 의약품동등성 시험관리규정과 대한약전 제8개정 일반시험법 중 용출시험법의 용출액 채취규정에 따라 규정된 시간의 ±2% 이내의 시간에서, 용출액 면과 교반날개의 상단과의 중간에서, 용기 벽에서 10㎜ 이상 떨어진 위치에서 용출액 5㎖을 채취하고, 바로 같은 용출액으로 채취한 용출액의 같은 분량인 5㎖을 보충하였다.
그리고, 검체의 채취는 용출액 채취 시스템(VK-8000, Vankel, CA, USA)을 이용하여 수행하였다.
그런 다음, 채취된 용출액 중의 약물의 정량분석은 하기와 같은 방법으로 수행되었다. 이 조작은 직사일광을 피하며, 차광한 용기를 써서 행하였다. 채취된 용출액 5㎖은 0.45㎛ 멤브레인필터로 여과하였고 여과액 2㎖은 내부표준액 3㎖과 혼합하여 검액으로 하였다. 따로 실니디핀 표준품(60℃에서 3시간 감압건조한 것, 한솔케미칼, 대한민국)을 약 10㎎을 정밀히 달아 이동상에 녹여 정확히 100㎖로 하고 다시 이 액 5㎖를 정확히 취하여 이동상과 혼합하여 50㎖을 만들었다. 이 액 2㎖을 내부표준액 3㎖와 섞어서 준비한 것을 표준액으로 하였다. 그리고, 검액 및 표준액 50㎕를 가지고 실니디핀의 함량은 검출하여 측정하였다.
이때, 약전일반시험법 액체크로마토그래프법에 따라 시험하여 내부표준물질의 피크 면적에 대한 실니디핀의 피크 면적의 비 Qt 및 Qs를 구하고 하기 식 1에 의해 함량을 계산하였다.
[식 1]
실니디핀(C27H28N2O7)의 양(㎎)
= 실니디핀 표준품의 양(㎎) × Qt/Qs
* 내부표준액: 4,4’-디플루오로벤조페논(02820MI, Sigma-Aldrich Inc., St. Louis, MO)의 10㎎을 이동상용액 750㎖에 녹여 준비한 것을 사용하였음.
그리고, 검출을 위한 조건은 다음과 같이 수행하였다.
검출기: 자외흡광광도계(측정파장: 240㎚)
칼럼: 내경 약 6㎜, 길이 30㎝의 스텐리스관에 5㎛의 액체크로마토그래프용
옥타데실실릴화실리카겔을 충전한 것.
칼럼온도: 40℃부근의 일정온도
이동상: 인산일수소나트륨 3.58g을 물 1,000㎖에 녹인 후, 이 액에 인산을 넣어 pH 6.0으로 조정한 다음 공경 0.45㎛의 멤브레인필터를 써서 여과하였다. 여액 400㎖를 취해, 아세토니트릴 600㎖를 가하여 준비하였다.
유속: 실니디핀의 유지시간이 약 23분이 되도록 조정하였다.
칼럼선정: 표준용액 10㎕에 대해, 상기의 조건으로 조작할 때 내부표준물질, 실니디핀의 순으로 용출하고, 그 분리도가 15 이상인 것을 사용하였다.
그리고, 본 발명의 바람직한 실시 예 A 내지 F에 따라서 제조된 실니디핀 정제의 인공위액 용출시험 결과를 도 5에 도시하였다.
이의 결과, 본 발명에 따라 제조된 정제는 위액에서 목적에 따라 다양한 용출 속도를 조절할 수 있음을 알 수 있었다.
[실시 예 A 내지 A5]
본 실시 예는 소장 및 대장에서의 약물의 용출속도를 제어할 수 있는 지의 여부를 확인하고자, 과립물의 고분자 조성을 하기 표 2에 나타낸 바와 같이 A 내지 A5로 다르게 제조하였다. 이때, 상기 실시 예 A 내지 F에서와 같이 동일한 제조공정 및 용출시험 과정을 수행하였다, 단, 용출시험 시의 용출액은 인공장액으로 하여 수행하였다.
Figure 112006026089566-pat00004
그리고, 본 발명의 바람직한 실시 예 A 내지 A5에 따라서 제조된 실니디핀 정제의 인공장액 용출시험 결과를 도 6에 도시하였다.
이의 결과, 본 발명에 따라 제조된 정제는 장액에서 목적에 따라 다양한 용출 속도를 조절할 수 있음을 알 수 있었다.
이상과 같이, 본 발명은 위장, 소장 및 대장환경에서 각각 빠른 속용성에서부터 극히 지연된 서방형 용출 패턴까지 정밀하게 용출속도를 제어할 수 있는 1,4-디히드로피리딘 유도체를 함유한 약물을 제조할 수 있게 되었다.

Claims (5)

  1. (a) 유동층 과립기에 약제학적으로 허용된 담체를 넣어 혼합하고, 상기 혼합물에 유효농도의 1,4- 디히드로피리딘 유도체 또는 그의 염과 pH 6.7∼7.5에서 용해도가 0.1 %(w/w) 이하인 고분자 물질 및 pH 6.7∼7.5에서 용해도가 2 %(w/w) 이상인 고분자 물질을 포함하여 혼합한 결합액을 분무 건조하여 과립물을 제조하는 단계; 및
    (b) 상기 (a)의 과립물에 pH 1.0∼3.5에서 용해도가 0.1 %(w/w) 이하인 고분자 물질과, pH 1.0∼3.5에서 용해도가 2 %(w/w) 이상인 고분자 물질을 포함하여 혼합한 코팅액을 코팅하는 단계;
    를 포함하여 이루어지는 1,4-디히드로피리딘 유도체 용출 제어형 과립제의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 (a)의 결합액은 디메틸아미노에틸메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트, 폴리비닐아세탈 디메틸아미노아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택된 pH 6.7∼7.5에서 용해도가 0.1 %(w/w) 이하인 고분자 물질과, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 포비돈, 프로필렌글리콜 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택된 pH 6.7∼7.5에서 용해도가 2 %(w/w) 이상인 고분자 물질을 1:3.8(w/w) 내지 1:37.5(w/w)로 혼합한 결합액인 것을 특징으로 하는 1,4-디히드로피리딘 유도체 용출 제어형 과립제의 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 (b)의 고분자 코팅액은 프탈산 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸메타크릴레이트-메타크릴레이트 코폴리머, 초산프탈산셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택된 pH 1.0∼3.5에서 용해도가 0.1 %(w/w) 이하인 고분자 물질과, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 포비돈, 프로필렌글리콜 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택된 pH 1.0∼3.5에서 용해도가 2 %(w/w) 이상인 고분자 물질을 1:0.07(w/w) 내지 1:14(w/w)로 혼합한 고분자 코팅액인 것을 특징으로 하는 1,4-디히드로피리딘 유도체 용출 제어형 과립제의 제조방법.
  4. 삭제
  5. 삭제
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