KR100715939B1 - 마약중독 치료제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 황금추출물, 베타인 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 마약중독 치료제에 관한 것이다. 본 발명의 마약중독 치료제는 마약성 진통제의 투여에 의하여 형성되는 약물 의존성을 효과적으로 억제할 수 있으므로, 안전하고 효과적인 마약성 진통제의 부작용 해소에 널리 활용될 수 있을 것이다.

마약중독, 황금추출물, 베타인

Description

마약중독 치료제{Therapeutic Agent for Narcotics Addiction}

도 1은 아포몰핀의 투여에 의한 기어오르기 행동에 대하여, 이를 억제할 수 있는 천연물의 효과를 비교한 그래프이다.

도 2a는 몰핀에 의한 자발운동량에 미치는 황금추출물 및 베타인의 효과를 나타내는 그래프이다.

도 2b는 날부핀에 의한 자발운동량에 미치는 황금추출물 및 베타인의 효과를 나타내는 그래프이다.

도 3a는 몰핀의 투여에 의하여 형성된 장소의존성에 대한 황금추출물 및 베타인의 효과를 나타내는 그래프이다.

도 3b는 날부핀의 투여에 의하여 형성된 장소의존성에 대한 황금추출물 및 베타인의 효과를 나타내는 그래프이다.

본 발명은 마약중독 치료제에 관한 것이다. 좀 더 구체적으로, 본 발명은 황금추출물, 베타인 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 마약중독 치료제에 관한 것이다.

일반적으로, "마약(narcotics)"은 아편 및 이의 유도체와 유사한 효과를 가지는 화합물을 의미하고, 사전적으로는 모르핀, 코데인, 노스카핀, 파파베린, 테바인, 헤로인 등의 습관성 또는 중독성 약물을 포함하는 양귀비 식물로부터 유래된 자연 배합물인 아편성 약물 또는 아편 유사 약물로 정의된다(참조: Stedman's Medical Dictionary, 26th edition, Williams & Wilkins Publ., 1995). 어떠한 화합물이 마약으로 분류되기 위하여는 "감정 및 행동의 중대한 변화"를 유발할 수 있어야 하고, "혼수의 무통"의 상태를 유발할 수 있어야 하며, 의존성, 내성 및/또는 중독과 같은 심각한 위험을 나타낼 수 있음을 입증하여야 한다.

대부분의 마약 중독자들은 처음에는 진통을 목적으로 마약성 물질을 투여하게 되지만, 점차적으로 마약성 물질에 중독되면서 좀 더 강력한 마약을 찾게 된다. 이들 마약중독자들의 공통적인 병리학적 증세로는 피로, 정서적 불안정, 반-혼수 상태, 구토 등을 들 수 있고, 전기 증세가 심화되면 반사회적, 반윤리적인 행동을 취하게 되어, 결과적으로는 사회적인 문제를 발생시키기 때문에, 마약 중독자를 치료하기 위한 노력이 범 국가적인 차원에서 수행되고 있으나, 대다수의 마약 중독자들이 완전히 치료되지 않고 있는 실정이다. 그 이유로는 마약류의 중독기전이 복잡하고, 환경, 유전, 인종, 투약 행태, 약물 종류 등의 다양한 요인이 관여하기 때문이다. 약물중독을 치료하기 위하여는, 금단증상의 완화 및 재투약의 억제가 필 수적인데, 금단증상은 딱히 특효약이 없고 대증요법을 실시하는 형편이다.

또한, 재투약을 완화시키는 치료의 측면에선 중독의 생리적인 기능의 이해가 중요하다. 중독이라는 행태가 나타나는 원인에 대해서는 여러 가지 이론이 있지만, 가장 일반적으로 받아들여지는 것은 섭취 욕구(craving)의 증가이다. 이것은 마약중독의 주요한 현상이고, 단약을 하고 수년이 지난 뒤에도 쉽게 재투약을 하는 원인이기에 치료의 주목표가 되고있다.

마약류의 지속적인 투여로 뇌 보상계(brain reward system: 특히 도파민 신경계)의 활성화가 일어나고, 약물의 중단으로 갑작스런 도파민 신경계 자극물질의 부재로 인한 중추신경계 도파민 신경계의 억제가 일어난다. 이러한 이중성때문에 기존의 마약중독치료 시에 도파민신경계 효능약이나 길항약이 약물치료에 이용되었으나, 도파민 수용체 효능약들은 단약후 기면증이나, 불쾌감 등을 완화시키나, 하나의 조건자극(마약을 투약할 때와 비슷한 시간, 장소, 스트레스 등에 노출되면 중독자들은 약물의 섭취욕구가 증대된다)같은 작용이 있어서 약물투여의 재발을 일으키는 위험이 있고, 그 치료약 자체가 중독의 위험을 가지고 있다. 반면, 도파민 수용체 길항약들은 조건자극에 대한 반응과 마약 자체의 보상(rewarding) 성질을 줄이나, 감정의 무딤, 불쾌감, 파킨슨씨병이나 만발성 운동이상증 등 전형적인 도파민 신경계 억제 증상들인 부작용을 나타내기 때문에, 이러한 단점을 극복할 수 치료제를 개발하려는 노력이 계속되고 있으나, 아직까지는 별다른 성과가 없는 실정이다.

이처럼, 종래에 개발된 도파민신경계 효능약이나 길항약이 심각한 부작용을 유발시키기 때문에, 치료효과가 저하되더라도 부작용을 최소화할 수 있는 치료제에 대한 필요성에 따라, 천연물로부터 추출된 추출물 또는 이들의 혼합조성물에 대한 연구도 진행되고 있다. 예를 들어, 대한민국 특허공개 제 1988-1296호에는 계지, 생강, 대추, 작약, 시호, 반하, 복령, 황금, 인삼, 대황, 감초, 교태, 모려 및 용골을 혼합한 후, 열수추출 및 농축하여 제조한, 습관성 마약 뿐만 아니라, 담배, 커피 등의 중독을 완화시킬 수 있는 조성물의 제조방법이 개시되어 있고, 대한민국 특허공개 제 1990-2793호에는 부자, 계피, 박하, 길초근, 감초, 후추, 작약, 백단, 백지, 현호색, 복령, 익모초, 현초 및 인삼을 혼합한 후, 이를 열수추출 및 농축하여 제조한, 부작용이 없는 마약해독제가 개시되어 있으며, 대한민국 특허공개 제 1992-3986호에는 유황, 부자분말, 가리운모분말 및 백반분말의 혼합물을 장시간동안 고온으로 가열한 다음, 물에 침지 및 여과하여 여과액을 수득하고, 이를 건조시켜서 건조분말을 수득한 다음, 감초분말, 인삼분말 및 용례와 혼합하여 제조된 마약중독증 치료제 및 그의 제조방법이 개시되어 있으며, 대한민국 특허 제 54246호에는 산자고, 산두근, 대극, 속수자, 천산갑, 당귀, 천궁, 지황 및 백작약의 분말혼합물의 에탄올 추출물, 인삼분말 및 산조인분말을 혼합하여 제조한 약물중독 해독제가 개시되어 있고, 대한민국 특허 제 313454호에는 강호리, 인삼, 현호색, 부자, 마, 으아리, 천마싹, 황기, 인동덩굴, 게루기, 흰삼주, 계피 및 박하의 혼합물로부터 수득한 마약, 알콜 및 담배에 대한 금단증세를 억제하는 조성물 및 그의 제조 방법이 개시되어 있다. 이처럼 개발된 천연물로부터 추출된 추출물 또는 이들의 혼합조성물은 안전성이 우수하고, 치명적인 부작용을 나타내지는 않지만, 약물 중독을 치료하는 효과는 극히 미약하기 때문에, 실질적인 약물중독의 치료에 이용되지 못하고 있는 실정이다.

만일, 치명적인 부작용이 없으면서도, 일정수준으로 약물중독을 치료하는 효과를 나타내는 치료제를 개발할 수 있다면, 약물중독의 치료에 있어서, 하나의 전기를 마련할 수 있을 것으로 예상되고 있으나, 아직까지는 별다른 성과가 없는 실정이다.

따라서, 안전하면서도, 효과적으로 마약중독 증상을 치료할 수 있는 치료제를 개발하여야 할 필요성이 끊임없이 대두되었다.

이에, 본 발명자들은 안전하면서도 효과적으로 마약중독 증상을 치료할 수 있는 치료제를 개발하고자 예의 연구, 노력한 결과, 안전성이 입증된 천연물에서 유래된 황금(Scutellariae radix)의 추출물과 베타인(betaine)이 몰핀과 날부핀의 병용투여에 의하여 형성되는 장소의존성, 도파민 수용체의 과민형 형성 및 기어오르기 행동을 억제함을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.

결국, 본 발명의 주된 목적은 마약중독 증상을 치료할 수 있는 치료제를 제공하는 것이다.

본 발명의 마약중독 치료제는 황금추출물, 베타인 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다: 이때, 황금추출물은 특별히 이에 제한되지 않으나, 황금(Scutellariae radix)을 열수추출하고 이를 건조시켜서 수득한 추출분말을 사용함이 바람직하고, 황금추출물과 베타인의 혼합물은 특별히 이에 제한되지 않으나, 황금(Scutellariae radix)을 열수추출하고 이를 건조시켜서 수득한 추출분말과 베타인을 4:6 내지 7:3(w/w)의 비율로 혼합한 혼합물을 사용함이 바람직하다.

본 발명자들은 마약성 진통제를 환자에게 투여할 경우, 약물에 대한 내성 및 의존성이 증가하여, 결과적으로는 약물을 남용하는 현상을 방지하기 위하여, 마약성 진통제를 사용하면서도, 약물에 대한 내성 및 의존성이 증가하는 것을 방지할 수 있는 방법을 연구하고자, 천연물을 대상으로 하여, 효과적으로 중독 증상을 치료할 수 있는 물질을 검색하였다. 그 결과, 천연물인 황금의 추출물과 베타인이 마약성 진통제의 일종인 몰핀과 날부핀의 병용투여에 의하여 형성되는 장소의존성, 도파민 수용체의 과민형 형성 및 기어오르기 행동을 억제할 수 있음을 확인하였다.

먼저, 황금(Scutellariae radix)은 통화식물목 꿀풀과에 속하는 다년생 초본으로서, 한국, 중국, 일본 등이 주산지이다. 형태학적인 특징으로는, 방추상, 반관상 또는 평판상으로 길이 5~20cm, 지름 0.5~3cm이며, 바깥면은 황갈색으로 세로 주름이 있고, 군데군데 곁뿌리의 자국이 나타난다. 늙은 뿌리에 있어서는 목부가 썩어 속이 비어 있는 일이 많고 흑갈색으로 되며, 질은 단단하면서도 무르고 꺾인 면은 황색이며 섬유성이고, 약한 냄새가 있고 맛은 조금 쓰다.

한약재로서 사용할 경우에는, 녹색을 띤 선황색을 이루고 질이 치밀하며 고미가 강한 것일 수록 상등급으로 인정되며, 한방에서는 소염, 해열, 하리, 복통 등을 수반하는 질병에 주로 처방된다.

황금에 포함된 주된 약리활성 성분으로는 워고닌(wogonin), 워고닌-글루쿠로나이드(wogonin-glucuronide), 바이칼린(baicalin), 바이칼레인(baicalein), 오록실린 A(oroxylin A), 스컬캡플라본 I,II(skullcapflavone I,II), 크리신(chrysin), 디하이드로오록실린 A(dihydrooroxylin A) 등이 알려져 있으며, 황금의 추출물이 해열, 담즙분비촉진, 위액분비 억제, 죽상 동맥경화 방지 작용을 나타내고, I형 알레르기 질환(아토피성 피부염, 천식 등)에 유효할 뿐만 아니라, 항염, 항바이러스, 항산화 및 항암효과가 보고되었고, 특히 진정작용, 항경련작용 등 중추신경계 작용도 가지고 있는 것으로 보고되었다.

한편. 베타인(betaine)은 아미노산인 글라이신에 3개의 메틸기가 부가된 형태의 화합물로서, 간, 알류, 생선, 사탕무, 콩류, 구기자 등에 다량으로 포함되어 있다. 베타인은 메틸기 공여물질로서 생리작용을 가지며, 혈장내의 호모시스테인의 수준을 저하시켜서, 혈중 지질농도를 저하시키는 효과를 나타내어, 간기능 개선, 혈관성 질환개선, 골다공증 치료, 류마티즘 완화, 알츠하이머 질환의 완화 등 에 사용될 수 있다. 아울러, 지방대사를 촉진하는 효과가 있어서 비만치료에 이용되기도 한다.

전기 황금추출물과 베타인의 조성물을 유효성분으로 하는 본 발명의 마약 치료제는 마약성 진통제의 투여에 의하여 형성되는 약물 의존성을 효과적으로 억제할 수 있으므로, 안전하고 효과적인 마약성 진통제의 부작용 해소에 널리 활용될 수 있을 것이다.

한편, 본 발명의 마약치료제의 유효성분으로 함유되는 황금추출물과 베타인의 조성물은 약학적으로 허용가능한 결합제(예, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로오스), 붕해제(예, 카복시메틸셀룰로오스칼슘, 전분글리콜산나트륨), 희석제(예, 옥수수전분, 유당, 콩기름, 결정셀룰로오스, 만니톨), 활택제(예, 스테아린산 마그네슘, 탈크), 감미제(예, 백당, 과당, 솔비톨, 아스파탐), 안정제(카복시메틸셀룰로오스나트륨, 알파 또는 베타 싸이클로덱스트린, 구연산, 백납), 보존료(예, 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산프로필, 안식향산나트륨) 및 향료(예, 에틸바닐린, 마스킹후레바, 멘톨후라보노, 허브향)와 혼합하여 정제, 캅셀제, 연질캅셀제, 액제 등의 약학적 제제로 제조될 수 있다.

급성독성실험

본 발명의 마약치료제는 원료로서, 종래로부터 약재로서 사용되어 안전성이 입증된 황금의 추출물과 베타인의 조성물을 사용하였는 바, 별도의 급성독성실험은 수행하지 않았다.

유효량

본 발명의 마약치료제의 투여량은 환자의 연령, 성별, 증상, 투여방법 또는 예방목적에 따라, 황금추출물의 경우에는 체중 kg 당 1일 10 내지 100mg을 투여함이 바람직하고, 베타인의 경우에는 kg 당 1일 10 내지 50mg을 투여함이 바람직하며, 황금추출물과 베타인이 4:6 내지 7:3(w/w)으로 혼합된 조성물의 경우에는 kg 당 1일 1 내지 10mg을 투여함이 바람직하다. 특이 증상을 나타내는 환자에 대한 투여용량 수준은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율, 질환의 중증도 등에 따라 당업자가 투여량을 변화시킬 수도 있다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.

실시예 1: 기어오르기 행동을 억제할 수 있는 천연물의 검색

마우스에 아포몰핀을 피하주사할 경우, 도파민 신경계가 활성화되어, 기어오르기 행동패턴을 나타내는 것으로 알려져 있다(참조: Saito et al., Jpn. J. Pharmacol., 27:509-616, 1977). 이처럼 아포몰핀에 의한 기어오르기 행동을 억제하는 효과를 나타낼 수 있는 천연물을 검색하고자 하였다.

먼저, 마우스에 도파민 수용체 효능약인 아포몰핀을 2mg/kg의 양으로 피하주사한 다음, 생리식염수, 500mg/kg의 치자추출물, 500mg/kg의 황금추출물, 500mg/kg의 홍삼분말(한국인삼공사), 500mg/kg의 베타인(Sigma Chem. Co., USA) 또는 500mg/kg의 베르게닌(berganin, Sigma Chem. Co., USA)을 각각 20마리의 마우스에 경구투여 또는 복강주사하고, 각 실험군의 마우스가 10분 간격으로 30분동안 분당 3회의 기어오르는 행동을 나타내는 평균 빈도수를 측정하여 도파민 신경계 활성화를 측정하였다. 이때, 대조군으로는 아포몰핀 대신에 생리식염수를 투여한 마우스를 사용하였다(참조: 도 1).

한편, 전기 치자추출물은 치자의 건조분말에 약 10배 중량의 증류수를 가하고 2시간 동안 가열 추출하여, 여과액을 수득한 다음, 이를 감압농축 및 동결건조시켜서 수득하였으며, 황금추출물은 황금의 건조분말에 약 10배 중량의 증류수를 가하고 2시간 동안 가열 추출하여, 여과액을 수득한 다음, 이를 감압농축 및 동결건조시켜서 수득하였다. 아울러, 전기 치자추출물, 황금추출물, 홍삼분말, 베타인 및 베르게닌은 생리식염수에 용해시켜서 마우스에 경구투여 또는 복강주사하였다.

도 1은 아포몰핀의 투여에 의한 기어오르기 행동에 대하여, 이를 억제할 수 있는 천연물의 효과를 비교한 그래프이다. 도 1에서 Sal은 생리식염수를 투여한 실험군의 빈도수를 나타내고, gar는 치자추출물을 투여한 투여한 실험군의 빈도수를 나타내며, Scu는 황금추출물을 투여한 실험군의 빈도수를 나타내고, RG는 홍삼분말을 투여한 실험군의 빈도수를 나타내며, Bet는 베타인을 투여한 실험군의 빈도수를 나타내고, Ber는 베르게닌을 투여한 실험군의 빈도수를 나타낸다. 도 1에서 보듯이, 아포몰핀을 투여하지 않은 대조군에 비하여, 아포몰핀을 투여한 실험군(Sal)에서는 기어오르기 행동의 빈도수가 급격히 증가됨을 알 수 있었고, 황금추출물 및 베타인을 투여한 경우에는, 다른 천연물보다도 기어오르기 행동의 빈도수를 감소시킬 수 있음을 확인하였다.

상기 결과로부터, 아포몰핀의 투여에 의하여 유발되는 기어오르기 행동은 도파민 신경계의 활성화에 의하여 유발되는 것이므로, 전기 황금추출물과 베타인은 도파민 신경계의 활성화를 억제하는 작용을 나타내는 것으로 예측되었다.

실시예 2: 마약성 진통제에 의한 자발운동량에 미치는 황금추출물 및 베타인의 효과

전기 실시예 1의 결과로부터, 황금추출물과 베타인이 도파민 신경계의 활성화를 억제할 수 있음을 알 수 있었는 바, 마약성 진통제인 몰핀 또는 날부핀의 투여에 의한 자발운동량에 미치는 황금추출물과 베타인의 영향을 확인하였다.

실시예 2-1: 몰핀에 의한 자발운동량에 미치는 황금추출물 및 베타인의 효과

먼저, 6일동안 2일 간격으로 래트에 생리식염수를 복강주사한 대조군과 동일한 조건으로 래트에 5mg/kg의 몰핀을 복강주사한 실험군을 설정하였다.

그런 다음, 전기 대조군의 래트에는 다시 6일동안 2일 간격으로 생리식염수를 복강주사하고, 전기 실험군의 래트는 실험군 1, 실험군 2 및 실험군 3의 3개 군으로 분류하였다. 이때, 실험군 1은 전기 실험군의 래트에 다시 6일동안 2일 간격으로 5mg/kg의 몰핀을 복강주사한 것이고, 실험군 2는 전기 실험군의 래트에 다시 6일동안 2일 간격으로 500mg/kg의 황금추출물을 경구투여하고 30분이 경과한 다음 5mg/kg의 몰핀을 복강주사한 것이며, 실험군 3은 전기 실험군의 래트에 다시 6일동안 2일 간격으로 500mg/kg의 베타인을 복강주사하고 30분이 경과한 다음 5mg/kg의 몰핀을 복강주사한 것이다. 최초 6일동안의 과정과 동일하게, 생리식염수 또는 몰핀을 투여한 다음날에는 대조군 및 각각의 실험군에 생리식염수를 경구투여하였다.

최종적으로 생리식염수를 경구투여한 다음날, 대조군과 각각의 실험군에게 도파민 수용체 효능약인 아포몰핀을 0.5mg/kg의 양으로 피하주사한 다음, 당업계에 공지된 통상의 방법을 이용하여(참조: Protais P. et al., Psychopharmacology, 50:1-6, 1976), 각 대조군 및 실험군의 래트가 30분동안 이동한 거리(cm)를 측정하고 이를 자발운동량으로 간주하였다(참조: 도 2a). 도 2a는 몰핀에 의한 자발운동량에 미치는 황금추출물 및 베타인의 효과를 나타내는 그래프로서, 1번 레인은 대 조군, 2번 레인은 실험군 1, 3번 레인은 실험군 2 및 4번레인은 실험군 3을 각각 나타낸다. 도 2a에서 보듯이, 몰핀을 투여한 경우에는(실험군 1) 생리식염수를 투여한 경우(대조군)에 비하여 이동한 거리가 비약적으로 증가하였으나, 몰핀과 황금추출물을 함께 투여한 경우(실험군 2)에는 몰핀을 투여한 경우(실험군 1)보다 이동한 거리가 50% 정도로 감소되었음을 알 수 있었다.

이로부터, 황금추출물은 몰핀의 투여에 의하여 증가된 자발운동량을 감소시킬 수 있음을 확인하였다.

실시예 2-2: 날부핀에 의한 자발운동량에 미치는 황금추출물 및 베타인의 효과

5mg/kg의 몰핀 대신에 0.01mg/kg의 날부핀을 사용하는 것을 제외하고는, 전기 실시예 2-1과 동일한 방법을 이용하여, 날부핀에 의한 자발운동량에 미치는 황금추출물 및 베타인의 효과를 측정하였다(참조: 도 2b). 도 2b는 날부핀에 의한 자발운동량에 미치는 황금추출물 및 베타인의 효과를 나타내는 그래프로서, 1번 레인은 대조군, 2번 레인은 실험군 1, 3번 레인은 실험군 2 및 4번레인은 실험군 3을 각각 나타낸다. 도 2b에서 보듯이, 날부핀을 투여한 경우에는(실험군 1) 생리식염수를 투여한 경우(대조군)에 비하여 이동한 거리가 비약적으로 증가하였으나, 날부핀과 황금추출물을 함께 투여한 경우(실험군 2) 및 날부핀과 베타인을 함께 투여한 경우(실험군 3)에는 날부핀을 투여한 경우(실험군 1)보다 이동한 거리가 현저히 감 소되었음을 알 수 있었다.

이로부터, 황금추출물 및 베타인은 날부핀의 투여에 의하여 증가된 자발운동량을 감소시킬 수 있음을 확인하였다.

실시예 3: 마약성 진통제에 의하여 형성된 장소의존성에 대한 황금추출물 및 베타인의 효과

전기 실시예 1의 결과로부터, 황금추출물과 베타인이 아포몰핀의 투여에 의하여 유발되는 기어오르기 행동을 억제할 수 있음을 알 수 있었는 바, 마약성 진통제인 몰핀 또는 날부핀의 투여에 의하여 형성되는 장소의존성에 대하여 황금추출물과 베타인이 어떠한 영향을 나타내는지 확인하였다.

실시예 3-1: 몰핀에 의하여 형성된 장소의존성에 대한 황금추출물 및 베타인의 효과

먼저, 래트를 1일 동안 흰방과 검은방에 각각 15분씩 위치시켜서, 각 장소에 적응시킨 다음, 1일 동안 전기 래트가 흰방과 검은방에서 자발적으로 머무는 시간을 측정하였다. 이어, 6일동안 2일 간격으로 래트에 생리식염수를 복강주사한 대조군과 동일한 조건으로 래트에 5mg/kg의 몰핀을 복강주사한 실험군을 1시간동안 흰방에서 방치하였다. 생리식염수 또는 몰핀을 투여한 다음날에는 대조군 및 실험 군에 생리식염수를 경구투여하고, 1시간 동안 검은방에서 방치하였다.

그런 다음, 전기 대조군의 래트에는 다시 6일동안 2일 간격으로 생리식염수를 복강주사하고, 전기 실험군의 래트는 실험군 1, 실험군 2 및 실험군 3의 3개 군으로 분류하였다. 이때, 실험군 1은 전기 실험군의 래트에 다시 6일동안 2일 간격으로 5mg/kg의 몰핀을 복강주사한 것이고, 실험군 2는 전기 실험군의 래트에 다시 6일동안 2일 간격으로 500mg/kg의 황금추출물을 경구투여하고 30분이 경과한 다음 5mg/kg의 몰핀을 복강주사한 것이며, 실험군 3은 전기 실험군의 래트에 다시 6일동안 2일 간격으로 500mg/kg의 베타인을 복강주사하고 30분이 경과한 다음 5mg/kg의 몰핀을 복강주사한 것이다. 최초 6일동안의 과정과 동일하게, 대조군 및 각각의 실험군은 1시간동안 흰방에서 방치하였고, 생리식염수 또는 몰핀을 투여한 다음날에는 대조군 및 각각의 실험군에 생리식염수를 경구투여하고, 1시간 동안 검은방에서 방치하였다.

최종적으로 생리식염수를 경구투여한 다음날, 대조군과 실험군의 래트를 흰방과 검은방의 경계선상에 놓고, 15분동안 흰방과 검은방에서 자발적으로 머무는 시간을 측정하고, 흰방에서 머무는 시간에서 검은방에서 머무는 시간을 차감한 시간을 산출하고, 전기 산출된 값을 이용하여, 몰핀에 의하여 형성된 장소의존성에 대한 황금추출물 및 베타인의 효과를 분석하였다(참조: 도 3a). 도 3a는 몰핀의 투여에 의하여 형성된 장소의존성에 대한 황금추출물 및 베타인의 효과를 나타내는 그래프로서, 1번 레인은 대조군, 2번 레인은 실험군 1, 3번 레인은 실험군 2 및 4번레인은 실험군 3을 각각 나타낸다. 도 3a에서 보듯이, 몰핀을 투여한 경우에는( 실험군 1) 생리식염수를 투여한 경우(대조군)에 비하여, 흰방에서 머무는 시간이 비약적으로 증가되었으나, 몰핀과 황금추출물을 함께 투여한 경우(실험군 2) 및 몰핀과 베타인을 함께 투여한 경우(실험군 3)에는 몰핀만을 투여한 경우(실험군 1)보다 흰방에서 머무는 시간이 현저히 감소되었음을 알 수 있었다.

이로부터, 황금추출물 및 베타인은 몰핀의 투여에 의하여 유발된 장소의존성을 감소시킬 수 있음을 확인하였다.

실시예 3-2: 날부핀에 의하여 형성된 장소의존성에 대한 황금추출물 및 베타인의 효과

5mg/kg의 몰핀 대신에 0.01mg/kg의 날부핀을 사용하는 것을 제외하고는, 전기 실시예 3-1과 동일한 방법을 이용하여, 날부핀에 의하여 형성된 장소의존성에 대한 황금추출물 및 베타인의 효과를 분석하였다(참조: 도 3b). 도 3b는 날부핀의 투여에 의하여 형성된 장소의존성에 대한 황금추출물 및 베타인의 효과를 나타내는 그래프로서, 1번 레인은 대조군, 2번 레인은 실험군 1, 3번 레인은 실험군 2 및 4번레인은 실험군 3을 각각 나타낸다. 도 3b에서 보듯이, 날부핀을 투여한 경우에는(실험군 1) 생리식염수를 투여한 경우(대조군)에 비하여, 흰방에서 머무는 시간이 비약적으로 증가되었으나, 날부핀과 황금추출물을 함께 투여한 경우(실험군 2) 및 날부핀과 베타인을 함께 투여한 경우(실험군 3)에는 날부핀만을 투여한 경우(실험군 1)보다 흰방에서 머무는 시간이 현저히 감소되었고, 특히 날부핀과 황금추출 물을 함께 투여한 경우(실험군 3)에는 날부핀의 투여(대조군)에 의하여 형성된 장소의존성이 대부분 소멸함을 알 수 있었다.

이로부터, 황금추출물 및 베타인은 날부핀의 투여에 의하여 유발된 장소의존성을 감소시킬 수 있음을 확인하였다.

실시예 4: 마약성 진통제에 의하여 형성된 장소의존성에 대한 황금추출물과 베타인의 혼합물의 효과

전기 실시예 2 및 3의 결과로부터, 황금추출물과 베타인이 마약성 진통제에 의하여 형성된 장소의존성을 억제할 수 있음을 확인하였는 바, 전기 황금추출물과 베타인을 혼합하여 사용할 경우에 마약성 진통제인 몰핀 또는 날부핀의 투여에 의하여 형성된 장소의존성을 보다 효과적으로 억제할 수 있는지를 확인하였다

실시예 4-1: 몰핀에 의하여 형성된 장소의존성에 대한 황금추출물 및 베타인의 혼합물의 효과

먼저, 래트를 1일 동안 흰방과 검은방에 각각 15분씩 위치시켜서, 각 장소에 적응시킨 다음, 1일 동안 전기 래트가 흰방과 검은방에서 자발적으로 머무는 시간을 측정하였다. 이어, 6일동안 2일 간격으로 래트에 5mg/kg의 몰핀을 복강주사하고, 1시간동안 흰방에서 방치하였다. 몰핀을 투여한 다음날에는 생리식염수를 복 강주사하고, 1시간 동안 검은방에서 방치하였다.

이후, 6일동안 2일 간격으로 생리식염수, 황금추출물과 베타인을 각각 0:10, 1:9, 2:8, 3:7, 4:6, 5:5, 6:4, 7:3, 8:2, 9:1 및 10:1(w/w)의 비율로 혼합한 각각의 혼합물을 500mg/kg의 양으로 복강 투여하고, 30분이 경과한 다음 래트에 5mg/kg의 몰핀을 복강주사하였으며, 이를 1시간 동안 흰방에서 방치하였다. 전기 몰핀을 투여한 다음날에는 래트에 생리식염수를 복강주사한 다음, 1시간 동안 검은방에서 방치하였다. 최종적으로 생리식염수를 투여한 다음날, 각 실험군의 래트가 흰방과 검은방에서 자발적으로 머무는 시간을 측정하고, 몰핀을 투여하기 전에 측정된 시간과 비교하여, 장소의존성 형성이 변화되는 양상을 확인하였다(참조: 표 1a).

황금추출물 및 베타인의 혼합비에 따른, 몰핀으로 유발된 장소의존성의 변화(단위: 초)

황금추출물과 베타인의 혼합비(w/w)	장소의존성의 정도
0:10 1:9 2:8 3:7 4:6 5:5 6:4 7:3 8:2 9:1 10:0	124 118 106 99 58 44 35 31 57 84 103

상기 표 1a에서 보듯이, 황금추출물과 베타인의 혼합물에 있어서, 황금추출물의 함량이 40%(w/w) 이상인 경우에 장소의존성이 급격히 감소되었고, 황금추출물의 함량이 80%(w/w) 이상인 경우에는 장소의존성이 오히려 증가함을 알 수 있었다.

따라서, 몰핀으로 유발된 장소의존성은 황금추출물과 베타인이 4:6 내지 8:2(w/w)로 혼합된 혼합물을 투여함으로써, 효과적으로 감소시킬 수 있음을 확인하였다.

실시예 4-2: 날부핀에 의하여 형성된 장소의존성에 대한 황금추출물 및 베타인의 혼합물의 효과

5mg/kg의 몰핀 대신에 0.01mg/kg의 날부핀을 사용하는 것을 제외하고는, 전기 실시예 2-1과 동일한 방법을 이용하여, 날부핀에 의하여 형성된 장소의존성에 대한 황금추출물 및 베타인의 혼합물의 효과를 측정하였다(참조: 표 1b).

황금추출물 및 베타인의 혼합비에 따른, 날부핀으로 유발된 장소의존성의 변화(단위: 초)

황금추출물과 베타인의 혼합비(w/w)	장소의존성의 정도
0:10 1:9 2:8 3:7 4:6 5:5 6:4 7:3 8:2 9:1 10:0	76 71 66 64 33 18 10 13 18 21 23

상기 표 1b에서 보듯이, 황금추출물과 베타인의 혼합물에 있어서, 황금추출물의 함량이 30%(w/w) 이상인 경우에 장소의존성이 급격히 감소되었고, 황금추출물의 함량이 70%(w/w) 이상인 경우에는 장소의존성이 오히려 증가함을 알 수 있었다.

따라서, 날부핀으로 유발된 장소의존성은 황금추출물과 베타인이 3:7 내지 7:3(w/w)로 혼합된 혼합물을 투여함으로써, 효과적으로 감소시킬 수 있음을 확인하였다.

따라서, 전기 실시예 4-1 내지 4-2의 결과를 종합하면, 몰핀, 날부핀 등의 마약성 진통제의 투여에 의하여 유발된 장소의존성은 황금추출물과 베타인이 4:6 내지 7:3(w/w)으로 혼합된 혼합물을 투여함으로써, 효과적으로 감소시킬 수 있음을 알 수 있었다.

이상에서 상세히 설명하고 입증하였듯이, 본 발명은 황금추출물, 베타인 또 는 이들의 혼합물을 유효성분으로 하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 마약중독 치료제를 제공한다. 본 발명의 마약 치료제는 마약성 진통제의 투여에 의하여 형성되는 약물 의존성을 효과적으로 억제할 수 있으므로, 안전하고 효과적인 마약성 진통제의 부작용 해소에 널리 활용될 수 있을 것이다.

Claims (4)

1. 황금(Scutellariae radix)을 열수추출하고 이를 건조시켜 수득한 추출분말과 베타인이 4:6 내지 7:3(w/w)으로 혼합된 혼합물을 유효성분으로 하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 마약중독 치료제.
2. 제 1항에 있어서,

   황금추출물은 황금(Scutellariae radix)을 열수추출하고 이를 건조시켜서 수득한 추출분말인 것을 특징으로 하는

   마약중독 치료제.
3. 삭제
4. 황금(Scutellariae radix)을 열수추출하고 이를 건조시켜서 수득한 추출분말 과 베타인이 6:4(w/w)로 포함된 조성물을 유효성분으로 하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 마약중독 치료제.

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