KR100712426B1 - 종양형성의 치료를 위한 성장제어 인자 및 호르몬의 조합 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 면역학, 내분비학 및 종양학의 분야에 관한 것으로, 특히 소정의 성장 인자 및 호르몬에 대한 조합된 면역 반응의 발생에 관한 것이다. 여기에 개략된 성장 제어 인자(EGF, TGF 및 VEGF)와 성 호르몬 방출 캐스케이드 또는 재생에 포함된 호르몬(GnRH, LH, FSH) 간의 상승적 효과는 종양 총량의 감소와 생존 시간의 증가로 표현된 항-종양 반응을 자극한다.
항-종양 반응, GnRH, EGF, VEGF, 성장인자 조합
Description
본 발명은 주로 면역학, 내분비학 및 종양학의 분야에 관한 것으로, 특히 종양형성의 치료를 위한 복합 자가-면역 반응을 유발하는 성장제어인자(EGF, TGF, VEGF) 및 성 호르몬 및/또는 성호르몬 방출의 일련의 단계적인 반응 또는 재생 호르몬에 포함된 것의 조합을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
황체 형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH)으로 알려진 성선 자극 호르몬-방출 호르몬(GnRH)는 뇌하수체 전두엽의 황체 형성 호르몬 (LH) 및 여포 자극 호르몬 (FSH)의 방출을 담당하는 시상하부의 펩티드 호르몬이다.
시상하부 시스템에 의해 생산된 GnRH로, 다른 뇌 영역(Jennes L, Conn P.M. "Gonodatripin-Releasing Hormone and its receptors in the rat brain". Front Neuroendocrinol. 1994, vol. 15, pp. 51-77)에서 뿐 아니라, 랫트 난소의 알세포에서(Peng C., Fan N.C., Ligier M., Vaananen J., Leung P.C. "Expression and regulation of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) and GnRH receptor messenger ribonucleic acids in human granulosa-luteal cells". Endocrinology 1994, vol. 135, pp. 1740-1746), 고환 세포에서 (Di Matteo L., Vallarino M., Pierantoni R. "Localization of GnRH molecular forms in the brain, pituitary and testis of the frog, Rana esculenta" J. Exp. Zool. 1996, vol. 247, pp 33-40), 인간의 태반에서 (Gohar J., Mazor M., Lieberman J.R. "GnRH in pregnancy" Arch. Gynecol. Obstet. 1996, vol 259, pp 1-6), 면역계에서 (Jacobson J. D., Crofford L.J., Sun L., Wilder R. L. "Cyclical expression of GnRH and GnRH receptor mRNA in lymphoid organs" Neuroendocrinology 1998, vol. 67, pp. 117-125), 그리고 뇌하수체의 분비선에서 (Bauer T.W., Moriarty C.M., Childs G. V. "Studies of immunoreactive gonadotropin releasing hormone (GnRH) in the rat anterior pituitary" J. Histochem. Cytochem, 1981, vol 29, pp 1171-1178) GnRH 생산의 증거가 있다.
생식선절개는 생식선 스테로이드에 의존하는 종양의 치료에 필요한 잘 알려진 치료절차이다. GnRH 유사화합물은 화학적 거세를 통하여, 뿐만 아니라 종양 세포에 대한 직접적인 효과에 의해 그의 항-종양 활성을 발휘할 수 있다(Couillard S., Labrie C., Belanger A., Candas B., Pouliot F., Labrie F. "Effect of dehydroepiandrosterone and anti-androgen EM-800 on growth of human ZR-75-1 breast cancer xenografts" J. Nat. Cancer Inst. 1998, May 20, pp. 772-778; Kolle S. et al. "Expression of growth hormone receptor in human prostatic carcinoma and hyperplasia" . Int. J. Oncol. 1999, vol. 14, No. 5, pp. 911-916).
마찬가지로, GnRH 안타고니스트 (MZ-4-71)는 남성호르몬 독립성 전립선 암 세포 라 인 PC-3, DU-145 및 듀닝(Dunning) AT-1의 성장을 억제할 수 있다(A Jungwirth et al. "Inhibition of in vivo proliferation of androgen-independent prostate cancers by an antagonist of growth hormone-releasing hormone" British Journal of Cancer 1997, vol. 75, No. 11, pp. 1585-1592).
듀닝 세포 라인 R3327-G는 오늘날 확립된 방법 뿐 아니라 전립선 종양의 치료에 일반적으로 연계된 다른 연구에 폭넓게 사용된다. EGF 리셉터는 남성호르몬 종양 모델 듀닝 R3327에 민감한 전립선에서 발견되고 있다(Damber J.E., Bergh B., Gafvels M. "Epidermal growth factor receptor content in rat prostatic adenocarcinoma: effects of endocrine treatment" Urol. Res. 1995, vol 23, No. 2, pp. 119-25). 또한 서브라인 듀닝 R3327-G에서, EGF 리셉터의 발현이 남성호르몬의 조절 하에 대등하게 된다는 것이 제안되고 있다(Coordinate loss of growth factors following castration of rats carrying the Dunning R3327 G prostatic tumor "Clin Physiol Biochem," 1992, vol. 9, No. 2, pp. 47-50).
상피의 성장 인자(Epidermal Growth Factor; EGF)는 대략 6045 Da의 분자량을 갖는 53 아미노산 폴리펩티드로, 생체 내 및 생체 외에서 상피 및 간충직 세포의 증식을 자극한다 (Cohen S., Carpenter G., "Human Epidermal Growth Factor: Isolation and chemical and biological properties" PNAS USA, 1975, vol. 72 pp.1317). EGF 작용은 세포의 멤브레인에서 특정의 리셉터를 통해 발휘된다. EGF는 쥐의 아래턱뼈의 분비선으로부터 처음으로 분리되어 정제되었다 (Cohen S. J. Biol. Chem. 1962, vol.237, No. 1, pp. 555). 이 후, 유사한 분자가 인간의 뇨(尿)로부터 수득 되었다 (Cohen S. "Human Epidermal Growth Factor: Isolation and Chemical and Biological Protperties" PNAS USA 1975, vol 72, pp. 1317).
EGF의 생체적-제어 작용은 유전자가 클론되어지고 시퀀스 된, 약 170 KDa의 당단백질인 멤브레인 리셉터 (EGF-R)를 통해 이루어진다. 이 리셉터의 세포내 영역은 악성 형질전환 과정에 연관을 나타내는 발암유전자 v-erb-B에 구조적 상동성을 갖는 특정 티로신 카나제 단백질 활성에 연계된다 (Helding C.H. Cell, 1984, vol. 37, pp. 9-20).
종양 세포에 EGF-R의 존재는 인간의 유방암에 관한 예정된 진단을 지지한다. 유방 종양의 약 40%는 EGF에 대한 높은-친화성 특정 결합 사이트를 보여 준다 (Rios M.A., et al. "Receptors for Epidermal Growth Factor and Estrogen Predictors of Relapse in Patients with Mammary Carcinoma" Anticancer Research 1998, vol. 8, pp. 173-176). 또한, 악성 세포의 잠재적인 증식능에 대한 분화 마커 또는 인디케이터로서 EGF-R을 나타내는 에스트로겐 리셉터의 존재와는 반비례 한다 (Perez R., Pascual M.R., Macias A., Lage A. Breast Cancer Research and Treatment 1984, vol.4. pp 189-193).
이전의 연구는 생체 내에서 EGF의 저해 효과를 입증한 Balb/c 마우스에서 아를리히 아시틱 종양 모델(Ehrlich ascitic tumor model)(Lombardero J., et al. Neoplasma 1987, vol. 33 pp.4)에서 발전하였으며, 이는 이 분자를 생물학적 반응 형질전환체로 고려할 수 있는 가능성을 제시하였다.
부작용 없이 면역 효과를 갖는 EGF 의존성 종양 성장을 저해하는 담체 단백질에 결 합된 자가조직의 EGF를 포함하는 백신 조성물이 개발되어 왔다 (US 5894018: Vaccine composition comprising autologous epidermal growth factor or fragment or derivative, thereof having anti-tumor activity and used thereof in the therapy of malignant diseases).
이전의 연구에서는 듀닝 종양이 복부 전립선에 비해 혈관내피의 성장인자(vascular endothelial growth factor; VEGF) 및 그 리셉터에 대한 높은 수준의 mRNA를 발현한다는 것이 보고되었다 ("Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in the ventral prostate and Dunning R3327 PAP adenocarcinoma before and after castration" Prostate 1998, vol. 36, No. 2, pp. 71-79). 동물 모델에서의 분석은 남성호르몬의 제거가 혈관의 퇴보를 이끌 수 있고 VEGF가 남성호르몬에 의해 제어될 수 있다는 것을 보여준다. 인간의 전립선 암에서, 분비선의 상피에 의한 VEGF의 구조적인(constitutive) 생성은 남성호르몬 제거 치료법 때문에 억압된다. VEGF의 손실은 내피주변 세포가 제거된 관에서 내피세포의 선택적 아팝토시스로 귀결된다 (Laura E. et al.: "Selective ablation of immature blood vessels in established human tumors follows vascular endothelial growth factor withdrawal" J. Clin. Invest. 1999, vol. 103, No.2, pp. 159-165).
VEGF는 내피세포의 특이적 안지오젠 및 바스큘로젠의 마이토젠이며, 병원성 혈관신생에서 역할을 수행하여, 암 및 류마티스성 관절염을 포함하는 다수의 임상적 병리학에 연계된다. VEGF는 글리코실화되고, 디설파이드-연결된 호모다이머이고, 인체에서 121-206 잔기를 갖는 다른 이소형 (VEGF 121, VEGF 165, VEGF 189 및 VEGF 206)으로 발현 된다 (Yves A. Muller, et al. "The crystal structure of vascular endothelial growth factor (VEGF) refined to 1.93 A resolution: Multiple copy flexibility and receptor binding" Structure, 1997, vol. 5, No. 10 pp. 1325-1338.)
일반적인 관점에서, 종양 세포는 엑소젠(exogen) 성장 신호에 극적으로 감소된 의존성을 나타내고, 많은 그 자신의 성장 신호를 발생할 수 있다. 이 신호 독립성은 많은 방식으로 유래되고, 조직 내에서 몇 가지 타입의 세포의 적절한 행동을 공고히 하도록 정상적으로 조절하는 아주 중요한 항상성 행동을 손상한다.
성장 신호 분석을 위하여, 세포는 작용에 있어서 이들 신호의 변형세포 번역자로부터 세포 외부의 성장 신호를 변화시키는 메카니즘을 만들었다 (Douglas H. and Robert A. W. "The Hallmarks of Cancer (Review)" Cell 2000, vol. 100, pp. 57-70). 대부분의 성장인자가 세포 타입에 의해 생산되어져 다른 세포 타입의 증식을 자극하는 반면(헤테로타입의 신호화 과정), 다수의 암 세포는 양성적 피드백 링크를 만듦으로써 그들 스스로 반응하는 성장인자를 합성하는 능력을 갖는다(오토크린 자극; autocrine stimulation).
그들의 세포질의 영역에서 통상적으로 티로신-키나제 활성을 수행하는 어떤 성장 인자에 대한 리셉터는 많은 종류의 암세포에서 과발현되고, 그 결과로서 성장인자의 정상적인 농도가 과반응으로 발전한다. 성장인자 리셉터의 과발현은 또한 리간드 비의존적 신호화를 이끌어낼 수 있다. 리간드 비의존적 신호화는 리셉터의 구조적 변형에 의해서도 이루어 질 수 있다 (EGF 리셉터는 그 세포질 영역의 부분을 손 실할 수 있고 계속적으로 신호를 보낼 수 있다).
SOS-Ras-Raf-MAPK 캐스케이드는 성장인자의 작용에 기인하여 신호화에 핵심 역할을 한다. 비록 성장 신호화 경로가 모든 인간 종양에서 변화하지만, 인간 종양의 25%는 Ras 단백질 발현의 제어에 문제를 가지고 있다 (인간 결장 암종의 거의 절반이 변형된 ras 종양형성 유전자를 가지고, 나머지는 다른 신호화 경로 성분에 결함이 있는 것으로 생각됨).
섬유아세포 및 내피세포 같은 정상세포는 종양 세포의 증식에 핵심 역할을 할 수 있다. 정상 조직에 있어서, 세포는 그들의 인접의 신호(paracrines) 또는 계(system)의 신호(endocrines)를 통해 성장하도록 촉진된다. 따라서 종양 세포 증식을 설명하기 위해, 종양 안쪽의 몇 가지 타입의 세포들 중에 종속 영양 생물의 신호화(heterotrophic signaling)가 상기 언급된 자발적 메카니즘만큼 중요한 것으로 고려되어야 한다. 이러한 관점에서, 맥관구조(vasculature)에 의해 공급된 산소 및 기타 영양소는 종양 세포의 생존 뿐 아니라 이들의 기능을 위해 필수적이다.
지속된 맥관형성을 유도하는 능력은 맥관의 무활동으로부터 "맥관형성의 스윗치"를 통해 종양이 전개되는 동안 별도의 단계 (또는 단계들)에서 얻어지는 것으로 보여진다. 신맥관형성(neovascularization)은 거시적인 종양의 형성과 연계된 클론의 팽창에 선결요건이다.
세포 라인에서 성장인자의 마이토젠 효과는 신호 변환 마이토젠 경로와 GnRH 상호작용을 나타내는 GnRH 유사화합물에 의해 저지될 수 있다. 이 가설은 GnRH 유도 포스포티로신 포스파타제(phosphotyrosine phosphatase)의 활성화에 부분적으로 기인 하는 GnRH 어고니스트(agonist)에 의한 자궁내막과 난소로부터 인간 종양 세포에 성장인자에 의해 유도된 티로신 키나제 활성 저해에 의해 입증되었다.
GnRH 유사화합물으로 치료함은 종양 세포 멤브레인 상의 성장 인자 리셉터(EGF, 인슐린 형 성장 인자 1 (IGF-1))의 극적인 감소와, 종양에서 EGF-R에 대한 mRNA 준위로의 급격한 증가와 연결된다. 부가적으로, 어떤 종양 라인에서 에스트로겐 및 안드로겐에 대한 리셉터 발현에서 항-증식 활성과 변화가 보고되었다.
4반세기 이상에 걸친 암 연구의 진보는 다단계를 갖는 악성의 활동적 진행으로 종양형성을 지지한다는 명백한 증거의 축적을 의미한다. 악성 세포 유전자형의 광범위한 카달로그는 세포 생리학에서 필수적 변화의 발로이다. 이들 변형은 총괄적으로 다른 타입의 종양들에서 조직 악성 성장을 이끈다. 따라서 아직까지 해결되지 않은 암 치료에 대한 중요한 문제는 능동적 또는 수동적 면역반응의 조정을 달성하는 것이다.
본 발명은 성장제어인자(EGF, TGF, VEGF) 및 성 호르몬 및/또는 성호르몬 방출의 일련의 단계적인 반응에 포함된 것 또는 재생에 포함된 것(GnRH, LH, FSH)을 포함하는 새로운 약학적 조합을 사용하여 상술한 문제를 해결하는 방법이다. 이 조합은 종양형성의 치료에 유용하고, 그리고 환경에 따라 이 조합의 활성성분은 동시에, 별도로 또는 연속적으로 적용될 수 있다.
예비-임상 실험에서, 상기 언급된 성장인자 및 호르몬에 대한 조합된 면역 반응의 형성은 이러한 인자 및 호르몬에 대한 면역 반응이 독립적으로 형성되는 것 보다 양호한 결과를 보였다. 생존 시간의 증가와 종양 총량의 감소로서 발현된, 증진된 항-종양 반응때문에 이들 결과는 이 근사치가 다른 유래의 종양이 형성된 환자의 치료에 보다 유효한 방법을 구성한다는 증거를 제공한다.
더욱이, 본 발명은 동시에, 별도로 또는 연속적으로, 화합물 A 및 화합물 B를 포함하는 종양형성의 치료를 위한 약학적 조성물 조합에 관한 것으로, 여기서 A 및 B는 다음으로 구성된 분자 군으로부터 선택 된다.
A:
a.1. 면역력을 갖는 담체 단백질에 결합되거나 되지 않은, GnRH, 또는 그의 유사화합물, 또는 항-GnRH 항체, 또는 GnRH 리셉터(GnRH-R), 또는 그의 변이된 변형체, 또는 유도체 펩티드, 또는 항-GnRH-R 항체.
a.2 면역력을 갖는 담체 단백질에 결합되거나 되지 않은, 자연 또는 재조합 성선 자극 호르몬, 또는 이들의 유사화합물, 또는 변이된 변형체, 인체화되거나 그렇지 않은, 뇌하수체 항-성선 자극 호르몬 항체, 이들의 Fabs, scFV 분획,
a.3. 면역력을 갖는 담체 단백질에 결합되거나 되지 않은, 뇌하수체 성선 자극 호르몬 리셉터 또는 이들의 변이된 변형체, 또는 유도체 펩티드
a.4. 인체화되거나 그렇지 않은, 뇌하수체 항-성선 자극 호르몬 리셉터 항체, 이들의 Fabs, scFV 분획.
B:
b.1. 면역력을 갖는 담체 단백질에 결합되거나 되지 않은, 자연 또는 재조합 EGF, 또는 이의 변이된 변형체, 또는 유도체 펩티드 또는 EGF 의태 펩티드류, 또는 EGF 유사화합물.
b.2 인체화되거나 그렇지 않은, 항-EGF 항체, 이들의 Fabs, scFV 분획.
b.3 면역력을 갖는 담체 단백질에 결합되거나 되지 않은, EGF 리셉터 (EGF-R), 또는 이의 변이된 변형체, 또는 유도체 펩티드.
b.4 인체화되거나 그렇지 않은, 항 EGF 리셉터 항체, 이들의 Fabs, scFV 분획.
b.5 면역력을 갖는 담체 단백질에 결합되거나 되지 않은, 자연 또는 재조합 VEGF 또는 이의 변이된 변형체, 또는 유도체 펩티드, 또는 VEGF 의태 펩티드, 또는 VEGF 유사화합물.
b.6 인체화되거나 그렇지 않은, 항-VEGF 항체, 이들의 Fabs, scFV 분획.
b.7 면역력을 갖는 담체 단백질에 결합되거나 되지 않은, VEGF 리셉터, 또는 이들의 변이된 변형체, 또는 VEGF 리셉터로부터의 유도체 펩티드.
b.8 인체화되거나 그렇지 않은, 항 VEGF 리셉터 항체, 이들의 Fabs, scFV 분획.
b.9 면역력을 갖는 담체 단백질에 결합되거나 되지 않은, 자연 또는 재조합 TGF 또는 이의 변이된 변형체, 또는 유도체 펩티드, 또는 TGF 의태 펩티드류 또는 TGF 유사화합물.
b.10 인체화되거나 그렇지 않은, 항-TGF 항체, 이들의 Fabs, scFV 분획.
b.11 TGF 리셉터 (TGF-R), 또는 이의 변이된 변형체 또는 유도체 펩티드.
바람직한 제형에서, A 또는 B의 군의 분자를 포함하는 약학적 조합은 컨쥬게이션 또는 키메르 단백질의 형성에 의해 면역력을 갖는 담체 단백질에 결합되어진다. 더욱이, A 분자 내측에는 pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Pro-Leu-Arg-Pro-Gly의 시퀀스를 갖는 GnRH 아날로그 펩티드가 있을 수 있다.
선택된 면역력을 갖는 담체 단백질의 또 다른 발명의 실현화는 나이세리아 메닝지티드스(Neisseria meningitides) P1 또는 P64 외부 멤브레인 단백질 또는 테탄 톡소이드(Teatanic Toxoid; TT) T 헬퍼 에피토프(helper epitope)의 하나가 될 수 있다.
마찬가지로, 본 발명은 컨쥬게이트된 또는 키메르 단백질이 다음 변형체의 하나인 약학적 조합에 관한 것이다.
(a) 담체 단백질 및 EGF에 결합된 GnRH.
(b) 담체 단백질 및 VEGF에 결합된 GnRH.
(c) 담체 단백질 및 TGF에 결합된 GnRH.
(d) 담체 단백질, EGF 및 TGF에 결합된 GnRH.
(e) 담체 단백질, VEGF 및 EGF에 결합된 GnRH.
본 발명은, 동시에, 별도로 또는 연속적으로 적용되어 질 수 있는 본 발명에서 정의된 치료적 조합물로 치료하는 것을 포함하는 조합 면역 반응을 형성하는 방법을 제공한다.
본 발명은 다음의 공정 절차로 보다 상세히 설명된다.
조합된 제제의 조성물의 하나로서, 테탄 톡소이드 T 헬퍼 에피토프 (D3-1)에 연결된 변이된 GnRH를 포함하는 면역원성의 제제의 수득
GnRH에 대한 항체 반응을 성취하기 위해, 담체 단백질(포유동물 면역제거 백신, EPO 959079)에 컨쥬게이트된 GnRH 아날로그 펩티드가 면역화 반응을 위해 사용된다. GnRH 아날로그 펩티드 (pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Pro-Leu-Arg-Pro-Gly), 및 담체 단백질 (테탄 톡소이드 T 헬퍼 에피토프)는 "4-메틸-벤즈히드릴아민"(MBH A-0.75 mmol/g, BACHEM, 스위스)를 사용하여 고체상 방법 및 Boc/Bzl 방법(strategy)에 의해 분리자(separators)로서 두 개의 글리신 잔기를 사용하여 화학적으로 합성된다.
GnRH에 대한 체액 반응은 담체 단백질에 결합된 자연 GnRH 또는 그의 유사화합물로 능동 면역화반응을 통해 얻어질 수 있다. 부가적으로, 종양 질량을 줄이는데 상승적인 효과를 갖는 어고니스트 또는 안타고니스트인 GnRH 유사화합물은, 이들이 그 리셉터를 수반하는 세포에 단백질 G를 통한 신호화를 방해하거나 무력하게 하기 때문에, 조합된 제제와 같이 사용될 수 있다. 항-GnRH 항체는 또한 수동적인 면역 반응을 형성하기 위해 조합되는 성분으로 사용될 수 있다. 뇌하수체의 성선 자극 호르몬 황체 형성 호르몬 (LH) 및 여포 자극 호르몬 (FSH)은, 만일 성장 인자와 조합되어 자가-면역 반응을 발생한다면, 어떤 종류의 종양에 상승적인 효과를 가지는 우수한 것으로 될 수 있다.
조합된 제제의 일 조성으로서, 담체 단백질에 연결된 재조합 인간 상피 성장 인자 (hrEGF)를 포함하는 면역원성의 제제의 수득
PBS/MgCl2 10mM 내에 재조합 인간 상피 성장 인자(hrEGF)(National Medicament Register Office, Cuba, HEBERMIN, No. 1266)의 용액이 동일한 용매 내의 담체 단백질 용액 (recombinant P64, Neisseria meningitides outer membrane)과 1:5 moles의 단백질 몰당 hrEGF의 비율로 혼합된다. 이후 0.05%의 글루타르알데하이드가 최종 농도 0.05 내지 0.1%가 되도록 부가된다. 이 혼합물은 실온에서 1 내지 3 시간 동안 배양되고 PBS/MgCl2 10 mM에서 적어도 세 번 투석 용액을 교환하면서 투석된다(항-종양 활성을 갖는 자가조직의 상피 성장 인자 또는 분획 또는 이들의 유도체를 포함하는 백신 조성물 및 악성 질병의 치료에서의 이들의 용도, US, 5894018).
EGF에 대한 체액성 반응은 또한 항-EGF 항체 또는 항-EGF 리셉터의 직접 투여로 또는 수동적으로, 면역력을 갖는 담체 단백질에 연결된, EGF 또는 그 리셉터의 펩티드 면역화반응을 통해 달성될 수 있다.
EGF는 변형 성장 인자인 TGF의 시퀀스와 대략 30%의 유사부분을 갖는다. 이들은 멤브레인 리셉터의 같은 결합 사이트에 경쟁한다. 부가적으로, 인간 종양의 다른 타입에 있어서 알파 TGF/EGF 리셉터 컴플렉스가 다량 보고되었다. 따라서 TGF에 대한 체액성 반응은 종양형성에서 중요하고, EGF에 대해 기술되어진 상승효과에 있어서와 같이 동등하게 중요한 것임을 명백히 알 수 있다.
조합된 제제를 위한 조성의 하나로서, 담체 단백질에 연결된 인간 혈관 내피 성장
인자 (hVEGF)를 포함하는 면역원성의 제제의 수득
VEGF에 대한 체액성 반응은 담체 단백질(KLH, keyhole limpet haemocyanin) (hVEGF-KLH)에 컨쥬게이트된 VEGF 펩티드를 사용하여 면역화반응에 의해 달성된다. KLH에 대한 HVEGF121 이소폼 컨쥬게이션은 가용성 카보디이미드 커플링(carbodiimide coupling)을 가지고 만들어진다.
VEGF에 대한 체액성 반응은 또한 항-VEGF 리셉터의 직접 투여로 또는 수동적으로, 면역력을 갖는 담체 단백질에 연결된, VEGF 펩티드 또는 그 리셉터로 면역화반응을 통해 달성될 수 있다.
GnRH 및 hrEGF의 조합된 면역원성의 제제의 수득.
조합된 면역원성의 제제는 최종 부피 0.5 ml로 750㎍의 D3-1와 250㎍의 hrEGF-P64의 혼합에 의해 달성된다.
GnRH 및 hVEGF의 조합된 면역원성의 제제의 수득.
조합된 면역원성의 제제는 최종 부피 0.5 ml로 750㎍의 D3-1와 100㎍의 hVEGF-KLH의 혼합에 의해 달성된다.
도 1은 각 다른 처리가 된, 종양 라인 듀닝 R 3327-G가 이식된 코펜하겐 랫트(Copenhagen rats)의 생존시간 평가를 나타낸 것이다.
세로축: 생존율(%) 가로축 : 주
castrated : 거세된 것 placebo : 플라시보
본 발명은 다음의 실시예로 설명된다.
1. 코펜하겐 랫트에 종양 세포 라인 R3327-G의 이식.
종양 세포 라인 듀닝 R3327-G는 9 내지 12 주된 코펜하겐 랫트(각 약 100 g의 체중을 가짐) 옆구리의 이완 영역 상에, 이식배지(RPMI 1640, 0.5ml 내 혈청 없음)에 동물 당 2x106 세포 농도로 달리 처리되어 이식된다. 90일 후 동물들에서 백 퍼센트의 부착 효율이 달성된다.
2. 다른 처리 하에서 종양 라인 듀닝 3327-G로 이식된 랫트에 대한 항-종양 활성 표준으로서 생존 시간의 평가.
상술한 바와 같이 이식된 코펜하겐 렛트를 사용하여 각각 10 마리로 된 8 그룹이 실험을 위해 형성된다.
실험군:
1. 플라시보 동물(오일상의 어쥬번트 내 PBS로 면역된 것).
2. 외과적으로 거세된 동물.
3. DES(dietilestilbestrol)로 처리된 동물.
4. 펩티드 D3-1 (GnRHm1-TT)로 면역된 동물.
5. hrEGF-P64로 면역된 동물.
6. hVEGF-KHL로 면역된 동물.
7. D3-1 + hrEGF-P64의 조합된 제형으로 면역된 동물.
8. D3-1 + hVEGF-KLH의 조합된 제형으로 면역된 동물.
치료를 위해 사용된 면역화 계획은 격주로 투여되는 7 복용량(이식 전 3 복용량 및 이식 후 4 복용량)을 포함한다: 750㎍의 D3-1, 250㎍의 hrEGF-P64, 100㎍의 hrEGF-KLH, 및 오일상의 어쥬번트 내에 0.5ml 부피의 D3-1 + hrEGF-P64 및 D3-1 + hVEGF-KLH의 조합(컴플릿트 프레운드 어쥬번트(Complete Freund Adjuvant)가 제일 면역화반응에 사용되고, 인컴플릿트 프레운드 어쥬번트가 부가적인 자극에서 사용됨), 척추의 어느 한 면에 4 개의 위치에 피하로 투여. 별도 치료를 위해 사용된 것으로 동일한 항원 복용량이 조합된 처리에 유지된다.
DES 처리는 실험이 지속되는 동안은 1 ml/kg/day의 비율로 주 당 3회 수행되며 일단 세포가 접종되면 시작된다.
면역화반응은 종양 이식 절차에 30-45일 앞서 시작되어, 7 면역화반응이 완료될 때까지 지속된다. 그러므로, 항체 타이터로 표현된 ELISA 어세이에서 체액성의 반응은 세포 접종에 앞선 각 항원에 대한 컷 오프 값을 상회한다.
처리 효과의 평가는 실험 기간(13 개월) 동안 주당 1회 이루어졌다. 이 효과는 각 실험 군에서 동물 생존 시간으로 평가되었다. 그 데이터는 도 1에 나타냈다.
3. 다른 처리 하에서 종양 세포 라인 듀닝 R3327-G로 이식된 랫트에서 항-종양 활성 표준으로서 종양 감소의 평가.
상술한 바와 같이 코펜하겐 렛트로 각각 10 마리로 된 8 그룹이 실험을 위해 형성된다.
실험군:
1. 플라시보 동물(오일상의 어쥬번트 내 PBS로 면역된 것).
2. 외과적으로 거세된 동물.
3. DES(dietilestilbestrol)로 처리된 동물.
4. 펩티드 D3-1 (GnRHm1-TT)로 면역된 동물.
5. hrEGF-P64로 면역된 동물.
6. hVEGF-KHL로 면역된 동물.
7. D3-1 + hrEGF-P64의 조합된 제형으로 면역된 동물.
8. D3-1 + hVEGF-KLH의 조합된 제형으로 면역된 동물.
상기와 같이, 치료에서 사용된 면역화 계획은 격주로 투여되는 7 복용량(이식 전 3 복용량 및 이식 후 4 복용량)을 포함 한다: 750㎍의 D3-1, 250㎍의 hrEGF-P64, 100㎍의 hrEGF-KLH, 및 유상의 어쥬번트 내에 0.5ml 부피의 이들의 조합(제일 면역화반응에는 컴플릿트 프레운드 어쥬번트, 부가적인 자극에는 인컴플릿트 프레운드 어쥬번트), 척추의 어느 한 면에 4 개의 위치에 피하로 투여.
DES 처리는 실험이 지속되는 동안은 1 ml/kg/day의 비율로 주 당 3회 수행되며 일단 세포가 접종되면 시작된다.
실험의 평가는 희생 후에 수행 된다(종양 라인 이식 후 3개월). 각 처리의 효과를 평가하기 위해, 종양은 건조되고 공업 저울에서 계량된다. 처리효과(Etreatment)는 통일성이 고려되어지기 때문에, 처리된 동물에서의 종양의 평균 무게비(Ptreatment)와 플라시보 동물에서 종양 평균 중량(Pplacebo)을 제한다:
Etreatment = 1 - (Ptreatment/Pplacebo). (1)
이중 조합 제형의 경우에 기대된 효과(Etheoretical)는:
Etheoretical = ET1 + ET2 - (ET1* ET2) (2)
(여기서: ET1 는 처리 1 효과이고, ET2 는 처리 2 효과임.)
에 따라, 어떤 효과도 상호간에 배제하지 않는 경우에 계산될 수 있다 (Caridad W., Guerra Bustillo, Ernesto Menendez Acuna, Rolando Barrera Morena, Esteban Egana Morales. "Estadistica" , Editorial Pueblo y Educacion, 1989).
표 1에 나타난 바와 같이, 조합(조합된 제제)으로 달성된 실험 효과가 기대된 이론적 효과 보다 높고, 따라서 종양 사이즈를 줄이는데 이들 조합의 상승적 효과를 제공한다.
표 1. 희생시(종양 라인 이식 후 3 개월) 종양 세포 라인 듀닝 R3327 G로 이식된 코펜하겐 렛트에 대한 다른 처리의 효과.
| 처리 | 종양 중량(g) (10 동물의 평균) | 처리 효과 | 이론적 효과 |
| 거세 | 9.20 | 0.707 | - |
| 플라시보 | 31.41 | 0.000 | - |
| DES | 12.66 | 0.597 | - |
| D3-1 | 19.31 | 0.385 | - |
| hrEGF-P64 | 25.43 | 0.190 | - |
| hVEGF-KLH | 21.72 | 0.309 | - |
| D3-1 + hEGFr-P64 | 12.14 | 0.613 | 0.502 |
| D3-1 + hVEGF-KLH | 10.87 | 0.654 | 0.575 |
Claims (8)
- 동시에, 별도로 또는 연속적 투여를 통한, 화합물 A 및 화합물 B를 포함하는 종양형성의 치료를 위한 약학적 조합(combinations).여기서 A 및 B는 다음으로 구성된 분자 군으로부터 선택됨;A:a.1. 면역력을 갖는 담체 단백질에 결합되거나 되지 않은, GnRH, 또는 그의 유사화합물, 또는 항-GnRH 항체, 또는 GnRH 리셉터(GnRH-R), 또는 그의 변이된 변형체, 또는 유도체 펩티드, 또는 항-GnRH-R 항체.a.2 면역력을 갖는 담체 단백질에 결합되거나 되지 않은, 자연 또는 재조합 성선 자극 호르몬, 또는 이들의 유사화합물, 또는 변이된 변형체, 인체화되거나 그렇지 않은, 뇌하수체 항-성선 자극 호르몬 항체, 이들의 Fabs, scFV 분획,a.3. 면역력을 갖는 담체 단백질에 결합되거나 되지 않은, 뇌하수체 성선 자극 호르몬 리셉터 또는 이들의 변이된 변형체, 또는 유도체 펩티드a.4. 인체화되거나 그렇지 않은, 뇌하수체 항-성선 자극 호르몬 리셉터 항체, 이들의 Fabs, scFV 분획.B:b.1. 면역력을 갖는 담체 단백질에 결합되거나 되지 않은, 자연 또는 재조합 EGF, 또는 이의 변이된 변형체, 또는 유도체 펩티드 또는 EGF 의태 펩티드류, 또는 EGF 유사화합물.b.2 인체화되거나 그렇지 않은, 항-EGF 항체, 이들의 Fabs, scFV 분획.b.3 면역력을 갖는 담체 단백질에 결합되거나 되지 않은, EGF 리셉터 (EGF-R), 또는 이의 변이된 변형체, 또는 유도체 펩티드.b.4 인체화되거나 그렇지 않은, 항 EGF 리셉터 항체, 이들의 Fabs, scFV 분획.b.5 면역력을 갖는 담체 단백질에 결합되거나 되지 않은, 자연 또는 재조합 VEGF 또는 이의 변이된 변형체, 또는 유도체 펩티드, 또는 VEGF 의태 펩티드, 또는 VEGF 유사화합물.b.6 인체화되거나 그렇지 않은, 항-VEGF 항체, 이들의 Fabs, scFV 분획.b.7 면역력을 갖는 담체 단백질에 결합되거나 되지 않은, VEGF 리셉터, 또는 이들의 변이된 변형체, 또는 VEGF 리셉터로부터의 유도체 펩티드.b.8 인체화되거나 그렇지 않은, 항 VEGF 리셉터 항체, 이들의 Fabs, scFV 분획.b.9 면역력을 갖는 담체 단백질에 결합되거나 되지 않은, 자연 또는 재조합 TGF 또는 이의 변이된 변형체, 또는 유도체 펩티드, 또는 TGF 의태 펩티드류 또는 TGF 유사화합물.b.10 인체화되거나 그렇지 않은, 항-TGF 항체, 이들의 Fabs, scFV 분획.b.11 면역력을 갖는 담체 단백질에 결합되거나 되지 않은, TGF 리셉터 (TGF-R), 또는 이의 변이된 변형체 또는 유도체 펩티드.
- 제 1항에 있어서, A 및 B 그룹의 분자가 컨쥬게이션 또는 키메르 단백질의 형성에 의해 면역력을 갖는 담체 단백질에 결합된 조합.
- 제 1항 및 제 2항에 있어서, 면역력을 갖는 담체 단백질에 결합된, GnRH 아날로그 펩티드는 시퀀스 pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Pro-Leu-Arg-Pro-Gly를 갖는 조합.
- 제 1항 및 제 2항에 있어서, 면역력을 갖는 담체 단백질은 Neisseria meningitides P1 및 P64 외부 멤브레인 단백질(outer membrane proteins)에서 선택된 조합.
- 제 1항 및 제 2항에 있어서, 면역력을 갖는 담체 단백질은 테탄 톡소이드(Tetanic Toxoid; TT) T 헬퍼 에피토프(helper epitope)인 조합.
- 제 1항 및 제 2항에 있어서, 컨쥬게이트된 키메르 단백질은 다음 변형체의 하나인 조합:(a) 담체 단백질 및 EGF에 결합된 GnRH.(b) 담체 단백질 및 VEGF에 결합된 GnRH.(c) 담체 단백질 및 TGF에 결합된 GnRH.(d) 담체 단백질, EGF 및 TGF에 결합된 GnRH.(e) 담체 단백질, VEGF 및 EGF에 결합된 GnRH.
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