KR100705156B1 - 만델산 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 만델산 유도체 뿐만 아니라 이의 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1 내지 R10, X 및 Y는 본 명세서 및 청구항에서 정의된 바와 같다.
이들 화합물은 응고 인자 Xa, IXa, 및 인자 VIIa 및 조직 인자에 의해 유도된 트롬빈의 형성을 저해하고 약제로서 사용될 수 있다.

Description

만델산 유도체{MANDELIC ACID DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 만델산 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소, OH, NH2, 저급-알콕시-카보닐, 아릴-저급-알콕시-카보닐, 아릴옥시-카보닐, 저급-알킬-카보닐, 아릴-카보닐 또는 저급-알콕시-카보닐(할로겐으로 치환됨)이고;
R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 카복시-저급-알킬-NH, 카바모일-저급-알킬-NH, 저급-알콕시-카보닐-저급-알킬-NH, 하이드록시-사이클로알킬-옥시, 다이하이드록시-사이클로알킬-옥시, 아릴, 아릴옥시, 아릴-NH, 아릴-저급-알킬-NH, 아릴-저급-알킬-SO2-NH, 아릴-저급-알콕시-카보닐-NH, 아릴-저급-알킬-NH-카보닐-NH, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-저급-알킬-NH 및 저급-알콕시(선택적으로 하이드록시, 카복시, 카바모일, 카밤이미도일, CF3, 아릴, 헤테로아릴, 저급-알킬-카바모일, 저급-알콕시-카보닐, 아릴-카바모일, 저급-알콕시-저급-알킬-카바모일, 헤테로사이클릴-저급-알킬-카바모일 또는 N(저급-알킬)2-저급-알킬-카바모일로 치환될 수 있음)로 구성된 군에서 선택되고;
R5는 저급-알킬 또는 사이클로알킬이거나, 또는 X가 O 또는 NR12인 경우, R5는 또한 수소일 수 있고;
R6은 수소, 저급-알킬 또는 플루오로-저급-알킬이고;
Y는 N 또는 C-R11이고;
R7, R8, R9, R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 저급-알킬-아미노, 다이-저급-알킬-아미노, 저급-알킬-카보닐-아미노, NO2, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 하이드록시-저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알킨일, 하이드록시-저급-알킨일, 아릴, 아릴-저급-알콕시, 아릴옥시, 아릴옥시-저급-알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시, 저급-알콕시-카보닐-저급-알콕시, 카바모일-저급-알콕시, 카복시-저급-알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로아릴, 아미노-저급-알콕시, 저급-알킬-아미노-저급-알콕시, 다이-저급-알킬-아미노-저급-알콕시, 저급-알킬-카보닐-아미노-저급-알킬, HO-N=CH, HCO, 플루오로-저급-알킬-SO2-O, (저급-알콕시)2-4, CH(저급-알콕시)2, 하이드록시-클로로-저급-알콕시, 아릴-저급-알콕시-저급-알콕시, 아릴-NH, 아릴-NH-저급-알킬, 아릴-저급-알킬-카보닐-NH, 헤테로사이클릴-저급-알킬, 헤테로사이클릴-카보닐, 헤테로사이클릴-저급-알콕시, 저급-알킬-카바모일, 플루오로-저급-알킬-카바모일, 사이클로알킬-카바모일, 사이클로알킬-저급-알킬-카바모일, 다이-저급-알킬-카바모일, 저급-알콕시-저급-알킬-카바모일, 다이-저급-알킬-카바모일-저급-알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-저급-알콕시, 아미노-저급-알킬, 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 사이클로알킬 및 사이클로알킬-저급-알콕시(선택적으로 저급-알킬로 치환될 수 있음)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
R8 및 R9 또는 R8 및 R7은 서로 결합하여 이들이 부착된 탄소원자와 함께 고리를 형성하고 R8 및 R9가 함께 또는 R8 및 R7이 함께 -O-CH2-O-, -O-CH2-CO-NH-, -O-CH2-CH2-CH2- 또는 -CH=CH-CH=CH-(선택적으로 저급-알킬 또는 저급-알콕시로 치환될 수 있음)이고, R10, R11 및 R7 또는 R9는 각각 상기 정의된 바와 같고;
X는 O, S, NR12 또는 SO2이고;
R12는 수소, 저급-알킬 또는 저급-알킬-카보닐이다.
추가로 본 발명은 상기 화합물의 제조방법, 이러한 화합물을 함유하는 약학 제제 뿐만 아니라 약학 제제를 제조하기 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 활성 화합물이고 응고 인자 Xa, IXa, 및 인자 VIIa 및 조직 인자에 의해 유도된 트롬빈의 형성을 저해하거나 생리학적 조건하에서 이러한 활성 화합물로 전환되는 유도체이다. 이들 화합물은 결과적으로 이들 인자에 의해 유도되는 혈소판 응집 및 혈장의 혈액 응고 둘다에 영향을 준다. 따라서, 이들은 트롬빈의 형성을 저해하고 질병, 예컨대 동맥 및 정맥 혈전증, 심정맥 혈전증, 폐 색전증, 불안정 협심증, 심방 섬유성 연축에 기인한 발작, 염증 및 동맥 경화증의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다. 게다가, 이들 화합물은 종양 세포에 효과적이고 전이를 예방한다. 따라서, 이들은 항종양제로서 사용될 수도 있다.
인자 VIIa의 저해제는 이미 트롬빈 형성의 저해 및 관련된 질병의 치료용으로 제안되었다(제 WO 00/35858 호). 그러나, 향상된 약물학적 특성을 나타내는 신규한 인자 VIIa 저해제가 여전히 요구된다.
본 발명은 인자 VIIa 저해제인 화학식 I의 신규한 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 공지된 화합물과 비교시 향상된 약물학적 특성을 나타낸다.
달리 지시되지 않는다면, 다음 정의는 본원에서 발명을 기술하는데 사용되는 다양한 용어의 의미 및 범위를 예시하고 정의하도록 설명된다.
본 명세서에서, 용어 "저급"은 탄소원자수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4로 구성된 기를 의미하는데 사용된다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭하고, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
용어 "알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합으로 탄소원자수 1 내지 20, 바람직하게는 1 내지 16, 보다 바람직하게는 1 내지 10의 분지된 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 다음에 기술된 바와 같이, 저급-알킬 기는 바람직한 알킬 기이다.
용어 "저급-알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합으로 탄소원자수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4의 분지된 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 지칭한다. 추가로, 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, s-뷰틸 및 t-뷰틸 등과 같은 라디칼로 예시된다.
용어 "플루오로-저급-알킬"은 불소로 일- 또는 다중 치환된 저급-알킬-기를 지칭한다. 플루오로-저급-알킬 기의 예는 CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2, (CF3)2CH 및 CF2H-CF2이다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소원자수 3 내지 10, 바람직하게는 3 내지 6의 1가 탄소환 라디칼을 지칭하고, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
용어 "사이클로알킬옥시"는 사이클로알킬-O- 기를 지칭한다.
용어 "알콕시"는 R'-O- 기를 지칭하고, 이때 R'는 알킬이다. 용어 "저급-알콕시"는 R'-O- 기를 지칭하고, 이때 R'는 저급-알킬이다.
용어 "싸이오-알콕시"는 R'-S-기를 지칭하고, 이때 R'는 알킬이다. 용어 "싸이오-저급-알콕시"는 R'-S- 기를 지칭하고, 이때 R'는 저급-알킬이다.
용어 "플루오로-저급-알콕시"는 R"-O- 기를 지칭하고, 이때 R"는 플루오로-저급-알킬이다. 플루오로-저급-알콕시 기의 예로는 CFH2-O, CF2H-O, CF3-O, CF3CH2-O, CF3(CH2)2-O, (CF3)2CH-O 및 CF2H-CF2-O이다.
용어 "알켄일"은 단독으로 또는 다른 기와 조합으로 올레핀성 결합을 포함하는 탄소원자수 2 내지 20, 바람직하게는 2 내지 16, 보다 바람직하게는 2 내지 10의 직쇄 또는 분지된 탄화수소 잔기를 나타낸다. 다음에 기술된 바와 같이 저급-알켄일 기는 또한 바람직한 알켄일 기이다. 용어 "저급-알켄일"은 올레핀성 결합을 포함하는 탄소원자수 2 내지 7, 바람직하게는 2 내지 4의 직쇄 또는 분지된 탄화수소 잔기, 예컨대 2-프로펜일을 지칭한다.
용어 "알킨일"은 단독으로 또는 다른 기와 조합으로 삼중 결합 및 탄소원자수 20 이하, 바람직하게는 16 이하를 포함하는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 잔기를 나타낸다. 용어 "저급-알킨일"은 삼중 결합을 포함하는 탄소원자수 2 내지 7, 바람직하게는 2 내지 4의 직쇄 또는 분지된 탄화수소 잔기를 지칭하고 예를 들어 2-프로핀일이다. 저급-알킨일 기는 예를 들어 하이드록시 기로 치환될 수 있다.
용어 "알킬렌"은 탄소원자수 1 내지 20, 바람직하게는 1 내지 16, 보다 바람직하게는 10 이하의 직쇄 또는 분지된 2가 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 다음에 기술된 바와 같이 저급-알킬렌 기는 또한 바람직한 알킬렌 기이다. 용어 "저급-알킬렌"은 탄소원자수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 6 또는 3 내지 6의 직쇄 또는 분지된 2가 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 직쇄 알킬렌 또는 저급-알킬렌 기가 바람직하다.
용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸 기, 바람직하게는 페닐 기와 관련이 있고, 이는 서로 독립적으로 저급-알켄일, 저급-알킨일, 다이옥소-저급-알킬렌(예를 들어 벤조다이옥실 기를 형성함), 할로겐, 하이드록시, CN, CF3, NH2, N(H, 저급-알킬), N(저급-알킬)2, 아미노카보닐, 카복시, NO2, 저급-알콕시, 싸이오-저급-알콕시, 저급-알킬카보닐, 저급-알킬카보닐옥시, 저급-알콕시카보닐, 저급-알킬-카보닐-NH, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알콕시-카보닐-저급-알콕시, 카복시-저급-알콕시, 카바모일-저급-알콕시, 하이드록시-저급-알콕시, NH2-저급-알콕시, N(H, 저급-알킬)-저급-알콕시, N(저급-알킬)2-저급-알콕시, 벤질옥시-저급-알콕시, HO-N=CH- 및 저급 알킬(선택적으로 할로겐, 하이드록시, NH2, N(H, 저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2로 치환될 수 있음)로 구성된 군에서 선택된 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 바람직한 치환체는 할로겐, 저급-알콕시, 저급-알킬-카바모일-NH, CN, 플루오로-저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬, 저급-알킬, 싸이오-저급-알콕시, 저급-알콕시-카보닐-저급-알콕시, 카복시-저급-알콕시, 카바모일-저급-알콕시, 하이드록시-저급-알콕시, N(저급-알킬)2-저급-알콕시, 벤질옥시-저급-알콕시, 저급-알콕시-카보닐, 카복시, 하이드록시-저급-알킬, 클로로-저급-알킬, HO-N=CH-, 아미노-저급-알킬, 아미노 및 NO2이다.
용어 "아릴옥시"는 아릴-O- 기를 지칭한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 본원에서 사용되는 바와 같이 5 또는 6 원 고리를 갖는 비-방향족 단일환식 이형환을 나타내고, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1, 2 또는 3 이형 원자를 포함한다. 적당한 이형환의 예는 피롤리딘일, 옥소피롤리딘일, 피롤린일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 피라졸리딘일, 피라졸린일, 피페리딜, 피페라진일, 몰폴린일, 피란일, 테트라하이드로피란일, 4,5-다이하이드로-옥사졸릴, 4,5-다이하이드로-싸이아졸릴이다. 바람직한 이형환은 피페리딘일, 몰폴린일, 피롤리딘일, 옥소피롤리딘일, 테트라히이드로퓨란일 및 테트라하이드로피란일이다. 헤테로사이클릴 기는 용어 "아릴"과 관련된 상기 기술된 바와 같은 치환 유형을 가질 수 있다. 바람직한 치환체는 저급-알킬, 저급-알킬-설폰일, 벤젠설폰일, 저급-알킬-카보닐 및 벤조일이다.
용어 "헤테로사이클릴옥시"는 헤테로사이클릴-O- 기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및/또는 황으로 구성된 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함하는 방향족 5 내지 6 원 단일환식 고리 또는 9 내지 10 원 이환식 고리를 지칭하고, 예컨대 퓨릴, 피리딜, 옥소-피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 싸이엔일, 아이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴이다. 바람직한 헤테로아릴 기는 피리딘일, 옥소-피리딘일, 싸이엔일, 퓨릴, 옥사다이아졸릴, 피리딘일, 벤조이미다졸릴, 인돌릴이다. 헤테로아릴 기는 용어 "아릴"과 관련된 상기 기술된 바와 같은 치환 유형을 가질 수 있다. 바람직한 치환체는 NO2, NH2, 저급-알콕시이다.
용어 "헤테로아릴옥시"는 헤테로아릴-O- 기를 지칭한다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 염의 예는 생리학적으로 혼화성의 무기산, 예컨대 염산, 황산, 아황산 또는 인산; 또는 유기산, 예컨대 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 락트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 석신산 또는 살리실산을 갖는 화학식 I의 화합물의 염이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 이러한 염을 지칭한다. 추가로, COOH 기가 존재하는 화학식 I의 화합물은 염기를 갖는 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리, 알칼리토 및 암모늄 염, 예컨대 Na-, K-, Ca- 및 트라이메틸암모늄염이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 또한 이러한 염을 지칭한다. 상기에서 기술된 바와 같은 산 부가 염이 바람직하다.
상세하게, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 수소, OH, NH2, 저급-알콕시-카보닐, 아릴-저급-알콕시-카보닐, 아릴옥시-카보닐, 저급-알킬-카보닐, 아릴-카보닐 또는 저급-알콕시-카보닐(할로겐으로 치환됨)이고;
R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 카복시-저급-알킬-NH, 카바모일-저급-알킬-NH, 저급-알콕시-카보닐-저급-알킬-NH, 하이드록시-사이클로알킬-옥시, 다이하이드록시-사이클로알킬-옥시, 아릴, 아릴옥시, 아릴-NH, 아릴-저급-알킬-NH, 아릴-저급-알킬-SO2-NH, 아릴-저급-알콕시-카보닐-NH, 아릴-저급-알킬-NH-카보닐-NH, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-저급-알킬-NH 및 저급-알콕시(선택적으로 하이드록시, 카복시, 카바모일, 카밤이미도일, CF3, 아릴, 헤테로아릴, 저급-알킬-카바모일, 저급-알콕시-카보닐, 아릴-카바모일, 저급-알콕시-저급-알킬-카바모일, 헤테로사이클릴-저급-알킬-카바모일 또는 N(저급-알킬)2-저급-알킬-카바모일로 치환될 수 있음)로 구성된 군에서 선택되고;
R5는 저급-알킬 또는 사이클로알킬이거나, 또는 X가 O 또는 NR12인 경우, R5는 또한 수소일 수 있고;
R6은 수소, 저급-알킬 또는 플루오로-저급-알킬이고;
Y는 N 또는 C-R11이고;
R7, R8, R9, R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 저급-알킬-아미노, 다이-저급-알킬-아미노, 저급-알킬-카보닐-아미노, NO2, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 하이드록시-저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알킨일, 하이드록시-저급-알킨일, 아릴, 아릴-저급-알콕시, 아릴옥시, 아릴옥시-저급-알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시, 저급-알콕시-카보닐-저급-알콕시, 카바모일-저급-알콕시, 카복시-저급-알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로아릴, 아미노-저급-알콕시, 저급-알킬-아미노-저급-알콕시, 다이-저급-알킬-아미노-저급-알콕시, 저급-알킬-카보닐-아미노-저급-알킬, HO-N=CH, HCO, 플루오로-저급-알킬-SO2-O, (저급-알콕시)2-4, CH(저급-알콕시)2, 하이드록시-클로로-저급-알콕시, 아릴-저급-알콕시-저급-알콕시, 아릴-NH, 아릴-NH-저급-알킬, 아릴-저급-알킬-카보닐-NH, 헤테로사이클릴-저급-알킬, 헤테로사이클릴-카보닐, 헤테로사이클릴-저급-알콕시, 저급-알킬-카바모일, 플루오로-저급-알킬-카바모일, 사이클로알킬-카바모일, 사이클로알킬-저급-알킬-카바모일, 다이-저급-알킬-카바모일, 저급-알콕시-저급-알킬-카바모일, 다이-저급-알킬-카바모일-저급-알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-저급-알콕시, 아미노-저급-알킬, 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 사이클로알킬 및 사이클로알킬-저급-알콕시(선택적으로 저급-알킬로 치환될 수 있음)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
R8 및 R9 또는 R8 및 R7은 서로 결합하여 이들이 부착된 탄소원자와 함께 고리를 형성하고 R8 및 R9가 함께 또는 R8 및 R7이 함께 -O-CH2-O-, -O-CH2-CO-NH-, -O-CH2-CH2-CH2- 또는 -CH=CH-CH=CH-(선택적으로 저급-알킬 또는 저급-알콕시로 치환될 수 있음)이고, R10, R11 및 R7 또는 R9는 각각 상기 정의된 바와 같고;
X는 O, S, NR12 또는 SO2이고;
R12는 수소, 저급-알킬 또는 저급-알킬-카보닐이다.
본 발명의 하나의 바람직한 양태는,
R1이 수소, OH, NH2, 저급-알콕시-카보닐, 아릴-저급-알콕시-카보닐, 아릴옥시-카보닐, 저급-알킬-카보닐, 아릴-카보닐 또는 저급-알콕시-카보닐(할로겐으로 치환됨)이고;
R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시 및 저급-알콕시(선택적으로 하이드록시, 카복시 또는 카바모일로 치환될 수 있음)로 구성된 군에서 선택되고;
R5가 저급-알킬 또는 사이클로알킬이거나, 또는 X가 O 또는 NR12인 경우, R5가 또한 수소일 수 있고;
R6이 수소, 저급-알킬 또는 플루오로-저급-알킬이고;
Y가 N 또는 C-R11이고;
R7, R8, R9, R10 및 R11이 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 저급-알킬-아미노, 다이-저급-알킬-아미노, 저급-알킬-카보닐-아미노, NO2, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 하이드록시-저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알킨일, 하이드록시-저급-알킨일, 아릴, 아릴-저급-알콕시, 아릴옥시, 아릴옥시-저급-알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시, 저급-알콕시-카보닐-저급-알콕시, 카바모일-저급-알콕시, 카복시-저급-알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로아릴, 아미노-저급-알콕시, 저급-알킬-아미노-저급-알콕시 및 다이-저급-알킬-아미노-저급-알콕시로 구성된 군에서 선택되거나, 또는
R8 및 R9 또는 R8 및 R7이 서로 결합하여 이들이 부착된 탄소원자와 함께 고리를 형성하고 R8 및 R9가 함께 또는 R8 및 R7이 함께 -O-CH2-O-, -O-CH2-CO-NH-, -O-CH2-CH2-CH2- 또는 -CH=CH-CH=CH-(선택적으로 저급-알킬 또는 저급-알콕시로 치환될 수 있음)이고, R10, R11 및 R7 또는 R9가 각각 상기 정의된 바와 같고;
X가 O, S, NR12 또는 SO2이고;
R12는 수소, 저급-알킬 또는 저급-알킬-카보닐인 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖고 따라서 거울상이성질체성 혼합물, 부분입체이성질체성 혼합물 또는 광학적으로 순수한 화합물로서 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 호변이성질체의 형태로 존재하고 본 발명은 이러한 모든 호변이성질체 형태를 포함한다. 특히, 치환체 R1은 아미디노(카밤이미도일) 기의 다른 질소원자에 결합한 수소원자와 교환될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 개별적으로 바람직하고 이의 생리학적으로 허용가능한 염이 개별적으로 바람직한데, 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 R1이 수소, OH, NH2 또는 저급-알콕시-카보닐이고, 바림직하게 R1은 수소, OH 또는 저급-알콕시-카보닐이고, 보다 바람직하게 R1은 수소, OH 또는 에톡시카보닐이고, 가장 바람직하게 R1은 수소이다. 본 발명의 또다른 바람직한 양태는 R2, R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고, 이때 R2, R3 및 R4가 수소인 것이 가장 바람직한 상기 기술된 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태에서, R2 및 R4는 수소이다. R3이 수소, 할로겐, 하이드록시, 카복시-저급-알킬-NH, 카바모일-저급-알킬-NH, 저급-알콕시-카보닐-저급-알킬-NH, 하이드록시-사이클로알킬-옥시, 다이하이드록시-사이클로알킬-옥시, 아릴, 아릴옥시, 아릴-NH, 아릴-저급-알킬-NH, 아릴-저급-알킬-SO2-NH, 아릴-저급-알콕시-카보닐-NH, 아릴-저급-알킬-NH-카보닐-NH, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-저급-알킬-NH 또는 저급-알콕시(선택적으로 하이드록시, 카복시, 카바모일, 카밤이미도일, CF3, 아릴, 헤테로아릴, 저급-알킬-카바모일, 저급-알콕시-카보닐, 아릴-카바모일, 저급-알콕시-저급-알킬-카바모일, 헤테로사이클릴-저급-알킬-카바모일 또는 N(저급-알킬)2-저급-알킬-카바모일로 치환될 수 있음)인 상기 정의된 바와 같은 화합물이 또한 바람직하다. 보다 바람직하게, R3은 수소, 할로겐, 카복시-저급-알킬-NH, 아릴-저급-알킬-NH, 헤테로아릴-저급-알킬-NH 또는 저급-알콕시(선택적으로 카바모일, 헤테로아릴 또는 저급-알콕시-저급-알킬-카바모일로 치환될 수 있음)이다. 훨씬 보다 바람직하게, R3은 수소, 불소, 카바모일메톡시, (2-메톡시-에틸카바모일)-메톡시, 피리딘-2-일-메톡시, 벤질아미노, 카복시메틸-아미노 또는 피리딘-2-일메틸-아미노이다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은 상기에서 정의된 바와 같이 X가 O인 화합물에 관한 것이다. R5가 저급-알킬이거나, 또는 X가 O 또는 NR12인 경우 R5가 또한 할로겐일 수 있는 화합물이 바람직하다. R5가 저급-알킬인 화합물이 또한 바람직하고, R5가 메틸 또는 에틸인 화합물이 특히 바람직하다.
특히 본 발명은 R6이 수소, 메틸 또는 CF3, 바람직하게는 수소인 상기 정의에 따른 화합물을 포함한다.
하나의 바람직한 양태에서, R8 및 R9 또는 R8 및 R7은 서로 결합하지 않고 이들이 부착된 탄소원자와 함께 고리를 형성한다. 게다가, 본 발명은 특히 Y가 C-R11이고, R7, R8, R9, R10 및 R11이 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 다이-저급-알킬-아미노, 저급-알킬-카보닐-아미노, NO2, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 하이드록시-저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, 아릴, 아릴-저급-알콕시, 아릴옥시, 아릴옥시-저급-알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시, 저급-알콕시-카보닐-저급-알콕시, 카바모일-저급-알콕시, 카복시-저급-알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로아릴 및 다이-저급-알킬-아미노-저급-알콕시로 구성된 군에서 선택된 화합물에 관한 것이다. 보다 바람직하게, Y가 C-R11이고, R7, R8, R9, R10 및 R11이 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급-알콕시 및 피리딜로 구성된 군에서 선택된다. 훨씬 보다 바람직하게, Y가 C-R11이고, R7, R8, R9, R10 및 R11이 서로 독립적으로 수소, 플루오로, 브로모, 메톡시 및 피리딜로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태에서, Y가 C-R11이고, R8, R9 또는 R8 및 R7이 서로 결합하여 이들이 부착된 탄소원자와 함께 고리를 형성하고 R8, R9 또는 R8 및 R7이 함께 -O-CH2-O-, -O-CH2-CO-NH-, -O-CH2-CH2-CH2- 또는 -CH=CH-CH=CH-(선택적으로 저급-알킬 또는 저급-알콕시로 치환될 수 있음)이고, R10, R11 및 R7 또는 R9가 각각 수소이다.
Y가 C-R11이고, R7, R8, R9, R10 및 R11이 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급-알콕시 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된 상기 정의된 바와 같은 화합물이 또한 바람직하다. 훨씬 보다 바람직하게는 Y가 C-R11이고, R7이 할로겐이고, R8이 할로겐이고, R9가 저급-알콕시, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-저급 알콕시이고, R10이 수소이고, R11이 수소 또는 할로겐인 상기에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 가장 바람직하게는 Y가 C-R11이고, R7이 불소이고, R8이 수소이고, R9가 메톡시, 피리딘-3-일, 5-아미노-피리딘-2-일, 6-아미노-피리딘-3-일, 피리딘-2-일메톡시 또는 2-아미노-피리미딘-5-일이고, R10이 수소이고, R11이 수소 또는 불소인 상기에서 정의된 바와 같은 화합물이다.
특히, 바람직한 화합물은 개별적인 화합물 뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서 실시예에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 다음으로 구성된 군에서 선택된 것이다:
(S)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-2-페닐-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(R)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-2-페닐-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-2-(4-벤질옥시-페닐)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-2-(4-펜옥시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-2-(3-펜옥시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-페닐-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-플루오로-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-2-(3-벤질옥시-페닐)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(3-하이드록시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-2-(3-나이트로-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-2-바이페닐-4-일-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[5-에톡시-2-플루오로-3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-[아미노-(4-{[2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-메틸렌]-카밤산 에틸 에스터,
(RS)-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-2-메톡시-아세트아미드,
(RS)-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-N-[4-(N-아미노카밤이미도일)-벤질]-2-메톡시-아세트아미드,
(RS)-{5-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-메톡시-메틸]-2-메톡시-펜옥시}-아세트산 메틸 에스터 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(3-카바모일메톡시-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-{5-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-2-메톡시-펜옥시}-아세트산 에틸 에스터 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(3-카바모일메톡시-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-{5-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-2-메톡시-펜옥시}-아세트산,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(4-에톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-3,3,3-트라이플루오로-2-메톡시-2-페닐-프로피온아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-플루오로-4,5-다이메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(3-아이소프로폭시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(4-사이클로펜틸옥시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(4-아이소프로폭시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-{4-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-메톡시-메틸]-펜옥시}-아세트산 메틸 에스터 하이드로클로라이드,
(RS)-{4-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-메톡시-메틸]-펜옥시}-아세트산,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-2-[3-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-페닐]-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(3,5-다이에톡시-2-플루오로-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(3,4-다이에톡시-2-플루오로-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-2-플루오로-벤질)-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-3-플루오로-벤질)-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-2-(2,4-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-2-(2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 아세테이트,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,3-다이플루오로-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-프로폭시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-2-(3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-2-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-클로로-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-2-(4-아세틸아미노-페닐)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(4-이미다졸-1-일-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-2-(4-몰폴린-4-일-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-2-(2-몰폴린-4-일-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[4-(3-다이메틸아미노-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(4'-다이메틸아미노-3-플루오로-바이페닐-4-일)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(3-플루오로-4'-메톡시-바이페닐-4-일)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(3-플루오로-2'-메톡시-바이페닐-4-일)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(3-플루오로-바이페닐-4-일)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(3-플루오로-3'-메톡시-바이페닐-4-일)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,2-다이메틸-크로만-6-일)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-아세트아미드,
(RS)-4-[3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-3-메톡시-2-옥소-프로필아미노]-벤즈아미딘 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-프로폭시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-2-나프탈렌-1-일-프로피온아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-2-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-플루오로-4-아이소프로폭시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-플루오로-4-아이소뷰톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-{2-플루오로-4-[2-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-플루오로-4-피리딘-3-일-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-플루오로-4-피리딘-4-일-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(4-플루오로-바이페닐-3-일)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-다이메틸아미노-2-페닐-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메틸아미노-2-페닐-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메틸설판일-2-페닐-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에틸설판일-2-페닐-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메테인설폰일-2-페닐-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-2-아미노-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-페닐-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-2-아세틸아미노-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-페닐-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2-플루오로-4-(2-펜옥시-에톡시)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-2-피리딘-2-일-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-2-페닐-프로피온아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-2-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2-플루오로-6-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드 및
N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-카바모일메톡시-6-플루오로-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
(RS)-2-바이페닐-4-일-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-프로피온아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-2-[3-(1-벤젠설폰일-피페리딘-4-일옥시)-5-에톡시-2-플루오로-페닐]-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[5-에톡시-2-플루오로-3-(1-메테인설폰일-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-2-[3-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-5-에톡시-2-플루오로-페닐]-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-2-[3-(1-벤조일-피페리딘-4-일옥시)-5-에톡시-2-플루오로-페닐]-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-2-클로로-벤질)-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-2-클로로-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-2-클로로-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-2-클로로-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-[3-클로로-4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-3-클로로-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 아세테이트,
(RS)-2-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)-N-(4-카밤이미도일-2-메톡시-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-2-메톡시-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-2-펜옥시-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-2-o-톨릴옥시-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-[4-카밤이미도일-2-(4-플루오로-펜옥시)-벤질]-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-[4-카밤이미도일-2-(피리딘-3-일옥시)-벤질]-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 아세트산,
(RS)-N-[4-카밤이미도일-2-(5-나이트로-피리딘-2-일옥시)-벤질]-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-[2-(5-아미노-피리딘-2-일옥시)-4-카밤이미도일-벤질]-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(5-카밤이미도일-바이페닐-2-일메틸)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-(5-카밤이미도일-2-{[2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-펜옥시)-아세트산 에틸 에스터 하이드로클로라이드 1:1,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-2-카바모일메톡시-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드 1:1,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-2-아이소프로폭시-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-[4-카밤이미도일-2-(2-하이드록시-에톡시)-벤질]-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드,
2-(5-카밤이미도일-2-{[2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-펜옥시)-N-아이소프로필-2-페닐-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-(5-카밤이미도일-2-{[2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-펜옥시)-아세트산,
(RS)-(S)-2-(5-카밤이미도일-2-{[2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-펜옥시)-프로피온산 에틸 에스터 하이드로클로라이드,
((RS)-S)-2-(5-카밤이미도일-2-{[2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-펜옥시)-프로피온아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-(R)-2-(5-카밤이미도일-2-{[2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-펜옥시)-프로피온산 에틸 에스터 하이드로클로라이드,
(RS)-(R)-2-(5-카밤이미도일-2-{[2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-펜옥시)-프로피온아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-2-카바모일메톡시-벤질)-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-2-펜옥시-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-2-메톡시-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-2-카바모일메톡시-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-[4-카밤이미도일-2-(2-플루오로-벤질옥시)-벤질]-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-[4-카밤이미도일-2-(5-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-벤질]-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-{4-카밤이미도일-2-[(2-메톡시-에틸카바모일)-메톡시]-벤질}-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-{4-카밤이미도일-2-[(2-몰폴린-4-일-에틸카바모일)-메톡시]-벤질}-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-{4-카밤이미도일-2-[(2-다이에틸아미노-에틸카바모일)-메톡시]-벤질}-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-[4-카밤이미도일-2-([1,2,4]옥사다이아졸-3-일메톡시)-벤질]-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-2-카밤이미도일메톡시-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-[2-(1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)-4-카밤이미도일-벤질]-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-[4-카밤이미도일-2-((1S,3R,4S)-3,4-다이하이드록시-사이클로펜틸옥시)-벤질]-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS) 및 (SR)-N-[4-카밤이미도일-2-((1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-벤질]-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드의 혼합물,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-2-카바모일메톡시-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-2-메틸카바모일메톡시-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-[4-카밤이미도일-2-(아이소프로필카바모일-메톡시)-벤질]-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-{4-카밤이미도일-2-[(4-플루오로-페닐카바모일)-메톡시]-벤질}-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-[4-카밤이미도일-2-(피리딘-2-일메톡시)-벤질]-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-[4-카밤이미도일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤질]-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-[4-카밤이미도일-2-(피리딘-3-일메톡시)-벤질]-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-[4-카밤이미도일-2-(피리딘-4-일메톡시)-벤질]-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-하이드록시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 다이하이드로클로라이드,
(RS)-{[4-({2-[2,6-다이플루오로-4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)-페닐]-2-에톡시-아세틸아미노}-메틸)-페닐]-이미노-메틸}-카밤산 벤질 에스터,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-펜에틸옥시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(4-사이클로프로필메톡시-2,6-다이플루오로-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(4-에톡시-2,6-다이플루오로-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-4-(4-메톡시-펜옥시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[4-(3,4-다이메톡시-펜옥시)-2,6-다이플루오로-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-4-(3-메톡시-펜옥시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-2-[4-(3-아세틸아미노-펜옥시)-2,6-다이플루오로-페닐]-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[4-(4-사이아노-펜옥시)-2,6-다이플루오로-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-4-(3-트라이플루오로메톡시-펜옥시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-(2,6-다이플루오로-4-트라이플루오로메테인설폰일옥시-페닐)-에톡시-아세트산 에틸 에스터,
(RS)-4-(에톡시-에톡시카보닐-메틸)-3,5-다이플루오로-벤조산 2-트라이메틸실란일-에틸 에스터,
(RS)-4-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-3,5-다이플루오로-N-아이소뷰틸-벤즈아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-4-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-N-에틸-3,5-다이플루오로-벤즈아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-4-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-3,5-다이플루오로-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-4-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-N-사이클로펜틸-3,5-다이플루오로-벤즈아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-4-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-3,5-다이플루오로-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-벤즈아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-4-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-N-사이클로프로필메틸-3,5-다이플루오로-벤즈아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-[(4-{[2-(2,6-다이플루오로-3-하이드록시-페닐)-2-에톡시-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-이미노-메틸]-카밤산 벤질 에스터,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-하이드록시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-{3-[2-(2-에톡시-에톡시)-에톡시]-2,6-다이플루오로-페닐}-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[3-(3-다이메틸아미노-프로폭시)-2,6-다이플루오로-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 다이하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-3-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 다이하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 다이하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-3-(1-메틸-사이클로프로필메톡시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 다이하이드로클로라이드,
(RS,RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[3-(3-클로로-2-하이드록시메틸-2-메틸-프로폭시)-2,6-다이플루오로-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-[3-(2-에톡시-에톡시)-2,6-다이플루오로-페닐]-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-3-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[3-(3-다이메틸아미노-2,2-다이메틸-프로폭시)-2,6-다이플루오로-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 다이하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-3-(2-싸이오펜-2-일-에톡시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS,RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-3-(테트라하이드로-퓨란-2-일메톡시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-아이소뷰톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS,RS,RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-3-(2-메틸-사이클로프로필메톡시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[3-(2-사이클로프로필-에톡시)-2,6-다이플루오로-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(3-에톡시-2,6-다이플루오로-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-프로폭시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(3-사이클로프로필메톡시-2,6-다이플루오로-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[3-(2-다이메틸아미노-에톡시)-2,6-다이플루오로-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 다이하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(3-사이클로뷰틸메톡시-2,6-다이플루오로-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-{2,6-다이플루오로-3-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-3-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-3-(2-피리딘-3-일-에톡시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 다이하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(3-다이에틸카바모일메톡시-2,6-다이플루오로-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-3-(2-몰폴린-4-일-에톡시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 다이하이드로클로라이드,
(RS,RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-3-(1-메틸-피페리딘-3-일메톡시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 다이하이드로클로라이드,
(RS,RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-3-(1-메틸-피페리딘-2-일메톡시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 다이하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-3-(2-피리딘-2-일-에톡시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 다이하이드로클로라이드,
(RS,RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-3-(2-피페리딘-2-일-에톡시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 다이하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(3-사이클로헥실옥시-2,6-다이플루오로-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-3-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 다이하이드로클로라이드,
(R,S)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-3-(4-플루오로-펜옥시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-3-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 다이하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-3-(3-트라이플루오로메틸-펜옥시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-m-톨릴옥시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-[3-(3-에톡시-펜옥시)-2,6-다이플루오로-페닐]-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-[3-(1-에틸-프로폭시)-2,6-다이플루오로-페닐]-아세트아미드 아세테이트,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(3-사이클로펜틸옥시-2,6-다이플루오로-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 아세테이트,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-3-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 아세테이트,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-피리딘-2-일-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 다이하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 다이하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-피리딘-3-일-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 다이하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-피리미딘-5-일-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 다이하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-피리딘-4-일-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 다이하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,4-다이플루오로-3'-메틸-바이페닐-3-일)-2-메톡시-아세트아미드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,4-다이플루오로-4'-메틸-바이페닐-3-일)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-2-(2,4,4'-트라이플루오로-바이페닐-3-일)-아세트아미드 아세테이트,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,4-다이플루오로-4'-메틸설판일-바이페닐-3-일)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,4-다이플루오로-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-2-메톡시-아세트아미드 아세테이트,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,4-다이플루오로-4'-메톡시-바이페닐-3-일)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-3-(몰폴린-4-카보닐)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드 아세테이트,
(RS)-2-[2,6-다이플루오로-3-(몰폴린-4-카보닐)-페닐]-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-2-메톡시-아세트아미드,
(RS)-3-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-메톡시-메틸]-N-에틸-2,4-다이플루오로-벤즈아미드 아세테이트,
(RS)-3-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-메톡시-메틸]-2,4-다이플루오로-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드 아세테이트,
(RS)-3-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-메톡시-메틸]-N,N-다이에틸-2,4-다이플루오로-벤즈아미드 아세테이트,
(RS)-3-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-메톡시-메틸]-2,4-다이플루오로-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-벤즈아미드 아세테이트,
(RS)-3-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-메톡시-메틸]-N-사이클로프로필메틸-2,4-다이플루오로-벤즈아미드 아세테이트,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-3-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드 다이하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-3-(피리딘-3-일메톡시)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드 다이하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-3-(피리딘-4-일메톡시)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드 다이하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-3-(4-플루오로-펜옥시)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드 아세테이트,
(RS)-2-[2,6-다이플루오로-3-(4-플루오로-펜옥시)-페닐]-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-2-메톡시-아세트아미드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-3-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드 아세테이트,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-4-(1H-인돌-5-일)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 아세트산,
(RS)-2-(2,6-다이플루오로-4-퓨란-2-일-페닐)-2-에톡시-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-아세트아미드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-퓨란-2-일-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 아세테이트,
N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-4-(테트라하이드로-퓨란-2-일)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 아세트산,
(RS)-{4'-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-3',5'-다이플루오로-바이페닐-3-일옥시}-아세트산 에틸 에스터 하이드로클로라이드,
(RS)-{4'-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-3',5'-다이플루오로-바이페닐-3-일옥시}-아세트산,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(3'-카바모일메톡시-3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[3,5-다이플루오로-3'-(2-하이드록시-에톡시)-바이페닐-4-일]-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[3'-(3-다이메틸아미노-프로폭시)-3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일]-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-2-[2'-(2-벤질옥시-에톡시)-3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일]-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2'-(2-다이메틸아미노-에톡시)-3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일]-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[3,5-다이플루오로-2'-(2-하이드록시-에톡시)-바이페닐-4-일]-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-{4'-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-3',5'-다이플루오로-바이페닐-2-일옥시}-아세트산 에틸 에스터 하이드로클로라이드,
(RS)-{4'-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-3',5'-다이플루오로-바이페닐-2-일옥시}-아세트산,
(RS)-2-(2'-카바모일메톡시-3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일)-2-에톡시-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-아세트아미드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2'-카바모일메톡시-3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일)-2-에톡시-아세트아미드 아세테이트,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-피리딘-4-일-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-피리미딘-5-일-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-피리미딘-2-일-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-피리딘-2-일-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-2-[4-(2-아미노-피리미딘-5-일)-2,6-다이플루오로-페닐]-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-피리딘-3-일-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-2,6-다이플루오로-페닐]-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-2-[4-(5-아미노-피리딘-2-일)-2,6-다이플루오로-페닐]-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-4'-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-3',5'-다이플루오로-바이페닐-3-카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드,
(RS)-(2-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐]-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-4'-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-3',5'-다이플루오로-바이페닐-3-카복실산,
(RS){아미노-[4-({2-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐]-2-에톡시-아세틸아미노}-메틸)-페닐]-메틸렌}-카밤산 에틸 에스터,
(RS)-2-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐]-2-에톡시-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-아세트아미드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(3,5-다이플루오로-2'-하이드록시메틸-바이페닐-4-일)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2'-클로로메틸-3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일)-2-에톡시-아세트아미드,
(RS)-2-[3,5-다이플루오로-2'-(하이드록시이미노-메틸)-바이페닐-4-일]-2-에톡시-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-아세트아미드,
(RS)-2-(2'-아미노메틸-3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 아세테이트,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-플루오로-4-메톡시-3-펜옥시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-에틴일-6-플루오로-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-에틸-6-플루오로-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2-플루오로-6-(3-하이드록시-프로프-1-인일)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2-플루오로-6-(3-하이드록시-프로필)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(3-플루오로-바이페닐-2-일)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-2-(3'-아미노-3-플루오로-바이페닐-2-일)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(3-플루오로-3'-나이트로-바이페닐-2-일)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-2-[2-(6-아미노-피리딘-2-일)-6-플루오로-페닐]-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-아세트아미드 아세테이트,
(RS)-{2-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-메톡시-메틸]-3-플루오로-펜옥시}-아세트산 메틸 에스터 아세테이트,
(RS)-{2-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-메톡시-메틸]-3-플루오로-펜옥시}-아세트산,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2-(3-다이메틸아미노-프로폭시)-6-플루오로-페닐]-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-플루오로-6-펜옥시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-2-(4-벤질옥시-2,6-다이플루오로-페닐)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드 1:1,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-아이소프로폭시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-2-[2,6-다이플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-2-에톡시-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-아세트아미드,
(RS)-{아미노-[4-({2-[2,6-다이플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-2-에톡시-아세틸아미노}-메틸)-페닐]-메틸렌}-카밤산 에틸 에스터,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-4-(피리딘-4-일메톡시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-펜옥시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-아이소프로폭시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(3-카바모일메톡시-2,6-다이플루오로-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-2-[3-(2-벤질옥시-에톡시)-2,6-다이플루오로-페닐]-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-3-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-펜옥시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 아세테이트,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,4-다이플루오로-바이페닐-3-일)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-2-(2,6-다이플루오로-3-페닐아미노-페닐)-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-2-메톡시-아세트아미드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-페닐아미노-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 아세테이트,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-아이소프로필아미노-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 아세테이트,
(RS)-2-(3-아세틸아미노-2,6-다이플루오로-페닐)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-페닐아세틸아미노-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-하이드록시메틸-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-2-[3-(아세틸아미노-메틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-2-(3-아미노메틸-2,6-다이플루오로-페닐)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 아세트산,
(RS)-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-페닐아미노메틸-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-몰폴린-4-일메틸-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-피페리딘-1-일메틸-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-2-(3-다이에톡시메틸-2,6-다이플루오로-페닐)-2-에톡시-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-아세트아미드,
(RS)-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-포르밀-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 아세트산(1:4),
(RS)-N-(4-카밤이미도일-2,6-다이플루오로-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드; 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-2,6-다이플루오로-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 아세테이트,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-2,6-다이플루오로-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 아세테이트,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-2,6-다이플루오로-벤질)-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 아세테이트,
(RS)-[4-카밤이미도일-2-(카바모일메틸-아미노)-벤질]-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(2-벤질아미노-4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 아세테이트,
(RS)-[4-카밤이미도일-2-(2-플루오로-벤질아미노)-벤질]-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-{4-카밤이미도일-2-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-벤질}-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-[4-카밤이미도일-2-(4-클로로-2-플루오로-벤질아미노)-벤질]-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-(4-카밤이미도일-2-펜에틸아미노-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-(5-카밤이미도일-2-{[2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸)-페닐아미노)-아세트산 에틸 에스터 하이드로클로라이드,
(RS)-(5-카밤이미도일-2-[2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-페닐아미노)-아세트산 아세테이트,
(RS)-(4-카밤이미도일-2-페닐메테인설폰일아미노-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-[2-(3-벤질-우레이도)-4-카밤이미도일-벤질]-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 아세테이트,
(RS)-(5-카밤이미도일-2-{[2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-카밤산 벤질 에스터 하이드로클로라이드,
(RS)-(4-카밤이미도일-2-페닐아미노-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-2-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐]-N-(4-카밤이미도일-2-카바모일메톡시-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드 아세트산(1:1:2),
(RS)-(4-카밤이미도일-2-카바모일메톡시-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-2-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐]-N-(4-카밤이미도일-2,6-다이플루오로-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 아세테이트,
(RS)-[(4-{[2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-이미노-메틸]-카밤산 t-뷰틸 에스터,
(S)-[(4-{[2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-이미노-메틸]-카밤산 t-뷰틸 에스터,
(R)-[(4-{[2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-이미노-메틸]-카밤산 t-뷰틸 에스터,
(S)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 포름에이트,
(R)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 포름에이트,
[1-아미노-1-(4-{[(R)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-메트-(E)-일리덴]-카밤산 벤질 에스터,
(R)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 아세테이트,
(RS)-[아미노-(4-{[2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-메틸렌]-카밤산 벤질 에스터,
(RS)-[(4-{[2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-이미노-메틸]-카밤산 벤질 에스터,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-4-(1-옥시-피리딘-4-일)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-4-(테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 아세테이트 및
(RS)-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(4-사이클로헥실-2,6-다이플루오로-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 아세테이트.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 다음으로 구성된 군에서 선택된 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
(S)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-2-페닐-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-[아미노-(4-{[2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-메틸렌]-카밤산 에틸 에스터,
(RS)-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-2-메톡시-아세트아미드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(3-플루오로-3'-메톡시-바이페닐-4-일)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-플루오로-4-피리딘-3-일-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드 및
(RS)-2-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드.
다른 특히 바람직한 화합물은 다음으로 구성된 군에서 선택된 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
(RS)-N-(4-카밤이미도일-2-카바모일메톡시-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-{4-카밤이미도일-2-[(2-메톡시-에틸카바모일)-메톡시]-벤질}-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-[4-카밤이미도일-2-(피리딘-2-일메톡시)-벤질]-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-2-[4-(2-아미노-피리미딘-5-일)-2,6-다이플루오로-페닐]-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-피리딘-3-일-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-2-[4-(5-아미노-피리딘-2-일)-2,6-다이플루오로-페닐]-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-(2-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐]-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(2-벤질아미노-4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 아세테이트,
(RS)-(5-카밤이미도일-2-{[2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-페닐아미노)-아세트산 아세테이트,
(RS)-(4-카밤이미도일-2-카바모일메톡시-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
(RS)-2-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐]-N-(4-카밤이미도일-2,6-다이플루오로-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 아세테이트 및
(RS)-{4-카밤이미도일-2-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-벤질}-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드.
본 발명에서 화학식 I의 화합물은 생체내에서 모체 화합물로 역 전환가능한 유도체를 제공하는 작용기에서 유래될 수 있음이 인식된다.
추가로 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물에서 나이트릴 기를 카밤이미도일 기, N-하이드록시-카밤이미도일 기 또는 N-아미노-카밤이미도일 기로 전환시키는 단계; 및 필요에 따라, 수득된 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X 및 Y는 상기에서 제시된 의미를 갖는다.
화학식 II의 화합물의 나이트릴 기를 카밤이미도일 기 -C(NH)NH2 또는 N-하이드록시-카밤이미도일 기 -C(NOH)NH2 또는 N-아미노-카밤이미도일 기 -C(N-NH2)NH2로 전환하는 공정은 공지된 방법에 따라서 수행될 수 있다. 예를 들어, N-하이드록시-카밤이미도일 기로의 전환은 용매(예컨대, DMF, 에탄올 또는 메탄올)중에 화학식 II의 화합물을 용해시키는 단계, 용액을 편리하게는 80℃ 이하의 온도에서 하이드록시아민으로 또는 하이드록시아민의 무기산 염(예컨대, 하이드록시아민 하이드로클로라이드)으로 처리한 후, 염기(예컨대, 다이아이소프로필에틸아민 또는 트라이에틸아민, 수소화 나트륨 또는 메탄올레이트 나트륨)로 처리하는 단계에 의해 수행될 수 있다.
나이트릴 기의 카밤이미도일 기로의 전환은 예를 들어 용매(예컨대, 에탄올 또는 메탄올) 또는 용매 혼합물(예컨대, 클로로포름 및 메탄올 또는 클로로포름 및 에탄올)중의 화학식 II의 화합물을 염화 수소의 건조 스트림으로 편리하게는 10℃ 미만의 온도에서 처리하는 단계에 의해 수행될 수 있다. 이미노에터를 함유하는 용액을 증발시키고, 잔류물을 메탄올 또는 에탄올중에서 기체 암모니아 또는 암모늄 염으로 처리할 수 있다. 유사한 방법으로, 이미노에터를 염기의 존재하에 하이드록실아민 또는 이의 염으로 처리하여 화학식 I의 N-하이드록시-카밤이미도일 화합물로 전환시키거나 또는 염기의 존재하에 히드라진 또는 이의 염으로 처리하여 화학식 I의 N-아미노-카밤이미도일 화합물로 전환시킬 수 있다. 이렇게 할 때, 화학식 I의 화합물에 존재하고 염화 수소 또는 기체 암모니아 또는 염화 암모늄 또는 하이드록실아민 또는 히드라진으로의 처리에 반응성인 다른 반응성 기를 변형시킬 수 있다. 예를 들어, 염화 수소로 처리하는 경우에, 벤질옥시 기 R2, R3, R4, R7, R8, R9, R10 또는 R11을 하이드록시 기로 전환시킬 수 있다. 메탄올 또는 에탄올중에서 기체 암모니아로 처리하는 경우에는, 저급-알콕시-카보닐-저급-알콕시 기 R2, R3, R4, R7, R8, R9, R10 또는 R11을 카바모일-저급-알콕시 기로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 카밤이미도일 화합물을 화학식 II의 나이트릴로부터 염화 수소로 처리한 후 기체 암모니아 또는 염화 암모늄과 반응시킴으로써 수득하는 경우, 카밤이미도일 생성물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득한다. 이 염을 적당하게 하전된 염기성 이온 교환 수지를 통한 크로마토그래피에 의해 임의의 다른 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있다. 다르게는, 화학식 I의 카밤이미도일 화합물의 하이드로클로라이드 염을 에탄올중에서 에탄올레이트 나트륨으로 처리하여 상응하는 유리 염기로 전환시킨 후 과량의 적당한 산으로 처리하여 임의의 약학적으로 허용가능한 염을 발생시킬 수 있다.
또한, 화학식 I의 N-하이드록시-카밤이미도일 화합물을 에탄올, 메탄올, 다이옥세인 또는 THF와 같은 용매중에서 적당한 산의 존재하에 수소 및 촉매, 예컨대 팔라듐, 백금 또는 니켈로 수소화시킬 때, 화학식 I의 카밤이미도일 화합물의 임의의 약학적으로 허용가능한 염을 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 작용기를 변형시킬 수 있다. 화학식 I의 화합물의 작용기의 변형으로서, 특히 N-하이드록시-카밤이미도일 기의 카밤이미도일 기로의 전환, 카복시 기의 에스터화, 에스터 기의 비누화 및 에터 기, 예컨대 아릴알킬 에터 기, 예를 들어 벤질 에터 기의 절단이 고려된다. 이들 반응은 모두 공지된 방법에 따라서 수행될 수 있다.
R1이 하이드록시 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 용매(예컨대, 에탄올, 메탄올, 다이옥세인, THF 또는 빙초산) 또는 용매 혼합물(예컨대, 에탄올 및 빙초산)중에서 수소 및 촉매(예컨대, 팔라듐, 백금 또는 니켈)로 수소화시킴으로써 R1이 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이때, 화학식 I의 화합물에 존재하고 환원제에 반응성인 다른 반응성 기를 변형시킬 수 있다.
R1이 벤질옥시-카보닐을 나타내는 화학식 I의 화합물을 용매(예컨대, 에탄올, 메탄올, 다이옥세인, THF 또는 빙초산) 또는 용매 혼합물(예컨대, 에탄올 및 빙초산)중에서 수소 및 촉매(예컨대, 팔라듐)로 수소화시킴으로써 R1이 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 반응은 선택적으로 산(예컨대, HCl)의 존재하에 용매(예컨대, EtOH 또는 MeOH)중에서 수행될 수 있다. 이때, 화학식 I의 화합물에 존재하고 환원제에 반응성인 다른 반응성 기를 변형시킬 수 있다.
R1이 저급-알콕시-카보닐 또는 아릴-저급-알콕시-카보닐을 나타내는 화학식 I의 화합물을 용매(예컨대, 다이클로로메테인, 다이옥세인 또는 DMF) 또는 용매 혼합물(예컨대, 다이클로로메테인 및 물 또는 에틸 아세테이트 및 물)중에서 유기 염기(예컨대, 피리딘 또는 트라이에틸아민) 또는 무기 염기(예컨대, 수산화 나트륨, 탄산 나트륨 또는 중탄산 칼륨)의 존재하에 R1이 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물을 클로로포름산 저급 알킬 에스터 또는 클로로포름산 아릴-저급-알킬 에스터와 반응시켜 수득한다.
R1이 벤질옥시-카보닐을 나타내고 R2, R3 및 R4가 수소인 화학식 I의 화합물을 공지된 일반적인 방법에 의해, 예를 들어 BOP 또는 EDCI/HOBt로서 커플링제 및 유기 염기(예컨대, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필 에틸 아민)의 존재하에 용매(예컨대, THF)중에서 화학식 III의 산을 [(4-아미노메틸-페닐)-이미노-메틸]-카밤산 벤질 에스터와 커플링시켜 제조할 수 있다.
R1이 저급-알킬-카보닐 또는 아릴-카보닐을 나타내는 화학식 I의 화합물을 용매(예컨대, 다이클로로메테인, 다이옥세인 또는 DMF) 또는 용매 혼합물(예컨대, 다이클로로메테인 및 물 또는 에틸 아세테이트 및 물)중에서 유기 염기(예컨대, 피리미딘 또는 트라이에틸아민) 또는 무기 염기(예컨대, 수산화 나트륨, 탄산 나트륨 또는 중탄산 칼륨)의 존재하에 R1이 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물을 아실 클로라이드와 반응시켜 수득할 수 있다.
R2, R3, R4, R7, R8, R9, R10 또는 R11이 하이드록시 기의 의미를 갖는 화학식 II의 화합물 또는 R1이 벤질옥시-카보닐의 의미를 갖고 R2, R3, R4, R7, R8, R9, R10 또는 R11이 하이드록시 기의 의미를 갖는 화학식 I의 화합물을 다음과 같이 반응시킬 수 있다:
- 염기(탄산 칼륨 또는 탄산 세슘)의 존재하에 용매(예컨대, DMF 또는 아세톤)중에서 알킬화제(예컨대, 적당하게 치환된 알킬 브로마이드, 알킬 요오다이드 또는 알킬 메실레이트)와 반응,
- EtOH와 같은 용매중에서 산화 알켄과 반응,
- 용매(예컨대 THF, 다이클로로메테인 또는 다이옥세인)중에서 DEAD, DIAD 또는 다이-t-뷰틸-아조다이카복실레이트, 트라이페닐포스핀 또는 고체 지지 상의 트라이페닐포스핀의 존재하에 적당하게 치환된 알콜과의 미쓰노부(Mitsunobu) 반응,
- Cu(OAc)2와 같은 구리 염, 피리미딘 또는 트라이에틸아민과 같은 염기 및 다이클로로메테인 또는 1,2-다이클로로에테인과 같은 용매의 존재하에 아릴 보론산 또는 헤테로아릴보론산과의 산화적 커플링, 또는
- 용매(예컨대, THF 또는 다이클로로메테인)중에서 트라이플루오로설폰산 무수물 및 트라이에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기 염기와 반응.
R2, R3, R4, R7, R8, R9, R10 또는 R11이 아닐린 기의 의미를 갖는 화학식 II의 화합물 또는 R1이 벤젤옥시-카보닐의 의미를 갖고 R2, R3, R4, R7, R8, R9, R10 또는 R11이 아닐린 기의 의미를 갖는 화학식 I의 화합물을 다음과 같이 반응시킬 수 있다:
- 유기 염기(예컨대, 트라이에틸 아민 또는 다이아이소프로필 에틸 아민)의 존재하에 용매(예컨대, DMF)중에서 알킬화제(예컨대, 적당하게 치환된 알킬 브로마이드, 알킬 요오다이드 또는 알킬 메실레이트)와 반응,
- 용매(예컨대, DMF, THF 또는 아세토나이트릴)중에서 유기 염기(예컨대, 트라이에틸 아민)의 존재하에 아실 또는 설폰일 클로라이드 또는 클로로포름산 에스터와 반응,
- 용매(예컨대, 다이클로로메테인 또는 1,2-다이클로로에테인)중에서 아이소시아네이트와 반응, 또는
- 다이클로로메테인 또는 1,2-다이클로로에테인과 같은 용매중에서 아릴보론산 또는 헤테로아릴 보론산을 Cu(OAc)2와 같은 구리 염, 유기 염기(예컨대, 트라이에틸아민 또는 피리딘) 및 TEMPO와 같은 산화제를 사용하여 산화적 커플링 반응.
R2, R3, R4, R7, R8, R9, R10 또는 R11이 브로마이드 또는 CF3-SO2-O-의 의미를 갖는 화학식 II의 화합물 또는 R1이 벤질옥시-카보닐의 의미를 갖고 R2, R3, R4, R7, R8, R9, R10 또는 R11이 브로마이드 또는 CF3-SO2-O-의 의미를 갖는 화학식 I의 화합물을 다음과 같이 반응시킬 수 있다:
- 염기(예컨대, 고체성 또는 수성 탄산 칼륨 또는 탄산 나트륨) 및 팔라듐 촉매(예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 1,1'-비스(다이페닐-포스핀)페로센-팔라듐 다이클로라이드)의 존재하에 용매(예컨대 톨루엔 또는 THF)중에서 아릴 보론산 또는 헤테로아릴 보론산과 반응,
- 염기(예컨대, 아세트산 칼륨) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드와 같은 팔라듐 촉매 및 다이옥세인과 같은 용매의 존재하에 비스(피나콜라토)다이보론과 반응. 수득된 보론산 에스터를 용매(예컨대, 1,2-다이메톡시에테인)중에서 아릴할로게나이드 또는 헤테로아릴 할로게나이드 및 염기(예컨대, 고체성 또는 수성 탄산 칼륨 또는 탄산 나트륨) 및 팔라듐 촉매(예컨대, 비스(다이페닐포스핀)페로센-팔라듐 다이클로라이드)를 사용하여 추가로 전환,
- 촉매(예컨대, Pd(OAc)2), 리간드(예컨대, 1,3-비스(다이페닐포스핀)프로페인), 알콜(예컨대, MeOH 또는 2-트라이메틸실릴 에탄올) 및 용매(예컨대, DMSO)의 존재하에 일산화 탄소와 반응, 또는
- 유기 염기(예컨대, 트라이에틸아민 및 구리(I) 요오다이드) 및 팔라듐 촉매(예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0))의 존재하에 용매(예컨대, DMF)중에서 적당하게 치환된 알킨과 반응.
R2, R3, R4, R7, R8, R9, R10 또는 R11이 COOH 기의 의미를 갖는 화학식 II의 화합물 또는 R1이 벤질옥시-카보닐의 의미를 갖고 R2, R3, R4, R7, R8, R9, R10 또는 R11이 COOH 기의 의미를 갖는 화학식 I의 화합물을 다음과 같이 반응시킬 수 있다:
- 커플링제(예컨대, BOP 또는 EDCI/HOBt) 및 유기 염기(예컨대, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필 에틸 아민)의 존재하에 용매(예컨대 THF, DMF 또는 다이클로로메테인)중에서 반응.
R2, R3, R4, R7, R8, R9, R10 또는 R11이 CHO 기의 의미를 갖는 화학식 II의 화합물 또는 R1이 벤질옥시-카보닐의 의미를 갖고 R2, R3, R4, R7, R8, R9, R10 또는 R11이 CHO 기의 의미를 갖는 화학식 I의 화합물을 다음과 같이 반응시킬 수 있다:
- EtOH에서 NaBH4와 환원 반응,
- 환원제(예컨대, NaBH4 또는 NaBH3CN) 및 용매(예컨대, EtOH)의 존재하에 아민과 환원적 아민화 반응, 또는
- 염기(예컨대, NaOAc) 및 용매(예컨대, EtOH)의 존재하에 하이드록실아민, 하이드로클로라이드와 반응 후 HOAc중에서 Zn에 의한 중간체 옥심의 환원 반응. 수득된 아미노메틸 유도체를 유기 염기 및 용매(예컨대, THF, 다이클로로메테인 또는 DMF)의 존재하에 아실 클로라이드 또는 설폰일 클로라이드와 반응시킬 수 있다.
X가 산소의 의미를 갖는 화학식 II의 화합물을 일반적으로 공지된 방법에 따라, 예를 들어 커플링제(예컨대, BOP 또는 EDCI/HOBt) 및 유기 염기(예컨대, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필 에틸 아민)의 존재하에 용매(예컨대, THF)중에서 하기 화학식 III의 산을 화학식 VI의 적당하게 치환된 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링시킴으로써 제조한다:
X가 산소의 의미를 갖는 화학식 III의 화합물은 그 자체로 공지되어 있거나 또는 일반적으로 공지된 방법에 따라, 예를 들어 후술되는 바와 같이 및/또는 실시예에 기술된 바와 같이 또는 이들 방법에 유사하게 제조될 수 있다.
X가 산소의 의미를 갖고 R6이 수소의 의미를 갖는 화학식 III의 화합물을:
- 다이옥세인/메탄올 또는 다이옥세인/에탄올과 같은 용매의 혼합물중에서 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨과 같은 무기 염기의 존재하에 하기 화학식 IV의 알데하이드를 브로모포름 또는 클로로포름과 반응시킴으로써 또는
- ZnI2의 존재하에 다이클로로메테인과 같은 용매중에서 하기 화학식 IV의 알데하이드를 트라이메틸실릴 시아니드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이어서, 이렇게 수득된 트라이메틸실릴 시아노하이드린을 진한 염산중에서 상응하는 α-하이드록시 카복실산으로 가수분해하고 이후에 알킬화하여 산화 은의 존재하에 톨루엔과 같은 용매중에서 적당하게 치환된 알킬 할라이드를 사용하여 화학식 III의 화합물을 수득한다:
화학식 IV의 화합물은 그 자체로 공지되어 있거나 또는 일반적으로 공지된 방법에 따라, 예를 들어 후술되는 바와 같이 및/또는 실시예에 기술된 바와 같이 또는 이들 방법에 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 III의 화합물을 R7 및/또는 R11이 금속화 반응에서 오르토-방향 효과를 갖는 치환체의 의미를 갖는 하기 화학식 V의 화합물로부터 친전자체로서 에틸 글리옥살레이트, 첨가제로서 N,N,N',N',N"-펜타메틸다이에틸렌트라이아민 또는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민 및 용매로서 THF를 사용하여 n-뷰틸 리튬, LDA 또는 리튬 2,2,6,6-테트라메틸 피페리다이드와 같은 강 염기와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이렇게 수득된 α-하이드록시 페닐 아세트산 에스터는 용매로서 톨루엔중에서 산화 은의 존재하에 알킬화제, 예컨대 에틸 요오다이드 또는 메틸 요오다이드와 반응한다. 그후, α-알콕시 페닐 아세트산 에스터를 용매(예컨대, THF 또는 EtOH)중에서 염기(예컨대, 수성 NaOH 또는 LiOH)에 의해 가수분해한다:
X가 산소의 의미를 갖고 R6이 메틸의 의미를 갖는 화학식 III의 화합물을, 적당하게 치환된 아세토페논을 브로모포름 또는 클로로포름과 다이옥세인/메탄올 또는 다이옥세인/에탄올과 같은 용매의 혼합물중에서 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨과 같은 무기 염기의 존재하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 화학식 VI의 화합물은 일반적으로 공지된 방법에 따라, 예를 들어 후술되는 바와 같이 및/또는 실시예에 기술된 바와 같이 또는 이들에 유사하게 제조될 수 있다.
예를 들어, 화학식 VI의 치환된 4-아미노메틸 벤조나이트릴을 상응하게 치환된 4-사이아노-벤즈알데하이드로부터 염기(예컨대, NaOAc)의 존재하에 용매(예컨대, EtOH)중에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이어서, 이렇게 수득된 옥심을 아세트산중에서 아연에 의해 환원시킬 수 있다.
다르게는, 화학식 VI의 치환된 4-아미노메틸 벤조나이트릴을 상응하게 치환된 4-브로모메틸 벤조나이트릴로부터 클로로포름중에서 헥사메틸렌 테트라아민(HMTA)과 반응시킨 후 EtOH중에서 진한 염산 수용액에 의해 HMTA 부가물을 가수분해시킴으로써 제조할 수 있다.
X가 NR12의 의미를 갖고 R12가 저급-알킬의 의미를 갖는 화학식 II의 화합물을 일반적으로 공지된 방법에 따라, 예를 들어 후술되는 바와 같이 및/또는 실시예에 기술된 바와 같이 또는 이들 방법에 유사하게 제조할 수 있다.
예를 들어, 하기 화학식 VII의 화합물을 저급-알킬 아민 또는 다이-저급-알킬 아민 또는 상응하는 암모늄 하이드로클로라이드와 유기 염기(예컨대 트라이에틸아민) 및 촉매(예컨대, 테트라뷰틸암모늄 요오다이드)의 존재하에 용매(예컨대, THF)중에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
X가 NR12의 의미를 갖고 R12가 저급-알킬-카보닐의 의미를 갖는 화학식 II의 화합물을 적당하게 치환된 N-Boc-페닐글라이신 및 적당하게 치환된 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링제(예컨대 BOP 또는 EDCI/HOBt) 및 유기 염기(예컨대, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필 에틸 아민)의 존재하에 용매(예컨대, THF)중에서 커플링시킴으로써 수득할 수 있다. Boc 기를 다이클로로메테인과 같은 용매중에서 트라이플루오로아세트산과 반응시킴으로써 절단할 수 있다. 이어서, 이렇게 유리된 아미노 기를 트라이에틸아민과 같은 유기 아민의 존재하에 THF 또는 다이클로로메테인과 같은 용매중에서 적당하게 치환된 아실 클로라이드 또는 아실 무수물과 반응시킬 수 있다.
X가 황의 의미를 갖는 화학식 II의 화합물을 일반적으로 공지된 방법에 따라, 예를 들어 후술되는 바와 같이 및/또는 실시예에 기술된 바와 같이 또는 이들 방법에 유사하게 제조한다. 예를 들어, 화학식 VII의 화합물을 촉매(예컨대, 테트라뷰티암모늄)의 존재하에 용매(예컨대, 메탄올)중에서 저급-알킬 머캅테인의 나트륨 염과 반응시킬 수 있다.
X가 SO2의 의미를 갖는 화학식 II의 화합물을 X가 황의 의미를 갖는 화학식 II의 화합물로부터 다이클로로메테인과 같은 용매중에서 산화제(예컨대, m-클로로 퍼벤조산)와 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
화학식 VII의 화합물을 적당하게 치환된 α-브로모-페닐아세트산 및 적당하게 치환된 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링제(예컨대, BOP 또는 EDCI/HOBt) 및 유기 염기(예컨대, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필 에틸 아민)의 존재하에 용매(예컨대, THF)중에서 커플링시킴으로써 수득할 수 있다.
그 제조방법이 실시예에 기술되어 있지 않은 한에 있어서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII의 화합물을 상기에서 설명된 방법 또는 유사한 방법에 따라서 제조할 수 있다.
게다가, 본 발명은 상기한 방법에 의해 제조될 때 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또다른 양태에서, 본 발명은 중간체인 하기 화학식 II의 화합물에 관한 것이다:
화학식 II
상기 식에서,
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X 및 Y는 상기 제시된 의미를 갖는다.
상기한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 활성 화합물이고 항응고 인자 Xa, IXa, 및 인자 VIIa 및 조직 인자에 의해 유도된 트롬빈의 형성을 억제하거나 또는 생리학적인 조건하에서 이러한 활성 화합물로 전환되는 유도체이다. 이들 화합물은 결과적으로 이들 인자에 의해 유도되는 혈소판 응집 및 혈장 혈액 응고 둘다에 영향을 준다. 따라서 이들은 트롬빈의 형성을 저해하고, 질병, 예컨대 동맥 및 정맥 혈전증, 심정맥 혈전증, 폐 색전증, 불안정 협심증, 심방 섬유성 연축에 기인한 발작, 염증 및 동맥 경화증의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다. 게다가, 이들 화합물은 종양 세포에 효과적이고 전이를 예방한다. 따라서, 이들은 항종양제로서 사용될 수 있다. 혈전증, 특히 동맥 또는 심정맥 혈전증의 예방 및/또는 치료가 바람직한 지시이다.
따라서, 본 발명은 또한 상기에서 정의된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
그밖에, 본 발명은 치료학적 활성 물질, 특히 응고 인자 Xa, IXa, 및 인자 VIIa 및 조직 인자에 의해 유도된 트롬빈의 형성과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방용 치료학적 활성 물질, 특히 동맥 및 정맥 혈전증, 심혈맥 혈전증, 폐 색전증, 불안정 협심증, 심방 섬유성 연축에 기인한 발작, 염증, 동맥 경화증 및/또는 종양의 치료 및/또는 예방을 위한 치료학적 활성 물질로서 사용하기 위한 상기한 화합물을 포함한다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화합물을 인간 또는 동물에 투여함을 포함하는, 응고 인자 Xa, IXa, 및 인자 VIIa 및 조직 인자에 의해 유도된 트롬빈의 형성과 관련된 질병의 치료학적 및/또는 예방학적 치료, 특히 동맥 및 정맥 혈전증, 심혈맥 혈전증, 폐 색전증, 불안정 협심증, 심방 섬유성 연축에 기인한 발작, 염증, 동맥 경화증 및/또는 종양의 치료학적 및/또는 예방학적 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 응고 인자 Xa, IXa, 및 인자 VIIa 및 조직 인자에 의해 유도된 트롬빈의 형성과 관련된 질병의 치료학적 및/또는 예방학적 치료를 위한, 특히 동맥 및 정맥 혈전증, 심혈맥 혈전증, 폐 색전증, 불안정 협심증, 심방 섬유성 연축에 기인한 발작, 염증, 동맥 경화증 및/또는 종양의 치료학적 및/또는 예방학적 치료를 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도를 포함한다.
또한, 본 발명은 응고 인자 Xa, IXa, 및 인자 VIIa 및 조직 인자에 의해 유도된 트롬빈의 형성과 관련된 질병의 치료학적 및/또는 예방학적 치료를 위한, 특히 동맥 및 정맥 혈전증, 심혈맥 혈전증, 폐 색전증, 불안정 협심증, 심방 섬유성 연축에 기인한 발작, 염증, 동맥 경화증 및/또는 종양의 치료 및/또는 예방학적 치료를 위한 약제의 제조를 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 약제는 상기한 화합물을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물에 의한 인자 VIIa/조직 인자 복합체의 아미도분해(amidolytic) 활성의 저해는 후술되는 발색성(chromogenic) 펩타이드 기질의 보조하에 입증될 수 있다.
측정은 실온에서 마이크로타이터(microtitre) 플레이트 상의 자동화된 로봇식 분석에 의해 수행하였다. 이 목적을 위해, 조직 인자 26nM, 가용성 인자 VIIa 9nM 및 염화 칼슘 8mM의 용액 100㎕를 플레이트의 각각의 웰당 완충액[pH 7.5, 100mM; 1.14M NaCl, 0.1M N-(2-하이드록시에틸)피페라진-N'-(2-에테인설폰산)(HEPES), 지방산-유리 BSA(소 혈청 알부민) 0.5mg/ℓ 및 0.05% NaN3을 포함]중 저해제 용액 25㎕에 첨가하였다. 15분의 배양 시간 후, 발색성 기질 크로모자임-tPA(3.5mM, MeSO2-D-페닐-글라이신-아르기닌-파라니트로아닐라이드) 50㎕를 첨가하여 반응을 개시하고 기질의 가수분해 후 분광학적으로 동력학 마이크로타이터 플레이트 해독기에서 10분동안 수행하였다. 저해 곡선의 도면을 사용하여 Ki 값을 문헌[Biochem. J. 55, 1953, 170-171]에 기술된 방법에 따라서 결정하였다.
게다가 저분자량 물질의 활성을 "프로트롬빈 시간"(PT) 응집 시험으로 밝힐 수 있다. 물질을 DMSO 또는 DMSO/0.1M HCl(DHCl)중 10mM 용액으로 제조한 후 동일한 용매중에서 필요한 희석액으로 만들었다. 그후, 인간 혈장 0.25㎖(108mM Na 시트레이트의 1/10 부피로 응고방지된 전체 혈액으로부터 수득됨)을 기구-특이적 시료 용기에 두었다. 각각의 경우에 물질-희석액 류의 각 희석액의 5㎕를 제공된 혈장과 혼합하였다. 따라서, 측정 용기에서 혈장/저해제 혼합물 50㎕를 반-자동화 장치(ACL, 오토매티드 코아귤레이션 래보레토리(Automated Coagulation Laboratory)(인스트루먼트 래보레토리(Instrument Laboratory))에 피펫팅하였다. 인노빈(Innovin, 등록상표)(칼슘 완충액 및 합성 인지질(데이드 베링 인코포레이티드(Dade Behring, Inc.), 베링은 등록상표)과 합한 재조합 인간 조직 인자) 0.1㎖를 첨가하여 응고 반응을 개시하였다. 피브린-가교 형성까지의 시간을 ACL로부터 사진광학적으로 결정하였다. PT 응고 시간을 배가시키는 저해제 농도를 그래프에 의해 결정하였다.
본 발명의 활성 화합물의 Ki 값은 바람직하게 약 0.001 내지 50μM, 특히 약 0.001 내지 1μM이다. PT 값은 바람직하게 약 1 내지 100μM, 특히 약 1 내지 10μM이다.
화학식 I의 화합물 및/또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 약제로서, 예를 들어 장, 비경구적 또는 국소적 투여의 형태로서 사용할 수 있다. 이들을 예를 들어 경구적으로, 예를 들어 정제, 피복된 정제, 당의정, 경질 및 연질 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로, 직장으로, 예를 들어 좌약의 형태로, 비경구적으로, 예를 들어 주사 용액 또는 현탁액 또는 주입 용액 또는 국소적으로, 예를 들어 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여할 수 있다. 경구적 투여가 바람직하다.
약학 제제의 제조는 기술된 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 선택적으로 다른 치료학적으로 유용한 물질과의 조합으로 적당한 무-독성 비활성의 치료학적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및 필요하다면 통상적인 약학 보조제와 함께 생약 투여 형태로 만듦으로써 당업자에게 친숙한 방식으로 수행될 수 있다.
적당한 담체 물질은 무기 담체 물질 뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들어 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염을 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적당한 담체 물질은 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올(활성 성분의 특성에 따라서, 그러나 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 담체가 요구되지 않을 수 있음)이다. 용액 및 시럽의 제조용으로 적당한 담체 물질은 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스 및 전환당 등이다. 주사 용액용으로 적당한 담체 물질은 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌약용으로 적당한 담체 물질은 예를 들어 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제용으로 적당한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로스 유도체이다.
통상적인 안정화제, 보존화제, 습윤화제 및 유화제, 점조도 개선제, 향미 개선제, 삼투압 조정용 염, 완충 물질, 용해제, 착색제 및 차폐제 및 항산화제가 약학적인 보조제로서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 조절되는 질병, 환자의 나이 및 개별적인 상태 및 투여 형태에 따라서 넓은 제한내에 다양할 수 있고 물론 각각의 특별 경우에 개별적인 요구에 맞출 수 있다. 성인 환자에 대해서 약 1 내지 1000mg, 특히 약 1 내지 100mg의 일일 투여량이 고려된다. 질병의 심각성 및 정확한 약물동력학적 프로필에 따라서 화합물을 1회 또는 수회 일일 투여 단위, 예를 들어 1 내지 3회 투여 단위로 투여할 수 있다.
약학 제제는 통상적으로 화학식 I의 화합물을 약 1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 100mg 함유할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나, 이는 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
약어
BOP=(벤조트라이아졸-1-일옥시)-트리스-(다이메틸아미노)-포스포늄-헥사플루오로포스페이트, CAS=화학 초록 서비스(Chemical Abstract Services), DEAD=다이에틸 아조다이카복실레이트실레이트, DMF=다이메틸 포름아미드, EDCI=1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-3-에틸카보다이이민 하이드로클로라이드, EtOH=에탄올, HOBT=1-하이드록시벤조트라이아졸, MS=질량 분광계, MeOH=메탄올, THF=테트라하이드로퓨란.
일반적인 과정
일반적인 과정 A: 방향족 알데하이드의 아릴-α-알콕시아세트산으로의 전환.
적당한 알콜(MeOH 또는 EtOH, 1㎖/mmol 알데하이드) 및 다이옥세인(1㎖/mmol 알데하이드)중 알데하이드(1eq) 및 브로모포름(1.27eq)의 교반된 용액에 적당한 알콜(MeOH 또는 EtOH, 1㎖/mmol 알데하이드)중 수산화 칼륨(5eq)의 용액을 15분동안 적가한다. 보다 큰 양에 대해서, 약간 냉각시킨다. 그후, 실온에서 아르곤 대기하에 18 내지 48시간동안 교반을 지속한다. 고체를 여거하고 적당한 알콜로 세척한다. 여과물을 농축한다(회전증기). 잔류물을 물에 용해시킨다. 생성된 용액을 Et2O로 세척하고 3.0N HCl을 적가하여 pH 1로 산성화한다. 이를 Et2O로 추출하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 농축하였다(회전증기). 조질의 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔) 또는 결정화로 정제할 수 있다.
일반적인 과정 B: 커플링 시약으로서 EDCI를 사용한 아릴-α-알콕시아세트산과 1차 아민의 커플링.
THF중 아민(1eq)의 교반된 용액에 산(1.2eq), 트라이에틸아민(1.2eq) 및 EDCI(1.2eq)를 첨가한다. HOBT(1.2eq)를 또한 첨가할 수 있다. 그후, 혼합물을 실온에서 아르곤 대기하에 16 내지 24시간동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, KHSO4 포화 용액/물(1:1) 및 물로 세척하고; 건조하고(MgSO4), 여과하고 농축시켰다. 조질의 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔) 또는 결정화에 의해 정제할 수 있다.
일반적인 과정 C: 커플링 시약으로서 BOP를 사용한 아릴-α-알콕시아세트산과 1차 아민의 커플링.
THF중 아민(1eq)의 교반된 용액에 산(1.5eq), N-다이아이소프로필아민(1.5eq) 및 BOP-시약(1.5eq)을 첨가한다. 그후, 혼합물을 실온에서 아르곤 대기하에 16 내지 24시간동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물, 1.0N NaOH 및 염수로 세척하고; 건조하고(MgSO4), 여과하고 농축시켰다. 조질의 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔) 또는 결정화에 의해 정제할 수 있다.
일반적인 과정 D: 방향족 나이트릴의 아미딘으로의 전환(핀너(Pinner) 반응).
무수 HCl 기체를 냉각되고(-10℃) 교반된 CHCl3/EtOH(또는 MeOH) 5:1중 출발 물질의 교반된 용액을 통해 15분동안 통과시킨다. 플라스크를 마개를 하고 4℃에서 밤새도록 방치한다. 전환이 완료되지 않는다면, 반응 혼합물을 실온으로 가온한다. 혼합물을 실온에서 농축한다(회전증기 및 고진공). 잔류물을 EtOH에 용해시키고 EtOH중 2.0M NH3 용액으로 처리한다. 생성된 혼합물을 실온에서(민감한 화합물) 또는 60℃에서 2 내지 18시간동안 교반한다. 그후, 혼합물을 농축하고(회전증기) 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제한다.
실시예 1
1.1
(S)-(+)-메톡시페닐아세트산을 일반적인 과정 C에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴(CAS 번호: 10406-25-4)과 커플링하여 (S)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-2-페닐-아세트아미드를 회백색의 고체로 수득하였다. MS 281.2([M+H]+)
1.2
(S)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-2-페닐-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (S)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-2-페닐-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 고체. MS 298([M+H]+)
실시예 2
2.1
(R)-(+)-메톡시페닐아세트산을 일반적인 과정 C에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴(CAS 번호: 10406-25-4)과 커플링하여 (R)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-2-페닐-아세트아미드를 회백색의 고체로 수득하였다. MS 281.1([M+H]+)
2.2
(R)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-2-페닐-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (R)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-2-페닐-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 고체. MS 298.2([M+H]+)
실시예 3
3.1
4-벤질옥시벤즈알데하이드를 일반적인 과정 A에 따라서 (RS)-(4-벤질옥시-페닐)-메톡시-아세트산으로 전환시켰다. 회백색의 고체. MS 271.1([M-H]-)
3.2
(RS)-(4-벤질옥시-페닐)-메톡시-아세트산을 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-2-(4-벤질옥시-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 무색의 고체. MS 387.3([M+H]+)
3.3
(RS)-2-(4-벤질옥시-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-2-(4-벤질옥시-페닐)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 발포체. MS 404.5([M+H]+)
실시예 4
4.1
4-펜옥시벤즈알데하이드를 일반적인 과정 A에 따라서 (RS)-메톡시-(4-펜옥시-페닐)-아세트산으로 전환시켰다. 황색의 오일. MS 257.0([M-H]-)
4.2
(RS)-메톡시-(4-펜옥시-페닐)-아세트산을 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-2-(4-펜옥시-페닐)-아세트아미드를 수득하였다. 무색의 고체. MS 373.3([M+H]+)
4.3
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-2-(4-펜옥시-페닐)-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-2-(4-펜옥시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 발포체. MS 390.3([M+H]+)
실시예 5
5.1
3-펜옥시벤즈알데하이드를 일반적인 과정 A에 따라서 (RS)-메톡시-(3-펜옥시-페닐)-아세트산으로 전환시켰다. 밝은 황색의 액체.
5.2
(RS)-메톡시-(3-펜옥시-페닐)-아세트산을 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-2-(3-펜옥시-페닐)-아세트아미드를 수득하였다. 밝은 황색의 오일. MS 373.3([M+H]+)
5.3
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-2-(3-펜옥시-페닐)-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-2-(3-펜옥시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 비결정질의 고체. MS 390.3([M+H]+)
실시예 6
6.1
벤즈알데하이드를 일반적인 과정 A에 따라서 (RS)-에톡시-페닐-아세트산으로 전환시켰다. 밝은 황색의 액체.
6.2
(RS)-에톡시-페닐-아세트산을 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-에톡시-2-페닐-아세트아미드를 수득하였다. 밝은 황색의 반고체. MS 295.3([M+H]+)
6.3
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-에톡시-2-페닐-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-페닐-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 비결정질의 고체. MS 312.2([M+H]+)
실시예 7
7.1
2-플루오로벤즈알데하이드를 일반적인 과정 A에 따라서 (RS)-(2-플루오로-페닐)-메톡시-아세트산으로 전환시켰다. 회백색의 비결정질의 고체. MS 182.9([M-H]-)
7.2
(RS)-(2-플루오로-페닐)-메톡시-아세트산을 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 무색의 오일. MS 299.2([M+H]+)
7.3
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-플루오로-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 발포체. MS 316.2([M+H]+)
실시예 8
8.1
3-벤질옥시벤즈알데하이드를 일반적인 과정 A에 따라서 (RS)-(3-벤질옥시-페닐)-메톡시-아세트산으로 전환시켰다. 무색의 고체.
8.2
(RS)-(3-벤질옥시-페닐)-메톡시-아세트산을 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-2-(3-벤질옥시-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 밝은 황색의 오일.
8.3
(RS)-2-(3-벤질옥시-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-2-(3-벤질옥시-페닐)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 비결정질의 고체. MS 404.5([M+H]+)
실시예 9
9.1
(RS)-2-(3-벤질옥시-페닐)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드(실시예 8.3)의 합성 부 생성물로서, (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(3-하이드록시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다. 무색의 비결정질의 고체. MS 314.2([M+H]+)
실시예 10
10.1
실온에서 190㎖ CH2Cl2중 3-나이트로벤즈알데하이드(4.043g)의 교반된 용액에 ZnI2(0.427g)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 세정하고 0℃로 냉각한 후 트라이메틸실릴 시아나이드(10㎖ CH2Cl2중 용액으로서 2.92g)를 15분동안 혼합물에 적가하였다. 그후, 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간동안 교반을 지속하였다. 그후, 물(250㎖)을 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리하고 수성 상을 CH2Cl2(125㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 물(125㎖) 및 염수(125㎖), 건조하고(MgSO4), 여과하고 물로 세척하고 농축하여(회전증기) 조질의 (RS)-(3-나이트로-페닐)-트라이메틸실란일옥시-아세토나이트릴(6.56g)을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되는 오렌지색의 오일로 남겼다.
10.2
(RS)-(3-나이트로-페닐)-트라이메틸실란일옥시-아세토나이트릴(6.30g)을 진한 HCl에 교반하면서 용해시켰다. 그후, 혼합물을 3시간동안 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 황색의 용액을 분쇄된 얼음 200g으로 쏟아부었다. 이것을 Et2O(150㎖+150㎖+150㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 물(200㎖) 및 염수(200㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 농축하여(회전증기) 황색의 고체를 남겼다. 이 고체를 n-헥세인(20㎖) 및 Et2O(2㎖)의 혼합중에서 적정하고 여과에 의해 수집하고 n-헥세인으로 세척하여 (RS)-하이드록시-(3-나이트로-페닐)-아세트산을 밝은 황색의 고체(4.56g)로 수득하였다.
10.3
(RS)-하이드록시-(3-나이트로-페닐)-아세트산(1.054g), Ag2O(2.478g) 및 MeI(2.304g)의 혼합물을 톨루엔(10㎖)에서 환류 가열하였다. 그후, 3시간동안 교반을 지속하였다. 실온으로 냉각한 후, 고체를 여거하고 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축하여(회전증기) 조질의 (RS)-메톡시-(3-나이트로-페닐)-아세트산 메틸 에스터(1.161g)를 밝은 황색의 오일로 수득하였다.
10.4
물(0.75㎖) 및 메탄올(10㎖)중에서 (RS)-메톡시-(3-나이트로-페닐)-아세트산 메틸 에스터(1.039g) 및 NaOH(0.239g)의 혼합물을 4.5시간동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 농축하고(회전증기, 고진공) 잔류물을 물(25㎖)로 채웠다. 생성된 용액은 3.0N HCl을 적가하여 약 pH 1로 산성화하였다. 이를 EtOAc(50㎖+25㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조하고(MgSO4), 여과하고 농축하여(회전증기) 조질의 (RS)-메톡시-(3-나이트로-페닐)-아세트산(0.944g)을 밝은 황색의 고체로서 남겼다.
10.5
(RS)-메톡시-(3-나이트로-페닐)-아세트산을 일반적인 과정 C에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-2-(3-나이트로-페닐)-아세트아미드를 수득하였다. 밝은 황색의 검.
10.6
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-2-(3-나이트로-페닐)-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-2-(3-나이트로-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 고체. MS 343.2([M+H]+)
실시예 11
11.1
4-바이페닐알데하이드를 일반적인 과정 A에 따라서 (RS)-바이페닐-4-일-메톡시-아세트산으로 전환시켰다. 밝은 갈색의 고체.
11.2
(RS)-바이페닐-4-일-메톡시-아세트산을 일반적인 과정 C에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-2-바이페닐-4-일-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 밝은 황색의 고체.
11.3
(RS)-2-바이페닐-4-일-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-2-바이페닐-4-일-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 고체. MS 374.4([M+H]+)
실시예 12
12.1
피페론알을 일반적인 과정 A에 따라서 (RS)-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-메톡시-아세트산으로 전환시켰다. 오렌지색의 오일.
12.2
(RS)-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-메톡시-아세트산을 일반적인 과정 C에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 밝은 황색의 고체.
12.3
(RS)-2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (용매로서 EtOH/CHCl3에서 핀너 반응) (RS)-2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 고체. MS 342.2([M+H]+)
실시예 13
13.1
(RS)-2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드(실시예 12.3)의 합성의 부 생성물로서, (RS)-2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다. 밝은 갈색의 고체. MS 356.3([M+H]+)
실시예 14
14.1
5-에톡시-2-플루오로-3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈알데하이드를 일반적인 과정 A에 따라서 (RS)-[5-에톡시-2-플루오로-3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-메톡시-아세트산으로 전환시켰다. 회백색의 고체. MS 342.2([M+H]+)
14.2
(RS)-[5-에톡시-2-플루오로-3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-메톡시-아세트산을 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-[5-에톡시-2-플루오로-3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 무색의 발포체. MS 456.5([M+H]+)
14.3
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-[5-에톡시-2-플루오로-3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[5-에톡시-2-플루오로-3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 발포체. MS 473.5([M+H]+)
실시예 15
15.1
2-플루오로-4-메톡시벤즈알데하이드를 일반적인 과정 A에 따라서 (RS)-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-메톡시-아세트산으로 전환시켰다. 밝은 황색의 오일. MS 213.4([M-H]-)
15.2
(RS)-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-메톡시-아세트산을 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 무색의 오일. MS 329.2([M+H]+)
15.3
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 발포체. MS 346.4([M+H]+)
15.4
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드(실시예 15.3, 200mg)를 DMF(2.2㎖)중에 용해시켰다. 플라스크를 빙욕에 두었다. 에틸 클로로포르메이트(58mg) 및 트라이에틸아민(160mg)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간동안 교반하고 에틸 아세테이트(30㎖) 및 얼음 물(40㎖)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸아세테이트)로 정제하여 (RS)-[아미노-(4-{[2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-메틸렌]-카밤산 에틸 에스터(218mg)를 무색의 비결정질의 고체로 수득하였다. MS 418.3([M+H]+)
15.5
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드(실시예 15.2, 251mg)를 메탄올(7㎖)중에 용해시켰다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드(212mg) 및 트라이에틸아민(618mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 19시간동안 교반하였다. 용액을 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조하고 여과하였다. 용매를 증발시켜 (RS)-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-2-메톡시-아세트아미드(269mg)를 회백색의 발포체로 수득하였다. MS 362.2([M+H]+)
15.6
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드(실시예 15.2, 285mg)를 메탄올(0.7㎖) 및 클로로포름(3.3㎖)중에 용해시켰다. 혼합물을 빙-NaCl 욕중에 두었다. 무수 HCl 기체를 반응 혼합물을 통해서 15분동안 통과시켰다. 플라스크를 마개로 막고 4℃에서 밤새도록 두었다. 혼합물을 실온에서 농축하였다(회전증기 및 고진공). 잔류물을 메탄올(1.9㎖)중에 용해시켰다. 히드라진 하이드로클로라이드(66mg) 및 트라이에틸아민(264mg)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시켜 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2=>CH2Cl2/MeOH 4:1)로 정제하여 (RS)-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-N-[4-(N-아미노카밤이미도일)-벤질]-2-메톡시-아세트아미드(205mg)를 회백색의 발포체로 수득하였다. MS 361.2([M+H]+)
실시예 16
16.1
3-벤질옥시-4-메톡시-벤즈알데하이드를 일반적인 과정 A에 따라서 (RS)-(3-벤질옥시-4-메톡시-페닐)-메톡시-아세트산으로 전환시켰다. 오렌지색의 고체.
16.2
실온에서 에탄올중 (RS)-(3-벤질옥시-4-메톡시-페닐)-메톡시-아세트산(0.923g)의 교반된 용액에 10% Pd/C를 첨가하였다. 그후, 혼합물을 실온에서 수소 대기하에서 17시간동안 교반하였다. 촉매를 여거하고 다이클로로메테인으로 세척하였다. 여과물을 농축하여(회전증기) (RS)-(3-하이드록시-4-메톡시-페닐)-메톡시-아세트산(0.642g)을 오렌지색의 검으로 수득하였다.
16.3
(RS)-(3-하이드록시-4-메톡시-페닐)-메톡시-아세트산을 일반적인 과정 C에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(3-하이드록시-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 백색의 발포체.
16.4
실온에서 DMF(3㎖)중 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(3-하이드록시-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드(0.303g)의 교반된 용액에 K2CO3(0.14g) 및 에틸 브로모아세테이트(0.169g)를 첨가하였다. 그후, 반응 혼합물을 실온에서 아르곤 대기하에 5시간 45동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(25㎖)로 희석하고, 물(25㎖) 및 염수(25㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 농축하여(회전증기) 조질의 생성물을 밝은 황색의 검으로 남겼다. 생성물을 크로마토그래피(농도 프로필: 사이클로헥세인 대 사이클로헥세인/EtOAc 35:65를 사용하는 실리카 겔(20g))로 정제하여 (RS)-{5-[(4-사이아노-벤질카바모일)-메톡시-메틸]-2-메톡시-펜옥시}-아세트산 에틸 에스터(0.342g)를 백색의 고체로 수득하였다.
16.5
(RS)-{5-[(4-사이아노-벤질카바모일)-메톡시-메틸]-2-메톡시-펜옥시}-아세트산 에틸 에스터를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-{5-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-메톡시-메틸]-2-메톡시-펜옥시}-아세트산 메틸 에스터 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 고체. MS 416.3([M+H]+)
실시예 17
17.1
(RS)-{5-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-메톡시-메틸]-2-메톡시-펜옥시}-아세트산 메틸 에스터 하이드로클로라이드(실시예 16.5)의 합성의 부 생성물로서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(3-카바모일메톡시-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다. 회백색의 고체. MS 401.5([M+H]+)
실시예 18
18.1
3-벤질옥시-4-메톡시-벤즈알데하이드를 일반적인 과정 A에 따라서 (RS)-(3-벤질옥시-4-메톡시-페닐)-에톡시-아세트산으로 전환시켰다. 밝은 황색의 고체.
18.2
실온에서 에탄올중 (RS)-(3-벤질옥시-4-메톡시-페닐)-에톡시-아세트산(0.801g)의 교반된 용액에 10% Pd/C(0.1g)를 첨가하였다. 그후, 혼합물을 실온에서 수소 대기하에서 17시간동안 교반하였다. 촉매를 여거하고 다이클로로메테인으로 세척하였다. 여과물을 농축하였다(회전증기). 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (RS)-에톡시-(3-하이드록시-4-메톡시-페닐)-아세트산(0.250g)을 밝은 황색의 검으로 수득하였다.
18.3
(RS)-에톡시-(3-하이드록시-4-메톡시-페닐)-아세트산을 일반적인 과정 C에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-에톡시-2-(3-하이드록시-4-메톡시-페닐)-아세트아미드를 수득하였다. 밝은 황색의 검.
18.4
실온에서 DMF(1.5㎖)중 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-에톡시-2-(3-하이드록시-4-메톡시-페닐)-아세트아미드(0.158g)의 교반된 용액에 K2CO3(0.067g) 및 에틸 브로모아세테이트(0.081g)를 첨가하였다. 그후, 반응 혼합물을 실온에서 아르곤 대기하에 24시간동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(10㎖)로 희석하고, 물(10㎖+10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 농축하였다(회전증기). 생성물을 크로마토그래피(농도 프로필: 사이클로헥세인 대 사이클로헥세인/EtOAc 45:55를 사용하는 실리카 겔(20g))로 정제하여 (RS)-{5-[(4-사이아노-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-2-메톡시-펜옥시}-아세트산 에틸 에스터(0.160g)를 무색의 검으로 수득하였다.
18.5
(RS)-{5-[(4-사이아노-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-2-메톡시-펜옥시}-아세트산 에틸 에스터를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-{5-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-2-메톡시-펜옥시}-아세트산 에틸 에스터 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 고체. MS 444.4([M+H]+)
실시예 19
19.1
(RS)-{5-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-2-메톡시-펜옥시}-아세트산 에틸 에스터 하이드로클로라이드(실시예 18.5)의 합성의 부 생성물로서, (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(3-카바모일메톡시-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다. 회백색의 고체. MS 415.4([M+H]+)
실시예 20
20.1
실온에서 THF(1㎖)및 물(0.5㎖)중에서 (RS)-{5-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-2-메톡시-펜옥시}-아세트산 에틸 에스터 하이드로클로라이드(실시예 18.5, 0.045g)의 교반된 현탁액에 1.0N NaOH(0.2㎖)를 첨가하였다. 그후, 혼합물을 실온에서 아르곤 대기하에 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 1.0N HCl을 첨가하여 pH 5 내지 6로 산성화하였다. THF를 제거하고(회전증기) 생성물을 잔류하는 물로부터 침전시켰다. 여과에 의해 수집하고, 물 및 사이클로헥세인로 세척하고 밤새도록 고진공 하에서 건조하여 (RS)-{5-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-2-메톡시-펜옥시}-아세트산(0.027g)을 백색의 분말로 수득하였다. MS 416.3([M+H]+)
실시예 21
21.1
(RS)-(4-벤질옥시-페닐)-메톡시-아세트산(실시예 3.1)을 실온에서 상압에서 촉매로서 10% Pd/C 및 용매로서 EtOH를 사용하여 수소화하여 (RS)-(4-하이드록시-페닐)-메톡시-아세트산을 밝은 회색의 고체로 수득하였다. MS 181.4([M-H]-)
21.2
(RS)-(4-하이드록시-페닐)-메톡시-아세트산을 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(4-하이드록시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 무색의 발포체. MS 295.2([M-H]-)
21.3
실시예 16.4에 유사하게, (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(4-하이드록시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 DMF중 에틸 요오다이드/세슘 카보네이트로 알킬화하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(4-에톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 무색의 고체로 수득하였다. MS 325.3([M+H]+)
21.4
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(4-에톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 용매로서 EtOH/CHCl3를 사용하여 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(4-에톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 비결정질의 고체. MS 365.3([M+H]+)
실시예 22
22.1
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(4-하이드록시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드(실시예 21.2, 0.406g)를 THF(12㎖)중에 용해시켰다. 트라이페닐포스핀(0.539g) 및 4-하이드록시-N-메틸피페리딘(0.237g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 천천히, DEAD(0.384g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분동안 및 실온에서 5일동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, 이동 상: CH2Cl2 대 CH2Cl2/MeOH 4:1의 구배)로 정제하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아세트아미드를 무색의 발포체(0.241g)로 수득하였다. MS 394.4([M+H]+)
22.2
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 발포체. MS 411.4([M+H]+)
실시예 23
23.1
(+/-)-(α-메톡시-α-트라이플루오로메틸 페닐아세트산을 일반적인 과정 C에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-3,3,3-트라이플루오로-2-메톡시-2-페닐-프로피온아미드를 수득하였다. 회백색의 고체.
23.2
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-3,3,3-트라이플루오로-2-메톡시-2-페닐-프로피온아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-3,3,3-트라이플루오로-2-메톡시-2-페닐-프로피온아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 백색의 고체. MS 366.2([M+H]+)
실시예 24
24.1
플루오르버레트르알데하이드를 일반적인 과정 A에 따라서 (RS)-(2-플루오로-4,5-다이메톡시-페닐)-메톡시-아세트산으로 전환시켰다. 밝은 황색의 오일. MS 243.1([M-H]-)
24.2
(RS)-(2-플루오로-4,5-다이메톡시-페닐)-메톡시-아세트산을 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-4,5-다이메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 적색의 발포체. MS 359.2([M+H]+)
24.3
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-4,5-다이메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-플루오로-4,5-다이메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 오렌지색의 고체. MS 376.4([M+H]+)
실시예 25
25.1
(RS)-(3-벤질옥시-페닐)-메톡시-아세트산(실시예 8.1)를 실온에서 및 상압에서 촉매로서 10% Pd/C 및 용매로서 EtOH를 사용하여 수소화하여 (RS)-(3-하이드록시-페닐)-메톡시-아세트산을 무색의 발포체로 수득하였다.
25.2
(RS)-(3-하이드록시-페닐)-메톡시-아세트산을 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(3-하이드록시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 무색의 오일.
25.3
실시예 16.4에 유사하게, (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(3-하이드록시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 DMF중 2-요오도프로페인/세슘 카보네이트로 알킬화하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(3-아이소프로폭시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 무색의 오일로 수득하였다. MS 339.2([M+H]+)
25.4
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(3-아이소프로폭시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(3-아이소프로폭시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 비결정질의 고체. MS 356.3([M+H]+)
실시예 26
26.1
실시예 22.1에 유사하게, (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(4-하이드록시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드(실시예 21.2)를 THF중 사이클로펜탄올, 트라이페닐포스핀 및 DEAD와 반응시켰다. 일반적인 과정 D에 따라서 추가로 전환하여 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(4-사이클로펜틸옥시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드를 밝은 황색의 고체로 수득하였다. MS 282.3([M+H]+)
실시예 27
27.1
실시예 16.4에 유사하게, (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(4-하이드록시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드(실시예 21.2)를 DMF중 2-요오도프로페인/세슘 카보네이트로 알킬화하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(4-아이소프로폭시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 무색의 고체로 수득하였다. MS 339.2([M+H]+)
27.2
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(4-아이소프로폭시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(4-아이소프로폭시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 발포체. MS 356.3([M+H]+)
실시예 28
28.1
실시예 16.4에 유사하게, (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(4-하이드록시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드(실시예 21.2)를 DMF중 에틸브로모아세테이트/세슘 카보네이트로 반응시켜 (RS)-{4-[(4-사이아노-벤질카바모일)-메톡시-메틸]-펜옥시}-아세트산 에틸 에스터를 무색의 고체로 수득하였다. MS 383.3([M+H]+)
28.2
(RS)-{4-[(4-사이아노-벤질카바모일)-메톡시-메틸]-펜옥시}-아세트산 에틸 에스터를 일반적인 과정 D에 따라서 용매로서 MeOH/CHCl3 사용하여 (RS)-{4-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-메톡시-메틸]-펜옥시}-아세트산 메틸 에스터 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 발포체. MS 386.3([M+H]+)
실시예 29
29.1
실시예 20.1에 유사하게, (RS)-{4-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-메톡시-메틸]-펜옥시}-아세트산 메틸 에스터 하이드로클로라이드(실시예 28.2)를 (RS)-{4-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-메톡시-메틸]-펜옥시}-아세트산으로 가수분해하였다. 무색의 고체. MS 370.2([M-H]-)
실시예 30
30.1
실시예 22.1에 유사하게, (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(3-하이드록시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드(실시예 25.2)를 THF중 테트라하이드로-2H-피란-4-올, DEAD 및 트라이페닐포스핀과 반응시키고 이어서 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-2-[3-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-페닐]-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 비결정질의 고체. MS 398.4([M+H]+)
실시예 31
31.1
3,5-다이에톡시-2-플루오로-벤즈알데하이드(CAS 277324-21-7)를 일반적인 과정 A에 따라서 (RS)-(3,5-다이에톡시-2-플루오로-페닐)-메톡시-아세트산으로 전환시켰다. 황색의 오일. MS 271.1([M-H]-)
31.2
(RS)-(3,5-다이에톡시-2-플루오로-페닐)-메톡시-아세트산을 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(3,5-다이에톡시-2-플루오로-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 밝은 황색의 오일. MS 387.3([M+H]+)
31.3
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(3,5-다이에톡시-2-플루오로-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(3,5-다이에톡시-2-플루오로-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 밝은 갈색의 발포체. MS 404.5([M+H]+)
실시예 32
32.1
5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈알데하이드(CAS 376600-66-7)를 일반적인 과정 A에 따라서 (RS)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-메톡시-아세트산으로 전환시켰다. 황색의 오일. MS 287.0([M-H]-)
32.2
(RS)-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-메톡시-아세트산을 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 밝은 황색의 오일. MS 403.4([M+H]+)
32.3
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 발포체. MS 420.3([M+H]+)
실시예 33
33.1
3,4-다이에톡시-2-플루오로-벤즈알데하이드를 일반적인 과정 A에 따라서 (RS)-(3,4-다이에톡시-2-플루오로-페닐)-메톡시-아세트산으로 전환시켰다. 황색의 오일. MS 271.1([M-H]-)
33.2
(RS)-(3,4-다이에톡시-2-플루오로-페닐)-메톡시-아세트산을 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(3,4-다이에톡시-2-플루오로-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 무색의 고체. MS 387.3([M+H]+)
33.3
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(3,4-다이에톡시-2-플루오로-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(3,4-다이에톡시-2-플루오로-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 발포체. MS 404.5([M+H]+)
실시예 34
34.1
4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조나이트릴(CAS 105942-09-4, 21g)을 DMF(90㎖)에 용해시켰다. 칼륨 프탈이미드 염(19.64g)을 첨가하고 혼합물을 9시간동안 130℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 얼음에 쏟아부었다. 고체를 여과하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조하고, 여과하고 증발시켜 밝은 갈색의 고체(14.1g, NMR에 의해 순도 42%로 평가됨)를 수득하였다. 이 고체를 에탄올(50㎖)중에 현탁시켰다. 물(24%, 15㎖)중 히드라진의 용액을 첨가하고 혼합물을 총 14시간동안 환류하였다. 혼합물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2=>CH2Cl2/MeOH 4:1)로 정제하여 4-아미노메틸-3-플루오로-벤조나이트릴(0.63g)을 갈색의 오일로 수득하였다.
34.2
(RS)-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-메톡시-아세트산(실시예 15.1)을 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸-3-플루오로-벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-N-(4-사이아노-2-플루오로-벤질)-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 황색의 오일. MS 347.3([M+H]+)
34.3
(RS)-N-(4-사이아노-2-플루오로-벤질)-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-2-플루오로-벤질)-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 비결정질의 고체. MS 364.2([M+H]+)
실시예 35
35.1
(RS)-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-메톡시-아세트산(실시예 15.1)을 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸-2-플루오로벤조나이트릴(CAS 368426-73-7)과 커플링하여 (RS)-N-(4-사이아노-3-플루오로-벤질)-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 밝은 황색의 고체. MS 347.3([M+H]+)
35.2
(RS)-N-(4-사이아노-3-플루오로-벤질)-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-3-플루오로-벤질)-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 비결정질의 고체. MS 364.2([M+H]+)
실시예 36
36.1
2,4-비스-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드를 일반적인 과정 A에 따라서 (RS)-(2,4-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-메톡시-아세트산으로 전환시켰다. 백색의 고체.
36.2
(RS)-(2,4-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-메톡시-아세트산을 일반적인 과정 C에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-2-(2,4-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 무색의 검.
36.3
(RS)-2-(2,4-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-2-(2,4-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 고체. MS 434.4([M+H]+)
실시예 37
37.1
2-벤질옥시-4-메톡시-벤즈알데하이드(CAS 32884-23-4)를 일반적인 과정 A에 따라서 (RS)-(2-벤질옥시-4-메톡시-페닐)-메톡시-아세트산으로 전환시켰다. 밝은 황색의 오일. MS 301.1([M-H]-)
37.2
실시예 16.2에 유사하게, (RS)-(2-벤질옥시-4-메톡시-페닐)-메톡시-아세트산을 수소화하여 (RS)-(2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-메톡시-아세트산을 수득하였다. 자주색의 고체. MS 211.0([M-H]-)
37.3
(RS)-(2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-메톡시-아세트산을 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 오렌지색의 비결정질의 고체. MS 327.3([M+H]+)
37.4
실시예 15.5에 유사하게, (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 (RS)-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-2-(2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드로 전환시켰다. 백색의 고체. MS 358.1([M-H]-)
37.5
에탄올(9㎖) 및 아세트산(0.38㎖)중에서 (RS)-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-2-(2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드(240mg)의 현탁액을 촉매로서 10% Pd/C를 사용하여 7.5시간동안 수소화였다. 반응 혼합물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2=>CH2Cl2/MeOH 4:1)로 정제하여 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 아세테이트(12mg)를 회백색의 비결정질의 고체로 수득하였다. MS 344.2([M+H]+)
실시예 38
38.1
2-플루오로-3-메톡시벤즈알데하이드를 일반적인 과정 A에 따라서 (RS)-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-메톡시-아세트산으로 전환시켰다. 밝은 황색의 오일.
38.2
(RS)-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-메톡시-아세트산을 일반적인 과정 C에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 무색의 검.
38.3
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 백색의 고체. MS 346.2([M+H]+)
실시예 39
39.1
2,3-다이플루오로벤즈알데하이드를 일반적인 과정 A에 따라서 (RS)-(2,3-다이플루오로-페닐)-메톡시-아세트산으로 전환시켰다. 회백색의 고체.
39.2
(RS)-(2,3-다이플루오로-페닐)-메톡시-아세트산을 일반적인 과정 C에 따라서4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,3-다이플루오로-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 회백색의 고체.
39.3
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,3-다이플루오로-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,3-다이플루오로-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 백색의 고체. MS 334.3([M+H]+)
실시예 40
40.1
2,6-다이플루오로벤즈알데하이드를 일반적인 과정 A에 따라서 (RS)-(2,6-다이플루오로-페닐)-메톡시-아세트산으로 전환시켰다. 밝은 황색의 고체.
40.2
(RS)-(2,6-다이플루오로-페닐)-메톡시-아세트산을 일반적인 과정 C에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 회백색의 고체.
40.3
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 백색의 고체. MS 334.2([M+H]+)
실시예 41
41.1
4-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드를 일반적인 과정 A에 따라서 용매로서 메탄올/다이옥세인을 사용하여 (RS)-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-메톡시-아세트산으로 전환시켰다. 밝은 황색의 오일.
41.2
(RS)-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-메톡시-아세트산을 일반적인 과정 C에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 밝은 황색의 검.
41.3
(RS)-2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 고체. MS 394.1([M+H]+)
실시예 42
42.1
4-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드를 일반적인 과정 A에 따라서 용매로서 에탄올/다이옥세인을 사용하여 반응시켰다. 이 반응의 생성물을 일반적인 과정 B에 따라서 이후에 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 반응시켜 (RS)-2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-에톡시-아세트아미드를 수득하였다. 밝은 황색의 오일. MS 391.1([M+H]+)
42.2
(RS)-2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-에톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 발포체. MS 408.2([M+H]+)
실시예 43
43.1
4-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드를 일반적인 과정 A에 따라서 용매로서 n-프로판올/다이옥세인을 사용하여 (RS)-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-프로폭시-아세트산으로 전환시켰다. 무색의 반고체.
43.2
(RS)-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-프로폭시-아세트산을 일반적인 과정 C에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-프로폭시-아세트아미드를 수득하였다. 무색의 오일. MS 405.3([M+H]+)
43.3
(RS)-2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-프로폭시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-프로폭시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 고체. MS 423.3([M+H]+)
실시예 44
44.1
2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드를 일반적인 과정 A에 따라서 (RS)-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-메톡시-아세트산으로 전환시켰다. 밝은 황색의 검.
44.2
(RS)-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-메톡시-아세트산을 일반적인 과정 C에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 밝은 황색의 검.
44.3
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 고체. MS 384.2([M+H]+)
실시예 45
45.1
실시예 16.4에 유사하게, (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(4-하이드록시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드(실시예 21.2)를 DMF중 브로모에탄올/세슘 카보네이트와 반응시켜 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-[4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드를 무색의 오일로 수득하였다. MS 363.1([M+Na]+)
45.2
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-[4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 발포체. MS 358.2([M+H]+)
실시예 46
46.1
4-다이메틸아미노벤즈알데하이드를 일반적인 과정 A에 따라서 (RS)-(4-다이메틸아미노-페닐)-메톡시-아세트산으로 전환시켰다. 밝은 갈색의 발포체. MS 208.2([M-H]-)
46.2
(RS)-(4-다이메틸아미노-페닐)-메톡시-아세트산을 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 회백색의 고체. MS 324.2([M+H]+)
46.3
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 고체. MS 341.2([M+H]+)
실시예 47
47.1
3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카브알데하이드(CAS 200195-15-9)를 일반적인 과정 A에 따라서 용매로서 메탄올/다이옥세인을 사용하여 반응시켰다. 이 반응의 생성물을 이후에 일반적인 과정 C에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-2-(3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-아세트아미드를 수득하였다. 밝은 황색의 고체.
47.2
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-2-(3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-2-(3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 고체. MS 369.2([M+H]+)
실시예 48
48.1
4-(1-피롤리디노)벤즈알데하이드를 일반적인 과정 A에 따라서 용매로서 메탄올/다이옥세인을 사용하여 반응시켰다. 이 반응의 생성물을 이후에 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-2-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-아세트아미드를 수득하였다. 회백색의 고체. MS 350.4([M+H]+)
48.2
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-2-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-2-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 밝은 적색의 발포체. MS 367.2([M+H]+)
실시예 49
49.1
2-클로로벤즈알데하이드를 일반적인 과정 A에 따라서 (RS)-(2-클로로-페닐)-메톡시-아세트산으로 전환시켰다. 밝은 황색의 오일. MS 198.9([M-H]-)
49.2
(RS)-(2-클로로-페닐)-메톡시-아세트산을 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-2-(2-클로로-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 밝은 황색의 오일. MS 315.1([M+H]+)
49.3
(RS)-2-(2-클로로-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-클로로-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 비결정질의 고체. MS 332.2([M+H]+)
실시예 50
50.1
4-아세트아미드벤즈알데하이드를 일반적인 과정 A에 따라서 (RS)-(4-아세틸아미노-페닐)-메톡시-아세트산으로 전환시켰다. 황색의 비결정질의 고체. MS 222.0([M-H]-)
50.2
(RS)-(4-아세틸아미노-페닐)-메톡시-아세트산을 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-2-(4-아세틸아미노-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 회백색의 비결정질의 고체. MS 338.3([M+H]+)
50.3
(RS)-2-(4-아세틸아미노-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-2-(4-아세틸아미노-페닐)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 오렌지색의 비결정질의 고체. MS 355.2([M+H]+)
실시예 51
51.1
4-(트라이플루오로메톡시)벤즈알데하이드를 일반적인 과정 A에 따라서 (RS)-메톡시-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아세트산으로 전환시켰다. 밝은 황색의 오일. MS 249.3([M-H]-)
51.2
(RS)-메톡시-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아세트산을 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아세트아미드를 수득하였다. 밝은 청색의 반고체. MS 365.2([M+H]+)
51.3
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 비결정질의 고체. MS 382.3([M+H]+)
실시예 52
52.1
1-(4-포르밀페닐)-1H-이미다졸을 일반적인 과정 A에 따라서 용매로서 메탄올/다이옥세인을 사용하여 반응시켰다. 이 반응의 생성물을 이후에 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 반응시켜 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(4-이미다졸-1-일-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 무색의 발포체. MS 347.2([M+H]+)
52.2
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(4-이미다졸-1-일-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(4-이미다졸-1-일-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 밝은 황색의 고체. MS 364.3([M+H]+)
실시예 53
53.1
6-메톡시-2-나프트알데하이드를 일반적인 과정 A에 따라서 (RS)-메톡시-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-아세트산으로 전환시켰다. 밝은 황색의 고체. MS 245.2([M-H]-)
53.2
(RS)-메톡시-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-아세트산을 일반적인 과정 C에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-아세트아미드를 수득하였다. 회백색의 발포체. MS 361.2([M+H]+)
53.3
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 고체. MS 378.3([M+H]+)
실시예 54
54.1
4-몰폴리노벤즈알데하이드를 일반적인 과정 A에 따라서 용매로서 메탄올/다이옥세인을 사용하여 반응시켰다. 이 반응 생성물을 이후에 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 반응시켜 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-2-(4-몰폴린-4-일-페닐)-아세트아미드를 수득하였다. 오렌지색의 오일. MS 366.2([M+H]+)
54.2
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-2-(4-몰폴린-4-일-페닐)-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-2-(4-몰폴린-4-일-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 오렌지색의 발포체. MS 383.3([M+H]+)
실시예 55
55.1
몰폴리노벤즈알데하이드를 일반적인 과정 A에 따라서 용매로서 메탄올/다이옥세인을 사용하여 반응시켰다. 이 반응의 생성물을 이후에 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 반응시켜 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-2-(2-몰폴린-4-일-페닐)-아세트아미드를 수득하였다. 오렌지색의 오일.
55.2
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-2-(2-몰폴린-4-일-페닐)-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-2-(2-몰폴린-4-일-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 밝은 갈색의 발포체. MS 383.3([M+H]+)
실시예 56
56.1
4-[3-(다이메틸아미노)프로폭시] 벤즈알데하이드를 일반적인 과정 A에 따라서 용매로서 메탄올/다이옥세인을 사용하여 반응시켰다. 이 반응의 생성물을 이후에 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 반응시켜 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-[4-(3-다이메틸아미노-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 무색의 고체. MS 382.3([M+H]+)
56.2
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-[4-(3-다이메틸아미노-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[4-(3-다이메틸아미노-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 고체. MS 399.2([M+H]+)
실시예 57
57.1
1,2-다이메톡시에테인(8㎖)중 (RS)-2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-아세트아미드(실시예 41.2, 173mg)의 교반된 용액에 PdCl2(dppf)(34mg)를 첨가하고, Na2CO3(2㎖) 및 4-다이메틸아미노페닐보론산(378mg)의 10% 수용액을 첨가하였다. 그후, 혼합물을 85℃에서 아르곤 대기하에서 1.5시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(15㎖)로 희석하고 물(10㎖)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥세인=>사이클로헥세인/에틸 아세테이트 2:3 구배)로 정제하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(4'-다이메틸아미노-3-플루오로-바이페닐-4-일)-2-메톡시-아세트아미드(167mg)를 밝은 황색의 고체로 수득하였다.
57.2
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(4'-다이메틸아미노-3-플루오로-바이페닐-4-일)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(4'-다이메틸아미노-3-플루오로-바이페닐-4-일)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 고체. MS 435.4([M+H]+)
실시예 58
58.1
실시예 57.1에 유사하게, (RS)-2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-아세트아미드(실시예 41.2)를 4-메톡시페닐보론산과 반응시켜 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(3-플루오로-4'-메톡시-바이페닐-4-일)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 회백색의 고체.
58.2
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(3-플루오로-4'-메톡시-바이페닐-4-일)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(3-플루오로-4'-메톡시-바이페닐-4-일)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 백색의 고체. MS 422.3([M+H]+)
실시예 59
59.1
실시예 57.1에 유사하게, (RS)-2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-아세트아미드(실시예 41.2)를 2-메톡시페닐보론산과 반응시켜 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(3-플루오로-2'-메톡시-바이페닐-4-일)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 밝은 황색의 검.
59.2
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(3-플루오로-2'-메톡시-바이페닐-4-일)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(3-플루오로-2'-메톡시-바이페닐-4-일)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 고체. MS 422.3([M+H]+)
실시예 60
60.1
실시예 57.1에 유사하게, (RS)-2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-아세트아미드(실시예 41.2)를 페닐보론산과 반응시켜 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(3-플루오로-바이페닐-4-일)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 밝은 황색의 검.
60.2
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(3-플루오로-바이페닐-4-일)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(3-플루오로-바이페닐-4-일)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 백색의 고체. MS 392.3([M+H]+)
실시예 61
61.1
실시예 57.1에 유사하게, (RS)-2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-아세트아미드(실시예 41.2)를 3-메톡시페닐보론산과 반응시켜 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(3-플루오로-3'-메톡시-바이페닐-4-일)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 밝은 황색의 검.
61.2
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(3-플루오로-3'-메톡시-바이페닐-4-일)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(3-플루오로-3'-메톡시-바이페닐-4-일)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 백색의 고체. MS 422.3([M+H]+)
실시예 62
62.1
2,2-다이메틸크로만-6-카브알데하이드를 일반적인 과정 A에 따라서 (RS)-(2,2-다이메틸-크로만-6-일)-메톡시-아세트산으로 전환시켰다. 밝은 황색의 오일. MS 249.1([M-H]-)
62.2
(RS)-(2,2-다이메틸-크로만-6-일)-메톡시-아세트산을 일반적인 과정 C에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,2-다이메틸-크로만-6-일)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 회백색의 반고체. MS 365.2([M+H]+)
62.3
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,2-다이메틸-크로만-6-일)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,2-다이메틸-크로만-6-일)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 밝은 황색의 고체. MS 382.4([M+H]+)
실시예 63
63.1
2-플루오로-4-메톡시벤즈알데하이드를 일반적인 과정 A에 따라서 용매로서 에탄올/다이옥세인을 사용하여 (RS)-에톡시-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트산으로 전환시켰다. 황색의 오일. MS 227.2([M-H]-)
63.2
(RS)-에톡시-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트산을 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드를 수득하였다. 황색의 오일. MS 343.2([M+H]+)
63.3
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 발포체. MS 360.3([M+H]+)
63.4
실시예 15.5에 유사하게, (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드(실시예 63.2)를 (RS)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-아세트아미드로 전환시켰다. 무색의 발포체. MS 376.3([M+H]+)
실시예 64
64.1
3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시-벤즈알데하이드를 일반적인 과정 A에따라서 (RS)-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-메톡시-아세트산으로 전환시켰다. 황색의 오일. MS 279.2([M-H]-)
64.2
(RS)-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-메톡시-아세트산을 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 무색의 고체.
64.3
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-4-[3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-3-메톡시-2-옥소-프로필아미노]-벤즈아미딘 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 발포체. MS 412.4([M+H]+)
실시예 65
65.1
2-클로로-4-메톡시벤즈알데하이드(CAS 번호: 54439-75-7)를 일반적인 과정 A에 따라서 (RS)-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-메톡시-아세트산으로 전환시켰다. 황색의 오일. MS 228.9([M-H]-)
65.2
(RS)-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-메톡시-아세트산을 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 밝은 황색의 오일. MS 345.2([M+H]+)
65.3
(RS)-2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 발포체. MS 362.2([M+H]+)
실시예 66
66.1
2,6-다이플루오로-4-메톡시벤즈알데하이드(CAS 번호: 256417-10-4)를 일반적인 과정 A에 따라서 (RS)-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-메톡시-아세트산으로 전환시켰다. 황색의 오일. MS 230.9([M-H]-)
66.2
(RS)-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-메톡시-아세트산을 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 밝은 황색의 비결정질의 고체. MS 347.1([M+H]+)
66.3
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 발포체. MS 364.2([M+H]+)
실시예 67
67.1
2-플루오로-4-메톡시벤즈알데하이드를 일반적인 과정 A에 따라서 용매로서 n-프로판올/다이옥세인을 사용하여 반응시켰다. 이 반응의 생성물을 이후에 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-프로폭시-아세트아미드를 수득하였다. 밝은 황색의 오일. MS 357.2([M+H]+)
67.2
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-프로폭시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-프로폭시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 발포체. MS 374.2([M+H]+)
실시예 68
68.1
2-메톡시-2-(1-나프틸)프로피온산을 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-2-나프탈렌-1-일-프로피온아미드를 수득하였다. 무색의 발포체. MS 345.2([M+H]+)
68.2
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-2-나프탈렌-1-일-프로피온아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-2-나프탈렌-1-일-프로피온아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 발포체. MS 362.2([M+H]+)
실시예 69
69.1
THF(180㎖)중 1-브로모-3,5-다이플루오로벤젠(16.8g)의 용액을 -75℃ 아르곤 대기하에서 냉각하였다. THF/헵테인/에틸벤젠(43.1㎖)중 리튬다이아이소프로필아미드의 2M 용액을 -70℃ 미만에서 천천히 첨가하고 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반하였다. 다이메틸포름아미드(12.6㎖)를 첨가하고 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 냉욕을 제거하고 혼합물을 실온으로 천천히 가온하였다. 혼합물을 다이에틸 에터로 희석하고 0.5M HCl로 세척하였다. 수성 상을 다이에틸 에터로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조하고(MgSO4), 여과하고 용매를 제거하여 조질의 4-브로모-2,6-다이플루오로벤즈알데하이드(12.4g)를 수득하였다. 조질의 알데하이드를 일반적인 과정 A에 따라서 용매로서 메탄올/다이옥세인을 사용하여 반응시켰다. 이 반응의 생성물을 이후에 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 반응시켜 (RS)-2-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 황색의 오일. MS 395.0([M+H]+)
69.2
(RS)-2-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-2-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 고체. MS 412.2([M+H]+)
실시예 70
70.1
실시예 16.4에 유사하게, 2-플루오로-4-하이드록시-벤즈알데하이드(CAS 번호: 348-27-6)를 DMF중 벤질브로마이드/탄산 칼륨과 알킬화하여 4-벤질옥시-2-플루오로-벤즈알데하이드를 수득하였다. 회백색의 고체. MS 230.1([M+H]+)
70.2
4-벤질옥시-2-플루오로-벤즈알데하이드를 일반적인 과정 A에 따라서 (RS)-(4-벤질옥시-2-플루오로-페닐)-메톡시-아세트산으로 전환시켰다. 백색의 고체. MS 289.1([M-H]-)
70.3
(RS)-(4-벤질옥시-2-플루오로-페닐)-메톡시-아세트산을 실온에서 및 상압에서 촉매로서 10% Pd/C 및 용매로서 EtOH를 사용하여 수소화하여 (RS)-(2-플루오로-4-하이드록시-페닐)-메톡시-아세트산을 밝은 황색의 오일로 수득하였다. MS 199.2([M-H]-)
70.4
(RS)-(2-플루오로-4-하이드록시-페닐)-메톡시-아세트산을 일반적인 과정 C에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-4-하이드록시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 백색의 고체. MS 315.1([M+H]+)
70.5
실시예 16.4에 유사하게, (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-4-하이드록시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 DMF중 2-요오도프로페인 및 세슘 카보네이트와 알킬화하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-4-아이소프로폭시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 밝은 황색의 오일. MS 357.2([M+H]+)
70.6
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-4-아이소프로폭시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-플루오로-4-아이소프로폭시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 고체. MS 374.2([M+H]+)
실시예 71
71.1
실시예 16.4에 유사하게, (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-4-하이드록시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드(실시예 70.4)를 DMF중 1-요오도-2-메틸프로페인 및 세슘 카보네이트와 알킬화하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-4-아이소뷰톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 회백색의 비결정질의 고체. MS 371.3([M+H]+)
71.2
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-4-아이소뷰톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-플루오로-4-아이소뷰톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 고체. MS 388.3([M+H]+)
실시예 72
72.1
실시예 22.1에 유사하게, (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-4-하이드록시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드(실시예 70.4)를 THF중 4-플루오로펜에틸 알콜, 다이에틸 아조다이카복실레이트 및 트라이페닐-포스핀과 반응시켜 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-{2-플루오로-4-[2-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 무색의 오일. MS 437.3([M+H]+)
72.2
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-{2-플루오로-4-[2-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-{2-플루오로-4-[2-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 비결정질의 고체. MS 454.5([M+H]+)
실시예 73
73.1
실온에서 다이옥세인중 (RS)-2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-아세트아미드(실시예 41.2, 1.16g)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)다이보론(1.17g) 및 아세테이트 칼륨(0.91g)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 세정하고 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.13g)를 첨가하였다. 그후, 혼합물을 80℃에서 아르곤 대기하에서 18시간동안 교반하였다. 고체를 여거하고 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축하여 조질의 생성물을 짙은 갈색의 오일로서 남겼다. 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥세인=>사이클로헥세인/EtOAc 3:2 구배)로 단리하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드를 갈색의 오일(0.64g)로 수득하였다. 갈색의 오일. MS 425.4([M+H]+)
73.2
실시예 57.1에 유사하게 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드를 3-브로모피리딘과 반응시켜 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-4-피리딘-3-일-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 밝은 갈색의 비결정질의 고체. MS 376.3([M+H]+)
73.3
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-4-피리딘-3-일-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-플루오로-4-피리딘-3-일-페닐)-2-메톡시-아세트아미드; 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 고체. MS 393.2([M+H]+)
실시예 74
74.1
실시예 57.1에 유사하게 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드(실시예 73.1)를 4-브로모피리딘, 하이드로클로라이드와 반응시켜 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-4-피리딘-4-일-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 밝은 갈색의 비결정질의 고체. MS 376.3([M+H]+)
74.2
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-4-피리딘-4-일-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-플루오로-4-피리딘-4-일-페닐)-2-메톡시-아세트아미드; 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 고체. MS 393.2([M+H]+)
실시예 75
75.1
5-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드를 일반적인 과정 A에 따라서 용매로서 메탄올/다이옥세인을 사용하여 (RS)-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-메톡시-아세트산으로 전환시켰다. 밝은 황색의 액체. MS 262.0([M-H]-)
75.2
(RS)-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-메톡시-아세트산을 일반적인 과정 C에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 반응시켜 (RS)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 무색의 고체. MS 377.2([M+H]+)
75.3
(RS)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 고체. MS 394.0([M+H]+)
실시예 76
76.1
실시예 57.1에 유사하게, (RS)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-아세트아미드(실시예 75.2)를 페닐보론산과 반응시켜 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(4-플루오로-바이페닐-3-일)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 회백색의 고체. MS 374.1 (M).
76.2
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(4-플루오로-바이페닐-3-일)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(4-플루오로-바이페닐-3-일)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 고체. MS 392.2([M+H]+)
실시예 77
77.1
2-플루오로-5-메틸벤즈알데하이드를 일반적인 과정 A에 따라서 용매로서 메탄올/다이옥세인을 사용하여 (RS)-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-메톡시-아세트산으로 전환시켰다. 회백색의 액체. MS 197.1([M-H]-)
77.2
(RS)-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-메톡시-아세트산을 일반적인 과정 C에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 반응시켜 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 무색의 비결정질의 고체. MS 313.2([M+H]+)
77.3
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 고체. MS 330.2([M+H]+)
실시예 78
78.1
5-(트라이플루오로메틸)-2-플루오로벤즈알데하이드를 일반적인 과정 A에 따라서 용매로서 메탄올/다이옥세인을 사용하여 (RS)-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-메톡시-아세트산으로 전환시켰다. 무색의 비결정질의 고체. MS 251.1([M-H]-)
78.2
(RS)-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-메톡시-아세트산을 일반적인 과정 C에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 반응시켜 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 무색의 비결정질의 고체. MS 367.1([M+H]+)
78.3
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다.
실시예 79
79.1
2-플루오로-6-메톡시벤즈알데하이드를 일반적인 과정 A에 따라서 용매로서 메탄올/다이옥세인을 사용하여 (RS)-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-메톡시-아세트산으로 전환시켰다. 회백색의 액체. MS 213.1([M-H]-)
79.2
(RS)-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-메톡시-아세트산을 일반적인 과정 C에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 반응시켜 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 무색의 고체. MS 329.2([M+H]+)
79.3
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다.
실시예 80
80.1
THF(50㎖)중 O-벤질-3-플루오로벤젠(4.66g)의 용액을 -65℃로 냉각하고 헥세인(1.5M, 15.8㎖)중에서 n-뷰틸리튬을 15분내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -65℃에서 30분동안 교반하였다. 그후, DMF(1.95㎖)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 가온한 후, 얼음에 쏟아붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 농축하여 (RS)-2-벤질옥시-6-플루오로-벤즈알데하이드(4.66g)를 수득하였다. 황색의 액체. MS 230.1([M]+).
80.2
(RS)-2-벤질옥시-6-플루오로-벤즈알데하이드를 일반적인 과정 A에 따라서 용매로서 메탄올/다이옥세인을 사용하여 (RS)-(2-벤질옥시-6-플루오로-페닐)-메톡시-아세트산으로 전환시켰다. 황색의 액체. MS 289.1([M-H]-)
80.3
실시예 16.2에 유사하게, (RS)-(2-벤질옥시-6-플루오로-페닐)-메톡시-아세트산(RS)-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)-메톡시-아세트산으로 전환시켰다. 무색의 비결정질의 고체. MS 199.1([M-H]-)
80.4
(RS)-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)-메톡시-아세트산을 일반적인 과정 C에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 반응시켜 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 무색의 고체. MS 315.1([M+H]+)
80.5
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다.
실시예 81
81.1
α-브로모페닐아세트산을 일반적인 과정 C에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 반응시켜 (RS)-2-브로모-N-(4-사이아노-벤질)-2-페닐-아세트아미드를 수득하였다. 백색의 고체. MS 329.1([M+H]+)
81.2
THF(10㎖)중 (RS)-2-브로모-N-(4-사이아노-벤질)-2-페닐-아세트아미드(200mg)의 교반된 용액에 실온에서 아르곤 대기하에 다이메틸아민, 하이드로클로라이드(149mg), 트라이에틸아민(0.42㎖) 및 테트라뷰틸암모늄 요오다이드(34mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 19시간동안 교반한 후, 추가로 다이메틸아민, 하이드로클로라이드(149mg) 및 트라이에틸아민(0.42㎖)을 처리하였다. 또다시 8시간동안 실온에서 교반한 후, 고체를 여거하고 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, 다이클로로메테인=>다이클로로메테인/MeOH 9:1 구배)로 단리하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-다이메틸아미노-2-페닐-아세트아미드(165mg)를 수득하였다. 오렌지색의 고체. MS 294.3([M+H]+)
81.3
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-다이메틸아미노-2-페닐-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-다이메틸아미노-2-페닐-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 고체. MS 311.2([M+H]+)
실시예 82
82.1
실시예 81.2에 유사하게, (RS)-2-브로모-N-(4-사이아노-벤질)-2-페닐-아세트아미드(실시예 81.1)를 메틸아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메틸아미노-2-페닐-아세트아미드를 수득하였다. 회백색의 비결정질의 고체. MS 280.1([M+H]+)
82.2
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메틸아미노-2-페닐-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메틸아미노-2-페닐-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 고체. MS 297.3([M+H]+)
실시예 83
83.1
메탄올(15㎖)중 메테인싸이올레이트 나트륨(0.43g)의 교반된 용액에 실온에서 (RS)-2-브로모-N-(4-사이아노-벤질)-2-페닐-아세트아미드(0.5g, 실시예 81.1) 및 촉매량의 테트라뷰틸 암모늄 요오다이드를 첨가하였다. 그후, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc중에 채우고, 1.0N 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥세인/EtOAc 2:1)로 단리하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메틸설판일-2-페닐-아세트아미드(0.36g)를 수득하였다. 무색의 고체. MS 297.2([M+H]+)
83.2
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메틸설판일-2-페닐-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메틸설판일-2-페닐-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 고체. MS 314.2([M+H]+)
실시예 84
84.1
실시예 83.1에 유사하게 (RS)-2-브로모-N-(4-사이아노-벤질)-2-페닐-아세트아미드(실시예 81.1)를 에테인싸이올레이트 나트륨과 반응시켜 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-에틸설판일-2-페닐-아세트아미드를 수득하였다. 회백색의 고체. MS 311.2([M+H]+)
84.2
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-에틸설판일-2-페닐-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에틸설판일-2-페닐-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 고체. MS 328.2([M+H]+)
실시예 85
85.1
다이클로로메테인(10㎖)중 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메틸설판일-2-페닐-아세트아미드(0.11g, 실시예 83.1)의 용액을 -10℃로 냉각하고 mCPBA(0.27g)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반한 후, 다이클로로메테인로 희석하고 수소 아황산 나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 추가로 KHCO3 포화 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥세인=>EtOAc 구배)로 단리하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메테인설폰일-2-페닐-아세트아미드(0.084g)를 수득하였다. 백색의 고체. MS 329.2([M+H]+)
85.2
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메테인설폰일-2-페닐-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메테인설폰일-2-페닐-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 고체. MS 346.1([M+H]+)
실시예 86
86.1
Boc-DL-페닐글라이신을 일반적인 과정 C에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 반응시켜 (RS)-[(4-사이아노-벤질카바모일)-페닐-메틸]-카밤산 t-뷰틸 에스터를 수득하였다. 회백색의 고체. MS 366.2([M+H]+)
86.2
(RS)-[(4-사이아노-벤질카바모일)-페닐-메틸]-카밤산 t-뷰틸 에스터를 일반적인 과정 C에 따라서 (RS)-2-아미노-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-페닐-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 고체. MS 283.2([M+H]+)
실시예 87
87.1
다이클로로메테인(20㎖)중 (RS)-[(4-사이아노-벤질카바모일)-페닐-메틸]-카밤산 t-뷰틸 에스터(0.77g, 실시예 86.1)의 용액을 0℃로 냉각하고 트라이플루오로 아세트산(5㎖)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반한 후, 다이클로로메테인으로 희석하고, 0℃로 냉각하고 Na2CO3 포화 수용액을 적가하여 pH 9로 만들었다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 (RS)-2-아미노-N-(4-사이아노-벤질)-2-페닐-아세트아미드(0.56g)를 수득하였다. 회백색의 비결정질의 고체. MS 266.2([M+H]+)
87.2
다이클로로메테인(5㎖)중 (RS)-2-아미노-N-(4-사이아노-벤질)-2-페닐-아세트아미드(0.1g)의 용액을 0℃로 냉각하고 트라이에틸아민(58㎕) 및 아세틸 클로라이드(28㎕)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후, 다이클로로메테인으로 희석하고, 1N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, 다이클로로메테인=>다이클로로메테인/MeOH 9:1 구배)로 단리하여 (RS)-2-아세틸아미노-N-(4-사이아노-벤질)-2-페닐-아세트아미드(98mg)를 수득하였다. 회백색의 고체. MS 308.2([M+H]+)
87.3
(RS)-2-아세틸아미노-N-(4-사이아노-벤질)-2-페닐-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-2-아세틸아미노-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-페닐-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다.
실시예 88
88.1
실시예 22.1에 유사하게, (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-4-하이드록시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드(실시예 70.4)를 THF중 2-펜옥시에탄올, 다이에틸 아조다이카복실레이트 및 트라이페닐-포스핀과 반응시켜 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-[2-플루오로-4-(2-펜옥시-에톡시)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 무색의 오일. MS 435.3([M+H]+)
88.2
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-[2-플루오로-4-(2-펜옥시-에톡시)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2-플루오로-4-(2-펜옥시-에톡시)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 백색의 고체. MS 452.2([M+H]+)
실시예 89
89.1
2-피리딘카복스알데하이드를 일반적인 과정 A에 따라서 용매로서 메탄올/다이옥세인을 사용하여 (RS)-메톡시-피리딘-2-일-아세트산으로 전환시켰다. 갈색의 오일. MS 166.1([M-H]-)
89.2
(RS)-메톡시-피리딘-2-일-아세트산을 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 반응시켜 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-2-피리딘-2-일-아세트아미드를 수득하였다. 갈색의 오일. MS 282.2([M+H]+)
89.3
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-2-피리딘-2-일-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-2-피리딘-2-일-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 비결정질의 고체. MS 299.2([M+H]+)
실시예 90
90.1
아세토펜온을 일반적인 과정 A에 따라서 용매로서 메탄올/다이옥세인을 사용하여 (RS)-2-메톡시-2-페닐-프로피온산으로 전환시켰다. 갈색의 오일. MS 179.1([M-H]-)
90.2
(RS)-2-메톡시-2-페닐-프로피온산을 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 반응시켜 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-2-페닐-프로피온아미드를 수득하였다. 회백색의 납질의(waxy) 고체. MS 295.0([M+H]+)
90.3
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-2-페닐-프로피온아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-2-페닐-프로피온아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 비결정질의 고체. MS 312.2([M+H]+)
실시예 91
91.1
실시예 69.1에서 기술된 조질의 4-브로모-2,6-다이플루오로벤즈알데하이드를 일반적인 과정 A에 따라서 용매로서 에탄올/다이옥세인을 사용하여 반응시켰다. 이 반응의 생성물을 이후에 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하였다. 이 반응의 생성물을 순수하게 수득할 수 없고 일반적인 과정 D에 따라서 직접 (RS)-2-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 고체. MS 426.2([M+H]+)
실시예 92
92.1
실시예 16.4에 유사하게 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드(실시예 80.4)를 DMF중 세슘 카보네이트의 존재하에 2-브로모에탄올과 반응시켜 N-(4-사이아노-벤질)-2-[2-플루오로-6-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 백색의 고체. MS 359.2([M+H]+)
92.1
N-(4-사이아노-벤질)-2-[2-플루오로-6-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2-플루오로-6-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 백색의 고체. MS 376.3([M+H]+)
실시예 93
93.1
실시예 16.4에 유사하게 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드(실시예 80.4)를 DMF중 탄산 칼륨의 존재하에 요오도 아세트아미드와 반응시켜 2-(2-카바모일메톡시-6-플루오로-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 고체. MS 372.2([M+H]+)
93.2
2-(2-카바모일메톡시-6-플루오로-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-카바모일메톡시-6-플루오로-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 백색의 고체. MS 389.2([M+H]+)
실시예 94
94.1
0℃에서 교반된 THF(10㎖)중 2-바이페닐-4-일-2-하이드록시-프로피온산(CAS 6244-54-8, 943mg)의 용액에 NaH(60% 광유중, 342mg)을 첨가하였다. 50분 후, 에틸 요오다이드(0.69㎖)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 14시간동안 교반하였다. DMF(10㎖)를 첨가하였다. 2일 후, 이어서g NaH 47m 및 에틸 요오다이드 0.16㎖를 첨가하였다. 3주의 과정에서, 총 NaH 653mg 및 에틸 요오다이드 1.32㎖를 첨가하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/사이클로헥세인 5:95=>1:4)로 정제하여 (RS)-2-바이페닐-4-일-2-에톡시-프로피온산 에틸 에스터(276mg)를 밝은 황색의 오일로 수득하였다. MS 298.1([M]+)
94.2
(RS)-2-바이페닐-4-일-2-에톡시-프로피온산 에틸 에스터를 실시예 20.1에 유사하게 (RS)-2-바이페닐-4-일-2-에톡시-프로피온산으로 가수분해하였다. 무색의 납질의 고체. MS 269.1([M-H]-)
94.3
(RS)-2-바이페닐-4-일-2-에톡시-프로피온산을 일반적인 과정 C에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-2-바이페닐-4-일-N-(4-사이아노-벤질)-2-에톡시-프로피온아미드를 수득하였다. 무색의 고체. MS 385.1([M+H]+)
94.4
(RS)-2-바이페닐-4-일-N-(4-사이아노-벤질)-2-에톡시-프로피온아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-2-바이페닐-4-일-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-프로피온아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 고체. MS 402.3([M+H]+)
실시예 95
95.1
4-(5-에톡시-2-플루오로-3-포르밀-펜옥시)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 일반적인 과정 A에 따라서 (RS)-4-[3-(카복시-메톡시-메틸)-5-에톡시-2-플루오로-펜옥시]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터로 전환시켰다. 회백색의 고체. MS 445.3([M+NH4]+)
95.2
(RS)-4-[3-(카복시-메톡시-메틸)-5-에톡시-2-플루오로-펜옥시]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-4-{3-[(4-사이아노-벤질카바모일)-메톡시-메틸]-5-에톡시-2-플루오로-펜옥시}-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 수득하였다. 황색의 오일. MS 564.4([M+Na]+)
95.3
(RS)-4-{3-[(4-사이아노-벤질카바모일)-메톡시-메틸]-5-에톡시-2-플루오로-펜옥시}-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터의 BOC-보호 기를 표준 과정(CH2Cl2중 TFA)에 따라서 제거하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-[5-에톡시-2-플루오로-3-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 회백색의 고체. MS 442.3 ([M+H]+)
95.4
THF(3㎖)중 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-[5-에톡시-2-플루오로-3-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드(300mg)의 용액에 벤젠설폰일 클로라이드(127mg) 및 트라이에틸아민(138mg)을 첨가하였다. 혼합물을 주말에 걸쳐서 교반하였다. 얼음 물 및 EtOAc를 첨가하고 수성 상의 pH를 2로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 NaHCO3 포화 용액 및 물로 세척하고 건조하고, 여과하고 증발시켜 (RS)-2-[3-(1-벤젠설폰일-피페리딘-4-일옥시)-5-에톡시-2-플루오로-페닐]-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-아세트아미드(396mg)를 회백색의 고체로 수득하였다. MS 582.2([M+H]+).
95.5
(RS)-2-[3-(1-벤젠설폰일-피페리딘-4-일옥시)-5-에톡시-2-플루오로-페닐]-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-2-[3-(1-벤젠설폰일-피페리딘-4-일옥시)-5-에톡시-2-플루오로-페닐]-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 고체. MS 599.3([M+H]+)
실시예 95.4 및 95.5에서 기술된 것과 유사한 조건을 사용하여, (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-[5-에톡시-2-플루오로-3-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드 다음 화합물로 전환시켰다:
실시예 96
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[5-에톡시-2-플루오로-3-(1-메테인설폰일-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드, MS 537.3([M+H]+)
실시예 97
(RS)-2-[3-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-5-에톡시-2-플루오로-페닐]-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드, MS 501.3([M+H]+)
실시예 98
(RS)-2-[3-(1-벤조일-피페리딘-4-일옥시)-5-에톡시-2-플루오로-페닐]-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드, MS 563.5([M+H]+)
실시예 99
99.1
실시예 15.1에서 기술된 (RS)-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-메톡시-아세트산을 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸-3-클로로벤조나이트릴(CAS 202521-97-9)과 커플링하여 (RS)-N-(2-클로로-4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 밝은 녹색의 고체. MS 361.1([M-H]-)
99.2
(RS)-N-(2-클로로-4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-2-클로로-벤질)-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 고체. MS 378.1([M-H]-)
실시예 100
100.1
실시예 63.1에서 기술된 (RS)-에톡시-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트산을 일반적인 과정 C에 따라서 4-아미노메틸-3-클로로벤조나이트릴(CAS 202521-97-9)과 커플링하여 (RS)-N-(2-클로로-4-사이아노-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드를 수득하였다. 황색의 오일. MS 377.2([M+H]+)
100.2
(RS)-N-(2-클로로-4-사이아노-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-2-클로로-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 발포체. MS 394.1([M+H]+)
실시예 101
101.1
THF(200㎖)중 3,5-다이플루오로아니솔(20g)의 용액에 펜타메틸다이에틸렌트라이아민(24.05g)을 첨가하였다. 혼합물을 -75℃로 냉각하였다. n-뷰틸리튬(85㎖, 1.6M 헥세인중)을 온도가 -67℃를 넘지 않는 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 에틸글리옥살레이트(55.5g, 50% 톨루엔중)를 첨가하고 혼합물을 추가로 2시간동안 교반하였다. 그후, 혼합물을 실온까지 가온하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 25% HCl로 산성화(pH 3)하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 0.5N HCl로 세척하고, 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥세인/EtOAc 7:1)로 정제하여 (RS)-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-하이드록시-아세트산 에틸 에스터(13.09g)를 수득하였다. 무색의 오일. MS 246.1([M]+)
101.2
톨루엔(100㎖)중에서 (RS)-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-하이드록시-아세트산 에틸 에스터(13.06g) 및 Ag2O(24.58g)의 현탁액에 에틸 요오다이드(24.81g)를 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간동안 환류 가열하였다. 에틸 요오다이드(24.81g) 및 Ag2O(12.29g)를 첨가하고 혼합물을 추가 7시간동안 환류하였다. 고체를 여거하고 여과물을 농축하여 (RS)-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-에톡시-아세트산 에틸 에스터(14.6g)를 수득하였다. 밝은 황색의 오일. MS 274.1([M]+)
101.3
(RS)-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-에톡시-아세트산 에틸 에스터를 실시예 20.1에 유사하게 (RS)-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-에톡시-아세트산으로 가수분해하였다. 밝은 황색의 오일. MS 245.2([M-H]-)
101.4
(RS)-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-에톡시-아세트산을 일반적인 과정 C에 따라서 4-아미노메틸-3-클로로벤조나이트릴(CAS 202521-97-9)과 커플링하여 (RS)-N-(2-클로로-4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드를 수득하였다. 무색의 오일. MS 395.0([M+H]+)
101.5
(RS)-N-(2-클로로-4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-2-클로로-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 발포체. MS 412.3([M+H]+)
실시예 102
102.1
실시예 66.1에서 기술된 (RS)-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-메톡시-아세트산을 일반적인 과정 C에 따라서 4-아미노메틸-3-클로로벤조나이트릴(CAS 202521-97-9)과 커플링하여 (RS)-N-(2-클로로-4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 밝은 황색의 오일. MS 379.2([M-H]-)
102.2
(RS)-N-(2-클로로-4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-2-클로로-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 발포체. MS 398.2([M+H]+)
실시예 103
103.1
실시예 63.1에서 기술된 (RS)-에톡시-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트산을 일반적인 과정 C에 따라서 4-아미노메틸-2-클로로벤조나이트릴(CAS 202522-15-4)과 커플링하여 (RS)-N-(3-클로로-4-사이아노-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드를 수득하였다. 황색의 오일. MS 377.2([M+H]+)
103.2
(RS)-N-(3-클로로-4-사이아노-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-[3-클로로-4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드로 전환시켰다. 무색의 고체. MS 410.0([M+H]+)
103.3
실시예 37.5에 유사하게, (RS)-N-[3-클로로-4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드를 환원시켜 (RS)-N-(4-카밤이미도일-3-클로로-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 아세테이트를 수득하였다. 무색의 고체. MS 394.2([M+H]+)
실시예 104
실시예 69.1에서 기술된 조질의 4-브로모-2,6-다이플루오로벤즈알데하이드를 용매로서 일반적인 과정 A에 따라서 에탄올/다이옥세인을 사용하여 반응시켰다. 이 반응의 생성물을 이후에 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸-3-메톡시-벤조나이트릴(CAS 182159-14-4)과 반응시켰다. 이 반응의 생성물을 순수하게 수득할 수 없고 일반적인 과정 D에 따라서 직접 (RS)-2-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)-N-(4-카밤이미도일-2-메톡시-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 고체. MS 456.1([M+H]+)
실시예 105
105.1
실시예 63.1에서 기술된 (RS)-에톡시-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트산을 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸-3-메톡시-벤조나이트릴(CAS 182159-14-4)과 커플링하여 (RS)-N-(4-사이아노-2-메톡시-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드를 수득하였다. 황색의 오일. MS 373.2([M+H]+)
105.2
(RS)-N-(4-사이아노-2-메톡시-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-2-메톡시-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 고체. MS 390.3([M+H]+)
실시예 106
106.1
DMF(20㎖)중에서 3-플루오로-4-포르밀-벤조나이트릴(CAS 105942-10-7, 3g), 페놀(2.14g) 및 탄산 칼륨(3.14g)의 현탁액을 120℃에서 90분동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 물을 첨가하고 혼합물을 다이에틸 에터로 추출하였다. 유기 상을 0.1M NaOH 및 염수로 세척하고, 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질의 4-포르밀-3-펜옥시-벤조나이트릴(갈색의 오일, 3.75g)을 사용하여 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
106.2
무수 에탄올(45㎖)중 4-포르밀-3-펜옥시-벤조나이트릴(2.21g)의 용액에 아세테이트 나트륨(0.894g) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.757g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4.5시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥세인/EtOAc 8:2=>3:7)로 정제하여 4-(하이드록시이미노-메틸)-3-펜옥시-벤조나이트릴(1.42g)을 수득하였다. 밝은 황색의 고체. MS 238.1([M]+)
106.3
아세트산(1.2㎖)중 4-(하이드록시이미노-메틸)-3-펜옥시-벤조나이트릴(200mg)의 용액을 65℃에서 교반하였다. 아연 분말(500mg)을 30분동안 적가하였다. 추가 1시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 농축하여 거의 건조하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 다이에틸 에터로 세척하였다. 유기 상을 묽은 아세트산으로 추출하였다(1x). 합한 수성 상의 pH를 2N NaOH를 사용하여 11로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조하고, 여과하고 농축시켜 4-아미노메틸-3-펜옥시-벤조나이트릴(165mg)을 밝은 황색의 오일로 수득하였다.
106.4
실시예 63.1에서 기술된 (RS)-에톡시-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트산을 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸-3-펜옥시-벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-N-(4-사이아노-2-펜옥시-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드를 수득하였다. 무색의 오일. MS 435.2([M+H]+)
106.5
(RS)-N-(4-사이아노-2-펜옥시-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-2-펜옥시-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 고체. MS 452.4([M+H]+)
실시예 106에서 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여, 3-플루오로-4-포르밀-벤조나이트릴(CAS 105942-10-7)을 다음 화합물로 전환시켰다:
실시예 107
(RS)-N-(4-카밤이미도일-2-o-톨릴옥시-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드, MS 466.5([M+H]+)
실시예 108
(RS)-N-[4-카밤이미도일-2-(4-플루오로-펜옥시)-벤질]-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드, MS 470.3([M+H]+)
실시예 109
(RS)-N-[4-카밤이미도일-2-(피리딘-3-일옥시)-벤질]-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 아세트산, MS 453.5([M+H]+)
실시예 110
110.1
무수 에탄올(165㎖)중 4-포르밀-3-하이드록시-벤조나이트릴(CAS 84102-89-6)(6.90g)의 용액에 아세테이트 나트륨(4.23g) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.58g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥세인/EtOAc 8:2=>1:1)로 정제하여 3-하이드록시-4-(하이드록시이미노-메틸)-벤조나이트릴(4.70g)을 수득하였다. 밝은 황색의 고체. MS 162.0([M]+)
110.2
아세트산(16.6㎖)중 3-하이드록시-4-(하이드록시이미노-메틸)-벤조나이트릴(1.79g)의 용액을 65℃에서 교반하였다. 아연 분말(6.59g)을 30분동안 적가하였다. 추가 1.5시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 농축 건조하였다. 1N HCl(55.3㎖)을 첨가하고 용매를 증발시켰다. 동일한 과정을 물(2x), EtOH(2x) 및 톨루엔(2x)으로 반복하였다. 생성된 무색의 고체를 다이에틸 에터중에 용해시키고, 여과하고 여과물을 농축하여 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 4-아미노메틸-3-하이드록시-벤조나이트릴 하이드로클로라이드(무색의 고체, 2.5g)를 수득하였다. MS 149.2([M+H]+)
110.3
실시예 63.1에서 기술된 (RS)-에톡시-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트산을 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸-3-하이드록시-벤조나이트릴 하이드로클로라이드와 커플링하여 (RS)-N-(4-사이아노-2-하이드록시-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드를 수득하였다. 무색의 고체. MS 457.1([M-H]-)
110.4
DMSO(2㎖)중 (RS)-N-(4-사이아노-2-하이드록시-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드(310mg) 및 2-클로로-5-나이트로피리딘(205mg)의 용액에 세슘 카보네이트(423mg)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 5시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc중에 용해하고 물(2x) 및 염수(1x)로 세척하였다. 유기 상을 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥세인/EtOAc 9:1=>4:6)로 정제하여 (RS)-N-[4-사이아노-2-(5-나이트로-피리딘-2-일옥시)-벤질]-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드를 수득하였다. 밝은 황색의 발포체. MS 481.4([M+H]+)
110.5
(RS)-N-[4-사이아노-2-(5-나이트로-피리딘-2-일옥시)-벤질]-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-[4-카밤이미도일-2-(5-나이트로-피리딘-2-일옥시)-벤질]-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 고체. MS 498.3([M+H]+)
실시예 111
(RS)-N-[4-카밤이미도일-2-(5-나이트로-피리딘-2-일옥시)-벤질]-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 실온에서 상압에서 촉매로서 Pd(10% 목탄상에)를 사용하여 EtOH/THF중에서 수소화하고 (RS)-N-[2-(5-아미노-피리딘-2-일옥시)-4-카밤이미도일-벤질]-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다. 밝은 황색의 고체. MS 468.1([M+H]+)
실시예 112
112.1
다이클로로메테인(14㎖)중 (RS)-N-(4-사이아노-2-하이드록시-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드(실시예 17.3, 626mg), 4-다이메틸아미노 피리딘(22mg) 및 트라이에틸아민(407mg)의 용액을 -20℃에서 교반하였다. 트라이플루오로메테인설폰산무수물(604mg)을 적가하였다. 냉욕을 제거하고 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메테인으로 희석하고 0.1N HCl 및 물로 세척하였다. 유기 상을 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2=>CH2Cl2:MeOH 9:1)로 정제하여 766mg 트라이플레이트를 밝은 갈색의 오일로 수득하였다.
트라이플레이트(358mg)를 1,2-다이메톡시에테인(7.4㎖) 및 아이소프로판올(0.9㎖)에 용해시켰다. 페닐보론산(184mg) 및 Na2CO3(10% 수용액, 1.6㎖)을 첨가하고 혼합물을 30분동안 아르곤 대기하에서 교반하였다. 테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐(42mg)을 첨가하고 혼합물을 4시간동안 환류 가열하고 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 EtOAc로 희석하고 1N NaOH(2x) 및 물(2x)로 세척하였다. 유기 상을 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/사이클로헥세인 3:7=>6:4)로 정제하여 (RS)-N-(5-사이아노-바이페닐-2-일메틸)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드(157mg)를 수득하였다. 무색의 발포체. MS 419.3([M+H]+)
112.2
(RS)-N-(5-사이아노-바이페닐-2-일메틸)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(5-카밤이미도일-바이페닐-2-일메틸)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 백색의 고체. MS 436.2([M+H]+)
실시예 113
113.1
실시예 16.4에 유사하게, (RS)-N-(4-사이아노-2-하이드록시-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드(실시예 110.3)를 DMF중 에틸 브로모아세테이트/세슘 카보네이트로 알킬화하여 (RS)-(5-사이아노-2-{[2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸)-펜옥시)-아세트산을 에틸 에스터 무색의 고체로 수득하였다. MS 443.4([M-H]-)
113.2
(RS)-(5-사이아노-2-[2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-펜옥시)-아세트산 에틸 에스터를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-(5-카밤이미도일-2-{[2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-펜옥시)-아세트산 에틸 에스터 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 발포체. MS 462.2([M+H]+)
실시예 113에서 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여, (RS)-N-(4-사이아노-2-하이드록시-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드(실시예 110.3)를 다음 화합물로 전환시켰다:
실시예 114
(RS)-N-(4-카밤이미도일-2-카바모일메톡시-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드, MS 433.3([M+H]+)
실시예 115
(RS)-N-(4-카밤이미도일-2-아이소프로폭시-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드, MS 418.3([M+H]+)
실시예 116
(RS)-N-[4-카밤이미도일-2-(2-하이드록시-에톡시)-벤질]-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드, MS 420.2([M+H]+)
실시예 117
2-(5-카밤이미도일-2-{[2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸)-펜옥시)-N-아이소프로필-2-페닐-아세트아미드 하이드로클로라이드, MS 551.2([M+H]+)
2-(5-카밤이미도일-2-{[2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-펜옥시)-N-아이소프로필-2-페닐-아세트아미드 하이드로클로라이드를 제조하기 위한 출발 물질인, 2-클로로-N-아이소프로필-2-페닐-아세트아미드를 알파-클로로페닐아세틸 클로라이드로부터 CH2Cl2/수성 NaOH중의 아민 아이소프로필을 사용하여 제조하였다.
실시예 118
실시예 20.1에 유사하게, (RS)-(5-카밤이미도일-2-{[2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-펜옥시)-아세트산 에틸 에스터 하이드로클로라이드(실시예 113.2)를 가수분해하여 (RS)-(5-카밤이미도일-2-{[2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-펜옥시)-아세트산을 수득하였다. 무색의 고체. MS 434.2([M+H]+)
실시예 119
실시예 22.1에 유사하게, (RS)-N-(4-사이아노-2-하이드록시-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드(실시예 110.3)를 미쓰노부 반응중에 메틸-(R)-(+)-락테이트와 반응시켰다. 이 반응의 생성물을 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-(S)-2-(5-카밤이미도일-2-{[2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-펜옥시)-프로피온산 에틸 에스터 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 발포체. MS 476.3([M+H]+)
실시예 120
(RS)-(S)-2-(5-카밤이미도일-2-{[2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-펜옥시)-프로피온산 에틸 에스터 하이드로클로라이드(실시예 119)의 합성의 부 생성물로서, ((RS)-S)-2-(5-카밤이미도일-2-{[2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-펜옥시)-프로피온아미드 하이드로클로라이드를 무색의 발포체로 수득하였다. MS 447.3([M+H]+)
실시예 119 및 120에서 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여, (RS)-N-(4-사이아노-2-하이드록시-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드(실시예 110.3)를 다음 화합물로 전환시켰다:
실시예 121
(RS)-(R)-2-(5-카밤이미도일-2-{[2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-펜옥시)-프로피온산 에틸 에스터 하이드로클로라이드, MS 476.1([M+H]+)
실시예 122
(RS)-(R)-2-(5-카밤이미도일-2-{[2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-펜옥시)-프로피온아미드 하이드로클로라이드, MS 447.3([M+H]+)
실시예 123
123.1
다이클로로메테인(20㎖)중 4-아미노메틸-3-하이드록시-벤조나이트릴 하이드로클로라이드(실시예 110.2, 2.0g) 및 트라이에틸아민(2.19g)의 용액에 다이-t-뷰틸다이카보네이트(2.41g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5시간동안 교반하였다. 혼합물을 물(3x)로 세척하고, 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 조질의 생성물을 DMF(15.5㎖)중에 용해시켰다. 세슘 카보네이트(4.00g) 및 요오도아세트아미드(2.27g)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 3일동안 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 조질의 생성물을 MeOH중에 용해한 후 농축하여 진한 현탁액을 수득하였다. 고체를 여거하고 소량의 MeOH로 세척하였다. 이 과정을 모액을 사용하여 반복하여 (2-카바모일메톡시-4-사이아노-벤질)-카밤산 t-뷰틸 에스터(총 1.88g)를 무색의 고체로 수득하였다. MS 304.2([M-H]-)
123.2
(2-카바모일메톡시-4-사이아노-벤질)-카밤산 t-뷰틸 에스터의 보호 기를 다이옥세인중 HCl을 사용하여 제거하고 2-(2-아미노메틸-5-사이아노-펜옥시)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 회백색의 분말로 수득하였다. MS 206.1([M+H]+)
123.3
(RS)-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-메톡시-아세트산(실시예 15.1)을 일반적인 과정 C에 따라서 2-(2-아미노메틸-5-사이아노-펜옥시)-아세트아미드 하이드로클로라이드와 커플링하였다. 이 반응의 생성물을 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-2-카바모일메톡시-벤질)-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 발포체. MS 419.3([M+H]+)
실시예 124
124.1
(RS)-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-에톡시-아세트산(실시예 101.3)을 일반적인 과정 C에 따라서 4-아미노메틸-3-펜옥시-벤조나이트릴(실시예 106.3)과 커플링하여 (RS)-N-(4-사이아노-2-펜옥시-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드를 수득하였다. 무색의 발포체. MS 453.1([M+H]+)
124.2
(RS)-N-(4-사이아노-2-펜옥시-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-2-펜옥시-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 발포체. MS 470.2([M+H]+)
실시예 125
125.1
(RS)-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-에톡시-아세트산(실시예 101.3)을 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸-3-메톡시-벤조나이트릴(CAS 182159-14-4)과 커플링하여 (RS)-4-[3-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-3-에톡시-2-옥소-프로필아미노]-3-메톡시-벤조나이트릴을 수득하였다. 무색의 오일. MS 391.1([M+H]+)
(RS)-4-[3-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-3-에톡시-2-옥소-프로필아미노]-3-메톡시-벤조나이트릴을 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-2-메톡시-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 발포체. MS 408.2([M+H]+)
실시예 126
126.1
(RS)-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-에톡시-아세트산(실시예 101.3)을 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸-3-하이드록시-벤조나이트릴 하이드로클로라이드(실시예 110.2)와 커플링하여 (RS)-N-(4-사이아노-2-하이드록시-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드를 수득하였다. 무색의 발포체. MS 375.4([M-H]-)
126.2
실시예 16.4에 유사하게, (RS)-N-(4-사이아노-2-하이드록시-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드를 DMF중 요오도아세트아미드/세슘 카보네이트와 알킬화하여 (RS)-N-(2-카바모일메톡시-4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드를 무색의 고체로 수득하였다. MS 434.3([M+H]+)
126.3
(RS)-N-(2-카바모일메톡시-4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-2-카바모일메톡시-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 발포체. MS 451.3([M+H]+)
실시예 126에서 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여, (RS)-N-(4-사이아노-2-하이드록시-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드(실시예 126.1)를 실시예 127 내지 129의 다음 화합물로 전환시켰다:
실시예 127
(RS)-N-[4-카밤이미도일-2-(2-플루오로-벤질옥시)-벤질]-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드, MS 502.3([M+H]+)
실시예 128
(RS)-N-[4-카밤이미도일-2-(5-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-벤질]-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드, MS 536.3([M+H]+)
실시예 129
(RS)-N-{4-카밤이미도일-2-[(2-메톡시-에틸카바모일)-메톡시]-벤질}-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드, MS 509.5([M+H]+)
(RS)-N-{4-카밤이미도일-2-[(2-메톡시-에틸카바모일)-메톡시]-벤질}-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드를 제조하기 위한 출발 물질인, 2-클로로-N-(2-메톡시-에틸)-아세트아미드를 클로로아세틸 클로라이드로부터 CH2Cl2중 2-메톡시에틸 아민 및 트라이에틸아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 130
(RS)-N-{4-카밤이미도일-2-[(2-몰폴린-4-일-에틸카바모일)-메톡시]-벤질}-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드, MS 564.3([M+H]+)
(RS)-N-{4-카밤이미도일-2-[(2-몰폴린-4-일-에틸카바모일)-메톡시]-벤질}-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드를 제조하기 위한 출발 물질인, 2-클로로-N-(2-몰폴린-4-일-에틸)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 클로로아세틸 클로라이드로부터 CH2Cl2중 몰폴린으로 제조하였다.
실시예 131
(RS)-N-{4-카밤이미도일-2-[(2-다이에틸아미노-에틸카바모일)-메톡시]-벤질}-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드, MS 550.3([M+H]+)
(RS)-N-{4-카밤이미도일-2-[(2-다이에틸아미노-에틸카바모일)-메톡시]-벤질}-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드를 제조하기 위한 출발 물질인, 2-클로로-N-(2-다이에틸아미노-에틸)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 클로로아세틸 클로라이드로부터 CH2Cl2중 다이에틸아민으로 제조하였다.
실시예 132 및 133
실시예 16.4에 유사하게, (RS)-N-(4-사이아노-2-하이드록시-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드(실시예 126.1)를 DMF중 3-(클로로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸/세슘 카보네이트로 알킬화하여 N-[4-사이아노-2-([1,2,4]옥사다이아졸-3-일메톡시)-벤질]-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 및 N-(4-사이아노-2-사이아노메톡시-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드의 혼합물을 수득하였다. 이들 화합물을 일반적인 과정 D에 따라서 전환시켜 (RS)-N-{4-카밤이미도일-2-[(2-다이에틸아미노-에틸카바모일)-메톡시]-벤질}-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 132
(RS)-N-[4-카밤이미도일-2-([1,2,4]옥사다이아조l-3-일메톡시)-벤질]-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드, MS 476.1([M+H]+)
실시예 133
(RS)-N-(4-카밤이미도일-2-카밤이미도일메톡시-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드, MS 450.1([M+H]+)
실시예 134
실시예 22.1에 유사하게, (RS)-N-(4-사이아노-2-하이드록시-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드(실시예 126.1)를 미쓰노부 반응에서 1H-벤즈이미다졸-2-메탄올과 반응시켰다. 이 반응의 생성물을 순수하게 수득할 수 없고 일반적인 과정 D에 따라서 직접 (RS)-N-[2-(1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)-4-카밤이미도일-벤질]-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 발포체. MS 524.4([M+H]+)
실시예 135
135.1
실시예 22.1에 유사하게, (RS)-N-(4-사이아노-2-하이드록시-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드(실시예 126.1)를 미쓰노부 반응에서 [3aS,5R,6aR]-2,2-다이메틸-테트라하이드로-사이클로펜타[1,3]다이옥솔-5-올(CAS 25494-07-9)과 전환시켜 (RS)-N-[4-사이아노-2-((3aS,5S,6aR)-2,2-다이메틸-테트라하이드로-사이클로펜타[1,3]다이옥솔-5-일옥시)-벤질]-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드를 수득하였다. 무색의 오일. MS 517.3([M+H]+)
135.2
(RS)-N-[4-사이아노-2-((3aS,5S,6aR)-2,2-다이메틸-테트라하이드로-사이클로펜타[1,3]다이옥솔-5-일옥시)-벤질]-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-[4-카밤이미도일-2-((1S,3R,4S)-3,4-다이하이드록시-사이클로펜틸옥시)-벤질]-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 고체. MS 494.4([M+H]+)
실시예 136
136.1
에탄올(2㎖)중 (RS)-N-(4-사이아노-2-하이드록시-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드(실시예 126.1, 200mg) 및 사이클로펜텐 옥사이드(894mg)의 용액에 탄산 칼륨(18mg)을 첨가하였다. 혼합물을 105℃에서 17시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥세인=>사이클로헥세인/EtOAc 1:1)로 정제하여 (RS) 및 (SR)-N-[4-사이아노-2-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-벤질]-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드(148mg)의 혼합물을 수득하였다. 밝은 황색의 오일. MS 461([M+H]+)
136.2
(RS) 및 (SR)-N-[4-사이아노-2-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-벤질]-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드의 혼합물을 일반적인 과정 D에 따라서 (RS) 및 (SR)-N-[4-카밤이미도일-2-((1RS,R,S)-2-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-벤질]-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드의 혼합물로 전환시켰다. 무색의 고체. MS 478.1([M+H]+)
실시예 137
(RS)-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-메톡시-아세트산(실시예 66.1)을 일반적인 과정 C에 따라서 2-(2-아미노메틸-5-사이아노-펜옥시)-아세트아미드 하이드로클로라이드(실시예 123.2)와 커플링하였다. 이 반응의 생성물을 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-2-카바모일메톡시-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 발포체. MS 437.4([M+H]+)
실시예 138
138.1
(RS)-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-메톡시-아세트산(실시예 66.1)을 일반적인 과정 C에 따라서 4-아미노메틸-3-하이드록시-벤조나이트릴 하이드로클로라이드(실시예 110.2)와 커플링하여 (RS)-N-(4-사이아노-2-하이드록시-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 무색의 발포체. MS 361.1([M-H]-)
138.2
실시예 16.4에 유사하게, (RS)-N-(4-사이아노-2-하이드록시-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 DMF중 2-클로로-N-메틸아세트아미드/세슘 카보네이트와 알킬화하여 (RS)-N-(4-사이아노-2-메틸카바모일메톡시-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 무색의 발포체로 수득하였다. MS 434.2([M+H]+)
138.3
(RS)-N-(4-사이아노-2-메틸카바모일메톡시-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-2-메틸카바모일메톡시-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 고체. MS 451.2([M+H]+)
실시예 138.2 및 138.3에서 기술된 것에 유사한 과정을 사용하여, (RS)-N-(4-사이아노-2-하이드록시-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드(실시예 138.1)를 다음 화합물로 전환시켰다:
실시예 139
(RS)-N-[4-카밤이미도일-2-(아이소프로필카바모일-메톡시)-벤질]-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드, MS 479.3([M+H]+)
실시예 140
(RS)-N-{4-카밤이미도일-2-[(4-플루오로-페닐카바모일)-메톡시]-벤질}-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드, MS 531.2([M+H]+)
실시예 141
실시예 22.1에 유사하게, (RS)-N-(4-사이아노-2-하이드록시-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드(실시예 138.1)를 미쓰노부 반응에서 2-하이드록시메틸피리딘과 반응시켰다. 이 반응의 생성물을 순수하게 수득할 수 없고 일반적인 과정 D에 따라서 직접 (RS)-N-[4-카밤이미도일-2-(피리딘-2-일메톡시)-벤질]-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 발포체. MS 471.2([M+H]+)
실시예 142
142.1
THF(25㎖)중 3-플루오로-4-포르밀-벤조나이트릴(CAS 105942-10-7, 1g)의 용액을 0℃로 아르곤 하에서 냉각하였다. 트라이플루오로에탄올(3.36g) 및 t-뷰틸레이트 칼륨(0.83g)을 이후에 첨가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 상을 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥세인/EtOAc 1:1)로 정제하여 4-포르밀-3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤조나이트릴을 수득하였다. 황색의 고체.
142.2
실시예 106.2에 유사하게, 4-포르밀-3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤조나이트릴을 에탄올중 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 아세테이트 나트륨과 반응시켜 4-(하이드록시이미노-메틸)-3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤조나이트릴을 황색의 고체로 수득하였다.
142.3
실시예 106.3에 유사하게, 4-(하이드록시이미노-메틸)-3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤조나이트릴을 아세트산중 아연을 사용하여 4-아미노메틸-3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤조나이트릴로 환원시켰다.
142.4
(RS)-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-메톡시-아세트산(실시예 66.1)을 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸-3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-N-[4-사이아노-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤질]-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 무색의 고체. MS 445.0([M+H]+)
142.5
(RS)-N-[4-사이아노-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤질]-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-[4-카밤이미도일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤질]-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 고체. MS 462.1([M+H]+)
실시예 143 및 144
실시예 138.2 및 138.3에서 기술된 것에 유사한 과정을 사용하여, (RS)-N-(4-사이아노-2-하이드록시-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드(실시예 138.1)를 다음 화합물로 전환시켰다:
실시예 143
(RS)-N-[4-카밤이미도일-2-(피리딘-3-일메톡시)-벤질]-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드, MS 471.2([M+H]+)
실시예 144
(RS)-N-[4-카밤이미도일-2-(피리딘-4-일메톡시)-벤질]-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드, MS 471.1([M+H]+)
실시예 145(참조예)
N2 하에서 CH2Cl2(500㎖)중 3,5-다이플루오로페놀(30.0g)의 잘 교반된 얼음 냉각된 용액에 t-뷰틸다이페닐클로로실레인(63.4g) 및 이미다졸(17.3g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙욕을 제거하기 전에 15분동안 교반하였다. 3.5시간 후 1N HCl 용액(2x300㎖ 및 1x200㎖), Na2CO3 포화 수용액(200㎖) 및 염수(200㎖)로 세척하여 반응을 중단하였다. 수성 층을 더욱 CH2Cl2(200㎖)로 추출하였다. 건조한(MgSO4) 후 용매를 증발시켜 t-뷰틸-(3,5-다이플루오로-펜옥시)-다이페닐-실레인 84.8g(100%)을 수득하였다. 무색의 오일. MS 368.1 (M+).
실시예 146(참조예)
N2 하에서 잘 교반된 무수 THF(600㎖)중 t-뷰틸-(3,5-다이플루오로-펜옥시)-다이페닐-실레인(20.0g) 및 N,N,N',N'-펜타메틸다이에틸렌트라이아민(9.9g)의 용액을 -75℃로 냉각하였다. 헥스(Hex)(35.6㎖)중 1.6M BuLi 용액을 주사기로 첨가하였다. 반응 혼합물을 냉각(-78℃) 하에서 1시간동안 교반하였다. 백색의 침전물을 형성하였다. 글라이옥살산 에틸 에스터(50% 톨루엔중, 22.2g)를 첨가하고 이 2시간동안 -78℃에서 교반하였다. 냉각 욕을 제거하고 투명한 용액을 -10℃(1시간)로 가온하였다. TBME(500㎖)로 희석한 후, 혼합물을 1N HCl(2x500㎖) 및 염수(250㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 용매를 증발시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(CC)(헵테인 후 헵테인/CH2Cl2 1:4)로 정제하였다. (RS)-[4-(t-뷰틸-다이페닐-실란일옥시)-2,6-다이플루오로-페닐]-하이드록시-아세트산 에틸 에스터 27.9g(60%)을 회수된 출발 물질 7.3g(36%) 다음에 수득하였다. 무색의 점성의 오일. MS 488.4([M+NH4]+).
실시예 147(참조예)
N2 하에서 톨루엔(100㎖)중 (RS)-[4-(t-뷰틸-다이페닐-실란일옥시)-2,6-다이플루오로-페닐]-하이드록시-아세트산 에틸 에스터(14.9g)의 잘 교반된 용액에 Ag2O(14.7g)를 첨가하였다. 혼합물을 오일 욕에서 115 내지 120℃에서 가열하고 톨루엔(50㎖)중에서 요오도에테인(12.8㎖)을 적하 깔대기로부터 천천히 첨가하였다. 총 2시간 및 추가 4시간 후 요오도에테인(7.7㎖ each)을 첨가하였다. 총 5.5시간 후 가열을 멈추고 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 고체를 다이칼레이트 1cm에서 여과하고 AcOEt로 세척하였다. 용매를 증발시켜 조질의 생성물 16.3g을 황색의 오일로 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피(헵테인/CH2Cl2 9:1 대 순수한 CH2Cl2)로 (RS)-[4-(t-뷰틸-다이페닐-실란일옥시)-2,6-다이플루오로-페닐]-에톡시-아세트산 에틸 에스터 10.5(66%) 다음에 회수된 출발 물질 2.6g(17%)을 산출하였다. 무색의 오일. MS 453.2(4, [M-OEt]+), 441.1(24, [M-tBu]+) 425.2(100, [M-COOEt]+).
실시예 148(참조예)
THF(50㎖), MeOH(50㎖) 및 물(20㎖) 혼합물중 (RS)-[4-(t-뷰틸-다이페닐-실란일옥시)-2,6-다이플루오로-페닐]-에톡시-아세트산 에틸 에스터(10.4g)의 용액에 LiOH·H2O(1.75g)를 첨가하고 이를 2시간동안 60℃에서 교반하였다. 냉각한 후 물(240㎖)을 첨가하고 용액을 TBME(240㎖)로 세척하였다. 수성 층을 수집하고, TBME를 첨가하고(240㎖) 혼합물을 1N HCl 용액으로 산성화하였다. 수성 층을 하나 이상의 부분의 TBME로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조하고(MgSO4) 및 용매를 증발시켜 오일을 수득하였다. AcOEt의 첨가하고, 이를 증발시키고 고진공에서 밤새도록 건조한 후 고체 (RS)-(2,6-다이플루오로-4-하이드록시-페닐)-에톡시-아세트산(4.6g, 95%)을 수득하였다. 회백색의 고체. MS 231.1([M-H]-).
실시예 149(참조예)
(RS)-(2,6-다이플루오로-4-하이드록시-페닐)-에톡시-아세트산(2.3g)을 DMF(75㎖)에 용해시키고 [(4-아미노메틸-페닐)-이미노-메틸]-카밤산 벤질 에스터 다이하이드로클로라이드(문헌[Ch. Lila, Ph. Gloanec, L. Cadet, Y. Herve, J. Fournier, F. Leborgne, T. J. Verbeuren, G. De Nanteuil, Synthetic Communications 1998, 28, 23, 4419-4429]에 따라 제조됨)(3.18g) 및 HOBt(2.15g)를 연속적으로 첨가하였다. 슬러리를 빙욕하에서 냉각하고 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(3.05g)를 첨가하였다. Et3N(8.0㎖)을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 가온하고 밤새도록 교반하였다. 용매 침전물을 CH2Cl2/MeOH 19:1로부터 제거한 후 생성물을 수득하였다. 밤새도록 고진공에서 밤새도록 건조하여 순수한 (RS)-[(4-{[2-(2,6-다이플루오로-4-하이드록시-페닐)-2-에톡시-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-이미노-메틸]-카밤산 벤질 에스터 3.0g(60g)을 수득하였다. 백색의 고체. MS 498.3([M+H]+).
실시예 150(참조예)
(RS)-[4-(t-뷰틸-다이페닐-실란일옥시)-2,6-다이플루오로-페닐]-에톡시-아세트산 에틸 에스터(6.85g)를 THF(135㎖)에 용해시키고 THF(15.1㎖)중 1M TBAF 용액을 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 AcOEt(300㎖) 및 H2O(300㎖)에 쏟아부었다. 수성 층을 둘 이상의 부분의 AcOEt(100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조하고(MgSO4) 용매를 증발시켰다. 차가운 CH2Cl2로부터 결정화하여 (RS)-(2,6-다이플루오로-4-하이드록시-페닐)-에톡시-아세트산 에틸 에스터 3.08g(86%)을 수득하였다. 백색의 결정. MS 258.9([M-H]-).
실시예 151
(RS)-[(4-{[2-(2,6-다이플루오로-4-하이드록시-페닐)-2-에톡시-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-이미노-메틸]-카밤산 벤질 에스터(100mg)를 EtOH(2㎖)에 용해시켰다. EtOH(0.1㎖)중에서 1.25M HCl을 첨가하고 혼합물을 1atm H2에서 1.5시간동안 촉매량의 10% Pd/C 존재하에 수소화하였다. 촉매의 여과 후, 용매를 제거하여 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-하이드록시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드 71mg(88%)을 수득하였다. 백색의 분말. MS 364.3([M+H]+).
실시예 152
152.1
22시간동안 실온에서 쉐이킹하기 전에 CH2Cl2(2㎖)중에서 (RS)-[(4-{[2-(2,6-다이플루오로-4-하이드록시-페닐)-2-에톡시-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-이미노-메틸]-카밤산 벤질 에스터(100mg), N-(2-하이드록시에틸)몰폴린(29mg) 및 중합체 결합된 트라이페닐포스핀(약 3mmol/g, 167mg)의 혼합물에 다이-t-뷰틸 아조다이카복실레이트(93mg)를 첨가하였다. 중합체를 여과하고 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 HPLC로 정제하여 (RS)-{[4-({2-[2,6-다이플루오로-4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)-페닐]-2-에톡시-아세틸아미노}-메틸)-페닐]-이미노-메틸}-카밤산 벤질 에스터 28mg(23%)을 수득하였다.
152.2
(RS)-[4-({2-[2,6-다이플루오로-4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)-페닐]-2-에톡시-아세틸아미노)-메틸)-페닐]-이미노-메틸}-카밤산 벤질 에스터(25mg)를 EtOH(2㎖)중에 용해시키고 2시간동안 실온에서 및 1atm H2에서 촉매량의 10% Pd/C의 존재하에 수소화하였다. 촉매를 여거하고, 용매를 증발시켜 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 다이하이드로클로라이드를 AcOEt로부터 AcOEt중 4.6N HCl 용액을 사용하여 침전시켜 정량적인 수율로 수득하였다. 백색의 고체. MS 477.2([M+H]+).
실시예 153 및 154
실시예 153 및 154를 실시예 152에 유사하게 수득하였다.
실시예 153
펜에틸 알콜로부터 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-펜에틸옥시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드. 백색의 고체. MS 468.2([M+H]+).
실시예 154
하이드록시메틸사이클로프로페인으로부터 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(4-사이클로프로필메톡시-2,6-다이플루오로-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드. 백색의 고체. MS 418.3([M+H]+).
실시예 155
CH2Cl2(6㎖) 및 DMF(1.5㎖)중에서 (RS)-[(4-{[2-(2,6-다이플루오로-4-하이드록시-페닐)-2-에톡시-아세틸아미노]-메틸)-페닐)-이미노-메틸]-카밤산 벤질 에스터(300mg), 에탄올(61mg) 및 중합체 결합된 트라이페닐포스핀(약 3mmol/g, 501mg)의 혼합물에 실온에서 60시간동안 쉐이킹하기 전에 다이-t-뷰틸 아조다이카복실레이트(555mg)를 첨가하였다. 중합체의 여과 후 용매를 증발시키고 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 생성된 물질을 MeOH(10㎖)에 용해시키고 용액을 MeOH중 1.25M HCl 2㎖로 산성화하고 2시간동안 실온에서 및 1atm H2에서 촉매량의 10% PdC의 존재하에 수소화하였다. 여과하고, 용매를 증발시키고, HPLC 정제하고 하이드로클로라이드를 형성한 후 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(4-에톡시-2,6-다이플루오로-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드 27mg(10%)을 수득하였다. 밝은 황색의 고체. MS 392.1([M+H]+).
실시예 156
156.1
(RS)-(2,6-다이플루오로-4-하이드록시-페닐)-에톡시-아세트산 에틸 에스터(500mg)를 CH2Cl2(20㎖)에 용해시켰다. Cu(OAc)2(349mg), 4-메톡시페닐보론산(876mg) 및 MS4를 첨가한 후 피리딘(760mg)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 용매를 증발시키기 전에 밤새도록 교반하였다. 칼럼 크로마토그래피(헵테인/CH2Cl2 1:4)로 (RS)-[2,6-다이플루오로-4-(4-메톡시-펜옥시)-페닐]-에톡시-아세트산 에틸 에스터 455mg(65%)을 산출하였다. 황색의 오일.
156.2
(RS)-[2,6-다이플루오로-4-(4-메톡시-펜옥시)-페닐]-에톡시-아세트산 에틸 에스터(455mg)를 THF(2.4㎖), MeOH(2.4㎖) 및 H2O(1.0㎖)에 용해시키고 LiOH·H2O(104mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간동안 교반하였다. 용액을 차가운 H2O(15㎖) 및 TBME(15㎖)로 희석하고 1N HCl로 산성화하였다. 수성 층을 둘 이상의 TBME(15㎖)의 부분으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조하고(MgSO4) 용매를 증발시켜 (RS)-[2,6-다이플루오로-4-(4-메톡시-펜옥시)-페닐]-에톡시-아세트산 398mg(95%)을 수득하였다. 백색의 납질의 고체. MS 336.9([M-H]-).
156.3
(RS)-[2,6-다이플루오로-4-(4-메톡시-펜옥시)-페닐]-에톡시-아세트산(398mg)을 DMF(15㎖)중에 용해시킨다. [(4-아미노메틸-페닐)-이미노-메틸]-카밤산 벤질 에스터 다이하이드로클로라이드(문헌[Ch. Lila, Ph. Gloanec, L. Cadet, Y. Herv6, J. Fournier, F. Leborgne, T. J. Verbeuren, G. De Nanteuil, Synthetic Communications 1998, 28, 23, 4419-4429]에 따라 제조)(367mg) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(254mg)을 첨가하고 혼합물을 0℃로 냉각하였다. N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(254mg) 및 트라이에틸아민(1.38㎖)을 첨가하고 이를 1시간동안 0℃에서 및 5.5시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 H2O(40㎖) 및 CH2Cl2(30㎖)로 채웠다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고 건조하였다(MgSO4). 수성 층을 두 부분 이상의 CH2Cl2로 추출하였다. 용매를 증발시킨 후 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2 대 CH2Cl2/MeOH 98:2)로 (RS)-[4-(12-[2,6-다이플루오로-4-(4-메톡시-펜옥시)-페닐]-2-에톡시-아세틸아미노)-메틸)-페닐]-이미노-메틸}-카밤산 벤질 에스터 228mg(32%)을 산출하였다. 백색의 발포체. MS 602.0([M-H]-).
156.4
(RS)-{[4-({2-[2,6-다이플루오로-4-(4-메톡시-펜옥시)-페닐]-2-에톡시-아세틸아미노}-메틸)-페닐]-이미노-메틸}-카밤산 벤질 에스터(181mg)를 3시간동안 MeOH(3㎖)중에서 실온에서 및 1atm H2에서 10% Pd/C(6mg) 및 MeOH(75㎕)중 2M NH3 용액의 존재하에 수소화하였다. 유리 벤즈아미딘을 여과로 단리하고 용매를 증발시키고, AcOEt(3㎖)에 용해시키고 1N HCl로 처리하여 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-4-(4-메톡시-펜옥시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 109mg(72%)을 수득하였다. 백색의 고체. MS 470.1([M+H]+).
실시예 157 내지 161
실시예 157 내지 161을 실시예 156에 유사하게 제조하였다.
157.1
(RS)-[4-(3,4-다이메톡시-펜옥시)-2,6-다이플루오로-페닐]-에톡시-아세트산 에틸 에스터. 황색의 오일.
157.2
(RS)-[4-(3,4-다이메톡시-펜옥시)-2,6-다이플루오로-페닐]-에톡시-아세트산. 황색의 오일. MS 366.9([M-H]-).
157.3
(RS)-{[4-({2-[4-(3,4-다이메톡시-펜옥시)-2,6-다이플루오로-페닐]-2-에톡시-아세틸아미노}-메틸)-페닐]-이미노-메틸}-카밤산 벤질 에스터. 백색의 발포체. MS 632.2([M-H]-).
157.4
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[4-(3,4-다이메톡시-펜옥시)-2,6-다이플루오로-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드. 백색의 고체. MS 500.5([M+H]+).
158.1
(RS)-[2,6-다이플루오로-4-(3-메톡시-펜옥시)-페닐]-에톡시-아세트산 에틸 에스터. 무색의 오일. MS 384.4([M+NH4]+).
158.2
(RS)-[2,6-다이플루오로-4-(3-메톡시-펜옥시)-페닐]-에톡시-아세트산. 회백색의 반고체. MS 356.4([M+NH4]+).
158.3
(RS)-{[4-({2-[2,6-다이플루오로-4-(3-메톡시-펜옥시)-페닐]-2-에톡시-아세틸아미노}-메틸)-페닐]-이미노-메틸}-카밤산 벤질 에스터. 황색의 발포체. MS 604.3([M+H]+).
158.4
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-4-(3-메톡시-펜옥시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드. 백색의 분말. MS 470.4([M+H]+).
159.1
(RS)-[4-(3-아세틸아미노-펜옥시)-2,6-다이플루오로-페닐]-에톡시-아세트산에틸 에스터. 무색의 오일. MS 392.1([M-H]-).
159.2
(RS)-[4-(3-아세틸아미노-펜옥시)-2,6-다이플루오로-페닐]-에톡시-아세트산. 밝은 황색의 발포체. MS 364.1([M-H]-).
159.3
(RS)-{[4-({2-[4-(3-아세틸아미노-펜옥시)-2,6-다이플루오로-페닐]-2-에톡시-아세틸아미노}-메틸)-페닐]-이미노-메틸}-카밤산 벤질 에스터. 무색의 오일. MS 631.2([M+H]+).
159.4
(RS)-2-[4-(3-아세틸아미노-펜옥시)-2,6-다이플루오로-페닐]-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드. 회백색의 고체. MS 495.4([M-H]-).
160.1
(RS)-[4-(4-사이아노-펜옥시)-2,6-다이플루오로-페닐]-에톡시-아세트산 에틸 에스터. 백색의 고체.
160.2
(RS)-[4-(4-사이아노-펜옥시)-2,6-다이플루오로-페닐]-에톡시-아세트산. 황색조의 검. MS 332.4([M-H]-).
160.3
(RS)-{[4-({2-[4-(4-사이아노-펜옥시)-2,6-다이플루오로-페닐]-2-에톡시-아세틸아미노}-메틸)-페닐]-이미노-메틸}-카밤산 벤질 에스터. 오렌지색의 분말. MS 599.5([M+H]+).
160.4
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[4-(4-사이아노-펜옥시)-2,6-다이플루오로-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드. 황색조의 발포체. MS 465.5([M+H]+).
161.1
(RS-)[2,6-다이플루오로-4-(3-트라이플루오로메톡시-펜옥시)-페닐]-에톡시-아세트산 에틸 에스터. 무색의 오일. MS 438.3([M+NH4]+).
161.2
(RS)-[2,6-다이플루오로-4-(3-트라이플루오로메톡시-펜옥시)-페닐]-에톡시-아세트산. 황색조의 오일. MS 391.3([M-H]-).
161.3
(RS)-{[4-({2-[2,6-다이플루오로-4-(3-트라이플루오로메톡시-펜옥시)-페닐]-2-에톡시-아세틸아미노}-메틸)-페닐]-이미노-메틸}-카밤산 벤질 에스터. 회백색의 분말. MS 658.3([M+H]+).
161.4
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-4-(3-트라이플루오로메톡시-펜옥시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드. 백색의 발포체. MS 524.5([M+H]+).
실시예 162(참조예)
피리딘(5㎖)중 (RS)-(2,6-다이플루오로-4-하이드록시-페닐)-에톡시-아세트산 에틸 에스터(500mg)의 용액을 N2 하에 두고 0℃로 냉각하였다. Tf2O(813mg)를 첨가하고 생성된 용액 빙욕중에서 교반하여 두었다. 18시간 후 반응 혼합물을 50㎖ 1N HCl 및 얼음의 혼합물상에 쏟아부었다. 생성물을 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 더욱 많은 1N HCl(50㎖), 물(50㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하였다. 수성 층을 더욱 많은 AcOEt로 추출하였다. 건조한(MgSO4) 후 용매를 증발시켜 (RS)-(2,6-다이플루오로-4-트라이플루오로메테인설폰일옥시-페닐)-에톡시-아세트산 에틸 에스터 738mg(98%)을 수득하였다. 황색의 오일. MS 393.4([M+H]+).
실시예 163(참조예)
DMSO(2.5㎖)중 (RS)-(2,6-다이플루오로-4-트라이플루오로메테인설폰일옥시-페닐)-에톡시-아세트산 에틸 에스터(200mg) 및 2-(트라이메틸실릴)에탄올(603mg)의 용액에 트라이에틸아민(1.8㎖)을 첨가한 후 Pd(OAc)2(6mg) 및 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로페인(11mg)을 첨가하였다. 플라스크를 일산화 탄소 하에 두고 반응 혼합물을 2시간동안 70℃에서 교반하였다. AcOEt(30㎖)를 첨가하고 이를 1N HCl(2x40㎖), 물(2x40㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하였다. 건조한(MgSO4) 후 용매를 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(헵테인/AcOEt 98:2)로 (RS)-4-(에톡시-에톡시카보닐-메틸)-3,5-다이플루오로-벤조산 2-트라이메틸실란일-에틸 에스터 151mg(76%)을 수득하였다. 무색의 오일. MS 406.6([M+NH4]+).
실시예 164(참조예)
(RS-4-(에톡시-에톡시카보닐-메틸)-3,5-다이플루오로-벤조산 2-트라이메틸실란일-에틸 에스터(414mg)를 DMF(1㎖)중에 용해시키고 THF(1.12㎖)중 1M TBAF 용액을 첨가하였다. 3.5시간 후 더욱 많은 TBAF 용액(0.5㎖)을 첨가하였다. AcOEt(15㎖)를 첨가하고 이 용액을 1N HCl(15㎖), 물(15㎖) 및 염수(15㎖)로 세척하였다. 건조한(Na2SO4) 후 용매를 증발시켜 (RS)-4-(에톡시-에톡시카보닐-메틸)-3,5-다이플루오로-벤조산 32mg(100%)을 수득하였다. 무색의 오일. MS 287.0([M-H]-).
실시예 165
165.1
1,1'-카보닐다이이미다졸(88mg)을 THF(1㎖)중에 용해시키고 THF(1㎖)중 (RS)-4-(에톡시-에톡시카보닐-메틸)-3,5-다이플루오로-벤조산(156mg)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 30분동안 교반한 후 아이소뷰틸아민(41mg)을 첨가하고 혼합물을 3시간동안 교반하였다. AcOEt(20㎖)를 첨가하고 이 용액을 1N HCl(20㎖)로 세척하였다. 수성 층을 두 부분 이상의 AcOEt(20㎖)로 추출하고, 이 합한 유기 층을 건조하고(Na2SO4) 용매를 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(헵테인/AcOET 3:1)로 (RS)-(2,6-다이플루오로-4-아이소뷰틸카바모일-페닐)-에톡시-아세트산 에틸 에스터 125mg(67%)을 산출하였다. 백색의 고체.
165.2
THF(1㎖), MeOH(1㎖) 및 H2O(0.5㎖)의 혼합물중 (RS)-(2,6-다이플루오로-4-아이소뷰틸카바모일-페닐)-에톡시-아세트산 에틸 에스터(125mg)의 용액에 LiOH·H2O(31mg)을 첨가하였다. 1.5시간동안 60℃에서 교반한 후 AcOEt를 첨가하고(10㎖) 이 생성물을 H2O(10㎖)로 추출하였다. 수성 층을 수집하고, 1N HCl로 산성화하고 AcOEt(2x15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조하고(Na2SO4) 용매를 증발시켜 (RS)-(2,6-다이플루오로-4-아이소뷰틸카바모일-페닐)-에톡시-아세트산 76mg(66%)을 수득하였다. 회백색의 고체. MS 333.4([M+H]+).
165.3
(RS)-(2,6-다이플루오로-4-아이소뷰틸카바모일-페닐)-에톡시-아세트산(71mg)을 DMF(3.5㎖)중에 용해시키고 [(4-아미노메틸-페닐)-이미노-메틸]-카밤산 벤질 에스터 다이하이드로클로라이드(문헌[Ch. Lila, Ph. Gloanec, L. Cadet, Y. Herve, J. Fournier, F. Leborgne, T. J. Verbeuren, G. De Nanteuil, Synthetic Communications 1998, 28, 23, 4419-4429]에 따라서 제조됨)(88mg), 다이아이소프로필아민(114mg) 및 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일) 1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)(80mg)을 이후에 첨가하였다. 실온에서 30분동안 교반한 후 AcOEt(10㎖)를 첨가하고 유기 층을 1N HCl(2x10㎖), H2O(10㎖) 및 염수로 세척하였다. 수성 층을 더욱 많은 AcOEt(10㎖)로 추출하였다. 건조한(MgSO4) 후 용매를 증발시키고 조질의 생성물을 HPLC로 정제하여 (RS)-[(4-{[2-(2,6-다이플루오로-4-아이소뷰틸카바모일-페닐)-2-에톡시-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-이미노-메틸]-카밤산 벤질 에스터 30mg(23%)을 수득하였다. 백색의 고체. MS 581.4([M+H]+).
165.4
MeOH(1㎖)중 [(4-{[2-(2,6-다이플루오로-4-아이소뷰틸카바모일-페닐)-2-에톡시-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-이미노-메틸]-카밤산 벤질 에스터(27mg) 및 MeOH(0.3㎖)중 2M NH3의 용액에 미량의 10% Pd/C를 첨가하였다. 혼합물을 1atm H2 하에 두고 4시간동안 실온에서 교반하였다. 여과하고 용매를 증발시켜 4-(RS)-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-3,5-다이플루오로-N-아이소뷰틸-벤즈아미드 하이드로클로라이드 14mg(64%)을 산출하였다. 백색의 고체. MS 447.5([M+H]+).
실시예 166 내지 170
실시예 166 내지 170를 실시예 165에 유사하게 제조하였다. 첫 번째 커플링 단계 대신에 산을 사용하여, 생성물을 제조한 후 TBTU가 실시예 165.3에서 기술된 커플링을 매개한다.
실시예 166
(RS)-4-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-N-에틸-3,5-다이플루오로-벤즈아미드 하이드로클로라이드. 황색조의 고체. MS 419.4([M+H]+).
실시예 167
(RS)-4-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-3,5-다이플루오로-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드 하이드로클로라이드. 황색의 발포체. MS 449.5([M+H]+).
실시예 168
(RS)-4-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-N-사이클로펜틸-3,5-다이플루오로-벤즈아미드 하이드로클로라이드. 황색의 분말. MS 459.6([M+H]+).
실시예 169
(RS)-4-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-3,5-다이플루오로-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-벤즈아미드 하이드로클로라이드. 황색조의 분말. MS 473.3([M+H]+).
실시예 170
(RS)-4-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-N-사이클로프로필메틸-3,5-다이플루오로-벤즈아미드 하이드로클로라이드. MS 445.5([M+H]+).
실시예 171(참조예)
t-뷰틸다이페닐클로로실레인(76.8g)을 30분에 걸쳐서 첨가하고 CH2Cl2(400㎖)중 2,4-다이플루오로페놀(34.6g) 및 이미다졸(19.9g)의 용액을 냉각하였다(0℃). 냉각한 욕을 제거하고 반응 혼합물을 H2O(400㎖), 5% 수성 NaHCO3(300㎖) 및 염수로 세척하기 전에 2시간동안 실온에서 교반하였다. 수성 층을 두 부분 이상의 CH2Cl2(150㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조하고(Na2SO4) 용매를 증발시켜 t-뷰틸-(2,4-다이플루오로-펜옥시)-다이페닐-실레인 102g(99%)을 수득하였다. 무색의 액체.
실시예 172(참조예)
아르곤 하에서 DME(800㎖)중 t-뷰틸-(2,4-다이플루오로-펜옥시)-다이페닐-실레인(102g) 및 1,1,4,7,7-펜타메틸다이에틸렌트라이아민(50.6g)의 용액을 헥세인(182㎖)중에서 1.6N n-BuLi를 1시간에 걸쳐서 첨가하기 전에 -70℃로 냉각하였다. 황색의 용액 1시간동안 -70℃에서 교반하고 톨루엔(113g)중에서 50% 글라이옥살산 에틸에스터를 1시간에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 혼합물을 시간에 걸쳐서 0℃로 가열하기 전에 2시간동안 추가로 -70℃에서 교반하였다. NH4 포화 용액(300㎖)을 첨가하고 2N HCl로 pH를 6으로 낮췄다. 생성물을 AcOEt(2x400㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수(500㎖)로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 용매를 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(헵테인 대 헵테인/AcOEt 9:1)로 (RS)-[3-(t-뷰틸-다이페닐-실란일옥시)-2,6-다이플루오로-페닐]-하이드록시-아세트산 에틸 에스터 70.8g(54%)을 수득하였다. 황색조의 오일. MS 488.5([M+H]+).
실시예 173(참조예)
톨루엔(700㎖)중에서 (RS)-[3-(t-뷰틸-다이페닐-실란일옥시)-2,6-다이플루오로-페닐]-하이드록시-아세트산 에틸 에스터(70.8g), Ag2O(69.7g) 및 요오도에테인(117g)의 혼합물을 68시간동안 90℃에서 교반하였다. 여과하고 용매의 증발 후, 생성물을 MPLC(헵테인 대 헵테인/AcOEt 1:9)에 의해 잔류하는 출발 물질로부터 분리하였다. 회수된 출발 물질로 과정을 반복하였다. (RS)-[3-(t-뷰틸-다이페닐-실란일옥시)-2,6-다이플루오로-페닐]-에톡시-아세트산 에틸 에스터 62.5g(83%)을 수득하였다. 밝은 황색의 오일. MS 498.3 (1, M+); 441.1 (73, [M-tBu]+); 425.2 (33, [M-COOEt]+).
실시예 174(참조예)
THF(250㎖)중 (RS)-[3-(t-뷰틸-다이페닐-실란일옥시)-2,6-다이플루오로-페닐]-에톡시-아세트산 에틸 에스터(62.5g) 및 MeOH(250㎖)의 용액에 H2O(200㎖) 및 LiOH·H2O(10.5g)를 첨가하고 2시간동안 65℃에서 교반하였다. MeOH 및 THF를 증발시키고 수성 잔류물을 헵테인/Et2O 9:1(2x150㎖)로 세척하였다. 유기층을 두 부분의 H2O(200㎖)로 추출하였다. 합한 수성 층을 빙욕에서 냉각하고 25% 수성 HCl 35㎖로 산성화하였다. AcOEt(3x200㎖)로 추출한 후 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 용매를 증발시켜 (RS)-(2,6-다이플루오로-3-하이드록시-페닐)-에톡시-아세트산 28.7g(99%)을 산출하였다. 황색의 점성의 오일. MS 231.2([M-H]-).
실시예 174a(참조예)
EtOH(200㎖)중 (RS)-(2,6-다이플루오로-3-하이드록시-페닐)-에톡시-아세트산(14.8g) 및 EtOH(60㎖)중 1.25N HCl의 용액을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(AcOEt/헵테인 1:1)로 정제하여 (RS)-(2,6-다이플루오로-3-하이드록시-페닐)-에톡시-아세트산 에틸 에스터 15.5g(93%)을 수득하였다. 회백색의 고체. MS 258.9([M-H]-).
실시예 175(참조예)
DMF(600㎖)중 (RS)-(2,6-다이플루오로-3-하이드록시-페닐)-에톡시-아세트산(12.0g)의 용액에[(4-아미노메틸-페닐)-이미노-메틸]-카밤산 벤질 에스터 다이하이드로클로라이드(문헌[Ch. Lila, Ph. Gloanec, L. Cadet, Y. Herve, J. Fournier, F. Leborgne, T. J. Verbeuren, G. De Nanteuil, Synthetic Communications 1998, 28, 23, 4419-4429]에 따라서 제조됨)(18.2g) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸을 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각하고 EDC(15.8g) 및 트라이에틸아민(62㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간동안 0 내지 5℃에서 및 밤새도록 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 CH2Cl2중에 용해시키고 H2O(600㎖) 및 염수(300㎖)로 세척하였다. 수성 층을 더욱 많은 CH2Cl2(2x300㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조하고(Na2SO4) 용매를 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(MeOH중 CH2Cl2/2N NH3 97:3 내지 19:1)로 (RS)-[(4-{[2-(2,6-다이플루오로-3-하이드록시-페닐)-2-에톡시-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-이미노-메틸]-카밤산 벤질 에스터 10.2g(40%)를 산출하였다. 백색의 발포체. MS 498.2([M+H]+).
실시예 176
(RS)-[(4-{[2-(2,6-다이플루오로-3-하이드록시-페닐)-2-에톡시-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-이미노-메틸]-카밤산 벤질 에스터(250mg)를 EtOH(20㎖)에 용해시키고 EtOH(5㎖)중에서 0.9N HCl을 첨가하였다. 10분동안 교반한 후 10% Pd/C(11mg)를 첨가하고 혼합물을 2시간동안 실온에서 1atm H2 하에서 수소화하였다. 여과하고, 용매를 증발시키고 MeCN(4㎖)으로 적정하여 Et2O(5㎖)로 2l회 세척된 고체 생성물을 산출하였다. 진공 상 50℃에서 건조한 후, (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-하이드록시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드 175mg(87%)을 수득하였다. 백색의 고체. MS 364.0([M+H]+).
실시예 177 내지 207, 207a, 207b
실시예 177 내지 207b를 다음 과정에 의해 (RS)-[(4-{[2-(2,6-다이플루오로-3-하이드록시-페닐)-2-에톡시-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-이미노-메틸]-카밤산 벤질 에스터 및 적당한 알콜로부터 두 단계(E1/E2 및 F1/F2)에서 제조하였다:
과정 E1: (RS)-[(4-{[2-(2,6-다이플루오로-3-하이드록시-페닐)-2-에톡시-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-이미노-메틸]-카밤산 벤질 에스터 1.0당량, 알콜 1.1당량, 중합체 결합된 트라이페닐포스핀(약 3mM/g) 약 2당량 및 다이-t-뷰틸아조다이카복실레이트 2.0당량의 혼합물을 2일동안 실온에서 쉐이킹하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 시료 20g 상에 흡수시키고 생성물을 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 시스템중 2N NH3)로 정제하였다.
과정 E2: 알콜 1.25당량 및 40시간동안 교반한 것을 제외하고 E1과 같이.
과정 F1: 과정 E로부터 생성물을 실온에서 및 1atm H2에서 촉매량의 10% Pd/C의 존재하에 EtOH중 EtOH/1.25N HCl 5:1에서 수소화하였다.
과정 F2: EtOH 대신에 MeOH를 제외하고 F1과 같이. 필요하다면 최종 화합물을 HPLC로 정제하였다.
실시예 208
208.1
아르곤 하에서 CH2Cl2(10㎖)중 (RS)-(2,6-다이플루오로-3-하이드록시-페닐)-에톡시-아세트산 에틸 에스터(320mg)의 용액에 구리(II)아세테이트(230mg), 4-플루오로벤젠보론산(516mg) 및 분말화된 MS4(2g)를 첨가하였다. 트라이에틸(622mg)을 첨가한 후, 혼합물을 40시간동안실온에서 교반하였다. 고체를 여거하고 용매를 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(AcOEt:헵테인 1:9 내지 1:1)로 (RS)-[2,6-다이플루오로-3-(4-플루오로-펜옥시)-페닐]-에톡시-아세트산 에틸 에스터 154mg을 갈색조의 오일로서 산출하였다.
208.2
(R,S)-[2,6-다이플루오로-3-(4-플루오로-펜옥시)-페닐]-에톡시-아세트산 에틸 에스터(145mg)를 MeOH/THF 1:1(2㎖) 및 H2O(0.5㎖)중에 용해시키고 LiOH·H2O(36mg)를 첨가하였다. 이 용액을 2시간동안 60℃에서 교반하고 THF 및 MeOH을 증발시키고 잔류물을 H2O(10㎖)로 희석하고 1N HCl(pH=2)로 산성화하였다. 생성물을 AcOEt(2x30㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수(20㎖)로 세척하였다. 건조하고(Na2SO4) 용매를 증발시켜 (RS)-[2,6-다이플루오로-3-(4-플루오로-펜옥시)-페닐]-에톡시-아세트산 140mg을 황색조의 오일로서 산출하였다.
208.3
DMF(5㎖)중 (RS)-[2,6-다이플루오로-3-(4-플루오로-펜옥시)-페닐]-에톡시-아세트산(140mg)의 용액에 [(4-아미노메틸-페닐)-이미노-메틸]-카밤산 벤질 에스터 다이하이드로클로라이드(149mg) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(92mg)을 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각하고 EDC(130mg) 및 트라이에틸아민(0.5㎖)을 첨가하였다. 2시간동안 0 내지 5℃에서 교반한 후 용매를 증발시켜 잔류물을 H2O(25㎖)과 AcOEt(25㎖) 사이에서 분배하였다. 수성 층을 더욱 많은 AcOEt(25㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수(25㎖)로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 용매를 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(AcOEt/헵테인 1:3 to 4:1)로 (R,S)-N-[4-(아미노-벤질옥시카본이미도일이미노-메틸)-벤질]-2-[2,6-다이플루오로-3-(4-플루오로-펜옥시)페닐)-2-에톡시-아세트아미드 120mg을 백색의 결정으로 산출하였다.
208.4
MeOH(10㎖)중에서 (R,S)-N-[4-(아미노-벤질옥시카본이미도일이미노-메틸)-벤질]-2-[2,6-다이플루오로-3-(4-플루오로-펜옥시)페닐)-2-에톡시-아세트아미드(120mg)를 용해시키고 MeOH(2㎖)중에서 1.25N HCl을 첨가하였다. 혼합물을 1시간동안 1atm H2에서 및 실온에서 10% Pd/C(12mg)의 존재하에 수소화하였다. 여과하고 용매를 증발시킨 후 (R,S)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-3-(4-플루오로-펜옥시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드를 MeCN/Et2O로부터 결정화에 의해 수득하였다. 백색의 고체. MS 458.5([M+H]+).
실시예 209 내지 212
실시예 208에 유사하게 실시예 209 내지 212를 제조하였다:
실시예 213
아르곤 하에서 DMF(140㎖)중에서 (RS)-(2,6-다이플루오로-3-하이드록시-페닐)-에톡시-아세트산, 4-아미노메틸-벤조나이트릴 하이드로클로라이드(10.6g) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(9.8g)의 빙냉된 혼합물에 EDC(13.9g) 및 트라이에틸아민(55㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간동안 0℃에서 및 2시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 H2O(250㎖)를 첨가하였다. 생성물을 AcOEt(2x200㎖)로 추출하였다. 유기층을 5% NaHCO3 수용액(100㎖), 염수(100㎖)로 세척하였다. 건조한(Na2SO4) 후 용매를 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(AcOEt/헵테인 2:3)로 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-하이드록시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 7.66g(49%)을 산출하였다. 백색의 고체. MS 364.1([M+NH4]+).
N-하이드록시-벤즈아미딘의 제조를 위한 일반적인 과정 G:
벤조나이트릴 1.0당량을 EtOH중에 용해시키고 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 트라이에틸아민 5.0당량을 첨가하였다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 트라이에틸아민 5.0당량 이상을 추가로 첨가하기 전에 이 용액을 밤새도록 교반하였다. 다시 밤새도록 교반한 후 생성물을 용맥을 증발시키고 칼럼 크로마토그래피로 단리하였다.
N-하이드록시-벤즈아미딘의 환원을 위한 일반적인 과정 H:
n-하이드록시-벤즈아미딘을 EtOH에서 밤새도록 실온에서 및 1atm H2에서 촉매량의 10% Pd/C 및 AcOH 10당량의 존재하에 수소화하였다. 생성물을 여과하고 용매를 증발시켜 단리하였다. 필요하다면 결정화 또는 칼럼 크로마토그래피를 수행하였다.
실시예 214
아르곤 하에서 DMF(10㎖)중 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-하이드록시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드(200mg)의 용액에 CSCO3(226mg) 및 3-브로모펜테인(105mg)을 첨가하였다. 이 용액을 밤새도록 80℃에서 교반하고 용매를 증발시키고 잔류물을 H2O(50㎖)중에 채웠다. 생성물을 AcOEt(2x100㎖)로 추출하였다. 유기층을 H2O(2x50㎖)로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 용매를 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(AcOEt/헵테인 2:3 내지 AcOEt)로 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-에톡시-2-[3-(1-에틸-프로폭시)-2,6-다이플루오로-페닐]-아세트아미드 190mg(79%)을 산출하였다. 이 물질을 과정 G 및 H의 순서에 따라 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-[3-(1-에틸-프로폭시)-2,6-다이플루오로-페닐]-아세트아미드 아세테이트로 전환시켰다. 회백색의 고체. MS 434.4([M+H]+).
실시예 215 및 216
실시예 215를 실시예 214에 유사하게 제조하였다. 실시예 216를 과정 E2, G 및 H의 순서에 따라 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-하이드록시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드로부터 제조하였다.
실시예 217(참조예)
아르곤 하에서 피리딘(50㎖)중 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-하이드록시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드(5.0g)의 용액을 -10℃로 냉각하고 트라이플루오로메테인설폰산 무수물(4.5g)을 10분동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 0℃에서 교반하였다. 더욱 많은 트라이플루오로메테인설폰산 무수물(4.5g)을 30분동안 첨가하고 이를 0℃에서 30분동안 더욱 교반하였다. 피리딘을 증발시키고, H2O(200㎖)를 첨가하고 생성물을 AcOEt(2x100㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 합하고 용매를 증발시키기 전에 건조(Na2SO4)하였다. 칼럼 크로마토그래피(AcOEt/헵테인 내지 AcOEt)로 (R,S)-트라이플루오로-메테인설폰산 3-[(4-사이아노-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-2,4-다이플루오로-페닐 에스터 6.2g(89%)을 산출하였다. 황색의 오일. MS 479.1([M+H]+).
N-하이드록시-벤즈아미딘의 환원을 위한 일반적인 과정 I:
EtOH중 N-하이드록시-벤즈아미딘 0.015M 용액에 AcOH(10당량) 및 란네이-니(Raney-Ni)(2.5당량, 데구사(Degussa) 313 Z유형)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 촉매를 여거하고, 용매를 증발시키고, H2O(초기 EtOH 부피의 [3/5])를 첨가하고 혼합물을 25% 수성 NH4OH(초기 EtOH 부피의 [1/5])로 처리하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/25% 수성 NH4OH)로 정제하였다. 메탄올성 용액을 1.25N HCl/MeOH로 처리한 후 생성물을 하이드로클로라이드로서 단리하였다.
실시예 218
218.1
다이옥세인(20㎖)중 (RS)-트라이플루오로-메테인설폰산 3-[(4-사이아노-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-2,4-다이플루오로-페닐 에스터(570mg)의 용액에 비스(피나콜라토)다이보론(454mg), 무수 KOAc(351mg) 및 [PdCl2(PPh3)2](25mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간동안 100℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 5-브로모피리딘(377mg), 2N Na2CO3 수용액(6㎖) 및 [PdCl2(PPh3)2](25mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간동안 90℃에서 교반하였다. 고체를 여거하고 H2O(100㎖) 및 AcOEt(80㎖)로 세척하였다. 수성 층을 단리하고 더욱 많은 AcOEt(100㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수(2x80㎖)로 세척하고, 합하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(AcOEt/헵테인 3:7 내지 3:1)로 정제하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-피리딘-2-일-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 315mg(65%)을 수득하였다. 무색의 오일. MS 408.3([M+H]+).
218.2
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-피리딘-2-일-페닐)-2-에톡시-아세트아미드(310mg)를 과정 G에 따라서 (RS)-2-(2,6-다이플루오로-3-피리딘-2-일-페닐)-2-에톡시-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-아세트아미드(320mg, 95%)로 전환시켰다. 무색의 오일. MS 441.3([M+H]+).
218.3
(RS)-2-(2,6-다이플루오로-3-피리딘-2-일-페닐)-2-에톡시-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-아세트아미드(315mg)를 과정 I에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-피리딘-2-일-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 다이하이드로클로라이드(225mg, 63%)로 전환시켰다. 회백색의 발포체. MS 425.3([M+H]+).
실시예 219 내지 222
실시예 219 내지 222를 실시예 218에 유사하게 제조하였다:
실시예 223(참조예)
(RS)-[3-(t-뷰틸-다이페닐-실란일옥시)-2,6-다이플루오로-페닐]-메톡시-아세트산 에틸 에스터를 실시예 173에 유사하게 (RS)-[3-(t-뷰틸-다이페닐-실란일옥시)-2,6-다이플루오로-페닐]-하이드록시-아세트산 에틸 에스터 및 요오도메테인으로부터 제조하였다. 황색조의 오일. MS 484.2(4, [M+]+); 427.1(29, [M-tBu]+); 411.2(14, [M-COOEt]+).
실시예 224(참조예)
THF(100㎖)중 TBAF 1.0M 용액을 교반하에서 THF(500㎖)중 (RS)-(2,6-다이플루오로-3-하이드록시-페닐)-메톡시-아세트산 에틸 에스터(38.5g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 용매의 증발시키기 전에 밤새도록 실온에서 교반하였다. 잔류물을 AcOEt/H2O 1:1 600㎖ 사이에서 분배하고 더욱 많은 AcOEt(200㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수 200㎖로 세척하고, 합하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 증발시킨 후 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2, 그후 MeOH중 CH2Cl2/2N NH3 97:3)로 (RS)-(2,6-다이플루오로-3-하이드록시-페닐)-메톡시-아세트산 에틸 에스터 18.3g(94%)을 수득하였다. 황색조의 고체. MS 245.3([M-H]-).
실시예 225(참조예)
THF(40㎖), MeOH(40㎖) 및 H2O중 (RS)-(2,6-다이플루오로-3-하이드록시-페닐)-메톡시-아세트산 에틸 에스터(11.6g) 및 LiOH·H2O의 용액을 2시간동안 65℃에서 교반하였다. 유기 용매를 증발시키고, H2O를 첨가하고(50㎖) pH를 2N HCl로 pH=2로 낮췄다. 생성물을 AcOEt(3x50㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수(100㎖)로 세척하고, 합하고 건조하였다(Na2SO4). 용매를 증발시키고 (RS)-(2,6-다이플루오로-3-하이드록시-페닐)-메톡시-아세트산 9.6g(94%)을 산출하였다. 백색의 고체. MS 217.1([M-H]-).
실시예 226(참조예)
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-하이드록시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-하이드록시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드(실시예 213)에 유사하게 (RS)-(2,6-다이플루오로-3-하이드록시-페닐)-메톡시-아세트산을 제조하였다. 백색의 발포체. MS 330.8([M-H]-).
실시예 227(참조예)
(RS)-트라이플루오로-메테인설폰산 3-[(4-사이아노-벤질카바모일)-메톡시-메틸]-2,4-다이플루오로-페닐 에스터를 (RS)-트라이플루오로-메테인설폰산 3-[(4-사이아노-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-2,4-다이플루오로-페닐 에스터(실시예 217)에 유사하게 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-하이드록시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드로부터 제조하였다. 황색의 오일. MS 482.3([M+NH4]+).
스즈키(Suzuki) 커플링 반응을 위한 일반적인 과정 K:
톨루엔중 (RS)-트라이플루오로-메테인설폰산 3-[(4-사이아노-벤질카바모일)-메톡시-메틸]-2,4-다이플루오로-페닐 에스터(1.0당량)의 0.1M 용액에 K2CO3(1.5당량) 및 보론산(2.0당량)을 첨가하였다. [Pd(PPh)4](0.03당량)를 첨가하기 전에 이를 통해서 이 용액을 10분동안 Ar 버블링에 의해 탈기하였다. 칼럼 크로마토그래피(AcOEt헵테인)에 의해 생성물을 단리하기 전에 반응 혼합물을 밤새도록 100℃에서 교반하였다.
실시예 228 내지 233
실시예 228 내지 233을 과정 K, G 및 H를 순서적으로 수행함에 의해 (RS)-트라이플루오로-메테인설폰산을 3-[(4-사이아노-벤질카바모일)-메톡시-메틸]-2,4-다이플루오로-페닐 에스터로부터 제조하였다. 과정 H는 HCl을 AcOH 10당량으로 교체하여 변형하였다.
실시예 234(참조예)
DMSO(40㎖)중 (RS)-트라이플루오로-메테인설폰산 3-[(4사이아노-벤질카바모일)-메톡시-메틸]-2,4-다이플루오로-페닐 에스터(5.0g)의 용액에 MeOH(21.8㎖), Et3N(4.5㎖), [Pd(OAc)2](73mg) 및 1,3-비스-(다이페닐포스피노)프로페인을 첨가하였다. 이 용액을 일산화 탄소로 포화시켰다. 짙은 반응 혼합물을 2시간동안 70℃ 및 1atm 일산화 탄소에서 교반하였다. 혼합물을 얼음 냉각된 H2O(400㎖) 및 2N HCl 수용액(30㎖)상에 쏟아부었다. 생성물을 AcOEt(2x200㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수(2x200㎖)로 세척하고, 합하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(AcOEt/헵테인 1:9에서 4:1로) 분획화하여 (RS)-3-[(4-사이아노-벤질카바모일)-메톡시-메틸]-2,4-다이플루오로-벤조산 메틸 에스터 2.45g(61%)을 수득하였다. 황색조의 고체.
실시예 235(참조예)
THF/MeOH/H2O 1:1:0.5(75㎖)중 (RS)-3-[(4-사이아노-벤질카바모일)-메톡시-메틸]-2,4-다이플루오로-벤조산 메틸 에스터(2.05g) 및 LiOH·H2O(241mg)의 용액을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 유기 용매를 증발시키고, 얼음 냉각된 H2O(50㎖)를 첨가하고 2N HCl 수용액을 첨가하여 pH를 낮췄다(pH=2). 생성물을 AcOEt(2x120㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수(100㎖)로 세척하고, 합하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 (RS)-3-[(4-사이아노-벤질카바모일)-메톡시-메틸]-2,4-다이플루오로-벤조산 1.80g을 수득하였다. 백색의 고체. MS 359.4([M-H]-).
실시예 236
236.1
아르곤 하에서 DMF(2㎖)중 (RS)-3-[(4-사이아노-벤질카바모일)-메톡시-메틸]-2,4-다이플루오로-벤조산(150mg)의 용액에 1,1'-카보닐다이이미다졸(74mg)을 첨가하였다. 몰폴린을 첨가하기 전에 반응 혼합물을 15분동안 실온에서 교반하였다. 2시간동안 실온에서 교반한 후 하이드록실아민 하이드로클로라이드(289mg) 및 Et3N(0.3㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간동안 실온에서 교반한 후, 이를 H2O(20㎖) 상에 쏟아붓고 AcOEt(2x20㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 용매를 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(AcOEt/MeOH 99:1 to 9:1)로 (RS)-2-[2,6-다이플루오로-3-(몰폴린-4-카보닐)-페닐]-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-2-메톡시-아세트아미드 111mg(58%)을 수득하였다. 백색의 고체. MS 463.5([M+H]+).
236.2
(RS)-2-[2,6-다이플루오로-3-(몰폴린-4-카보닐)-페닐]-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-2-메톡시-아세트아미드(125mg)의 용액을 2일동안 실온에서 및 1atm H2에서 10% Pd/C(13mg) 및 AcOH(143mg)의 존재하에 수소화하였다. 촉매를 여거하고 용매를 증발시켜 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-3-(몰폴린-4-카보닐)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드 아세테이트 115mg을 수득하였다. 회백색의 고체, MS 447.1([M+H]+).
실시예 237 내지 241
실시예 237 내지 241을 실시예 236에 유사하게 제조하였다:
실시예 242 내지 244
실시예 242 내지 244는 미쓰노부 반응(과정 E2), N-하이드록시-벤즈아미딘(과정 G)의 형성 및 벤즈아미딘(과정 I)에서 환원으로 구성된 순서에 의해, (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-하이드록시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드로부터 제조하였다.
실시예 245
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-3-(4-플루오로-펜옥시)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드 아세테이트
245.1
1,2-다이클로로에테인(10㎖)중 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-하이드록시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드(370mg)의 용액에 구리(II)아세테이트(222mg), 4-플루오로벤조산(467mg) 및 분말화된 MS4(2g)를 첨가하였다. Et3N(563mg)를 첨가하고 혼합물을 2일동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 AcOEt로 용리하면서 실리카 겔을 통과시켰다. 칼럼 크로마토그래피(AcOEt/헵테인 1:3에서 3:1로)로 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-3-(4-플루오로-펜옥시)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드 203mg(61%)을 수득하였다. 황색의 오일. MS 427.0([M+H]+).
245.2
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-3-(4-플루오로-펜옥시)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드(200mg)를 (RS)-2-[2,6-다이플루오로-3-(4-플루오로-펜옥시)-페닐]-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-2-메톡시-아세트아미드(174mg, 81%)에서 과정 G에 의해 전환시켰다.
245.3
(RS)-2-[2,6-다이플루오로-3-(4-플루오로-펜옥시)-페닐]-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-2-메톡시-아세트아미드(173mg)의 환원을 과정 H에 의해 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-3-(4-플루오로-펜옥시)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드 아세테이트 176mg(93%)을 산출하였다. 백색의 결정. MS 444.1([M+H]+).
실시예 246
실시예 245와 유사하게 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-3-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드 아세테이트를 제조하였다. 회백색의 결정. MS 427.1([M+H]+).
실시예 247
247.1
1,2-다이메톡시에테인(5㎖)중 (RS)-2-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-아세트아미드(실시예 69.1, 247mg)의 용액에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(73mg)을 첨가하였다. EtOH(2.1㎖)중 페닐보론산(118mg)의 용액 및 물(3㎖)중 탄산 나트륨 (563mg)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간동안 85℃에서 교반하였다. 고체를 여거하고 여과물을 증발시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥세인/EtOAc 2:1=>EtOAc)로 정제하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일)-2-메톡시-아세트아미드(172mg)를 수득하였다. 회백색의 고체. MS 393.1([M+H]+)
247.2
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 고체. MS 410.2([M+H]+)
실시예 248
248.1
실시예 69.1에서 기술된 조질의 4-브로모-2,6-다이플루오로벤즈알데하이드를 용매로서 에탄올/다이옥세인을 사용하여 일반적인 과정 A에 따라서 반응시켰다. 이 반응의 생성물을 이후에 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-2-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-에톡시-아세트아미드를 수득하였다. 황색의 오일.
248.2
실시예 247.1에 유사하게, (RS)-2-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-에톡시-아세트아미드를 페닐보론산과 반응시켜 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일)-2-에톡시-아세트아미드를 수득하였다. 황색의 고체. MS 407.3([M+H]+)
248.3
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일)-2-에톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 고체. MS 424.4([M+H]+)
실시예 249
실시예 248.2 및 248.3에 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여, (RS)-2-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-에톡시-아세트아미드를 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-4-(1H-인돌-5-일)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드로 전환시켰다. 아세트산. 무색의 고체. MS 463.0([M+H]+)
실시예 250
250.1
실시예 247.1에 유사하게, (RS)-2-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-에톡시-아세트아미드(실시예 248.1)를 2-퓨란보론산과 반응시켜 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-퓨란-2-일-페닐)-2-에톡시-아세트아미드를 수득하였다. 회백색의 고체. MS 397.0([M+H]+)
250.2
실시예 15.5에 유사하게, (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-퓨란-2-일-페닐)-2-에톡시-아세트아미드를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 (RS)-2-(2,6-다이플루오로-4-퓨란-2-일-페닐)-2-에톡시-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-아세트아미드를 수득하였다. 무색의 고체. MS 430.0([M+H]+)
250.3
실시예 37.5에 유사하게, (RS)-2-(2,6-다이플루오로-4-퓨란-2-일-페닐)-2-에톡시-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-아세트아미드를 환원시켜 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-퓨란-2-일-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 아세테이트를 수득하였다. 무색의 고체. MS 414.0([M+H]+)
실시예 251
실시예 250.3의 부 생성물로서, N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-4-(테트라하이드로-퓨란-2-일)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 아세트산을 수득하였다. 회백색의 고체. MS 418.0([M+H]+)
실시예 252
252.1
실시예 247.1에 유사하게, (RS)-2-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-에톡시-아세트아미드(실시예 248.1)를 3-하이드록시페닐보론산과 반응시켰다. 이 반응의 생성물을 DMF(실시예 16.4에 유사하게)중에서 에틸브로모아세테이트 및 세슘카보네이트와 알킬화하여 (RS)-{4'-[(4-사이아노-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-3',5'-다이플루오로-바이페닐-3-일옥시}-아세트산 에틸 에스터를 수득하였다. 무색의 오일. MS 509.1([M+H]+)
252.2
(RS)-{4'-[(4-사이아노-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-3',5'-다이플루오로-바이페닐-3-일옥시}-아세트산 에틸 에스터를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-4'-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-3',5'-다이플루오로-바이페닐-3-일옥시-아세트산 에틸 에스터 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 발포체. MS 526.2([M+H]+)
252.3
실시예 20.1에 유사하게, (RS)-{4'-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-3',5'-다이플루오로-바이페닐-3-일옥시}-아세트산 에틸 에스터 하이드로클로라이드를 (RS)-{4'-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-3',5'-다이플루오로-바이페닐-3-일옥시}-아세트산으로 가수분해하였다. 무색의 고체. MS 498.3([M+H]+)
실시예 252.1 및 252.2에서 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여, (RS)-2-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-에톡시-아세트아미드(실시예 248.1)를 다음 화합물로 전환시켰다:
실시예 253
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(3'-카바모일메톡시-3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드, MS 497.2([M+H]+)
실시예 254
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[3,5-다이플루오로-3'-(2-하이드록시-에톡시)-바이페닐-4-일]-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드, MS 484.3([M+H]+)
실시예 255
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[3'-(3-다이메틸아미노-프로폭시)-3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일]-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드, MS 525.3([M+H]+)
실시예 256
256.1
실시예 247.1에 유사하게, (RS)-2-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-에톡시-아세트아미드(실시예 248.1)를 2-하이드록시페닐보론산과 반응시켜 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(3,5-다이플루오로-2'-하이드록시-바이페닐-4-일)-2-에톡시-아세트아미드를 수득하였다. 회백색의 고체. MS 423.0([M+H]+)
256.2
실시예 22.1에 유사하게, (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(3,5-다이플루오로-2'-하이드록시-바이페닐-4-일)-2-에톡시-아세트아미드를 미쓰노부 반응에서 THF중 2-벤질옥시-에탄올, 다이에틸 아조다이카복실레이트 및 트라이페닐 포스핀과 반응시켜 (RS)-2-[2'-(2-벤질옥시-에톡시)-3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일]-N-(4-사이아노-벤질)-2-에톡시-아세트아미드를 수득하였다. 황색의 오일. MS 557.2([M+H]+)
256.3
(RS)-2-[2'-(2-벤질옥시-에톡시)-3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일]-N-(4-사이아노-벤질)-2-에톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-2-[2'-(2-벤질옥시-에톡시)-3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일]-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 고체. MS 574.3([M+H]+)
실시예 257
257.1
실시예 16.4에 유사하게, (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(3,5-다이플루오로-2'-하이드록시-바이페닐-4-일)-2-에톡시-아세트아미드(실시예 256.1)를 DMF중 1-클로로-2-다이메틸아미노에테인 하이드로클로라이드 및 세슘 카보네이트와 반응시켜 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-[2'-(2-다이메틸아미노-에톡시)-3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일]-2-에톡시-아세트아미드를 수득하였다. 무색의 고체. MS 494.1([M+H]+)
257.2
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-[2'-(2-다이메틸아미노-에톡시)-3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일]-2-에톡시-아세트아미드 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2'-(2-다이메틸아미노-에톡시)-3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일]-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 고체. MS 511.1([M+H]+)
실시예 257.1 및 257.2에서 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여, (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(3,5-다이플루오로-2'-하이드록시-바이페닐-4-일)-2-에톡시-아세트아미드(실시예 256.1)를 다음 화합물로 전환시켰다:
실시예 258
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[3,5-다이플루오로-2'-(2-하이드록시-에톡시)-바이페닐-4-일]-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드, MS 484.1([M+H]+)
실시예 259
(RS)-{4'-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-3',5'-다이플루오로-바이페닐-2-일옥시}-아세트산 에틸 에스터 하이드로클로라이드, MS 526.2([M+H]+)
실시예 260
실시예 20.1에 유사하게, (RS)-14'-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-3',5'-다이플루오로-바이페닐-2-일옥시]-아세트산 에틸 에스터 하이드로클로라이드를 (RS)-{4'-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-3',5'-다이플루오로-바이페닐-2-일옥시}-아세트산으로 가수분해하였다. 무색의 고체. MS 496.4([M-H]-)
실시예 261
261.1
실시예 16.4에 유사하게, (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(3,5-다이플루오로-2'-하이드록시-바이페닐-4-일)-2-에톡시-아세트아미드(실시예 256.1)를 DMF중 요오도아세트아미드 및 세슘 카보네이트로 알킬화하였다. 이 반응의 생성물을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 실시예 15.5에 유사하게 (RS)-2-(2'-카바모일메톡시-3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일)-2-에톡시-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-아세트아미드를 수득하였다. 무색의 고체. MS 513.1([M+H]+)
261.2
실시예 37.5에 유사하게, (RS)-2-(2'-카바모일메톡시-3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일)-2-에톡시-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-아세트아미드를 환원시켜 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2'-카바모일메톡시-3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일)-2-에톡시-아세트아미드 아세테이트를 수득하였다. 무색의 고체. MS 497.2([M+H]+)
실시예 262
262.1
DMSO(9㎖)중 (RS)-2-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-에톡시-아세트아미드(실시예 248.1, 800mg)의 용액에 비스(피나콜라토)다이보론(546mg), 아세테이트 칼륨(581mg) 및 다이클로로(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)팔라듐(II)(44mg)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 5시간동안 및 50℃에서 밤새도록 교반하였다. 다이클로로(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 팔라듐(II)(44mg)를 첨가하고 혼합물을 85℃에서 8시간동안 및 50℃에서 밤새도록 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 얼음 물을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥세인/EtOAc 4:1=>EtOAc)로 정제하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드(625mg)를 수득하였다. 회백색의 고체. MS 457.3([M+H]+)
262.2
1,2-다이메톡시에테인(8㎖)중 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드(300mg)의 교반된 용액에 4-브로모피리딘 하이드로클로라이드(387mg)를 첨가하였다. 물(2.1㎖)중 탄산 나트륨(210mg) 및 다이클로로(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)팔라듐(II)(48mg)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 4시간동안 및 실온에서 밤새도록 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 얼음 물을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥세인/EtOAc 2:1=>EtOAc)로 정제하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-피리딘-4-일-페닐)-2-에톡시-아세트아미드(189mg)를 수득하였다. 회백색의 고체. MS 408.2([M+H]+)
262.3
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-피리딘-4-일-페닐)-2-에톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-피리딘-4-일-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 고체. MS 425.2([M+H]+)
실시예 262.2 및 262.3에서 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여, (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드(실시예 262.1)를 다음 화합물로 전환시켰다:
실시예 263
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-피리미딘-5-일-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드, MS 426.2([M+H]+)
실시예 264
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-피리미딘-2-일-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드, MS 426.1([M+H]+)
실시예 265
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-피리딘-2-일-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드, MS 425.1([M+H]+)
실시예 266
(RS)-2-[4-(2-아미노-피리미딘-5-일)-2,6-다이플루오로-페닐]-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드, MS 441.0([M+H]+)
실시예 267
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-피리딘-3-일-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드, MS 424.6([M]+)
실시예 268
(RS)-2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-2,6-다이플루오로-페닐]-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드, MS 440.1([M+H]+)
실시예 269
(RS)-2-[4-(5-아미노-피리딘-2-일)-2,6-다이플루오로-페닐]-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드, MS 440.0([M+H]+)
실시예 270
(RS)-4'-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-3',5'-다이플루오로-바이페닐-3-카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드, MS 482.1([M+H]+)
실시예 271
(RS)-(2-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐]-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드, MS 440.3([M+H]+)
실시예 272
실시예 20.1에 유사하게, (RS)-4'-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-3',5'-다이플루오로-바이페닐-3-카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드(실시예 270)를 (RS)-4'-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-3',5'-다이플루오로-바이페닐-3-카복실산으로 가수분해하였다. 회백색의 고체. MS 468.1([M+H]+)
실시예 273
실시예 15.4에 유사하게, (RS)-(2-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐]-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드(실시예 271)를 DMF중 에틸클로로포르메이트 및 트라이에틸아민과 반응시켜 (RS)-[아미노-[4-({2-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐]-2-에톡시-아세틸아미노]-메틸)-페닐]-메틸렌}-카밤산 에틸 에스터를 수득하였다. 회백색의 고체. MS 512.1([M+H]+)
실시예 274
DMF(1㎖)중 (RS)-(2-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐]-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드(실시예 271, 60mg)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(27mg) 및 트라이에틸아민(38mg)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2.5 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc과 얼음 물 사이에서 분배시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조하고, 여과하고 농축시켜 (RS)2-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐]-2-에톡시-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-아세트아미드(57mg)를 수득하였다. 무색의 고체. MS 456.0([M+H]+)
실시예 275
275.1
실시예 262.2에 유사하게, (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드(실시예 262.1)를 2-브로모벤즈알데하이드와 반응시켜 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(3,5-다이플루오로-2'-포르밀-바이페닐-4-일)-2-에톡시-아세트아미드를 수득하였다. 회백색의 고체. MS 435.0([M+H]+)
275.2
0℃에서 EtOH(1.2㎖)중에서 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(3,5-다이플루오로-2'-포르밀-바이페닐-4-일)-2-에톡시-아세트아미드(500mg)의 현탁액에 보로하이드라이드 나트륨(91mg)을 첨가하였다. 5분 후 빙욕을 제거하였다. 얼음 물을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥세인/EtOAc 1:2=>EtOAc)로 정제하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(3,5-다이플루오로-2'-하이드록시메틸-바이페닐-4-일)-2-에톡시-아세트아미드(413mg)를 수득하였다. 무색의 고체. MS 437.0([M+H]+)
275.3
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(3,5-다이플루오로-2'-하이드록시메틸-바이페닐-4-일)-2-에톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(3,5-다이플루오로-2'-하이드록시메틸-바이페닐-4-일)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 고체. MS 454.0([M+H]+)
실시예 276
실시예 275.3의 부 생성물로서, (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2'-클로로메틸-3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일)-2-에톡시-아세트아미드를 수득하였다. 무색의 고체. MS 472.0([M+H]+)
실시예 277
277.1
실시예 15.5에 유사하게, (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(3,5-다이플루오로-2'-포르밀-바이페닐-4-일)-2-에톡시-아세트아미드(실시예 275.1)를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 (RS)-2-[3,5-다이플루오로-2'-(하이드록시이미노-메틸)-바이페닐-4-일]-2-에톡시-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-아세트아미드를 수득하였다. 무색의 고체. MS 483.1([M+H]+)
277.2
실시예 37.5에 유사하게, (RS)-2-[3,5-다이플루오로-2'-(하이드록시이미노-메틸)-바이페닐-4-일]-2-에톡시-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-아세트아미드를 환원시켜 (RS)-2-(2'-아미노메틸-3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 아세테이트를 수득하였다. 밝은 녹색의 고체. MS 453.4([M+H]+)
실시예 278
278.1
2-플루오로-3-하이드록시-4-메톡시-벤즈알데하이드(CAS 79418-73-8)를 실시예 16.4에 유사하게 벤질화하여 3-벤질옥시-2-플루오로-4-메톡시-벤즈알데하이드를 수득하였다. 밝은 황색의 오일. MS 260.1([M]+)
278.2
3-벤질옥시-2-플루오로-4-메톡시-벤즈알데하이드를 일반적인 과정 A에 따라서 (RS)-(3-벤질옥시-2-플루오로-4-메톡시-페닐)-메톡시-아세트산으로 전환시켰다. 무색의 검. MS 319.1([M-H]-)
278.3
(RS)-(3-벤질옥시-2-플루오로-4-메톡시-페닐)-메톡시-아세트산을 실시예 16.2에 유사하게 수소화에 의해 탈벤질화(debenzylation)한 후 일반적인 과정 C에 따라서 4-아미노벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-3-하이드록시-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 회백색의 발포체. MS 345.1([M+H]+)
278.4
실온에서 아르곤 대기하에 CH2Cl2중 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-3-하이드록시-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드(150mg), 페닐 보론산(58mg), 구리(II) 아세테이트(79mg), 피리딘(0.18㎖) 및 활성화된 분자체(4 A)의 혼합물을 24시간동안 교반하였다. 더욱 많은 구리(II) 아세테이트(40mg), 페닐 보론산(29mg) 및 피리딘(0.9㎖)을 혼합물에 첨가하고 16시간동안 교반을 지속하였다. 혼합물을 여과하고 케이크를 15㎖ CH2Cl2로 세척하였다. 여과물을 1.0N HCl(25㎖), 1.0N NaOH(25㎖) 및 염수(25㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 농축하여(회전증기) 조질의 생성물을 갈색의 검으로 남겼다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥세인=> 사이클로헥세인/EtOAc 2:3)로 정제하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-4-메톡시-3-펜옥시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드(107mg)를 회백색의 발포체로 수득하였다. MS 421.2([M+H]+)
278.5
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-4-메톡시-3-펜옥시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-플루오로-4-메톡시-3-펜옥시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 고체. MS 438.3([M+H]+)
실시예 279
279.1
다이클로로메테인(25㎖)중 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드(1g, 실시예 80.4)의 용액에 트라이에틸아민(1.02㎖) 및 DMAP(39mg)를 첨가하였다. 빙욕으로 냉각하여 0℃로 온도를 유지하면서, 트라이플루오르메테인 설폰 무수물(0.63㎖)을 천천히 첨가하였다. 빙욕을 15분 후 제거하였다. 5시간동안 실온에서 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메테인으로 희석하고, 물, KHCO3 용액(10%) 및 다시 물로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥세인=>사이클로헥세인/EtOAc 1:1)로 정제하여 (RS)-트라이플루오로-메테인설폰산 2-[(4-사이아노-벤질카바모일)-메톡시-메틸]-3-플루오로-페닐 에스터(1.16g)를 밝은 황색의 고체로 수득하였다. MS 447.2([M+H]+)
279.2
TEA(10㎖)중 (RS)-트라이플루오로-메테인설폰산 2-[(4-사이아노-벤질카바모일)-메톡시-메틸]-3-플루오로-페닐 에스터(600mg) 및 PPh3(42mg)의 용액을 반응 혼합물을 통하여 아르곤 흐름을 통과시켜 탈산소화하였다. 에틴일트라이메틸실레인(0.28㎖) 및 팔라듐(II)아세테이트(9mg)를 첨가하였다. 혼합물을 5시간동안 50℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥세인=>사이클로헥세인/EtOAc 7:3)로 정제하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-6-트라이메틸실란일에틴일-페닐)-2-메톡시-아세트아미드(278mg)를 회백색의 고체로 수득하였다. MS 395.2([M+H]+)
279.3
EtOH(10㎖)중 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-6-트라이메틸실란일에틴일-페닐)-2-메톡시-아세트아미드(214mg)의 용액을 K2CO3(82mg)로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 물로 채우고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조하고 농축시켜 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-6-트라이메틸실란일에틴일-페닐)-2-메톡시-아세트아미드(150mg)를 회백색의 고체로 수득하였다. MS 323.2([M+H]+)
279.4
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-6-트라이메틸실란일에틴일-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-에틴일-6-플루오로-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 밝은 황색의 고체. MS 340.1([M+H]+)
실시예 280
실시예 16.2에 유사하게 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-에틴일-6-플루오로-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드를 수소화하여 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-에틸-6-플루오로-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다. 회백색의 고체. MS 344.2([M+H]+)
실시예 281
281.1
DMF(10㎖)중에서 (RS)-트라이플루오로-메테인설폰산 2-[(4-사이아노-벤질카바모일)-메톡시-메틸]-3-플루오로-페닐 에스터(520mg, 실시예 279.1)의 현탁액을 100℃로 가열하고 TEA(0.49㎖), 테트라하이드로-2-(2-프로프인일옥시)-2H-피란(0.33㎖) 및 Cu(I)I(18mg)로 처리하였다. 반응 혼합물을 반응 혼합물을 통하여 아르곤 흐름을 통과시켜 탈기하였다. 그후, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(32mg)를 첨가하였다. 반응물을 6시간동안 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 H2O로 채웠다. 유리 미세섬유 여과기를 통하여 여과한 후, 상을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥세인=>사이클로헥세인/EtOAc 3:2)로 정제하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-{2-플루오로-6-[3-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-프로프-1-인일]-페닐}-2-메톡시-아세트아미드를 회백색의 고체로 수득하였다. MS 454.3([M+NH4] +)
281.2
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-{2-플루오로-6-[3-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-프로프-1-인일]-페닐}-2-메톡시-아세트아미드를 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2-플루오로-6-(3-하이드록시-프로프-1-일)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 밝은 황색의 고체. MS 370.2([M+H]+)
실시예 282
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2-플루오로-6-(3-하이드록시-프로프-1-인일)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드를 실시예 16.2에 유사하게 수소화하여 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2-플루오로-6-(3-하이드록시-프로필)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다. 백색의 고체. MS 374.2([M+H]+)
실시예 283
283.1
실시예 57.1에서 기술된 바와 같이 유사한 과정을 사용하여 (RS)-트라이플루오로-메테인설폰산 2-[(4-사이아노-벤질카바모일)-메톡시-메틸]-3-플루오로-페닐 에스터(실시예 279.1)를 페닐 보론산과 반응시켜 (RS)-N-(4 -사이아노-벤질)-2-(3-플루오로-바이페닐-2-일)-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다. 고체. MS 375.3([M+H]+)
283.2
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(3-플루오로-바이페닐-2-일)-2-메톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(3-플루오로-바이페닐-2-일)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 고체. MS 392.3([M+H]+)
실시예 283에서 기술된 바와 같이 유사한 과정을 사용하여 (RS)-트라이플루오로-메테인설폰산을 2-[(4-사이아노-벤질카바모일)-메톡시-메틸]-3-플루오로-페닐 에스터(실시예 279.1)를 실시예 284 내지 286에서 다음 화합물로 전환시켰다.
실시예 284
(RS)-2-(3'-아미노-3-플루오로-바이페닐-2-일)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드. 백색의 고체. MS 407.4([M+H]+)
실시예 285
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(3-플루오로-3'-나이트로-바이페닐-2-일)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드. 회백색의 고체. MS 437.2([M+H]+)
실시예 286
(RS)-2-[2-(6-아미노-피리딘-2-일)-6-플루오로-페닐]-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-아세트아미드 아세테이트. 회백색의 고체. MS 408.3([M+H]+)
실시예 287
287.1
실시예 16.4에 유사하게 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드(실시예 80.4)를 에틸 브로모아세테이트와 반응시켜 (RS)-{2-[(4-사이아노-벤질카바모일)-메톡시-메틸]-3-플루오로-펜옥시}-아세트산 메틸 에스터를 수득하였다. 황색의 오일. MS 387.2([M+H]+)
287.2
(RS)-{2-[(4-사이아노-벤질카바모일)-메톡시-메틸]-3-플루오로-펜옥시}-아세트산 메틸 에스터를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-{2-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-메톡시-메틸]-3-플루오로-펜옥시}-아세트산 메틸 에스터 아세테이트로 전환시켰다. 백색의 고체. MS 404.3([M+H]+)
실시예 288
실시예 20.1에 유사하게 (RS)-{2-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-메톡시-메틸]-3-플루오로-펜옥시}-아세트산 메틸 에스터 아세테이트를 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-플루오로-6-펜옥시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 백색의 고체. MS 390.2([M+H]+)
실시예 289
실시예 287에서 기술된 바와 같이 유사한 과정을 사용하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드(실시예 80.4)를 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2-(3-다이메틸아미노-프로폭시)-6-플루오로-페닐]-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 백색의 고체. MS 417.2([M+H]+)
실시예 290
실시예 278.4 및 실시예 278.5에서 기술된 바와 같이 유사한 과정을 사용하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드(실시예 80.4)를 (4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-플루오로-6-펜옥시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 백색의 고체. MS 408.2([M+H]+)
실시예 291
291.1
(RS)-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-에톡시-아세트산(실시예 101.3)을 일반적인 과정 B에 따라서 4-아미노 벤조나이트릴과 커플링하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드를 수득하였다. 무색의 오일. 291.2
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 백색의 고체. MS 378.3([M+H]+)
실시예 292
292.1
실시예 101.1, 101.2 및 101.3에서 기술된 바와 같이 유사한 과정을 사용하여 1-벤질옥시-3,5-다이플루오로-벤젠(CAS 176175-97-6)을 (RS)-(4-벤질옥시-2,6-다이플루오로-페닐)-에톡시-아세트산으로 전환시켰다. 밝은 황색의 오일. MS 321.1([M-H]-)
292.2
(RS)-(4-벤질옥시-2,6-다이플루오로-페닐)-에톡시-아세트산을 일반적인 과정 B에 따라서 (RS)-2-(4-벤질옥시-2,6-다이플루오로-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-에톡시-아세트아미드로 전환시켰다. 무색의 오일. MS 437.2([M+H]+)
292.3
(RS)-2-(4-벤질옥시-2,6-다이플루오로-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-에톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-2-(4-벤질옥시-2,6-다이플루오로-페닐)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 고체. MS 454.3([M+H]+)
실시예 293
293.1
실시예 16.2에 유사하게 (RS)-(4-벤질옥시-2,6-다이플루오로-페닐)-에톡시-아세트산(실시예 292.1)을 탈벤질화하여 (RS)-(2,6-다이플루오로-4-하이드록시-페닐)-에톡시-아세트산을 수득하였다. 밝은 황색의 고체. MS 255.1([M+Na]+)
293.2
일반적인 과정 B에 따라서 (RS)-(2,6-다이플루오로-4-하이드록시-페닐)-에톡시-아세트산을 4-아미노 벤조나이트릴과 반응시켜 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-하이드록시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드를 수득하였다. 무색의 고체. MS 345.0([M-H]-)
293.3
실시예 16.4에 유사하게 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-하이드록시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드를 아이소프로필 요오다이드와 반응시켜 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-아이소프로폭시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드를 수득하였다. 무색의 오일. MS 387.1([M-H]-)
293.4
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-아이소프로폭시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-아이소프로폭시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 발포체. MS 406.2([M+H]+)
실시예 294
294.1
실시예 22.1에 유사하게 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-하이드록시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드(실시예 293.2)를 2-(하이드록시메틸)-피리딘과 반응시켜 (RS)-(4-사이아노-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드를 수득하였다. 무색의 오일.
294.2
일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-(4-사이아노-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드를 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 고체. MS 455.2([M+H]+)
실시예 295
실시예 15.5에 유사하게 (RS)-(4-사이아노-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드(실시예 294.1)를 (RS)-2-[2,6-다이플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-2-에톡시-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-아세트아미드로 전환시켰다. 무색의 발포체. MS 471.2([M+H]+)
실시예 296
실시예 15.4에 유사하게 (RS)-(4-사이아노-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드(실시예 294.1)를 에틸 클로로포르메이트와 반응시켜 (RS)-{아미노-[4-({2-[2,6-다이플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-2-에톡시-아세틸아미노}-메틸)-페닐]-메틸렌}-카밤산 에틸 에스터를 수득하였다. 무색의 발포체. MS 527.2([M+H]+)
실시예 294.1 및 294.2에서 기술된 바와 같이 유사한 과정을 사용하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-하이드록시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드(실시예 293.2)를 실시예 297 및 298의 다음 화합물로 전환시켰다.
실시예 297
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드. 무색의 발포체. MS 455.2([M+H]+)
실시예 298
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-4-(피리딘-4-일메톡시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드. 밝은 황색의 발포체. MS 455.2([M+H]+)
실시예 299
299.1
실시예 278.4에 유사하게 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-하이드록시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드(실시예 293.2)를 페닐 보론산과 반응시켜 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-펜옥시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드를 수득하였다. 밝은 황색의 고체. MS 423.1([M+H]+)
299.2
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-펜옥시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-펜옥시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 백색의 고체. MS 440.2([M+H]+)
실시예 300
실시예 22에서 기술된 바와 같이 유사한 과정을 사용하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-하이드록시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드(실시예 293.2)를 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 발포체. MS 441.2([M+H]+)
실시예 293.3 및 293.4에서 기술된 바와 같이 유사한 과정을 사용하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-하이드록시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드(실시예 213)로 전환시켰다.
실시예 301
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-아이소프로폭시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드. 무색의 발포체. MS 406.3([M+H]+)
실시예 302
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(3-카바모일메톡시-2,6-다이플루오로-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드. 무색의 발포체. MS 421.1([M+H]+)
실시예 294에서 기술된 바와 같이 유사한 과정을 사용하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-하이드록시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드(실시예 213) 실시예 303의 화합물로 전환시켰다.
실시예 303
(RS)-2-[3-(2-벤질옥시-에톡시)-2,6-다이플루오로-페닐]-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드. 무색의 발포체. MS 498.3([M+H]+)
실시예 304
생성물(하기)을 실시예 26의 제조에서 부 생성물로서 단리하였다. (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-3-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드. 무색의 발포체. MS 408.3([M+H]+)
실시예 305
실시예 299에 유사한 과정을 사용하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-하이드록시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드(실시예 213)를 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-펜옥시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 아세테이트로 전환시켰다. 고체. MS 408.3([M+H]+)
실시예 306
실시예 283에 유사한 과정을 사용하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-하이드록시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드(실시예 213)를 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,4-다이플루오로-바이페닐-3-일)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 무색의 고체. MS 424.2([M+H]+)
실시예 307
307.1
다이옥세인(80㎖)중 2,4-다이플루오르벤조산(20.8g) 및 N-에틸다이아이소프로필아민(26.8㎖)의 교반된 용액을 실온에서 및 아르곤 대기하에서 다이페닐 포스포릴 아자이드(37.9㎖; 매우 발열성) 및 t-뷰탄올(80㎖)로 처리하였다. 그후, 혼합물을 90℃로 가열하고 16시간동안 교반을 지속하였다. 혼합물(갈색의 용액)을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 동일한 시간에서 탈색된 목탄으로 처리하고, 최종적으로 셀라이트 패드 상에서 여과하였다. 황색의 여과물을 농축하여 조질의 생성물을 오렌지색의 오일로서 남겼다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥세인/EtOAc 85:15)로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고 농축시켰다. 잔류물(백색의 고체를 함유하는 황색의 오일)을 50㎖ 헵테인으로 채웠다. 고체(커티우스(Curtius) 반응동안 부 생성물로서 형성된 대칭 유레아)를 여거하였다. 여과물을 농축하였다. 잔류물을 쿠겔로어(Kugelrohr) 오븐에서 증발시켜(0.73mbar, 120℃) (2,4-다이플루오로-페닐)-카밤산 t-뷰틸 에스터(24.9g)를 밝은 황색의 오일로 수득하였다.
307.2
아르곤 대기하에서 THF(50㎖)중 (2,4-다이플루오로-페닐)-카밤산 t-뷰틸 에스터(5g)의 교반되고, 냉각된(-78℃) 용액에 헥세인(28.6㎖)중에서 BuLi 1.6M 용액을 20분동안 적가하였다(첨가동안 -68℃ 미만의 온도). 첨가를 완료했을 때, 혼합물을(오렌지색으로 변한 후 밝은 적색으로 변함) -78℃에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 그후, DMF(7.55㎖)를 10분동안 첨가하고(온도 -70℃ 미만) -78℃에서 15분동안 교반을 지속하였다. 혼합물이 압착된 덩어리로 변할 때(더욱 많은 교반하지 않음), 실온으로 가온하였다. 물(50㎖)을 첨가하고 3N HCl을 적가하여 pH를 3으로 설정하였다. EtOAc(50㎖)를 첨가하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥세인=>사이클로헥세인/EtOAc 85:15)로 정제하여 (2,4-다이플루오로-3-포르밀-페닐)-카밤산 t-뷰틸 에스터(1.75g)를 회백색의 고체로 수득하였다.
307.3
일반적인 과정 A에 따라서 (2,4-다이플루오로-3-포르밀-페닐)-카밤산 t-뷰틸 에스터를 (RS)-(3-t-뷰톡시카보닐아미노-2,6-다이플루오로-페닐)-메톡시-아세트산으로 전환시켰다. 오렌지색의 검. MS 316.1([M-H]-)
307.4
일반적인 과정 C에 따라서 (RS)-(3-t-뷰톡시카보닐아미노-2,6-다이플루오로-페닐)-메톡시-아세트산을 4-아미노 벤조나이트릴과 반응시켜 (RS)-{3-[(4-사이아노-벤질카바모일)-메톡시-메틸]-2,4-다이플루오로-페닐}-카밤산 t-뷰틸 에스터를 수득하였다. 고체. MS 430.3([M-H]-)
307.5
실온에서 아르곤 대기하에 다이옥세인(10㎖)중 (RS)-{3-[(4-사이아노-벤질카바모일)-메톡시-메틸]-2,4-다이플루오로-페닐}-카밤산 t-뷰틸 에스터(514mg)의 용액에 교반된 다이옥세인(6㎖)중 4M HCl 용액을 첨가하였다. 그후, 실온에서 3시간동안 교반을 지속하였다. 밝은 황색의 용액을 농축시켰다. 고체 잔류물을 EtOAc에 현탁시키고 1N NaOH로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥세인=>사이클로헥세인/EtOAc 2:3)로 정제하여 (RS)-2-(3-아미노-2,6-다이플루오로-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-아세트아미드(215mg)를 회백색의 고체로 수득하였다. MS 332.3([M+H]+)
307.6
실온에서 다이클로로메테인중 (RS)-2-(3-아미노-2,6-다이플루오로-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-아세트아미드(130mg)의 교반된 용액에 연속적으로 무수 4A 분자체(50mg), 페닐 보론산(96mg), 트라이에틸아민(0.11㎖), 구리(II) 아세테이트(71mg) 및 TEMPO(67mg)를 첨가하였다. "CaCl2 트랩"을 플라스크 상에 장치시키고 주말동안 실온에서 교반을 지속하였다. 그후, 고체를 여거하고 EtOAc로 세척하였다. 짙은 갈색의 여과물을 농축시켜 짙은 갈색의 잔류물을 남겼다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥세인=>사이클로헥세인/EtOAc 3:2)로 정제하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-페닐아미노-페닐)-2-메톡시-아세트아미드(123mg)를 밝은 회색의 검으로 수득하였다. MS 408.3([M+H]+)
307.7
실시예 15.5에 유사하게 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-페닐아미노-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 (RS)-2-(2,6-다이플루오로-3-페닐아미노-페닐)-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-2-메톡시-아세트아미드로 전환시켰다. 회백색의 고체. MS 441.6([M+H]+)
307.8
실온에서 아르곤 대기하에 에탄올(5㎖)중 (RS)-2-(2,6-다이플루오로-3-페닐아미노-페닐)-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-2-메톡시-아세트아미드(106mg)의 교반된 용액에 아세트산 및 촉매량의 라네이(Raney)-니켈을 5 소적 첨가하였다. 그후, 혼합물을 실온에서 수소 대기하에서 23시간동안 교반하였다. 촉매를 여거하고 여과물을 농축하였다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/아세톤/H2O/HOAc 6:2:1:1)를 사용하여 정제하고 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-페닐아미노-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 아세테이트(92mg)를 회백색의 고체로 수득하였다. MS 425.5([M+H]+)
실시예 308
308.1
실온에서 아르곤 대기하에 THF(5㎖)중 (RS)-2-(3-아미노-2,6-다이플루오로-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-아세트아미드(실시예 307.5) 81mg)의 교반된 용액에 N-에틸다이아이소프로필아민(0.017㎖) 및 2-요오도프로페인(0.01㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 가열하고 17시간동안 교반을 지속하였다. 더욱 많은 2-요오도프로페인(0.1㎖) 및 N-에틸다이아이소프로필아민(0.17㎖)을 첨가하고 환류하에서 7시간동안 교반을 지속하였다. DMF(5㎖)를 첨가하고 혼합물을 120℃에서 21시간동안 교반하였다. 혼합물이 밝은 갈색으로 변했다. 더욱 많은 DMF(5㎖), N-에틸다이아이소프로필아민(0.35㎖) 및 2-요오도프로페인(0.2㎖)을 첨가하고 90℃에서 17시간동안 교반을 지속하였다.
혼합물을 실온으로 냉각하고, 20㎖ 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 농축시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(사이클로헥세인=>사이클로헥세인/EtOAc 1:1)로 정제하여 N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-아이소프로필아미노-페닐)-2-메톡시-아세트아미드(28mg)를 밝은 갈색의 검으로 수득하였다.
308.2
실시예 307.7 및 307.8에 유사하게 N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-아이소프로필아미노-페닐)-2-메톡시-아세트아미드를 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-아이소프로필아미노-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 아세테이트로 전환시켰다. 밝은 녹색의 결정. MS 391.3([M+H]+)
실시예 309
309.1
실시예 87.2에 유사하게 (RS)-2-(3-아미노-2,6-다이플루오로-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-아세트아미드(실시예 30.5)를 아세틸 클로라이드와 반응시켜 (RS)-2-(3-아세틸아미노-2,6-다이플루오로-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-아세트아미드를 백색의 발포체로 수득하였다.
309.2
일반적인 과정 D를 사용하여 (RS)-2-(3-아세틸아미노-2,6-다이플루오로-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-아세트아미드를 (RS)-2-(3-아세틸아미노-2,6-다이플루오로-페닐)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 고체. MS 391.3([M+H]+)
실시예 310
실시예 309에 유사하게 (RS)-2-(3-아미노-2,6-다이플루오로-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-메톡시-아세트아미드(실시예 30.5)를 (RS)-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-페닐아세틸아미노-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 고체. MS 467.4([M+H]+)
실시예 311
311.1
톨루엔(200㎖)중 2,4-다이플루오로벤즈알데하이드(15.4㎖)의 교반된 용액을 에틸렌 글라이콜(23.2㎖) 및 p-톨루엔 설폰산(0.53g)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 5시간동안 환류 가열한(딘-스칼크(Dean-Stark) 트랩) 후, 실온으로 냉각하고 얼음에 쏟아부었다. 유기 층을 분리 제거하고, 10% KHCO3-용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켜 2-(2,4-다이플루오로-페닐)-[1,3]다이옥솔레인(26.8g)을 밝은 황색의 오일로 수득하였다. MS 186.1([M]+)
311.2
실시예 101.1, 101.2 및 101.3의 과정에 유사하게 2-(2,4-다이플루오로-페닐)-다이옥솔레인을 (RS)-(3-[1,3]다이옥솔란-2-일-2,6-다이플루오로-페닐)-에톡시-아세트산으로 전환시켰다. 최종 에스터 가수분해 후 산성 후처리 동안 아세탈 보호 기을 부분적으로 손실하였다. 보호된 및 비보호된 화합물의 혼합물을 3N 수성 HCl/THF/H2O 1:10:1로 밤새도록 실온에서 처리하여 이를 완전하게 절단하였다. 완전한 탈보호시에, THF를 증발 제거하고 생성물을 EtOAc로 추출하여 단리하였다. 추가로 정제하지 않는다. (RS)-(2,6-다이플루오로-3-포르밀-페닐)-에톡시-아세트산. 황색의 오일. MS 262.0([M+NH4]+)
311.3
일반적인 과정 B에 따라서 (RS)-(2,6-다이플루오로-3-포르밀-페닐)-에톡시-아세트산을 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 반응시켜 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-포르밀-페닐)-2-에톡시-아세트아미드를 수득하였다. 비결정질의 회백색의 고체. MS 359.2([M+H]+)
311.4
EtOH(1㎖)중에서 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-포르밀-페닐)-2-에톡시-아세트아미드(300mg)의 현탁액을 0℃에서 NaBH4(66mg)로 처리하였다. 반응 혼합물을 4시간동안 실온에서 교반한 후, 얼음에 쏟아붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(CH2CH12=>CH2C2-12MeOH 4:1)로 단리하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-하이드록시메틸-페닐)-2-에톡시-아세트아미드(174mg)를 비결정질의 백색의 고체로 수득하였다. MS 361.3([M+H]+)
311.5
(RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-하이드록시메틸-페닐)-2-에톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 전환시켜 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-하이드록시메틸-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드를 비결정질의 백색의 고체로 수득하였다. MS 378.3([M+H]+)
실시예 312
312.1
실시예 106.2에 유사하게 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-포르밀-페닐)-2-에톡시-아세트아미드(실시예 311.3)를 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-3-(하이드록시이미노-메틸)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드로 전환시켰다. 회백색의 비결정질의 고체. MS 374.3([M+H]+)
312.2
실시예 106.3에 유사하게 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-3-(하이드록시이미노-메틸)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드를 (RS)-2-(3-아미노메틸-2,6-다이플루오로-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 아세트산으로 전환시켰다. 황색의 오일. MS 360.3([M+H]+)
312.3
실시예 87.2에 유사하게 (RS)-2-(3-아미노메틸-2,6-다이플루오로-페닐)-N-(4-사이아노-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 아세트산을 아세틸 클로라이드와 반응시켜 (RS)-2-[3-(아세틸아미노-메틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-N-(4-사이아노-벤질)-2-에톡시-아세트아미드를 수득하였다. 백색의 발포체. MS 402.5([M+H]+)
312.4
(RS)-2-[3-(아세틸아미노-메틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-N-(4-사이아노-벤질)-2-에톡시-아세트아미드를 일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-2-[3-(아세틸아미노-메틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 백색의 고체. MS 419.2([M+H]+)
실시예 313
313.1
실시예 15.5에 유사하게 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-포르밀-페닐)-2-에톡시-아세트아미드(실시예 311.3)를 (RS)-2-[2,6-다이플루오로-3-(하이드록시이미노-메틸)-페닐]-2-에톡시-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-아세트아미드로 전환시켰다. 비결정질의 회백색의 고체. MS 407.2([M+H]+)
313.2
실시예 307.8에 유사하게 (RS)-2-[2,6-다이플루오로-3-(하이드록시이미노-메틸)-페닐]-2-에톡시-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-아세트아미드를 수소화하여 (RS)-2-(3-아미노메틸-2,6-다이플루오로-페닐)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 아세트산 1:4를 수득하였다. 백색의 고체. MS 377.3([M+H]+)
실시예 314
314.1
EtOH(5㎖)중 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-포르밀-페닐)-2-에톡시-아세트아미드(250mg, 실시예 311.3)의 용액에 아닐린(64mg)을 첨가하였다. 현탁액을 밤새도록 교반한 후, 0℃로 냉각하고 NaBH4(38mg)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 0℃에서 및 1시간동안 실온에서 교반한 후, 얼음에 쏟아붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥세인/EtOAc 1:4=>EtOAc)로 정제하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-페닐아미노메틸-페닐)-2-에톡시-아세트아미드(230mg)를 회백색의 비결정질의 고체로서 수득하였다. MS 436.3([M+H]+)
314.2
일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-페닐아미노메틸-페닐)-2-에톡시-아세트아미드를 (RS)-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-페닐아미노메틸-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 비결정질의 백색의 고체. MS 453.5([M+H]+)
실시예 37에서 기술된 바와 같이 유사한 과정을 사용하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-포르밀-페닐)-2-에톡시-아세트아미드(실시예 311.3)를 실시예 315 및 316의 화합물로 전환시켰다.
실시예 315
(RS)-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-몰폴린-4-일메틸-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드. 백색의 고체. MS 447.2([M+H]+)
실시예 316
(RS)-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-피페리딘-1-일메틸-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드. 비결정질의 회백색의 고체. MS 445.2([M+H]+)
실시예 317
실시예 307.8에 유사하게 (RS)-2-(3-다이에톡시메틸-2,6-다이플루오로-페닐)-2-에톡시-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-아세트아미드(실시예 312.1의 합성에서 수득된 부 생성물)를 (RS)-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-3-포르밀-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 아세트산(1:4)으로 전환시켰다. 백색의 고체. MS 376.3([M+H]+)
실시예 318
318.1
실시예 106.2 및 106.3 과정에 유사하게 3,5-다이플루오로-4-포르밀-벤조나이트릴(CAS 467442-15-5)을 4-아미노메틸-3,5-다이플루오로-벤조나이트릴 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 고체. MS 169.2([M+H]+)
318.2
일반적인 과정 C에 따라서 4-아미노메틸-3,5-다이플루오로-벤조나이트릴 하이드로클로라이드를 (RS)-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-에톡시-아세트산(실시예 101.3)과 반응시켜 (RS)-N-(4-사이아노-2,6-다이플루오로-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드를 수득하였다. 회백색의 고체. MS 397.1([M+H]+)
318.3
일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-N-(4-사이아노-2,6-다이플루오로-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드를 (RS)-N-(4-카밤이미도일-2,6-다이플루오로-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 백색의 고체. MS 414.2([M+H]+)
실시예 318에서 기술된 바와 같이 유사한 과정을 사용하여, 4-아미노메틸-3)5-다이플루오로-벤조나이트릴 하이드로클로라이드(실시예 318.1)를 적당한 산과 커플링한 다음 아미딘 생성물로 전환시켰다:
실시예 319
(RS)-N-(4-카밤이미도일-2,6-다이플루오로-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 아세테이트(산 (RS)-에톡시-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트산과 커플링, 실시예 63.1). 회백색의 분말. MS 396.1([M+H]+)
실시예 320
(RS)-N-(4-카밤이미도일-2,6-다이플루오로-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 아세테이트(산 (RS)-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-메톡시-아세트산과 커플링, 실시예 66.1). 회백색의 고체. MS 400.5([M+H]+)
실시예 321
(RS)-N-(4-카밤이미도일-2,6-다이플루오로-벤질)-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 아세테이트(산 (RS)-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-메톡시-아세트산과 커플링, 실시예 15.1). 회백색의 고체. MS 382.3([M+H]+)
실시예 322
322.1
아르곤 대기하에서 클로로포름(250㎖)중 4-브로모메틸-3-나이트로-벤조나이트릴(21.7g, CAS 223 512-70-7)의 기계적으로 교반된 용액에 헥사메틸렌테트라아민(7.1g)을 첨가하였다. 첨가한 후 몇 분내에 백색의 침전물이 나타났다. 환류 가열한지(오일 욕 80℃) 3시간 후 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 클로로포름으로 세척하고 고진공하에서 건조하여 1-(4-사이아노-2-나이트로-벤질)-3,5,7-트라이아자-1-아조니아-트라이사이클로데케인 하이드로브로마이드(13.8g)를 수득하였다. 회백색의 분말.
322.2
아르곤 대기하에서 에탄올(150㎖)중 1-(4-사이아노-2-나이트로-벤질)-3,5,7-트라이아자-1-아조니아-트라이사이클로데케인 하이드로브로마이드(13.8g)의 기계적으로 교반된 현탁액에 진한 HCl 수용액(20㎖)을 첨가하였다. 환류하에서 6시간동안 교반한 후 pH가 12 초과가 될 때까지 NaOH 1N로 희석하고 혼합물을 농축하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 2회 세척하였다. 그후, 이 용액을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켜 4-아미노메틸-3-나이트로-벤조나이트릴(5.8g)을 황색의 고체로서 수득하였다.
322.3
일반적인 과정 B에 따라서, 4-아미노메틸-3-나이트로-벤조나이트릴을 (RS)-에톡시-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트산(실시예 63.1)과 반응시켜 (RS)-(4-사이아노-2-나이트로-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드를 수득하였다. 황색의 발포체. MS 388.1([M+H]+)
322.4
THF(5㎖) 및 에탄올(15㎖)중 (RS)-(4-사이아노-2-나이트로-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드의 교반된 용액에 팔라듐/C(250mg)를 첨가하였다. 수소 대기하에서 실온에서 24시간동안 교반한 후 혼합물을 여과하고 여과물을 농축하여 밝은 황색의 발포체를 남겼다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥세인=>사이클로헥세인/EtOAc 1:1)로 정제하여 (RS)-(2-아미노-4-사이아노-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드(4.45g)를 밝은 황색의 발포체로서 수득하였다. MS 358.7([M+H]+)
322.5
DMF(8㎖)중 (RS)-(2-아미노-4-사이아노-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드(470mg)의 교반된 용액에 요오도아세트아미드(376mg) 및 N-에틸다이아이소프로필아민(0.34㎖)을 첨가하였다. 110℃에 아르곤 대기하에서 50분 동안 교반한 후. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 상을 분리하고 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2=>CH2Cl2/MeOH 4:1)로 정제하여 (RS)-[2-(카바모일메틸-아미노)-4-사이아노-벤질]-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드(133mg)를 회백색의 고체로서 수득하였다. MS 415.1([M+H]+)
322.6
일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-[2-(카바모일메틸-아미노)-4-사이아노-벤질]-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드를 (RS)-[4-카밤이미도일-2-(카바모일메틸-아미노)-벤질]-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 고체. MS 432([M+H]+)
실시예 322.4 및 322.6에서 기술된 바와 같이 유사한 과정을 사용하여 (RS)-(2-아미노-4-사이아노-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드(실시예 322.4)를 실시예 323 내지 328의 화합물로 전환시켰다.
실시예 323
(RS)-N-(2-벤질아미노-4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 아세테이트. 회백색의 고체. MS 465([M+H]+)
실시예 324
(RS)-[4-카밤이미도일-2-(2-플루오로-벤질아미노)-벤질]-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드. 회백색의 고체. MS 483.3([M+H]+)
실시예 325
(RS)-{4-카밤이미도일-2-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-벤질}-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드. 회백색의 고체. MS 466.4([M+H]+)
실시예 326
(RS)-[4-카밤이미도일-2-(4-클로로-2-플루오로-벤질아미노)-벤질]-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드. 회백색의 고체. MS 517.3([M+H]+)
실시예 327
(RS)-(4-카밤이미도일-2-펜에틸아미노-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드. 회백색의 발포체. MS 479.5([M+H]+)
실시예 328
(RS)-(5-카밤이미도일-2-{[2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-페닐아미노)-아세트산 에틸 에스터 하이드로클로라이드. 회백색의 고체. MS 461.1([M+H]+)
실시예 329
실시예 20.1에 유사하게 (RS)-(5-카밤이미도일-2-{[2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-페닐아미노)-아세트산 에틸 에스터 하이드로클로라이드(실시예 328)를 가수분해하여 (RS)-(5-카밤이미도일-2-{[2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸)-페닐아미노)-아세트산 아세테이트를 수득하였다. 회백색의 고체. MS 433.4([M+H]+)
실시예 330
330.1
실시예 95.4에 유사하게, (RS)-(2-아미노-4-사이아노-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드(실시예 322.4)를 벤질 설폰일클로라이드와 반응시켜 (RS)-(4-사이아노-2-페닐메테인설폰일아미노-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드를 수득하였다. 회백색의 발포체. MS 512.3([M+H]+)
330.2
일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-(4-사이아노-2-페닐메테인설폰일아미노-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드를 (RS)-(4-카밤이미도일-2-페닐메테인설폰일아미노-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 고체. MS 529.2([M+H]+)
실시예 331
실시예 330에서 기술된 바와 같이 유사한 과정을 사용하여 (RS)-(2-아미노-4-사이아노-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드(실시예 322.4)를 벤질아이소시아네이트와 반응시키고 이후에 상응하는 아미딘으로 전환시켜 (RS)-[2-(3-벤질-우레이도)-4-카밤이미도일-벤질]-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 아세테이트를 백색의 고체로서 수득하였다. MS 508.4([M+H]+)
실시예 332
실시예 53에서 기술된 바와 같이 유사한 과정을 사용하여 (RS)-(2-아미노-4-사이아노-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드(실시예 322.4)를 벤질 클로로포르메이트와 반응시키고 이후에 상응하는 아미딘으로 전환시켜 (RS)-(5-카밤이미도일-2-{[2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-카밤산 벤질 에스터 하이드로클로라이드를 수득하였다. 백색의 고체. MS 509.4([M+H]+)
실시예 333
333.1
실시예 30.6에 유사하게 (RS)-(2-아미노-4-사이아노-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드(실시예 322.4)를 페닐 보론산과 반응시켜 (RS)-(4-사이아노-2-페닐아미노-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드를 수득하였다. 회백색의 발포체. MS 434.1([M+H]+)
333.2
일반적인 과정 D에 따라서 (RS)-(4-사이아노-2-페닐아미노-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드를 (RS)-(4-카밤이미도일-2-페닐아미노-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 밝은 녹색의 고체. MS 451.1([M+H]+)
실시예 334
334.1
다이옥세인(115㎖)중 (RS)-(2,6-다이플루오로-4-트라이플루오로메테인설폰일옥시-페닐)-에톡시-아세트산 에틸 에스터(3.5g, 실시예 162)의 용액을 비스(피나콜라토)다이보론(3.43g) 및 K2CO3(2.65g)로 처리하였다. 이를 통하여 이 용액을 아르곤 흐름에 통과시켜 탈산소화하였다. 그후, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.62g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 16시간동안 가열한 후, 실온으로 냉각하고 여과하였다. 고체를 다이옥세인/EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축하였다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥세인/EtOAc 1:1=>EtOAc)로 단리하여 (RS)-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-에톡시-아세트산 에틸 에스터(3.51g)를 황색의 오일로서 수득하였다. MS 388.0([M+NH4]+)
334.2
1,2-다이메톡시에테인중 (RS)-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-에톡시-아세트산 에틸 에스터의 용액을 2-아미노-5-브로모피리딘 및 CsF로 처리하였다. 반응 혼합물을 이를 통하여 아르곤 증기를 통과시켜 탈산소화하였다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2일동안 가열한 후, 실온으로 냉각하고 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥세인/EtOAc 2:1=>EtOAc)로 단리하여 (RS)-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐]-에톡시-아세트산 에틸 에스터를 비결정질의 갈색의 고체로서 수득하였다.
트라이페닐 포스핀옥사이드로 오염된 이 물질을 THF중에 용해시키고 4.5㎖ 1N NaOH로 처리하고 실온에서 18시간동안 교반하였다. 이 용액을 1N HCl로 중화한 후 농축시켰다. 잔류물을 Et2O로 채웠다. 고체를 여거하고 에터로 세척하고 (RS)-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐]-에톡시-아세트산(1.36g, NaCl 2당량을 함유)을 수득하였다.
일반적인 방법 B에 따라서 트라이페닐 포스핀옥사이드로 오염된 이 물질(350mg)을 2-(2-아미노메틸-5-사이아노-펜옥시)-아세트아미드 하이드로클로라이드(실시예 123.2)와 반응시켜 (RS)-2-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐]-N-(2-카바모일메톡시-4-사이아노-벤질)-2-에톡시-아세트아미드(186mg)를 회백색의 고체로서 수득하였다. MS 496.3([M+H]+)
334.3
일반적인 과정 D에 따라서, (RS)-2-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐]-N-(2-카바모일메톡시-4-사이아노-벤질)-2-에톡시-아세트아미드를 (RS)-2-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐]-N-(4-카밤이미도일-2-카바모일메톡시-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드 아세트산(1:1:2)으로 전환시켰다. 회백색의 고체. MS 513.3([M+H]+)
실시예 335
335.1
실시예 22.1에 유사하게 (RS)-(2,6-다이플루오로-4-하이드록시-페닐)-에톡시-아세트산 에틸 에스터(실시예 L6)를 2-(하이드록시메틸)피리딘과 반응시켜 (RS)-[2,6-다이플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-에톡시-아세트산 에틸 에스터를 황색의 반고체로서 수득하였다. 이 물질을 가수분해하여 실시예 101.3에 유사하게 (RS)-[2,6-다이플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-에톡시-아세트산을 수득하였다. 백색의 고체. MS 324.1([M+H]+)
335.2
일반적인 과정 C에 따라서, (RS)-[2,6-다이플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-에톡시-아세트산을 2-(2-아미노메틸-5-사이아노-펜옥시)-아세트아미드 하이드로클로라이드(실시예 123.2)와 반응시켜 (RS)-(2-카바모일메톡시-4-사이아노-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드를 수득하였다. 비결정질의 회백색의 고체. MS 511.3([M+H]+)
335.3
일반적인 과정 D에 따라서, (RS)-(2-카바모일메톡시-4-사이아노-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드를 (RS)-(4-카밤이미도일-2-카바모일메톡시-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색의 고체. MS 528.2([M+H]+)
실시예 336
336.1
일반적인 과정 C에 따라서, (RS)-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐]-에톡시-아세트산(실시예 334.4로부터의 중간체, NaCl 2당량을 함유)을 4-아미노메틸-3,5-다이플루오로-벤조나이트릴 하이드로클로라이드(실시예 318.1)와 반응시켜 (RS)-2-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐]-N-(4-사이아노-2,6-다이플루오로-벤질)-2-에톡시-아세트아미드를 회백색의 고체로서 수득하였다. MS 459.6([M+H]+)
336.2
실시예 307.7 및 307.8에 유사하게, (RS)-2-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐]-N-(4-사이아노-2,6-다이플루오로-벤질)-2-에톡시-아세트아미드를 (RS)-2-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐]-N-(4-카밤이미도일-2,6-다이플루오로-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 아세테이트로 전환시켰다. 백색의 분말. MS 476.5([M+H]+)
실시예 337
337.1
CH2Cl2(15㎖), H2O(7.5㎖) 및 Na2CO3 포화 용액(7.5㎖)중 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드(600mg, 실시예 66.3)의 현탁액을 Boc2O(333mg)로 처리하고 6시간동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 얼음에 쏟아붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥세인/EtOAc 4:1=>EtOAc)로 정제하여 (RS)-[(4-{[2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-이미노-메틸]-카밤산 t-뷰틸 에스터(630mg)를 수득하였다. 비결정질의 회백색의 고체.
337.2
라세미성 (RS)-[(4-{[2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-이미노-메틸]-카밤산 t-뷰틸 에스터(620mg)를 키랄팩에이디(ChiralPakAD)(헵테인중 15% EtOH) 상에서 HPLC로 분리하여 (S)-[(4-{[2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-이미노-메틸]-카밤산 t-뷰틸 에스터(193mg)를 백색의 발포체로서 및 (R)-[(4-{[2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-이미노-메틸]-카밤산 t-뷰틸 에스터(223mg)를 백색의 발포체로서 수득하였다.
337.3
물에서 (S)-[(4-{[2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-이미노-메틸]-카밤산 t-뷰틸 에스터의 현탁액을 포름산으로 처리하였다. 이 용액을 8시간동안 실온에서 교반한 후 농축하고 물로 2회 재용해시키고, 농축하고 건조하여 (S)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 포르메이트(78mg)를 백색의 발포체로서 수득하였다. MS 364.1([M+H]+)
337.4
실시예 341.3에 유사하게, (R)-[(4-{[2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-이미노-메틸]-카밤산 t-뷰틸 에스터를 (R)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 포르메이트로 전환시켰다. 백색의 발포체. MS 364.1([M+H]+)
실시예 338
338.1
다이클로로메테인(120㎖)중 (RS)-에톡시-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트산(7.26g, 실시예 63.1), 에탄올(16.7㎖) 및 DMAP(1.57g)의 용액을 0℃로 냉각하고 EDCI(6.59g)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 18시간동안 교반한 후 0.5N HCl, H2O, NaHCO3 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥세인=>사이클로헥세인/EtOAc 85:15)로 정제하여 (RS)-에톡시-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스터(4.42g)를 황색의 오일로서 수득하였다. MS 256.2([M]+)
338.2
0.1M NaCl, 3mM 나트륨포스페이트 완충액 pH 7.0(260㎖)중에서 (RS)-에톡시-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스터(1.11g)를 4 내지 5℃로 냉각하고 리조뮤코르 미에헤이(Rhizomucor miehei)로 처리하였다. 반응 혼합물을 4일동안 4 내지 5℃에서 교반하고 0.1N NaOH(총 25.5㎖)의 구배 첨가에 의해 pH를 7로 유지한 후 CH2Cl2로 추출한 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조한 후, 농축시켜 (R)-에톡시-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스터(330mg, 98.9% ee)를 수득하였다.
0.1M NaCl, 3mM 나트륨포스페이트 완충액 pH 7.0(75㎖)중에서 (R)-에톡시-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스터(416mg)의 현탁액을 4 내지 5℃로 냉각하고 돼지 간 에스터라제 현탁액(0.175㎖)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 4일동안 교반하고 0.1N NaOH(총 12.8㎖)의 구배 첨가하여 pH를 7로 유지하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 세척한 후, 2N HCl의 첨가에 의해 pH를 2로 낮추고 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켜 (R)-에톡시-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트산(304mg, 97.1% ee)을 황색의 반고체로 수득하였다.
338.3
일반적인 과정 B에 따라서 (R)-에톡시-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트산을 [아미노-(4-아미노메틸-페닐)-메틸렌]-카밤산 벤질 에스터 하이드로클로라이드 1:2(문헌[Ch. Lila, Ph. Gloanec, L. Cadet, Y. Herve, J. Fournier, F. Leborgne, T. J. Verbeuren, G. De Nanteuil, Synthetic Communications 1998, 28, 23, 4419-4429]에 따라 제조됨)와 반응시켜 [1-아미노-1-(4-{[(R)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-메트-(E)-일리덴]-카밤산 벤질 에스터(96.5% ee)를 수득하였다. 회백색의 고체.
338.4
EtOH(20㎖)중 [1-아미노-1-(4-{[(R)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-메트-(E)-일리덴]-카밤산 벤질 에스터(195mg)의 용액을 HOAc(0.05㎖) 및 Pd/C 10%(20mg)로 처리하고 밤새도록 상압에서 수소화하였다. 촉매를 여거하고, 여과물을 농축하여 (R)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 아세테이트(151mg, 96.3% ee)를 백색의 고체로서 수득하였다.
실시예 339
일반적인 과정 C를 사용하여 (RS)-에톡시-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트산(실시예 63.1)을 [아미노-(4-아미노메틸-페닐)-메틸렌]-카밤산 벤질 에스터 하이드로클로라이드 1:2(문헌[Ch. Lila, Ph. Gloanec, L. Cadet, Y. Herve, J. Fournier, F. Leborgne, T. J. Verbeuren, G. De Nanteuil, Synthetic Communications 1998, 28, 23, 4419-4429]에 따라 제조됨)와 반응시켜 (RS)-[아미노-(4-{[2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-메틸렌]-카밤산 벤질 에스터를 수득하였다. 백색의 고체. MS 494.3([M+H]+)
실시예 340(참조예)
실시예 339에서 기술된 바와 같이 유사한 과정을 사용하여 (RS)-[(4-{[2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-이미노-메틸]-카밤산 벤질 에스터를 제조하였다. MS 498.4([M+H]+)
실시예 341
341.1
실시예 L1 내지 L4에서 기술된 바와 같이 유사한 과정을 사용하여 3,5-다이플루오로-페놀을 (RS)-(2,6-다이플루오로-4-하이드록시-페닐)-메톡시-아세트산 에틸 에스터로 전환시켰다. 백색의 고체. MS 245.2([M-H]-)
341.2
실시예 279.1 내지 334.3에서 기술된 바와 같이 유사한 과정을 사용하여 (RS)-(2,6-다이플루오로-4-하이드록시-페닐)-메톡시-아세트산 에틸 에스터를 (RS)-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-메톡시-아세트산 에틸 에스터로 전환시켰다. 황색의 오일. MS 356.2([M]+)
341.3
실시예 57.1에서 기술된 바와 같이 유사한 과정을 사용하여 (RS)-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-메톡시-아세트산 에틸 에스터를 (RS)-(2,6-다이플루오로-4-피리딘-4-일-페닐)-메톡시-아세트산 에틸 에스터로 전환시켰다. 납질의 회백색의 고체.
341.4
CH2Cl2(25㎖)중 (RS)-(2,6-다이플루오로-4-피리딘-4-일-페닐)-메톡시-아세트산 에틸 에스터(1.83g)의 용액을 mCPBA(1.61g)로 처리하였다. 밤새도록 실온에서 교반한 후 추가의 mCPBA(0.6g)를 첨가하고 24시간동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 얼음 및 Na2CO3 포화 용액에 쏟아부은 후 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기 층을 Na2CO3 포화 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥세인/EtOAc 1:4=>EtOAc; 그후 CH2Cl2/MeOH 9:1=>4:1)로 단리하여 (RS)-[2,6-다이플루오로-4-(1-옥시-피리딘-4-일)-페닐]-메톡시-아세트산 에틸 에스터(474mg)를 황색의 오일로서 수득하였다. MS 324.2([M+H]+)
341.5
THF중 (RS)-[2,6-d플루오로-4-(1-옥시-피리딘-4-일)-페닐]-메톡시-아세트산 에틸 에스터(509mg)의 용액을 1N NaOH(3.15㎖)로 처리하고 5시간동안 실온에서 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 1N HCl(1.57㎖)로 중화하고 농축시켰다. 잔류물을 다이에틸 에터로 채웠다. 고체를 여거하고, 다이에틸 에터로 세척하고 건조하여 (RS)-[2,6-다이플루오로-4-(1-옥시-피리딘-4-일)-페닐]-메톡시-아세트산(599mg, NaCl 1당량을 함유)을 회백색의 고체로서 수득하였다. MS 296.2([M+H]+)
341.6
(RS)-[2,6-다이플루오로-4-(1-옥시-피리딘-4-일)-페닐]-메톡시-아세트산을 일반적인 과정 C에 따라서 4-아미노메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드(CAS 217313-79-6)와 커플링하여 (RS)-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-4-(1-옥시-피리딘-4-일)-페닐]-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드를 비결정질의 백색의 고체로서 수득하였다. MS 427.4([M+H]+)
실시예 342
342.1
실온에서 아르곤 대기하에 다이옥세인(3㎖)중 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드(350mg, 실시예 262.1)의 교반된 용액에 트라이플루오로-메테인설폰산 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일 에스터(196mg, CAS 188975-30-6, 2㎖ 다이옥세인중 용액), KOH(86mg), PdCl2(dppf)(31mg) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(21mg)을 첨가하였다. 그후, 혼합물을 80℃로 6시간동안 가열하였다. 혼합물을 농축하여 짙은 갈색의 고체를 남겼다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(사이클로헥세인=>사이클로헥세인/EtOAc 55:45)로 단리하여 (RS)-(4-사이아노-벤질)-2-[4-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-2,6-다이플루오로-페닐]-2-에톡시-아세트아미드(107mg)를 밝은 황색의 검으로서 수득하였다. MS 413.1([M+H]+)
342.2
실시예 307.7 및 307.8에 유사하게 (RS)-(4-사이아노-벤질)-2-[4-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-2,6-다이플루오로-페닐]-2-에톡시-아세트아미드를 (RS)-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-4-(테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 아세테이트로 전환시켰다. 회백색의 분말. MS 432.4([M+H]+)
실시예 343
실시예 342에서 기술된 바와 같이 유사한 과정을 사용하여 (RS)-N-(4-사이아노-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드(실시예 262.1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(4-사이클로헥실-2,6-다이플루오로-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 아세테이트로 전환시켰다. 회백색의 분말. MS 430.4([M+H]+)
실시예 A
다음 성분을 함유하는 필름 피복된 정제를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
활성 성분을 체로 치고 미세결정성 셀룰로스와 혼합하고 혼합물을 물중 폴리바이닐피롤리돈의 용액과 과립화한다. 과립화물을 나트륨 전분 글라이콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압착하여 각각 120 또는 350mg의 중심을 수득한다. 중심을 상기 언급된 필름 피복의 수성 용액/현탁액으로 래커칠을 한다.
실시예 B
다음 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
구성 성분들을 체로 치고 혼합하고 크기 2의 캡슐 내에 충진시킨다.
실시예 C
주사 용액은 다음 성분을 가질 수 있다:
활성 성분을 폴리에틸렌 글라이콜 400 및 주사용 물(분량)의 혼합물에 용해시킨다. 아세트산으로 pH를 5.0으로 조정한다. 물의 나머지 양을 첨가하여 부피를 1.0㎖로 조정한다. 용액을 여과하고 적당하게 과잉공급하여 바이알에 충진시키고 멸균한다.
실시예 D
다음 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
활성 성분을 다른 성분의 따뜻한 용융물에 용해시키고 혼합물을 적당한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 채운다. 채워진 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 과정에 따라서 처리한다.
실시예 E
다음 성분을 함유하는 향낭(sachet)을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
활성 성분을 락토스, 미세결정성 셀룰로스 및 나트륨 카복실메틸 셀룰로스와 혼합하고 물중의 폴리바이닐피롤리돈의 혼합물과 과립화한다. 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향미 첨가제와 혼합하고 향낭에 채운다.

Claims (38)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 수소, OH, NH2, C1-7 알킬-카보닐 또는 C1-7 알콕시-카보닐이고, 이때 C1-7 알콕시-카보닐은 할로겐으로 치환될 수 있고;
    R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 카복시-C1-7 알킬-NH, 카바모일-C1-7 알킬-NH, C1-7 알콕시-카보닐-C1-7 알킬-NH, 하이드록시-C3-10 사이클로알킬-옥시, 다이하이드록시-C3-10 사이클로알킬-옥시, 아릴, 아릴옥시, 아릴-NH, 아릴-C1-7 알킬-NH, 아릴-C1-7 알킬-SO2-NH, 아릴-C1-7 알콕시-카보닐-NH, 아릴-C1-7 알킬-NH-카보닐-NH, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-C1-7 알킬-NH 및 C1-7 알콕시(이때, C1-7 알콕시는 하이드록시, 카복시, 카바모일, 카밤이미도일, CF3, 아릴, 헤테로아릴, C1-7 알킬-카바모일, C1-7 알콕시-카보닐, 아릴-카바모일, C1-7 알콕시-C1-7 알킬-카바모일, 헤테로사이클릴-C1-7 알킬-카바모일 또는 N(C1-7 알킬)2-C1-7 알킬-카바모일로 치환될 수 있음)로 구성된 군에서 선택되고;
    R5는 C1-7 알킬, C3-10 사이클로알킬 또는 수소이고;
    R6은 수소, C1-7 알킬 또는 플루오로-C1-7 알킬이고;
    Y는 N 또는 C-R11이고;
    R7, R8, R9, R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1-7 알킬-아미노, 다이-C1-7 알킬-아미노, C1-7 알킬-카보닐-아미노, NO2, 플루오로-C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 하이드록시-C1-7 알콕시, 플루오로-C1-7 알콕시, C2-7 알킨일, 하이드록시-C2-7 알킨일, 아릴, 아릴-C1-7 알콕시, 아릴옥시, 아릴옥시-C1-7 알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시, C1-7 알콕시-카보닐-C1-7 알콕시, 카바모일-C1-7 알콕시, 카복시-C1-7 알콕시, C3-10 사이클로알킬옥시, 헤테로아릴, 아미노-C1-7 알콕시, C1-7 알킬-아미노-C1-7 알콕시, 다이-C1-7 알킬-아미노-C1-7 알콕시, C1-7 알킬-카보닐-아미노-C1-7 알킬, HCO, (C1-7 알콕시)2-4, CH(C1-7 알콕시)2, 하이드록시-클로로-C1-7 알콕시, 아릴-C1-7 알콕시-C1-7 알콕시, 아릴-NH, 아릴-NH-C1-7 알킬, 아릴-C1-7 알킬-카보닐-NH, 헤테로사이클릴-C1-7 알킬, 헤테로사이클릴-C1-7 알콕시, C1-7 알킬-카바모일, 플루오로-C1-7 알킬-카바모일, C3-10 사이클로알킬-카바모일, 다이-C1-7 알킬-카바모일-C1-7 알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-C1-7 알콕시, 아미노-C1-7 알킬, C1-7 알킬, 하이드록시-C1-7 알킬, C3-10 사이클로알킬 및 C3-10 사이클로알킬-C1-7 알콕시로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
    R8 및 R9 또는 R8 및 R7은 서로 결합하여 이들이 부착된 탄소원자와 함께 고리를 형성하고 R8 및 R9가 함께 또는 R8 및 R7이 함께 -O-CH2-O-, -O-CH2-CO-NH- 또는 -CH=CH-CH=CH-(이때, -CH=CH-CH=CH-는 C1-7 알콕시로 치환될 수 있음)이고, R10, R11 및 R7 또는 R9는 각각 상기 정의된 바와 같고;
    X는 O이고;
    상기 "아릴"은 페닐 또는 나프틸 기로서, C2-7 알켄일, C2-7 알킨일, 다이옥소-C1-7 알킬렌, 할로겐, 하이드록시, CN, CF3, NH2, N(H, C1-7 알킬), N(C1-7 알킬)2, 아미노카보닐, 카복시, NO2, C1-7 알콕시, 싸이오-C1-7 알콕시, C1-7 알킬카보닐, C1-7 알킬카보닐옥시, C1-7 알콕시카보닐, C1-7 알킬-카보닐-NH, 플루오로-C1-7 알킬, 플루오로-C1-7 알콕시, C1-7 알콕시-카보닐-C1-7 알콕시, 카복시-C1-7 알콕시, 카바모일-C1-7 알콕시, 하이드록시-C1-7 알콕시, NH2-C1-7 알콕시, N(H, C1-7 알킬)-C1-7 알콕시, N(C1-7 알킬)2-C1-7 알콕시, 벤질옥시-C1-7 알콕시, HO-N=CH- 및 C1-7 알킬(이때, C1-7 알킬은 할로겐, 하이드록시, NH2, N(H, C1-7 알킬) 또는 N(C1-7 알킬)2로 치환될 수 있음)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고;
    상기 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 5 내지 6 원 단일환식 고리 또는 9 내지 10 원 이환식 고리로서, 상기 "아릴" 기와 관련하여 기술된 치환체를 가질 수 있고;
    상기 "헤테로사이클릴"은 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 이형 원자를 포함하는 5 또는 6 원 고리를 갖는 비-방향족 단일환식 이형환으로서, 상기 "아릴" 기와 관련하여 기술된 치환체를 가질 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R2, R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 및 C1-7 알콕시(이때, C1-7 알콕시는 하이드록시, 카복시 또는 카바모일로 치환될 수 있음)로 구성된 군에서 선택되고;
    R7, R8, R9, R10 및 R11이 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1-7 알킬-아미노, 다이-C1-7 알킬-아미노, C1-7 알킬-카보닐-아미노, NO2, 플루오로-C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 하이드록시-C1-7 알콕시, 플루오로-C1-7 알콕시, C2-7 알킨일, 하이드록시-C2-7 알킨일, 아릴, 아릴-C1-7 알콕시, 아릴옥시, 아릴옥시-C1-7 알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시, C1-7 알콕시-카보닐-C1-7 알콕시, 카바모일-C1-7 알콕시, 카복시-C1-7 알콕시, C3-10 사이클로알킬옥시, 헤테로아릴, 아미노-C1-7 알콕시, C1-7 알킬-아미노-C1-7 알콕시 및 다이-C1-7 알킬-아미노-C1-7 알콕시로 구성된 군에서 선택되거나, 또는
    R8 및 R9 또는 R8 및 R7이 서로 결합하여 이들이 부착된 탄소원자와 함께 고리를 형성하고 R8 및 R9가 함께 또는 R8 및 R7이 함께 -O-CH2-O-, -O-CH2-CO-NH- 또는 -CH=CH-CH=CH-(이때, -CH=CH-CH=CH-는 C1-7 알콕시로 치환될 수 있음)이고, R10, R11 및 R7 또는 R9가 각각 상기 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1이 수소, OH, NH2 또는 C1-7 알콕시-카보닐인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1이 수소, OH 또는 C1-7 알콕시-카보닐인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R1이 수소, OH 또는 에톡시카보닐인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R1이 수소인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R2, R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R2, R3 및 R4가 수소인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R2 및 R4가 수소인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R3이 수소, 할로겐, 하이드록시, 카복시-C1-7 알킬-NH, 카바모일-C1-7 알킬-NH, C1-7 알콕시-카보닐-C1-7 알킬-NH, 하이드록시-C3-10 사이클로알킬-옥시, 다이하이드록시-C3-10 사이클로알킬-옥시, 아릴, 아릴옥시, 아릴-NH, 아릴-C1-7 알킬-NH, 아릴-C1-7 알킬-SO2-NH, 아릴-C1-7 알콕시-카보닐-NH, 아릴-C1-7 알킬-NH-카보닐-NH, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-C1-7 알킬-NH 또는 C1-7 알콕시(이때, C1-7 알콕시는 하이드록시, 카복시, 카바모일, 카밤이미도일, CF3, 아릴, 헤테로아릴, C1-7 알킬-카바모일, C1-7 알콕시-카보닐, 아릴-카바모일, C1-7 알콕시-C1-7 알킬-카바모일, 헤테로사이클릴-C1-7 알킬-카바모일 또는 N(C1-7 알킬)2-C1-7 알킬-카바모일로 치환될 수 있음)인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R3이 수소, 할로겐, 카복시-C1-7 알킬-NH, 아릴-C1-7 알킬-NH, 헤테로아릴-C1-7 알킬-NH 또는 C1-7 알콕시(이때, C1-7 알콕시는 카바모일, 헤테로아릴 또는 C1-7 알콕시-C1-7 알킬-카바모일로 치환될 수 있음)인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R3이 수소, 불소, 카바모일메톡시, (2-메톡시-에틸카바모일)-메톡시, 피리딘-2-일-메톡시, 벤질아미노, 카복시메틸-아미노 또는 피리딘-2-일메틸-아미노인 화합물.
  13. 삭제
  14. 제 1 항에 있어서,
    R5가 C1-7 알킬인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    R5가 메틸 또는 에틸인 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    R6이 수소, 메틸 또는 CF3인 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    R6이 수소인 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    Y가 C-R11이고; R7, R8, R9, R10 및 R11이 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 다이-C1-7 알킬-아미노, C1-7 알킬-카보닐-아미노, NO2, 플루오로-C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 하이드록시-C1-7 알콕시, 플루오로-C1-7 알콕시, 아릴, 아릴-C1-7 알콕시, 아릴옥시, 아릴옥시-C1-7 알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시, C1-7 알콕시-카보닐-C1-7 알콕시, 카바모일-C1-7 알콕시, 카복시-C1-7 알콕시, C3-10 사이클로알킬옥시, 헤테로아릴 및 다이-C1-7 알킬-아미노-C1-7 알콕시로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    Y가 C-R11이고; R7, R8, R9, R10 및 R11이 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-7 알콕시 및 피리딜로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    Y가 C-R11이고; R7, R8, R9, R10 및 R11이 서로 독립적으로 수소, 플루오로, 브로모, 메톡시 및 피리딜로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서,
    Y가 C-R11이고; R8, R9 또는 R8 및 R7이 서로 결합하여 이들이 부착된 탄소원자와 함께 -O-CH2-O-, -O-CH2-CO-NH- 또는 -CH=CH-CH=CH-(이때, -CH=CH-CH=CH-는 C1-7 알콕시로 치환될 수 있음)를 형성하고; R10, R11 및 R7 또는 R9가 각각 수소인 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서,
    Y가 C-R11이고; R7, R8, R9, R10 및 R11이 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-7 알콕시 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  23. 제 1 항에 있어서,
    Y가 C-R11이고; R7이 할로겐이고; R8이 수소이고; R9가 C1-7 알콕시, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-7 알콕시이고; R10이 수소이고; R11이 수소 또는 할로겐인 화합물.
  24. 제 1 항에 있어서,
    Y가 C-R11이고; R7이 불소이고; R8이 수소이고; R9가 메톡시, 피리딘-3-일, 5-아미노-피리딘-2-일, 6-아미노-피리딘-3-일, 피리딘-2-일메톡시 또는 2-아미노-피리미딘-5-일이고; R10이 수소이고; R11이 수소 또는 불소인 화합물.
  25. 제 1 항에 있어서,
    (S)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-2-페닐-아세트아미드 하이드로클로라이드,
    (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
    (RS)-[아미노-(4-{[2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-메틸렌]-카밤산 에틸 에스터,
    (RS)-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-2-메톡시-아세트아미드,
    (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(3-플루오로-3'-메톡시-바이페닐-4-일)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
    (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드,
    (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
    (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2-플루오로-4-피리딘-3-일-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드 및
    (RS)-2-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드
    로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  26. 제 1 항에 있어서,
    (RS)-N-(4-카밤이미도일-2-카바모일메톡시-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
    (RS)-N-{4-카밤이미도일-2-[(2-메톡시-에틸카바모일)-메톡시]-벤질}-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
    (RS)-N-[4-카밤이미도일-2-(피리딘-2-일메톡시)-벤질]-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
    (RS)-2-[4-(2-아미노-피리미딘-5-일)-2,6-다이플루오로-페닐]-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
    (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(2,6-다이플루오로-4-피리딘-3-일-페닐)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
    (RS)-2-[4-(5-아미노-피리딘-2-일)-2,6-다이플루오로-페닐]-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
    (RS)-(2-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐]-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
    (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
    (RS)-N-(2-벤질아미노-4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 아세테이트,
    (RS)-(5-카밤이미도일-2-{[2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-페닐아미노)-아세트산 아세테이트,
    (RS)-(4-카밤이미도일-2-카바모일메톡시-벤질)-2-[2,6-다이플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-2-에톡시-아세트아미드 하이드로클로라이드,
    (RS)-2-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐]-N-(4-카밤이미도일-2,6-다이플루오로-벤질)-2-에톡시-아세트아미드 아세테이트 및
    (RS)-{4-카밤이미도일-2-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-벤질}-2-에톡시-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드
    로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  27. 하기 화학식 II의 화합물에서 나이트릴 기를 카밤이미도일 기, N-하이드록시-카밤이미도일 기 또는 N-아미노-카밤이미도일 기로 전환시키는 단계; 및 필요에 따라, 수득된 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 제 1 항 내지 제 12 항 및 제 14 항 내지 제 26 항중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 II
    상기 식에서,
    R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X 및 Y는 제 1 항 내지 제 12 항 및 제 14 항 내지 제 26 항중 어느 한 항에서 제시된 의미를 갖는다.
  28. 제 1 항 내지 제 12 항 및 제 14 항 내지 제 26 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 27 항에 따른 방법으로 제조된 화합물.
  29. 하기 화학식 II의 화합물:
    화학식 II
    상기 식에서,
    R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X 및 Y는 제 1 항에서 제시된 의미를 갖는다.
  30. 제 1 항 내지 제 12 항 및 제 14 항 내지 제 26 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 보조제를 포함하는, 동맥 및 정맥 혈전증, 심정맥 혈전증, 폐 색전증, 불안정 협심증, 심경색, 심방 섬유성 연축에 기인한 발작, 염증, 동맥 경화증 및 종양으로 구성된 군에서 선택되는 응고 인자 Xa, IXa, 및 인자 VIIa 및 조직 인자에 의해 유도된 트롬빈의 형성과 관련된 질병의 치료학적 또는 예방학적 치료를 위한 약학 조성물.
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
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  38. 삭제
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