KR100702671B1 - 스마트 자성 나노 스피어 제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

스마트 자성 나노 스피어 제제 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 스마트 자성 나노 스피어 제제(Smart magnetic nano spheres preparation) 및 이의 제조방법에 관한 것으로 보다 상세하게는 포유동물에서 종양의 진단 및 치료를 할 수 있는 표적지향형 스마트 자성 나노 스피어 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 스마트 자성 나노 스피어 제제는 자기공명영상(MRI)에 감지 될 수 있는 자성 나노 입자로서 나노 크기의 산화철을 중심물질로 하고, 생체조직에 친화력이 강한 생분해성 고분자를 이용하여, 생체 조직 깊숙이 침투할 수 있는 수십∼수백 나노미터의 크기로 캡슐화한 후, 이 캡슐의 표면에 특정 종양에 특이적인 항체를 표면수식 하여 이루어진 것으로서 종양의 진단 및 치료에 효과적으로 이용할 수 있는 표적지향형 스마트 자성 나노 스피어 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 스마트 자성 나노 스피어 제제는 종양을 효과적으로 진단할 수 있으며, 또한 본 발명의 스마트 자성 나노 스피어 제제는 특이한 종양에 대한 항체를 가지고 있기 때문에 종양의 진단과 동시에 종양을 치료할 수 있다.

Description

스마트 자성 나노 스피어 제제 및 이의 제조방법{Smart magnetic nano sphere preparation and manufacturing method thereof}
도 1은 본 발명의 일예로써 스마트 자성 나노 스피어 제제의 제조 모식도로서
도 1a는 산화철 나노 입자를 나타내고,
도 1b는 산화철 나노입자를 중심물질로 하고, 외피물질이 PLGA인 캡슐화된 자성 나노 스피어 제제를 나타내고,
도 1c는 도 1b의 자성 나노 스피어의 투과전자현미경 사진이고,
도 1d는 자성 나노 스피어 표면에 허셉틴이 표면 수식되어 표적지향형 스마트 자성 나노 스피어 제제를 나타내고 있다.
도 2는 실시예 1의 자성 나노 스피어 제제를 이용한 종양 진단 시험결과를 나타내 그래프이다.
도 3는 실시예 2의 자성 나노 스피어 제제를 이용한 종양 진단 시험결과를 나타내 그래프이다.
도 4는 실시예 2의 자성 나노 스피어 제제의 종양 진단을 위한 탐촉성 결과를 나타내 그래프이다.
본 발명은 스마트 자성 나노 스피어 제제(Smart magnetic nano spheres preparation) 및 이의 제조방법에 관한 것으로 보다 상세하게는 포유동물에서 종양의 진단 및 치료를 할 수 있는 표적지향형 자성 나노 스피어 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 스마트 자성 나노 스피어 제제는 자기공명영상(MRI)에 감지 될 수 있는 자성 나노 입자로서 나노 크기의 산화철을 중심물질로 하고, 생체조직에 친화력이 강한 생분해성 고분자를 이용하여, 생체 조직 깊숙이 침투할 수 있는 수십∼수백 나노미터의 크기로 캡슐화한 후, 이 캡슐의 표면에 특정 종양에 특이적인 항체를 표면수식 하여 이루어진 것으로서 종양의 진단 및 치료에 효과적으로 이용할 수 있는 표적지향형 자성 나노 스피어 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
악성 종양의 하나인 암(cancer)은 우리나라 뿐만 아니라 전세계적으로 심장질환과 관련된 병과 더불어 높은 사망 원인이 되고 있다.
암은 신체 내부의 정상 조직으로부터 유래된 비정상 세포 또는 증식하여 종양 덩어리를 형성하는 신생물세포 등의 종양 세포가 인접 조직으로의 침입 및 전이라고 일컬어지는 과정에 의한 혈액 또는 림프계를 통해 결국 국부 림프절 및 원위부로 퍼지는 악성 세포를 의미한다.
정상세포와 달리 암 세포는 정상세포라면 성장하지 않을 조건에서도 증식하며 암 세포 자체는 여러 다른 정도의 침입성 및 공격성을 특징으로 하는 매우 다양한 형태로 나타난다(Boring et al., CA Cancer J. Clin., 43:7 (1993)).
종양의 진단 및 치료에 효과적인 세포 표적을 발견하기 위한 시도에서 많은 연구자들은 하나 이상의 특정 유형의 종양세포 표면에서 1종 이상의 정상적인 비-종양성 세포에 비해 특이적으로 발현되는 막횡단 폴리펩타이드 또는 막결합 폴리펩타이드를 확인하고자 했다.
일반적으로 이러한 막결합 폴리펩타이드는 비-종양성 세포의 표면에 비해 종양세포의 표면에서 더 풍부하게 발현된다. 이러한 종양 관련 세포 표면의 항원 폴리펩타이드를 확인하여 항체 면역 요법을 통해 암세포를 특이적으로 표적화하여 파괴할 수 있다.
이와 관련하여 항체 면역 요법은 여러 종양의 치료에 매우 효과적인 것으로 입증되었음을 유의한다. 예를 들어 허셉틴(등록상표, (주)한국로슈)은 유방암을 치료하는데 성공적으로 사용되어온 항체이다. 또한, 허셉틴은 인간 상피 성장인자 수용체 HER2/neu 원종양유전자(proto-oncogen)의 세포외 도메인에 선택적으로 결합하는 모노클로날 항체(monoclonal antibody) 이다.
HER2/neu 단백질의 과발현은 원발성 유방암의 대략 25％ 내지 30％에서 관찰된다(Artemov D. et al., Mag. Reson. Med., 49:409 (2003)).
일반적으로 캡슐은 활성 물질을 포함하고 있는 미소한 용기를 의미하는 것으로서 어떤 물질을 주위환경으로부터 보호하고, 또 실제로 활용하고자 하는 조건에 서 내부물질은 활성을 나타낼 수 있도록 하거나, 내용물의 흐름 성질을 변화시키는 기능도 가지고 있다. 또한, 캡슐화 공정 기술(Encapsulation)은 고체, 액체, 기체상의 활성 물질들을 특정 조건하에서 조절된 속도로 내용물을 방출할 수 있도록 어떤 물질 (material) 이나 조직 (system) 내부에 포장하는 기술이다.
일반적으로 캡슐을 제조하는 방법에는 계면 중합법, 인-시투(In-Situ) 중합법, 분무캡슐 중합법, 다중에멀전 중합법, 유화-확산 중합법 등이 있다.
현재 의약산업에서 약물의 생체내 표적부위를 지향할 성질을 주는 것을 표적지향화(targeting)라고 한다. 즉, 표적지향화란 이와 같이 약물을 약리효과 발현부위에 선택적으로 작용시키는 것을 목적으로 하는 시도를 총칭한다. 이는 약물체내 거동의 제어를 통하여 약물 투여의 최적화를 달성하고자 하는 약물전달시스템(Drug Delivery System, DDS)의 사고방식 중에서도 가장 기본적이고 중요한 개념이다.
표적지향화란 이와 같이 약물을 약리효과 발현부위에 선택적으로 작용시키는 것을 목적으로 하는 시도를 총칭하는데, 그 구체적인 목적을 정리하면 나노 스피어 표면의 특정 분자의 표면수식을 통해 체내의 특정부위에 선택적으로 유효성분을 함유하고 있는 나노 스피어 제제를 송달하고, 불필요한 부위로의 이행을 억제할 뿐만 아니라, 표적에 도달할 때까지의 통과장벽을 극복하고, 송달 패턴을 제어하며, 나아가 이로부터 종합적인 재현성과 도달 효율성을 높이는 것이 표면 수식을 통한 표적지향화의 목적이다.
본 발명은 자기공명영상(MRI)에 감지 될 수 있는 자성 나노 입자인 산화철과 생체 조직에 친화력이 강한 생분해성 고분자를 이용하여 수십∼수백 나노미터의 크기로 캡슐화한 후, 캡슐의 표면에 특정 종양에 특이적인 항체를 표면수식된 표적지향형 스마트 자성 나노 스피어 제제 및 이의 제조방법 제공을 목적으로 한다.
또한 본 발명은 상기에서 언급한 캡슐의 표면에 특정 종양에 특이적인 항체를 표면수식된 표적지향형 스마트 자성 나노 스피어 제제를 이용하여 종양을 진단할 수 있는 종양 진단방법 제공을 목적으로 한다.
상기에서 언급한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 스마트 자성 나노 스피어 제제는 중심물질이 산화철이고, 산화철을 감싸는 물질이 생분해성 고분자로 이루어진 캡슐 표면에 항체가 결합된 것을 나타낸다.
본 발명에서 산화철은 그 자체의 물리화학적 특성으로 자기공명영상(MRI) 자장의 세기에 반응하는 성질을 이용하여 생체 깊은 조직에 투여시 자기공명영상을 통해 투여된 조직 부분을 이미지화 할 수 있는 탐촉자 역할을 효과적으로 수행할 수 있다. 본 발명에서 이러한 산화철의 일예로서 입자크기가 1∼10나노미터(nm)인 Fe3O4, r-Fe2O3 중에서 선택된 어느 하나를 사용할 수 있다.
본 발명에서 산화철의 입자크기가 1nm 미만인 것을 사용하면 입자간 엉킴 현 상의 문제가 있고, 산화철의 입자크기가 10nm 초과한 것을 사용하면 나노 캡슐화 제형 진행에 문제가 있다. 따라서 본 발명의 자성 나노 스피어 제제에 적용하는 산화철은 입자크기가 1∼10나노미터(nm)인 것을 사용하는 것이 좋다.
본 발명에서 생분해성 고분자는 인체에 무해하며, 인체 조직에 친화력이 강하고, 인체 조직 깊숙이 침투할 수 있는 것이라면 어떠한 것이라도 사용할 수 있다.
본 발명에서 이러한 생분해성 고분자의 일예로서 폴리락타이드(polylactide, PLA), 폴리글리콜라이드(polyglycolide, PGA) 및 이들의 공중합체인 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(poly(D,L lactide-co-glycolide), PLGA) 고분자 중에서 선택된 어느 하나를 사용할 수 있다. 이때 PLGA는 PLA 및 PGA를 5:5∼7:3의 비로 공중합시키고 분자량이 50,000∼150,000인 것을 사용할 수 있다.
본 발명에서 캡슐 표면에 항체를 결합시키기 위해서 캡슐의 외피물질로 사용하는 생분해성 고분자의 말단을 에스터화하여 개질 시킬 수 있다. 이러한 생분해성 고분자 개질의 일예로서 생분해성 고분자로 PLGA를 사용하는 경우 생분해성 고분자 PLGA를 하이드록시숙신이미드(N-hydroxysuccinimide, NHS)와 다이클로르헥실카르보디이미드(1,3-dicyclohexylcarbodiimide, DCC)의 반응을 통해 PLGA 말단을 숙신이미드에스터(succinimid ester)화 한 형태로 생분해성 고분자 PLGA를 개질할 수 있다.
본 발명에서 생분해성 고분자로 이루어진 캡슐 표면에 종양의 진단 및 치료를 할 수 있는 항체를 결합시켜 본 발명에서 목적하는 스마트 자성 나노 스피어 제 제를 얻을 수 있다.
본 발명에서 이러한 항체는 진단 또는/및 치료하고자 하는 종양에 대한 항체를 사용할 수 있다.
본 발명에서 이러한 항체의 일예로서 유방암의 항체로 널리 사용되는 허셉틴(Herceptin), 트라스트쥬마(Trastuzumab) 중에서 선택된 어느 하나인 항체를 사용할 수 있다.
본 발명은 중심물질이 산화철이고, 산화철을 감싸는 물질이 생분해성 고분자로 이루어진 캡슐 표면에 항체가 결합된 스마트 자성 나노 스피어 제제의 제조방법을 포함한다.
본 발명의 자성 나노 스피어 제제의 제조방법은 항체가 결합된 캡슐 제제에 있어서,
(1)생분해성 고분자를 용매에 용해시킨 후 생분해성 고분자의 말단을 에스터화 하고, 산화철을 첨가하여 분산시키는 단계,
(2)산화철이 분산된 용액을 수용액에 포화시킨 후 교반하여 유화시키는 단계,
(3)유화된 용액에 물을 첨가하여 용매를 수상에 확산시켜 산화철이 중심물질이고, 산화철을 감싸는 물질이 생분해성 고분자로 이루어진 캡슐을 제조하는 단계,
(4)상기의 캡슐 표면에 항체를 결합시키는 단계를 포함한다.
이하 본 발명의 자성 나노 스피어 제제의 제조방법을 각각의 공정에 의해서 보다 상세히 설명하고자 한다.
(1)생분해성 고분자를 용매에 용해시킨 후 생분해성 고분자의 말단을 에스터화 하고, 산화철을 첨가하여 분산시키는 단계
본 발명에서 생분해성 고분자는 폴리락타이드(polylactide, PLA), 폴리글리콜라이드(polyglycolide, PGA) 및 이들의 공중합체인 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(PLGA) 고분자를 사용할 수 있다. 이때 생분해성 고분자는 추후 항체를 표면에 결합시키기 위해 생분해성 고분자를 용매에 용해시킨 후 산화철을 첨가하기 전에 생분해성 고분자의 말단기를 에스터화로 개질하는 것이 바람직하다.
이러한 생분해성 고분자 개질의 일예로서 생분해성 고분자로 PLGA를 사용하는 경우 PLGA를 용매에 용해시킨 후 하이드록시숙신이미드(NHS)와 다이클로르헥실카르보디이미드(DCC)의 첨가하여 PLGA와 반응시켜 PLGA 말단을 숙신이미드에스터화 한 형태로 PLG를 개질할 수 있다. 이때 PLGA를 용매에 용해시 PLG는 용매에 PLGA:용매=1:5∼10의 중량비로 용해시킨 후, NHS 및 DCC의 혼합물을 PLGA 몰비 대비 1.0∼3.0몰비로 첨가하여 PLGA와 혼합한 후 12∼24시간 동안 반응시켜 말단이 숙신이미드에스터화 한 생분해성 고분자인 PLGA를 얻을 수 있다.
PLGA는 용매에 대해 용질의 역할을 하는데 용질의 중량비가 너무 작거나 또는 과량 용해시 반응에 좋지 않은 영향을 줄 수 있으므로 PLGA를 용매에 용해시 PLGA는 용매에 1:5∼10의 중량비로 용해시키는 것이 좋다.
PLGA의 말단을 숙신이미드에스터화 시킬 때 첨가하는 NHS 및 DCC의 혼합물은 NHS:DCC=1∼9:9∼1의 비로 혼합할 수 있으며, 이들 혼합물의 함량이 작거나 과량일 경우 반응이 되지 않거나, 반응 후 NHS 및 DCC이 많이 남아 있게 되는 단점이 있으므로 NHS 및 DCC의 혼합물은 PLGA 몰비 대비 1.0∼3.0몰비로 첨가하여 PLGA와 혼합하는 것이 좋다.
생분해성 고분자를 용해시키는 용매는 인체에 무해하고, 화학적, 물리적으로 안정하고, 물에 부분적으로 용해되고, 고분자에 대해서 용해도가 큰 것이라면 어떠한 것이라도 사용할 수 있다. 본 발명에서 이러한 용매의 일예로서 프로필렌카보네이트(propylene carbonate, PC), 에틸아세테이트(ethyl acetate, EA), 메틸렌클로라이드(methylene chloride, MC), 디메틸설포옥사이드(dimethyl sulfoxide, DMSO) 중에서 선택된 어느 하나를 사용할 수 있다. 일예로 물 1g에 대하여 PC는 0.25±0.01ml, EA는 0.1± 0.01ml, MC는 0.5±0.01ml 정도가 물에 용해된다.
상기에서 말단이 숙신이미드에스터로 개질된 생분해성 고분자가 용해된 용액에 산화철을 첨가하고 분산시킨다. 산화철은 자기공명영상을 통해 투여된 조직 부분을 이미지화 할 수 있는 탐촉자 역할을 효과적으로 수행하므로 본 발명에서 이러한 산화철의 일예로서 입자크기가 1∼10nm인 Fe3O4, r-Fe2O3 중에서 선택된 어느 하나를 생분해성 고분자 중량 대비 0.1∼5.0％ 사용할 수 있다. 산화철을 생분해성 고분자 중량 대비 0.1％ 미만 사용하면 추후 캡슐 안에 함유되는 산화철의 함량이 너무 적어 탐촉자 역할을 하기가 미미하고, 5.0％ 초과하여 사용하면 산화철이 서로 응집하려고 하여 캡슐의 크기가 커지는 문제가 있다. 따라서 본 발명에서 산화철은 말단이 숙신이미드에스터화 된 생분해성 고분자가 용해된 용액에 생분해성 고 분자 중량 대비 0.1∼5.0％ 첨가하는 것이 좋다.
산화철을 생분해성 고분자가 함유된 용액에 첨가한 후 산화철의 분산성을 향상시키기 위해 20∼50kHz, 50∼100W의 조건으로 5분∼15분 초음파 처리를 실시할 수 있다이 때 다양한 조건으로 초음파 처리를 적용한 바 산화철의 분산성을 향상시키기 위해 초음파 처리를 전술한 수치의 조건으로 실시하는 것이 좋다.
(2)산화철이 분산된 용액을 안정화제가 용해되어 있는 수용액에 포화시킨 후 교반하여 유화시키는 단계
상기 (1)단계에서 산화철이 분산된 용액을 안정화제가 용해되어 있는 수용액에 포화시킨 후 유화시킨다.
안정화제는 트윈 20(Polyoxyethylene sorbitan monolaurate, Tween 20), 앤피-나인(NP-9), 플로닉(pluronic)계, 소듐라우리얼설페이트(Sodium Lauryl Sulfate, SLS), 다우팩스 2A1(odium dodecyl diphenyloxide disulfonate, Dowfax 2A1), 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol, PVA) 중에서 선택된 어느 하나 이상을 선택할 수 있다.
안정화제의 함량은 물 중량 대비 0.5∼30％를 물에 첨가할 수 있다. 안정화제를 물 중량대비 0.5％ 미만 사용되거나, 물 중량대비 30％를 초과하는 경우에는 안정성 부여 효과에 대한 변수가 되지 못하며 잉여 안정화제가 불순물로 작용하여 미세 입자 형성에 영향을 미치는 문제점이 있다.
산화철이 분산된 용액을 안정화제가 용해되어 있는 수용액에 포화시킨 후 포 화된 용액은 균질화기를 이용하여 유화시킨다. 이때 균질화기를 사용하는 이유는 생분해성 고분자를 용해시킨 용매가 자발적으로 물에 유화하지 않기 때문에 포화 수용액을 강제적으로 교반시켜 유화시키기 위해 사용한다. 균질화기에 의한 유화시간은 5분∼15분 동안 5000rpm∼20000rpm의 교반속도로 반응물을 교반시키는 것이 바람직하다. 균질화기의 회전속도가 증가할수록 일정한 시간동안 더 많은 전단력이 에멀젼 액적에 가해지므로 액적의 크기가 감소하며 액적으로부터 생성되는 미세 입자의 크기도 감소하는데 교반속도가 20000rpm을 초과하는 경우에는 미세 입자간에 응집이 발생할 수 있는 문제점이 있다.
(3)유화된 용액에 물을 첨가하여 용매를 수상에 확산시켜 산화철이 중심물질이고, 산화철을 감싸는 물질이 생분해성 고분자로 이루어진 캡슐을 제조하는 단계,
상기 제(2)단계를 거친 유화된 용액은 과량의 물을 첨가하여 유화된 용액 중의 유기용매를 수상으로 확산시킴으로써 크기가 60∼200nm이고 구형이며, 산화철이 중심물질이고, 생분해성 고분자로 산화철을 감싸는 자성 나노 스피어 캡슐을 제조할 수 있다.
이때 유화된 용액에 첨가하는 물은 유화된 용액중의 유기용매의 물에 대한 용해도에 따라 결정하며, 물의 온도는 10∼60℃ 인 것을 사용할 수 있다.
(4)상기의 캡슐 표면에 항체를 결합시키는 단계를 포함한다.
상기 (3)단계의 산화철이 중심물질이고, 생분해성 고분자로 산화철을 감싸는 자성 나노 스피어 캡슐은 캡슐의 외피인 생분해성 고분자와 항체를 반응시켜 항체가 캡슐 표면에 결합된 자성 나노 스피어 제제를 제조할 수 있다.
캡슐의 외피인 생분해성 고분자와의 반응시 항체는 진단 또는/및 진료하고자 하는 종양에 대한 항체를 사용할 수 있다. 본 발명에서 이러한 항체의 일예로서 유방암의 항체로 널리 사용되는 허셉틴(Herceptin), 트라스트쥬마(Trastuzumab) 중에서 선택된 어느 하나를 결합시켜 자성 나노 스피어 제제의 제조할 수 있다.
상기에서 자성 나노 스피어 캡슐과 항체를 결합시 자성 나노 스피어 캡슐은 pH 7∼pH 8인 완충용액에 분산시킨 후 캡슐과 항체가 1:0.5∼5의 몰비가 되도록 항체를 완충용액에 첨가하고 4∼10℃ 에서 12∼24시간 동안 반응시켜 항체가 자성 나노 스피어의 표면에 결합되어 있으며 65∼250nm 크기의 자성 나노 스피어 제제를 얻을 수 있다. 본 발명에서 다양한 조건을 적용하여 자성 나노 스피어 제제를 제조한바 전술한 수치의 조건으로 자성 나노 스피어 제제를 제조하는 것이 좋다. 일예로 반응온도에 있어서, 항체의 생물학적 특성으로 인하여 항체의 활성이 저하되지 않도록 4∼10℃ 에서 자성 나노 스피어와 항체를 반응시켜 자성 나노 스피어 제제를 제조할 수 있다.
한편 본 발명은 상기에선 언급한 자성 나노 스피어 제제를 이용한 종양 진단방법을 포함한다. 즉, 항체를 포함하는 자성 나노 스피어 제제를 인체에 주입시 자성 나노 스피어 제제의 항체와 반응하는 종양의 항원이 있는 경우 자성 나노 스피어 제제 내부의 산화철에 의해 자기공명영상으로 이미지화되므로 이러한 자기공명 영상의 변화에 의해 종양의 발생 여부를 진단할 수 있다.
이하 본 발명의 내용을 실시예 및 시험예를 통하여 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들은 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위한 것으로 본 발명의 권리범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
(1)상온에서 디메틸설포옥사이드(DMSO) 30ml에 폴리락타이드(PLA)와 폴리글리콜라이드(PGA)가 1:1의 비로 공중합된 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(PLGA) 공중합체 4g을 용해한 후, 하이드록시숙신이미드(NHS)와 다이클로르헥실카르보디이미드(DCC)가 1:1로 혼합된 혼합물을 PLG 몰비의 1.5배의 몰비로 혼합하여 18시간 동안 반응시킨 다음, 에탄올(ethanol, 시그마알드리지)에서 고분자를 침전시켜 말단이 숙신이미드에스터로 개질된 PLG를 제조하였다.
(2)상기 (1)공정의 방법으로 말단이 숙신이미드에스터로 개질된 PLG 70mg을 에틸아세테이트(EA) 3.5ml에 용해시킨 후 3∼5nm 크기의 산화철 나노 입자 23mg을 PLGA가 함유된 용액에 첨가하고 25kHz, 80W 조건의 초음파로 산화철을 분산시켰다.
(3)상온에서 유화액을 제조하기 위해 플로닉 F-127 330mg을 물 10ml에 용해시킨 후, 상기 (2)공정에서 얻은 산화철 나노 입자가 분산되어 있는 용액을 유화액에 섞은 후 균질화기를 이용하여 15000rpm으로 7분 동안 유화시켰다.
(4)상기 (3)공정에서 얻은 유화액에 20℃ 의 물을 40ml 첨가하여 유기용매를 물에 확산시킴으로써 산화철 나노 입자를 중심물질로 하고, 산화철을 감싸는 외피물질이 PLG인 캡슐 형태의 자성 나노 스피어를 제조하였다.
(5)상기 (1) 내지 (4)공정에서 얻은 자성 나노 스피어 15mg을 pH 7.4 완충용액(pH 7.4 PBS 용액) 3ml에 분산시킨 후, 허셉틴 8mg을 혼합하여 10℃ 에서 24시간 동안 반응시켜 허셉틴을 자성 나노 스피어 표면에 결합시킨 자성 나노 스피어 제제를 제조하였다. 이때 숙신이미드에스터화 되어 있는 자성 나노 스피어 표면과 허셉틴 항체의 아민기(NH2)와의 화학 반응을 통해 허셉틴을 자성 나노 스피어 표면에 결합시켰다.
<실시예 2>
(1)상온에서 DMSO 60ml에 PLA과 PGA가 1:1의 비로 공중합된 PLGA 8g을 용해한 후, NHS와 DCC가 1:1로 혼합된 혼합물을 PLGA 몰비의 1.5배의 몰비로 혼합하여 18시간 동안 반응 후, 에탄올(ethanol, 시그마알드리지)에서 고분자를 침전시켜 말단이 숙신이미드에스터로 개질된 PLGA를 제조하였다.
(2)상기 (1)공정의 방법으로 말단이 숙신이미드에스터로 개질된 PLGA 200mg을 EA 10ml에 용해시킨 후 3∼5nm의 산화철 나노 입자 60mg을 25kHz, 80W 조건의 초음파로 산화철을 분산시켰다.
(3)상온에서 유화액을 제조하기 위해 플로닉 F-68 1g을 물 20ml에 용해시킨 후, 상기 (2)공정에서 얻은 산화철 나노 입자가 분산되어 있는 용액을 유화액에 섞 은 후 균일화기를 이용하여 15000rpm으로 8분 동안 유화시켰다.
(4)상기 (3)공정에서 얻은 유화액에 30℃의 물을 90ml 첨가하여 유기용매를 물에 확산시킴으로써 산화철 나노 입자를 중심물질로 하고, 산화철을 감싸는 외피물질이 PLG인 캡슐 형태의 자성 나노 스피어를 제조하였다.
(5)상기 (1) 내지 (4)공정에서 얻은 자성 나노 스피어 15mg을 pH 7.4 완충용액 (pH 7.4 PBS 용액) 3ml에 분산시킨 후, 허셉틴 15mg을 혼합하여 7℃ 에서 24시간 반응 시켜 허셉틴을 자성 나노 스피어 표면에 결합시킨 자성 나노 스피어 제제를 제조하였다. 이때 숙신이미드에스터화 되어 있는 자성 나노 스피어 표면과 허셉틴 항체의 아민기(NH2)와의 화학 반응을 통해 허셉틴을 자성 나노 스피어 표면에 결합시켰다.
<시험예 1>
상기 실시예 1의 자성 나노 스피어 표면에 허세틴 항체를 결합시킨 자성 나노 스피어 제제를 이용하여 종양의 진단 실험을 수행하였다.
표적지향성을 측정하기 위해 HER2/neu가 과다 발현된 세포 NIH3T6.7(이하 T6.7 cell, 연세대학교 의과대학 진단방사선과)와 HER2/neu가 발현되지 않은 세포 NIH3T3(이하 T3 cell, 연세대학교 의과대학 진단방사선과)에 각각 자성 나노 스피어 표면에 허셉틴 항체를 결합시킨 자성 나노 스피어 제제를 첨가한다.
이때 항체인 허셉틴의 농도가 20ug/ml, 40ug/ml, 80ug/ml, 200ug/ml이 결합 된 스마트 자성 나노 스피어 제제를 NIH3T6.7 세포와 NIH3T3 세포에 첨가하고 30분∼60분 동안 배양후 각각의 세포(cell)를 3∼5번 세척하게 되면 HER2/neu가 발현되지 않은 NIH3T3 세포에 첨가했던 자성 나노 스피어 제제는 씻겨 나가게 되고, HER2/neu가 과다 발현된 NIH3T6.7 세포에에 첨가했던 자성 나노 스피어 제제는 허셉틴과 HER2/neu의 항원항체 반응으로 인하여 씻기지 않고 표적지향성을 여부를 판단하는 생체외(이하 in vitro) 실험을 실시하고 그 결과를 도 2에 나타내었다.
표적지향성의 측정은 Fluorescence Activated Cell Sorter(FACS, 연세대학교 의과대학 임상의학센타)를 통해 확인하였다.
도 2에서처럼 HER2/neu가 과다 발현된 세포 T6.7 cell와 HER2/neu가 발현되지 않은 세포 T3 cell에 in vitro 실험을 통해 FACS의 곡선이 T3 cell에 비해 T6.7 cell이 오른쪽으로 이동되었음을 알 수 있다. 또한, 허셉틴의 농도가 높아짐에 따라 세포에 표적지향(targeting)되는 정도가 증가되어 오른쪽으로 이동이 더 일어났음을 관찰 할 수 있는데, 이는 자성 나노 스피어 표면에 결합되어 있는 허셉틴이 T6.7 cell의 표면의 발현된 HER2/neu와 결합되어 표적 지향화가 되었음을 알 수 있다.
<시험예 2>
실시예 2에서 제조된 자성 나노 스피어 제제의 종양 진단 실험을 수행하였다.
표적지향성을 측정하기 위해 HER2/neu가 과다 발현된 세포 NIH3T6.7(이하 T6.7 cell, 연세대학교 의과대학 진단방사선과)와 HER2/neu가 발현되지 않은 세포 BxPC-3(이하 PC-3 cell, 연세대학교 의과대학 진단방사선과)에 각각 자성 나노 스피어 표면에 허셉틴 항체를 결합시킨 자성 나노 스피어 제제를 첨가하였다.
이때 항체인 허셉틴의 농도 20ug/ml, 40ug/ml, 80ug/ml, 200ug/ml이 결합된 스마트 자성 나노 스피어 제제를 NIH3T6.7 세포와 BxPC-3 세포에 첨가하고 30분∼60분 동안 배양후 각각의 세포(cell)를 3∼5번 세척하게 되면 HER2/neu가 발현되지 않은 PC-3 세포에 첨가했던 자성 나노 스피어 제제는 씻겨 나가게 되고, HER2/neu가 과다 발현된 NIH3T6.7 세포에 첨가했던 자성 나노 스피어 제제는 허셉틴과 HER2/neu의 항원항체 반응으로 인하여 씻기지 않고 표적지향성을 여부를 판단하는 생체외(이하 in vitro) 실험을 실시하고 그 결과를 도 3에 나타내었다.
표적지향성의 측정은 Fluorescence Activated Cell Sorter(이하 FACS, 연세대학교 의과대학 임상의학센타)를 통해 확인하였다.
도 3에서처럼 HER2/neu가 과다 발현된 T6.7 cell와 HER2/neu가 발현되지 않은 PC-3 cell에 in vitro 실험을 통해 FACS의 곡선이 PC-3 cell에 비해 T6.7 cell이 오른쪽으로 이동되었음을 알 수 있다. 또한, 허셉틴의 농도가 높아짐에 따라 세포에 표적지향(targeting)되는 정도가 증가되어 오른쪽으로 이동이 더 일어났음을 관찰 할 수 있는데, 이는 자성 나노 스피어 표면의 표면수식 되어 있는 허셉틴이 T6.7 cell의 표면의 발현된 HER2/neu와 결합되어 표적 지향화가 되었음을 알 수 있다.
<시험예 3>
상기 실시예 2의 자성 나노 스피어 제제의 종양 진단을 위한 탐촉성을 확인하기 위해 MRI(1.5T, GE, 연세대학교 의과대학 세브란스병원 진단방사선과)를 통한 in vitro 실험을 실시하였으며, 측정 결과는 도 4와 같다.
도 4에서처럼 HER2/neu가 과다 발현된 T6.7 cell인 (e), (f), (g), (h)과 HER2/neu가 발현되지 않은 PC-3 cell인 (a), (b), (c), (d)에 MRI in-vitro 실험을 통해 MRI 이미지가 PC-3 cell에 비해 T6.7 cell 이 MRI측정 전의 침전시킨 세포 부분에서 MRI 측정 후 검은색을 띄는 것으로 나타났다.
또한, 또한, 허셉틴의 농도가 높아짐에 따라 세포에 표적지향(targeting)되는 정도가 증가되어 MRI 측정 후 검은색을 띄는 정도가 점차적으로 증가됨을 관찰 할 수 있는데, 이는 자성 나노 스피어 제제의 표면에 결합되어 있는 허셉틴이 T6.7 cell(e), (f), (g), (h) 표면에 발현된 HER2/neu와 결합되어 표적 지향화가 이루어 진 후 세포에 붙어있는 산화철이 가지는 MRI에 대한 이미지 반응성으로 인하여 MRI 측정시 검은 색을 띄게 된다. 반면에 PC-3 cell(a), (b), (c), (d)은 HER2/neu가 발현되지 않아, 자성 나노 스피어 제제의 표면에 결합되어 있는 허셉틴이 결합할 수 있는 것이 없으므로 MRI 이미지는 검은 색을 나타내지 않고 있다.
결과적으로 자성 나노 스피어 제제의 표면에 결합되어 있는 허셉틴이 T6.7 cell의 표면의 발현된 HER2/neu와 결합되어 표적 지향화가 되어 종양 진단에 효과적으로 이용 될 수 있다.
상기 시험예의 결과에서처럼 본 발명의 스마트 자성 나노 스피어 제제는 종양을 효과적으로 진단할 수 있다.
또한 본 발명의 자성 나노 스피어 제제는 특이한 종양에 대한 항체를 가지고 있기 때문에 종양의 진단과 동시에 종양을 치료할 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만 해당 기술 분야의 숙련된 당업자라면 하기의 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

Claims (12)

  1. 중심물질이 Fe3O4 또는 r-Fe2O3인 산화철이고, 산화철을 감싸는 물질이 생분해성 고분자로 이루어진 캡슐 표면에 항체가 결합된, 60~200nm의 입경을 가지는 것을 특징으로 하는 스마트 자성 나노 스피어 제제.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 생분해성 고분자는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 고분자 중에서 선택된 어느 하나인 스마트 자성 나노 스피어 제제.
  4. 제1항에 있어서, 항체는 허셉틴(Herceptin)인 스마트 자성 나노 스피어 제제.
  5. 다음 단계를 포함하는 스마트 자성 나노 스피어 제제의 제조방법:
    (1)생분해성 고분자를 용매에 용해시킨 후 생분해성 고분자의 말단을 에스터화 하고, 산화철을 첨가하여 분산시키는 단계,
    (2)산화철이 분산된 용액을 수용액에 포화시킨 후 교반하여 유화시키는 단계,
    (3)유화된 용액에 물을 첨가하여 용매를 수상에 확산시켜 산화철이 중심물질이고, 산화철을 감싸는 물질이 생분해성 고분자로 이루어진 캡슐을 제조하는 단계,
    (4)상기의 캡슐 표면에 항체를 결합시키는 단계.
  6. 제5항에 있어서, 생분해성 고분자는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 고분자 중에서 선택된 어느 하나인 스마트 자성 나노 스피어 제제의 제조방법.
  7. 제5항에 있어서, 생분해성 고분자를 용해시키는 용매는 프로필렌카보네이트, 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, 디메틸설포옥사이드 중에서 선택된 어느 하나인 스마트 자성 나노 스피어 제제의 제조방법.
  8. 제5항에 있어서, 산화철은 Fe3O4, r-Fe2O3 중에서 선택된 어느 하나인 스마트 자성 나노 스피어 제제의 제조방법.
  9. 제5항에 있어서, 수용액은 트윈 20, 앤피-나인, 플루로닉, 소디움 라우릴 설페이트, 다우팩스 2A1, 폴리비닐알콜 중에서 선택된 어느 하나의 안정화제를 포함 하는 스마트 자성 나노 스피어 제제의 제조방법.
  10. 제5항에 있어서, 캡슐은 지름이 60∼200nm인 스마트 자성 나노 스피어 제제의 제조방법.
  11. 제5항에 있어서, 항체는 허셉틴(Herceptin)인 스마트 자성 나노 스피어 제제의 제조방법.
  12. 삭제
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