KR20040105357A - 자성체-고분자 입자 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 자성체 미립자(ferrimagnetic particulate)로 이루어진 핵; 및 상기 핵상에 코팅된 하나 이상의 생분해성 고분자 층을 포함하는, 직경 0.1 ∼ 2 mm의 구형(spherical) 자성체-고분자 입자(ferrimagnetic-polymer particle) 및 그의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 구형 자성체-고분자 입자는 온열요법에 적용할 수 있는 충분한 양의 자성체를 포함할 수 있으며, 자성체의 특성을 이용하여 종양 부위까지 정확히 전달될 수 있는 목표지향성을 지닐 뿐 아니라, 항암제 등의 생물학적 유효성분의 전달매체의 역할을 수행함으로써 온열요법 및 화학요법을 병행할 수 있다. 또한, 물을 용매로 사용함으로써, 제조과정이 환경오염을 유발하지 않는다는 장점이 있다.

Description

자성체-고분자 입자 및 그의 제조방법{A ferrimagnetic-polymer particle and a process for the preparation thereof}
본 발명은 자성체-고분자 입자(ferrimagnetic-polymer particle) 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 자성체 미립자(ferrimagnetic particulate)로 이루어진 핵; 및 상기 핵상에 코팅된 하나 이상의 생분해성 고분자 층을 포함하는, 직경 0.1 ∼ 2 mm의 구형(spherical) 자성체-고분자 입자에 관한 것이다.
암의 치료 방법으로는 외과적 수술요법, 화학요법 및 방사선요법 등이 임상에서 주로 사용되고 있으며, 초기 암의 치료 효과를 높이기 위해서 면역요법, 생물학요법, 온열요법 등이 또한 이용되고 있다.
종양 세포는 정상 세포와는 달리 세포의 환경이 저산소, 산성, 영양부족 상태에 있고, 신경과 혈관이 발달하지 못하여 혈액순환에 의한 냉각효과가 떨어지기때문에 정상 세포보다 온열(42-45℃)에 매우 민감하다. 따라서, 종양 부위를 온열온도로 가온하면 종양 세포만을 선택적으로 사멸시킬 수 있으므로 온열요법(hyperthermia)은 암치료의 부작용을 최소화할 수 있는 효과적인 방법으로 기대된다. 이러한 온열요법은 통상 고주파(RF), 마이크로파, 초음파 등을 체외에서 조사하게 되지만, 실제 종양 부위에 도달하는 에너지가 매우 미미하기 때문에 치료 효과가 기대에 미치지 못하는 문제점이 있다. 종래 이러한 온열요법의 문제점을 극복하기 위하여, 교류 자기장 하에서 자가발열(self-heating)이 가능한 합금 자성체(ferrite alloy)를 카테타(catheter) 등을 이용하여 체내의 종양 부위에 주입함으로써 그 효용성을 높이고자 하는 시도가 행해진 바 있다.
한편, 미국 국립 암연구소의 보고서에 의하면 온열요법을 화학요법이나 방사선요법과 병행하였을 때 치료 효과가 2배 이상 향상되었다고 하며, 특히 발열이 용이한 전립선암에는 효과가 큰 것으로 알려져 있다.
따라서, 온열요법을 효과적으로 수행할 수 있는 자가발열이 가능한 자성체 미립자(ferrimagnetic particulate)를 함유하는 제제의 개발이 당업계에 요구된다. 또한, 항암제를 포함한 생물학적 유효성분(biologically active substance)과 자가발열이 가능한 자성체 미립자(ferrimagnetic particulate)를 함께 포함하는 제제는 온열요법 및 화학요법을 병행할 수 있으므로 더욱 바람직할 것이다.
한편, 미국특허 제4,335,094호는 자기장을 이용하여 효소 길항제, 효소, 인슐린 등의 생물학적 유효성분을 표적화하기 위한 제제로서, 격자 또는 공극을 갖는 다공성 중합체 내에 생물학적 유효성분 및 자성물질을 함유시킨 생물학적 유효성분의 담체로서 유용한 자성 중합체 입자를 개시한 바 있다.
그러나, 상기 미국특허에 따라 자성체 미립자를 중합체의 격자 또는 공극에 함유시켜 이를 온열요법제로 사용할 경우, 온열요법에 필요한 충분한 양의 자성체 미립자를 다공성 중합체의 격자 또는 공극에 함유시키는 것이 극히 곤란하다는 문제점이 있다. 더욱이, 충분한 양의 자성체 미립자를 함유한 제제를 얻기 위해서는 사용되는 중합체의 양을 크게 증가시켜야만 하므로, 실제 임상에서 온열요법제로 사용하기가 극히 곤란한다.
또한, 미국특허 제5,128,147호에서 개시한 자성 고분자 입자 제조방법도 역시 제조공정상 자성체 미립자를 고분자 입자에 코팅시키는 것이기 때문에 온열요법에 필요한 충분한 양의 자성체 미립자를 함유하고 있지 않다.
미국특허 제4,582,622호는 젤라틴, 수용성다당류, 알데하이드, 콜로이달 자성체, 계면활성제 등을 사용하여 자성 고분자 입자를 제조한 바 있다. 그러나, 미국특허 제4,582,622호에서 개시하고 있는 자성 고분자 입자 제조 방법은 젤라틴의 pH 변화에 따른 입자화로서, 매우 적은 양(0.00001 ∼ 2%)의 자성체(Fe3O4) 미립자를 함유하고 있어 온열요법에 효율적으로 사용되기는 미약하다는 단점을 가지고 있다.
따라서, 효과적인 온열요법제로 사용될 수 있을 뿐 아니라, 생물학적 유효성분과의 병용요법을 병행할 수 있는 새로운 형태의 제제가 요망된다.
본 발명자들은 상기 선행기술의 문제점을 해결하고자 연구를 거듭한 결과, 온열요법에 필요한 충분한 양의 자성체 입자로 이루어진 핵상에 생분해성 고분자를 코팅하였을 때, 충분한 자성체 입자의 발열효과를 가질 뿐 아니라, 생분해성 고분자내에 생물학적 유효성분을 함유시킴으로써 온열요법과 화학요법을 병행할 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 자성체-고분자 입자를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 자성체-고분자 입자의 제조방법을 제공하는 것을 포함한다.
도 1은 본 발명에 따른 자성체-고분자 입자의 구성도이다.
도 2는 본 발명에 따른 자성체-고분자 입자의 제조 공정도를 나타낸 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 자성체 미립자(ferrimagnetic particulate)로 이루어진 핵; 및 상기 핵상에 코팅된 하나 이상의 생분해성 고분자 층을 포함하는, 직경 0.1 ∼ 2 mm의 구형 자성체-고분자 입자를 제공한다.
또한, 본 발명은 소듐 알지네이트 수용액에 자성체 미립자를 가하고 분산시켜 슬러리를 제조하는 단계; 및 상기 슬러리를 칼슘 수용액에 적하하여 경화시키는 단계를 포함하는 구형 자성체-고분자 입자의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 키토산을 산성 수용액에 용해시켜 키토산 수용액을 제조하는 단계; 상기 키토산 수용액에 자성체 미립자를 가하고 분산시켜 슬러리를 제조하는 단계; 및 상기 슬러리를 염기성 수용액에 적하하여 경화시키는 단계를 포함하는 구형 자성체-고분자 입자의 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명은 자성체 미립자로 이루어진 핵; 및 상기 핵상에 코팅된 하나 이상의 생분해성 고분자 층을 포함하는, 직경 0.1 ∼ 2 mm의 구형 자성체-고분자 입자를 제공한다.
상기 자성체 미립자로는 온열요법제로서 사용가능한 자가발열(self-heating)이 가능한 통상의 자성체를 사용할 수 있으며, 이중에서 MOㆍxFe2O3의 형태를 갖는 페리자성체가 바람직하다. 여기서 M은 Mn, Ni, Fe, Co, Ba, Sr, Mg 등의 2가 금속 양이온이고, x는 1 또는 6이다. x가 1인 경우에는 입방정(cubic) 구조를 가지며, x가 6인 경우에는 육방정(hexagonal) 구조를 갖는다. 자가발열은 자기이력곡선의 면적에 의존하며, 자기이력곡선의 면적은 포화자화(Ms; magnetic saturation)와 보자력(Hc; coercive force)의 크기에 따라 달라지게 된다. 입방정계 페리자성체는 포화자화가 큰 특성을 나타내며, 육방정계 페리자성체는 보자력이 큰 특성이 있다.
본 발명의 자성체-고분자 입자에 있어서, 상기 자성체 미립자는 온열요법을 수행하는데 충분한 양을 사용하는 것이 바람직하며, 예들 들어 자성체-고분자 입자 총 중량에 대하여 약 50 ∼ 95 중량%의 함량으로 사용하는 것이 바람직하다.
상기 생분해성 고분자는 천연 고분자 또는 합성 고분자를 포함한다. 천연 고분자로는 콜라젠(collagen), 섬유결합소(fibronectin), 젤라틴(gelatin), 키토산(chitosan), 알긴산(alginic acid), 하이아론산(hyaluronic acid) 등이 열거되며, 합성 고분자로는 폴리락틱산(polylactic acid, PLA), 폴리글리콜산(polyglycolic acid, PGA), 폴리(락타이드-코-글리코라이드)[poly(D,L-lactic-co-glycolic acid), PLGA] 및 유사 공중합체들과 폴리카프로락톤 [poly(ε-caprolactone)], 폴리안하이드라이드(polyanhydrides), 폴리오르소에스테르(polyorthoesters) 등이 열거된다. 이들 중, 산성에서 안정하고 물에 쉽게 용해시킬 수 있을 뿐 아니라, 경화반응에 의해 쉽게 입자화할 수 있는 생분해성 고분자가 더욱 바람직하다.
소듐 알지네이트는 인체에 무해하며, 경구용으로도 사용 가능하고, 가격이 저렴하여 경제적이다. 또한 약물의 방출을 지속적으로 제어할 수 있으며, 산성에서는 매우 안정하여 거의 수화되지 않는 반면 알칼리성에서는 쉽게 수화되어 용해되기 때문에 산에 불안정한 약물에 적용하기에 적합하다. 또한, 제조 과정중 약물의 파괴 위험이 적고, 고분자 약물에도 적용할 수 있다.
또한, 키토산은 N-Acetyl-D-glucosamine이 β-1,4로 결합한 무코다당의 일종인 키틴에서 아세틸기가 제거된 것으로, 항균성 및 생체적합성이 우수하므로 본 발명의 자성체-고분자 입자에 바람직하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 자성체-고분자 입자에 사용가능한 생분해성 고분자로는 소듐 알지네이트(Sod. alginate) 또는 키토산이 더욱 바람직하다.
상기 생분해성 고분자의 함량은 자성체 미립자를 효과적으로 코팅할 수 있고, 항암제 등의 생물학적 유효성분을 함유할 수 있기에 충분한 양이 바람직하며, 예를 들어 자성체 미립자 1 중량부에 대하여 0.1 ∼ 1 중량부, 바람직하게는 0.5 ∼ 1 중량부를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 자성체-고분자 입자는 항암제를 포함한 다양한 생물학적 유효성분을 상기 생분해성 고분자내에 혼입(incorporated)시킬 수 있다. 더욱이, 생물학적 유효성분으로서 항암제를 사용할 경우, 자성제 미립자 자체에 의한 온열요법 및 항암제에 의한 화학요법을 병행할 수 있다.
본 발명의 자성체-고분자 입자는 구형의 형태를 가지며, 액적 경화법에 의해 제조되므로 그 직경은 0.1 ∼ 2 mm이다.
본 발명의 자성체-고분자 입자의 구성을 도식적을 나타내면 도1과 같다. 자성체 미립자들이 생분해성 고분자 층으로 피복되어 있으며, 생분해성 고분자 층에는 항암제 등의 생물학적 유효성분이 혼입될 수 있다.
본 발명은 소듐 알지네이트 수용액에 자성체 미립자를 가하고 분산시켜 슬러리를 제조하는 단계; 및 상기 슬러리를 칼슘 수용액에 적하하여 경화시키는 단계를 포함하는 구형 자성체-고분자 입자의 제조방법을 포함한다.
또한, 본 발명은 키토산을 산성 수용액에 용해시켜 키토산 수용액을 제조하는 단계; 상기 키토산 수용액에 자성체 미립자를 가하고 분산시켜 슬러리를 제조하는 단계; 및 상기 슬러리를 염기성 수용액에 적하하여 경화시키는 단계를 포함하는 구형 자성체-고분자 입자의 제조방법을 포함한다.
상기 생분해성 고분자 수용액은 생분해성 고분자를 물 또는 산성 수용액에 용해시켜 제조할 수 있다. 예들 들어, 소듐 알지네이트 수용액은 소듐 알지네이트를 물에 용해시켜 제조할 수 있으며, 키토산 수용액은 키토산을 아세트산 등의 산성 수용액, 예를들어 0.1 ∼ 5 mol%의 아세트산 수용액에 용해시켜 제조할 수 있다. 상기 생분해성 고분자 수용액의 농도는 1 ∼ 10 중량%, 바람직하게는 1 ∼ 5중량%, 더욱 바람직하게는 2 ∼ 3 중량%가 바람직하다. 예를 들어, 키토산 수용액의 농도는 1 ∼ 10 중량%가 바람직하며, 알지네이트 수용액의 농도는 2 ∼3 중량%가 바람직하다.
상기 생분해성 고분자 수용액에 자성체 미립자를 가하고 분산시켜 슬러리를 제조하는 단계는 자성체 미립자의 응집을 일으킬 수 있는 자성체나 금속 임펠러를 사용하지 않는 방법으로 분산시킴으로써 슬러리를 제조할 수 있다. 이중, 마그네틱 바(bar)를 사용하지 않는 초음파 혼합기(ultra-sonicator)를 이용한 초음파 분산(ultra-sonication)에 의해 수행되는 것이 바람직하다. 초음파 혼합기는 초음파를 이용하여 자성체 미립자를 고분자 용액에 분산시킬 수 있는 장치이며, 상기 분산시간은 약 5 ∼ 10분 정도가 바람직하다.
본 발명의 제조방법은 상기에서 제조한 슬러리를 경화시키는 단계를 포함한다. 예들들어, 생분해성 고분자로서 소듐 알지네이트를 이용한 경우, 제조된 자성체-소듐 알지네이트 슬러리를 주사기로 옮겨 담아 한 방울씩 칼슘 수용액에 적하할 경우, 쉽게 경화되어 구형의 자성체-칼슘 알지네이트 복합체 입자가 형성된다. 상기 칼슘 양이온은 CaCl2또는 CaSO4등이 선택될 수 있다. 상기 2가 양이온 수용액의 농도는 1 ∼ 15 중량%, 바람직하게는 1 ∼ 10 중량%, 더욱 바람직하게는 2 ∼ 5 중량%이다. 상기 경화과정을 거치면서, 알지네이트는 2가 양이온에 의해서 투명한 구형의 겔을 형성한다. 예를들어, 소듐 알지네이트 용액에 칼슘 이온을 넣었을 때, 2개의 나트륨 이온과 1개의 칼슘 이온의 양이온 결합에 의해 교차 결합을 형성하게된다.
또한, 생분해성 고분자로서 키토산을 이용한 경우, 제조된 자성체-키토산 슬러리를 주사기로 옮겨 담아 한 방울씩 염기성 수용액에 적하하여 중화반응에 따른 경화를 수행할 수 있다. 상기 염기성 수용액으로는 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액, 소듐바이카보네이트 수용액, 또는 수산화암모늄 수용액을 사용할 수 있다. 상기 염기성 수용액의 농도는 1 ∼ 15 중량%, 바람직하게는 1 ∼ 10 중량%, 더욱 바람직하게는 2 ∼ 5 중량%이다.
상기 경화단계에서, 슬러리의 적하 속도 및 사용된 자성체 미립자의 함량을 조절함으로써 입자크기를 조절할 수 있다. 예를 들어, 슬러리의 적하 속도를 빠르게 할 경우 입자크기가 작아지게 되고, 또한 자성체 미립자의 함량을 증가시킬 경우 입자크기가 증가하게 되므로, 적하속도 및 자성체 미립자의 함량을 적절히 조절함으로써 원하는 입자크기의 자성체-고분자 입자를 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법은 증류수, 에탄올 등의 용매로 세척하여 건조시킬 수 있다. 예들 들어, 상기 자성체-고분자 입자는 증류수를 이용해 10회 이상 세척하고, 다시 에탄올을 이용해 10회 이상 세척한 후 여과하여 진공 상태의 40℃ 항온조에서 건조시킬 수 있다.
본 발명의 제조방법은 생물학적 유효성분을 상기 고분자 수용액에 함께 용해시키는 단계를 포함함으로써, 생물학적 유효성분을 포함한 자성체-고분자 입자를 제조할 수 있다.
본 발명의 자성체-고분자 입자에 사용가능한 생물학적 유효성분은 온열요법과 병용할 경우 상승 또는 상가적 작용을 나타낼 수 있는 모든 약물을 포함하며, 바람직하게는 항암제, 항생제, 효소 등이고, 예를 들면, 파크리탁셀(paclitaxel), 독소루비신(doxorubicin), 테트라사이클린(tetracycline) 등을 사용할 수 있다. 상기 생물학적 유효성분을 상기 고분자 수용액과 함께 용해시키는 단계는 필요할 경우, 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 가용화제를 사용할 수 있으며, 필요시 용액의 pH를 적절히 조절할 수도 있다.
상기와 같이 제조된 본 발명의 구형 자성체-고분자 입자는 온열요법에 적용할 수 있는 충분한 양의 자성체를 포함할 수 있으며, 자성체의 특성을 이용하여 종양 부위까지 정확히 전달될 수 있는 목표지향성을 지닐 뿐 아니라, 항암제 등의 생물학적 유효성분의 전달매체의 역할을 수행함으로써 온열요법 및 화학요법을 병행할 수 있다. 또한, 물을 용매로 사용함으로써, 제조과정이 환경오염을 유발하지 않는다는 장점이 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 자성체-알지네이트 입자의 제조
증류수 20ml에 소듐 알지네이트 분말 0.4g을 용해시켜 소듐 알지네이트 용액을 제조하였다. 제조된 소듐 알지네이트 용액에 바륨 페라이트 0.4g을 가하여 자성체-소듐 알지네이트 슬러리를 제조하였다. 제조된 슬러리를 초음파 분산기(SH-2100, 새한초음파산업)로 5분 동안 분산시켰다. 분산된 슬러리를 주사기에 담아 5%의 염화칼슘 수용액에 적하하여 자성체-칼슘 알지네이트 입자를 제조하였다. 제조된 자성체-칼슘 알지네이트 입자를 증류수로 10회 세척하고, 다시 에탄올로 10회 세척한 후, 여과하여 진공 상태의 40℃ 항온조에서 건조하였다. 상기 제조과정을 공정도로 나타내면, 도2와 같다.
실시예 2. 자성체-알지네이트 입자의 제조
바륨 페라이트 1.2g을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 자성체-알지네이트 입자를 제조하였다.
실시예 3. 자성체-알지네이트 입자의 제조
바륨 페라이트 2g을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 자성체-알지네이트 입자를 제조하였다.
실시예 4. 자성체-알지네이트 입자의 제조
바륨 페라이트 4g을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 자성체-알지네이트 입자를 제조하였다.
실시예 5. 자성체-알지네이트 입자의 입자크기 측정
실시예 1 내지 실시예 4에서 제조한 자성체-알지네이트 입자의 입자크기를광학 현미경으로 측정하였으며, 그 결과는 하기 표1과 같다.
증류수(ml) 소듐알지네이트함량(g) 바륨페라이트함량(g) 평균입자크기(mm)
실시예 1 20 0.4 0.4 0.3
실시예 2 20 0.4 1.2 0.4
실시예 3 20 0.4 2 0.6
실시예 4 20 0.4 4 1.3
상기 표1에서 확인할 수 있는 바와 같이, 바륨 페라이트의 함량이 증가함에 따라 얻어진 자성체-알지네이트 입자의 입자크기가 증가함을 알 수 있다. 이는 슬러리 제조시 바륨 페라이트의 함량이 증가하면 슬러리의 점도가 상승하게 되는데, 슬러리의 점도에 따라 염화칼슘 수용액에 적하되는 액적 크기가 달라지는 것으로 생각된다. 따라서, 입자 크기가 증가하는 것는 바륨 페라이트의 함량이 증가함에 따라 액적의 자성체 함량의 증가 뿐 만 아니라 슬러리 점도 상승에 따른 액적 크기의 증가에도 기인한다고 볼 수 있다.
실시예 6. pH에 따른 팽윤도 측정
실시예 1 내지 실시예 4에서 제조한 자성체-알지네이트 입자의 pH에 따른 팽윤도를 측정하였으며, 그 결과는 하기 표2와 같다.
바륨페라이트/소듐 알지네이트중량비 팽윤도(%)
pH1 pH7 pH13
실시예 1 1/1 82.5 102.0 1817.2
실시예 2 3/1 65.9 91.2 848.0
실시예 3 5/1 54.8 80.4 753.7
실시예 4 10/1 8.6 36.7 71.6
표 2에 나타낸 바와 같이 pH가 증가함에 따라 입자의 팽윤도가 급격히 증가함을 알 수 있다. 따라서, 본 발명의 자성체-알지네이트 입자가 산성에서는 매우 안정하여 거의 수화되지 않는 반면, 염기성에서는 쉽게 수화되어 용해되므로 산에 불안정한 약물에 적용하기가 적합하다는 것을 알 수 있다. 건조되어 수축된 자성체-알지네이트 입자는 pH7.0의 인산염 완충액에서 원래의 크기 이상으로 재팽윤하며, 증류수나 pH1의 염산 용액에서는 재팽윤이 적게 일어나므로 건조된 상기 미립자는 위에서는 그 형태를 유지하다가 소장으로 옮겨져 재팽윤이 일어나며, 함유된 약물의 방출을 조절할 수 있다.
실시예 7. 자성체-알지네이트 입자의 자기적 성질 측정
실시예 1 내지 실시예 4에서 제조한 자성체-알지네이트 입자의 자기적 성질을 측정하였으며, 그 결과는 하기 표3과 같다.
바륨페라이트/소듐 알지네이트중량비 보자력(Koe) 자성화(emu) 온도변화(℃)
콘트롤 1/0 3.81 1.00 4
실시예 1 1/1 3.11 0.16 2
실시예 2 3/1 3.34 0.31 2.3
실시예 3 5/1 3.58 0.33 3.2
실시예 4 10/1 4.05 0.67 3.8
표3에 나타난 결과로 부터, 본 발명의 자성체-고분자 입자의 자기적 성질이 순수한 바륨 페라이트 자성체 입자와 비교하여 크게 저하되지 않음을 알 수 있었다.
실시예 8. 자성체-키토산 입자의 제조
0.2 mol%의 아세트산 수용액에 분자량 200,000의 키토산 분말 1g을 용해시켜 키토산 용액을 제조하였다. 제조된 키토산 용액에 바륨 페라이트 1g을 가하여 자성체-키토산 슬러리를 제조하였다. 제조된 슬러리를 초음파 분산기(SH-2100, 새한초음파산업)로 5분 동안 분산시켰다. 분산된 슬러리를 주사기에 담아 10%의 수산화나트륨 용액에 적하하여 자성체-키토산 입자를 제조하였다. 제조된 자성체-키토산 입자를 증류수로 10회 세척하고, 다시 에탄올을 이용해 10회 세척한 후, 여과하여 진공 상태의 40℃ 항온조에서 건조하였다.
실시예 9. 자성체-키토산 입자의 제조
바륨 페라이트 1.5g을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 8과 동일한 방법으로 자성체-키토산 입자를 제조하였다.
실시예 10. 자성체-키토산 입자의 제조
바륨 페라이트 3g을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 8과 동일한 방법으로 자성체-키토산 입자를 제조하였다.
실시예 11. 자성체-키토산 입자의 제조
바륨 페라이트 5g을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 8과 동일한 방법으로 자성체-키토산 입자를 제조하였다.
실시예 12. 자성체-키토산 입자의 입자크기 측정
실시예 8 내지 실시예 11에서 제조한 자성체-키토산 입자의 입자크기를 광학 현미경으로 측정하였으며, 그 결과는 하기 표4와 같다.
아세트산용액(ml) 키토산(g) 바륨페라이트(g) 평균입자크기(mm)
실싱예 8 20 1 1 0.7
실싱예 9 20 1 1.5 0.8
실시예 10 20 1 3 1.0
실시예 11 20 1 5 1.2
표4에서 확인할 수 있는 바와 같이, 바륨 페라이트의 함량이 증가함에 따라 자성체-키토산 입자의 입자 크기가 증가하는 것을 알 수 있다.
본 발명의 구형 자성체-고분자 입자는 온열요법에 적용할 수 있는 충분한 양의 자성체를 포함할 수 있으며, 자성체의 특성을 이용하여 종양 부위까지 정확히 전달될 수 있는 목표지향성을 지닐 뿐 아니라, 항암제 등의 생물학적 유효성분의 전달매체의 역할을 수행함으로써 온열요법 및 화학요법을 병행할 수 있다. 또한, 물을 용매로 사용함으로써, 제조과정이 환경오염을 유발하지 않는다는 장점이 있다.

Claims (13)

  1. 자성체 미립자(ferrimagnetic particulate)로 이루어진 핵; 및 상기 핵상에 코팅된 하나 이상의 생분해성 고분자 층을 포함하는, 직경 0.1 ∼ 2 mm의 구형 자성체-고분자 입자.
  2. 제1항에 있어서, 상기 자성체 미립자는 MOㆍxFe2O3(여기서, M은 2가 금속 양이온이며, x는 1 또는 6이다)인 것을 특징으로 하는 자성체-고분자 입자.
  3. 제2항에 있어서, 상기 자성체 미립자가 바륨 페라이트(BaOㆍ6Fe2O3)인 것을 특징으로 하는 자성체-고분자 입자.
  4. 제1항에 있어서, 상기 자성체 미립자의 함량이 자성체-고분자 입자 총 중량에 대하여 50∼95 중량%임을 특징으로 하는 자성체-고분자 입자.
  5. 제1항에 있어서, 상기 생분해성 고분자가 소듐 알지네이트(Sod. alginate) 또는 키토산인 것을 특징으로 하는 자성체-고분자 입자.
  6. 제1항에 있어서, 상기 생분해성 고분자의 함량이 자성체 미립자 1 중량부에 대하여 0.1 ∼ 1 중량부임을 특징으로 하는 자성체-고분자 입자.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 유효성분이 상기 생분해성 고분자내에 혼입된(incorporated) 것을 특징으로 하는 자성체-고분자 입자.
  8. 제7항에 있어서, 상기 생물학적 유효성분이 항암제인 것을 특징으로 하는 자성체-고분자 입자.
  9. 소듐 알지네이트 수용액에 자성체 미립자를 가하고 분산시켜 슬러리를 제조하는 단계; 및 상기 슬러리를 칼슘 수용액에 적하하여 경화시키는 단계를 포함하는 구형 자성체-고분자 입자의 제조방법.
  10. 키토산을 산성 수용액에 용해시켜 키토산 수용액을 제조하는 단계; 상기 키토산 수용액에 자성체 미립자를 가하고 분산시켜 슬러리를 제조하는 단계; 및 상기 슬러리를 염기성 수용액에 적하하여 경화시키는 단계를 포함하는 구형 자성체-고분자 입자의 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 산성 수용액이 아세트산 수용액이고, 상기 염기성 수용액이 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액, 소듐바이카보네이트 수용액, 및 수산화암모늄 수용액으로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 분산시키는 단계가 초음파 분산(ultra-sonication)에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제9항 또는 제10항에 있어서, 소듐 알지네이트 수용액 또는 키토산 수용액에 생물학적 유효성분을 용해시키는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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