KR100668307B1 - 유전자형 검사에서 오염 발생 기준 결정 방법 및 오염발생 파악 방법 - Google Patents

유전자형 검사에서 오염 발생 기준 결정 방법 및 오염발생 파악 방법 Download PDF

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Abstract

고속 유전자형 검사시 발생하는 오염을 블랭크 웰 및 복제 웰을 이용하여 파악하는 방법이 개시된다. 먼저, 유전자형 검사에서의 오염 발생 여부를 파악하기 위한 논리적 회귀분석 식을 결정하고, 웰 플레이트의 블랭크 웰 및 복제 웰에 각각 나타나는 제1 오염 정도 및 제2 오염 정도와 하디-와인버그 평형상태를 파악한다. 그리고, 제1 오염 정도, 제2 오염 정도 및 하디-와인버그 평형상태를 논리적 회귀분석 식의 입력 변수로 하여 산출되는 논리적 회귀분석의 결과 값을 기초로 오염 발생 여부를 파악한다. 이로써, 유전자형 검사시 파악된 정량적인 소정의 지표 값들을 통해 정성적인 분석 없이 오염 수준의 정밀한 측정이 가능하다.
유전자형 검사, 오염, 블랭크 웰, 복제 웰, 논리적 회귀분석

Description

유전자형 검사에서 오염 발생 기준 결정 방법 및 오염 발생 파악 방법{Method for detecting contamination and method for determining the detection threshold in genotyping screening }
도 1은 블랭크 웰(blank well)을 이용하여 오염 정도를 파악하기 위한 웰 플레이트(well plate)를 도시한 도면,
도 2는 복제 웰(replicate well)을 이용하여 오염 정도를 파악하기 위한 웰 플레이트를 도시한 도면,
도 3a 내지 도 3c는 유전자형 검사 결과에 대한 스캐터 플랏(scatter plot)을 도시한 도면,
도 4는 계수 선정을 위한 ROC 곡선(Receiver Operating Characteristics Curve)를 도시한 도면,
도 5는 도 4의 ROC 분석 결과를 도시한 도면, 그리고,
도 6는 논리적 회귀분석(logistic regression) 식을 통해 유전자형 검사시 오염 발생 여부를 파악하는 방법을 도시한 도면이다.
본 발명은 유전자형 검사시 오염 발생 여부를 파악하는 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 웰 플레이트(well plate)의 블랭크 웰(blank well) 및 복제 웰(replicate well)을 이용하여 오염 발생 여부를 파악하는 방법에 관한 것이다.
종래의 96/384 플레이트(plate)를 이용한 고속 유전자형 검사시 오염 검출 방법으로는 블랭크 웰 또는 복제 웰을 이용하는 방법이 사용되었다.
그러나, 블랭크 웰을 이용한 오염 검출 방법은 외부 gDNA에 의한 웰의 오염 검출 기준(negative control)이 부정확하고, 오염된 몇 개의 블랭크 웰(negative control well)을 가지고 300여가지 실험을 포함한 전체 웰 플레이트의 오염 수준을 대표하기는 어렵다.
또한, 유전자형 검출 실험 플랫폼을 가릴 것 없이, 동일 실험 대상의 gDNA을 넣은 복제 웰(replicate well)을 이용한 플레이트의 오염 여부를 판정하는 방법은 오염 여부의 판정 기준이 각 사용자의 상황에 따라 다르며, 다수의 실험 데이터를 기초로 분석을 수행하여야 오염 여부를 판단할 수 있는 문제점이 있다. 또한, 수량화하기 어려운 도표(두 개의 대립 유전자(allele)의 신호 세기(signal strength)를 나타내는 스캐터 플랏(scatter plot))를 이용하여 정성적인 분석을 통해 간접적인 도움을 얻는다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는, 웰 플레이트(well plate)의 블랭크 웰(blank well) 및 복제 웰(replicate well)을 이용하여 오염 수준의 정밀한 측정 및 유전자형 검사시 파악한 정량적인 소정 개수의 지표를 통해 정성적인 분석을 행 함 없이 자동화를 통해 오염 발생 여부를 파악하는 방법 및 그 오염 발생 여부의 파악을 위한 기준을 결정하는 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명이 이루고자 하는 다른 기술적 과제는 웰 플레이트의 블랭크 웰 및 복제 웰을 이용하여 오염 수준의 정밀한 측정 및 유전자형 검사시 파악한 정량적인 소정 개수의 지표를 통해 정성적인 분석을 행함 없이 자동화를 통해 오염 발생 여부를 파악하는 방법 및 그 오염 발생 여부의 파악을 위한 기준 결정 방법을 컴퓨터에서 실행시키기 위한 프로그램을 기록한 컴퓨터로 읽을 수 있는 기록매체를 제공하는 데 있다.
상기의 기술적 과제를 달성하기 위한, 본 발명에 따른 오염 발생 기준 결정 방법의 일 실시예는, 웰 플레이트를 이용한 유전자형 검사시 발생하는 오염 발생의 기준을 블랭크 웰 및 복제 웰을 이용하여 결정하는 방법에 있어서, (a) 상기 블랭크 웰에 나타난 제1 오염 정도, 상기 복제 웰에 나타난 제2 오염 정도 및 하디-와인버그 평형상태를 파악하는 단계; (b) 상기 웰 플레이트의 유전자형 검사 결과의 분포 상태가 오염 상태 인지 정상 상태인지 파악하는 단계; (c) 상기 분포 상태가 오염 상태에 속하는 경우 상기 제1 오염 정도, 상기 제2 오염 정도 및 상기 하디-와인버그 평형상태를 변수로 하는 논리적 회귀분석을 수행하는 단계; 및 (d) 상기 논리적 회귀분석의 각각의 변수의 계수 값을 ROC 분석을 이용하여 결정하는 단계;를 포함한다.
상기의 기술적 과제를 달성하기 위한, 본 발명에 따른 오염 발생 파악 방법 의 일 실시예는, (a) 유전자형 검사에서의 오염 발생 여부를 파악하기 위한 논리적 회귀분석 식을 결정하는 단계; (b) 상기 유전자형 검사시에 웰 플레이트의 블랭크 웰 및 복제 웰에 각각 나타나는 제1 오염 정도 및 제2 오염 정도와 하디-와인버그 평형상태를 파악하는 단계; 및 (c) 상기 제1 오염 정도, 제2 오염 정도 및 하디-와인버그 평형상태를 상기 논리적 회귀분석 식의 입력 변수로 하여 산출되는 상기 논리적 회귀분석의 결과 값을 기초로 오염 발생 여부를 파악하는 단계;를 포함한다.
이로써, 유전자형 검사시 파악된 정량적인 소정의 지표 값들을 통해 정성적인 분석 없이 오염 수준의 정밀한 측정이 가능하다.
이하에서, 첨부된 도면들을 참조하여 본 발명에 따른 오염 발생 기준 결정 방법 및 오염 발생 여부 파악 방법에 대해 상세히 살펴본다.
도 1은 블랭크 웰(blank well)을 이용하여 오염 정도를 파악하기 위한 웰 플레이트(well plate)를 도시한 도면이다.
도 1을 참조하면, 유전자형 검사를 위한 웰 플레이트(well plate)(100)에는 소정 간격으로 블랭크 웰(110)이 위치한다. 일반적으로 블랭크 웰(110)은 384 플레이트(plate)에서 약 10%정도(40 개의 웰)의 개수를 가지며, gDNA 없이 반응에 필요한 다른 시약들이 블랭크 웰에 주입된다. gDNA에 의해 오염이 일어나는 경우 없어야 하는 신호가 블랭크 웰(120)에 나타난다. 예를 들어, 블랭크 웰의 원래 색이 빨간색이었다면 오염된 경우 녹색으로 나타난다. 40개의 웰의 위치를 384 플레이트에 고루 분포시켜, 전반적인 오염 상황을 감시할 수 있다. 따라서, 웰 플레이트의 블랭크 웰에 나타난 오염 정도(BWE:Blank Well Error(%))를 파악할 수 있다.
도 2는 복제 웰을 이용하여 오염 정도를 파악하기 위한 웰 플레이트를 도시한 도면이다.
도 2를 참조하면, 384 플레이트의 약 10% 정도의 복제 웰(약 40개의 웰)(intraplate replicate well)(220)에는 플레이트에서 투입되는 실험 대상 gDNA를 다시 반복하여 넣어 동일한 반응이 일어나도록 한다. 복제 웰(5번 웰(210)의 복제웰(220))에서 다른 gDNA에 의해 오염이 일어나는 경우 유전자형이 변할 수 있다. 따라서, 복제 웰에서 일어나는 오염정도(IRF:intraplate replicate failure(%))를 파악할 수 있다.
도 3a 내지 도 3c는 유전자형 검사 결과에 대한 스캐터 플랏(scatter plot)을 도시한 도면이다.
도 3a를 참조하면, 스캐터 플랏의 x축 및 y축은 소정 특성을 나타내는 유전자형을 표현하는 각각의 대립 유전자(allele)의 신호 세기(signal strength)에 해당한다. 도 3a는 오염이 발생하지 않은 이상적인 유전자형 분포를 스캐터 플랏에 표시한 경우에 나타나는 각각의 클러스터(cluster)를 도시한 도면이다. 각각의 축과 나란하게 나타나는 클러스터들(310,330)은 유전자형 타입(genotype)이 각각 AA(310) 및 BB(330)인 호모 클러스터(homozygous cluster)이고, 대각선 방향에 위치한 클러스터(320)는 유전자형 타입이 AB인 헤테로 클러스터(heterozygous cluster)이다.
도 3b를 참조하면, 실제 플레이트의 유전자형 검사 결과를 스캐터 플랏에 도시한 경우이다. 오염이 발생하지 않는 경우(A)는 유전자형 검사 결과의 분포 상태 가 도 3a에 도시된 클러스터들처럼 도시된다. 그러나, 플레이트는 다양한 원인에 의해 오염이 발생하며, 그 오염 발생 정도에 따라 클러스터들은 한쪽 방향으로 치우친 상태(B), 멀리 퍼져있는 상태(C) 또는 양 클러스터가 합쳐진 상태(D)로 나타난다. 이러한 오염 발생에 따른 클러스터들의 유형이 도 3c에 도시되어 있다.
도 3c를 참조하면, 유전자형 검사시 발생한 오염 정도에 따라 클러스터들이 한쪽 방향으로 치우친 유형(B,D) 또는 클러스터들이 중첩되는 유형(C) 등이 나타난다. 일정 이상의 오염이 발생(클러스터들이 중첩된 경우)하면 유전자형 검사 결과는 사용할 수 없다.
이하에서, 플레이트를 이용한 고속 유전자형 검사시 일일이 스캐터 플랏을 통해 검사 결과의 유형을 파악하지 않고 자동화 공정을 통해 유전자형 검사 결과의 오염 정도를 파악할 수 있는 방법에 대해 살펴본다.
먼저, 오염 발생 기준을 설정하기 위하여, 블랭크 웰 및 복제 웰을 이용하여 소정의 플레이트에 대한 유전자형 검사를 수행하여 각각의 웰의 유전자형 타입을 파악하고, 블랭크 웰을 이용하여 제1 오염정도(BWE)를 파악하고, 복제 웰을 이용하여 제2 오염정도(IRF)를 파악한다. 그리고, 유전자형 검사 결과가 하디-와인버그 평형상태(Hardy-Weinberg equilibrium)를 준수하는지 여부를 파악한다(HWE:1 또는 0). 하디-와인버그 평형상태가 준수되면 오염의 가능성이 적다.
그리고, 오염의 발생으로 검사 결과를 사용할 수 없는 클러스터들의 유형들을 미리 설정한 후 유전자형 검사 결과의 분포 상태의 클러스터들이 검사 결과를 사용할 수 없는 클러스터의 유형에 포함되는지 파악한다. 이 때 스캐터 플랏을 이 용하여 클러스터들의 유형들을 용이하게 파악할 수 있다.
오염으로 파악되는 경우에 대해, 웰 플레이트의 유전자형 검사 결과로 부터 얻은 제1 오염 정도(BWE), 제2 오염 정도(IRF), Hardy-Weinberg 평형상태(HWE)를 논리적 회귀분석 식(수학식 1)의 각각의 변수에 대입한다.
Figure 112004048318653-pat00001
여기서,
Figure 112004048318653-pat00002
이고,
Figure 112004048318653-pat00003
는 계수로서, 도 4의 일 실험예를 기초로 계산한 바람직한 계수의 값은 각각 -2.1312, 6.3798, 1.2803, 0.9424이다. 본 발명은 소정의 데이터를 이용하여 이산적(discrete)인 구분을 하는 한 가지 방법으로 논리적 회귀분석 방법을 사용한 것이므로, 이 외에 neural network, support vector machines 등의 다양한 분류 방법이 사용 가능하다. 또한, 논리적 회귀분석 방법을 이용하여 도 3c의 타입들 중 (A,B,B-1) vs (C,D)를 1차적으로 분류한 후, 다시 논리적 회귀분석 방법을 이용하여 C 및 D를 분류하도록 구성할 수 있다.
도 4는 계수 선정을 위한 ROC 곡선(Receiver Operating Characteristics Curve)을 도시한 도면이고, 도 5는 도 4의 ROC 분석 결과를 도시한 도면이다.
도 4를 참조하면, 도 3c의 각각의 타입(A(300), B(310), B-1(320), C(330) 및 D(340))에 대한 ROC 곡선((A,B,B-1) vs (C,D))이 도시되어 있다. 구체적으로 살펴보면, ABCD vs B-1, ABC vs (B-1)D, AB vs (B-1)C, AB vs (B-1)CD, ABD vs (B- 1)D, AB(B-1) vs CD, AB(B-1)D vs C의 ROC 곡선이 각각 도시되어 있다. 이 곡선에대한 분석 결과(도5)에서 민감도(sensitivity) 및 특이성(specificity)이 가장 높은 점(410)을 찾아서 이를 도 3c의 각각의 타입을 구분하는 기준으로 삼는다.
예를 들어, 도 4 및 도 5를 통해 오염 그룹으로 정의된 C,D 그룹을 찾고자 할 경우 AB(B-1) vs CD 의 결과에서 민감도=79.3% 및 특이성= 82.3% 인 점을 최적점(도 5의 7번, 410)으로 구한 후 그 점에 해당하는 분석 결과로부터 수학식 1의 논리적 회귀 분석식의 각각의 계수의 값을 설정한다.
그리고, 웹 플레이트의 유전자형 검사에서 얻은 BWE, IRF 및 HWE 값을 계수가 설정된 수학식 1의 논리적 회귀분석 식에 대입함으로써 오염 그룹에 속하는지를 파악하여 유전자형 검사에서의 오염 발생 여부를 파악할 수 있다.
도 6는 상기의 과정들을 통해 구한 논리적 회귀분석 식을 이용하여 유전자형 검사시 오염 발생 여부를 파악하는 방법을 도시한 도면이다.
도 3c에 도시된 각각의 타입들 중 소정 타입을 유전자형 검사시 오염이 발생하여 그 결과를 사용할 수 없는 오염 타입으로 분류하고, 그 오염 타입을 다른 정상 타입과 구분할 수 있는 기준점을 도 4 및 도 5를 통해 파악한 후 논리적 회귀분석 식(수학식 1)의 계수들을 설정한다. 따라서, 논리적 회귀분석의 결과 값에 따라 도 3c의 타입들을 구분할 수 있다.
논리적 회귀분석 식의 계수들이 설정 된 후에 유전자형 검사시 파악한 BW, IRF, HWE 값을 논리적 회귀분석식에 대입하여 그 결과를 통해 오염된 경우인지 판단한다.
본 발명은 또한 컴퓨터로 읽을 수 있는 기록매체에 컴퓨터가 읽을 수 있는 코드로서 구현하는 것이 가능하다. 컴퓨터가 읽을 수 있는 기록매체는 컴퓨터 시스템에 의하여 읽혀질 수 있는 데이터가 저장되는 모든 종류의 기록장치를 포함한다. 컴퓨터가 읽을 수 있는 기록매체의 예로는 ROM, RAM, CD-ROM, 자기 테이프, 플로피디스크, 광데이터 저장장치 등이 있으며, 또한 캐리어 웨이브(예를 들어 인터넷을 통한 전송)의 형태로 구현되는 것도 포함한다. 또한 컴퓨터가 읽을 수 있는 기록매체는 네트워크로 연결된 컴퓨터 시스템에 분산되어 분산방식으로 컴퓨터가 읽을 수 있는 코드가 저장되고 실행될 수 있다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
본 발명에 따르면, 고속의 유전자형(High-Throughput Genotyping) 검사시 정량적인 지표들(BW, IRF, HWE)을 측정하여 전문가가 일일이 정성적인 분석을 행하지 않아도 오염 수준의 정밀한 측정이 가능하다.

Claims (7)

  1. 웰 플레이트를 이용한 유전자형 검사시 발생하는 오염 발생의 기준을 블랭크 웰 및 복제 웰을 이용하여 자동화하여 결정하는 장치의 방법에 있어서,
    (a) 상기 블랭크 웰에 나타난 제1 오염 정도, 상기 복제 웰에 나타난 제2 오염 정도 및 하디-와인버그 평형상태를 파악하는 단계;
    (b) 상기 웰 플레이트의 유전자형 검사 결과의 분포 상태가 오염 상태 인지 정상 상태인지 파악하는 단계;
    (c) 상기 제1 오염 정도, 상기 제2 오염 정도 및 상기 하디-와인버그 평형상태를 변수로 하는 논리적 회귀분석을 수행하는 단계; 및
    (d) 상기 논리적 회귀분석의 각각의 변수의 계수 값을 ROC 분석을 이용하여 결정하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 오염 발생 기준 결정 방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    (e) 상기 계수 값을 이용하여 논리적 회귀분석 식을 완성한 후, 이 후의 유전자형 분석시 파악된 정량적인 지표 값들인 상기 제1 오염 정도, 상기 제2 오염 정도 및 상기 하디-와인버그 평형상태 값들을 상기 논리적 회귀분석 식에 입력하여 오염 발생을 파악하는 단계;를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 오염 발생 기준 결정 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 (b) 단계는,
    (b1) 소정 특성에서 서로 다른 표현을 하는 유전자인 알레르를 각각 x 축 및 y 축으로 표시하는 스캐터 플랏을 통해 상기 웰 플레이트의 유전자형 검사 결과를 표시하는 단계; 및
    (b2) 상기 스캐터 플랏을 통해 표현되는 유전자형의 분포 상태들을 오염 상태 및 정상 상태로 구분한 후 상기 유전자형 검사 결과의 분포 상태가 상기 오염 상태 및 정상 상태 중 어느 쪽에 속하는지 결정하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 오염 발생 기준 결정 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 (d) 단계는,
    특이성 및 민감도를 각각 x축 y축으로 하는 ROC 곡선에서 특이성 및 민감도가 높은 점을 상기 오염 상태 및 상기 정상 상태를 분류하는 기준점으로 설정하고, 상기 기준점을 기초로 상기 논리적 회귀분석 식의 계수를 결정하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 오염 발생 기준 결정 방법.
  5. 웰 플레이트를 이용한 유전자형 검사시 발생하는 오염 발생을 자동화하여 파악하는 장치의 방법에 있어서,
    (a) 유전자형 검사에서의 오염 발생 여부를 파악하기 위한 논리적 회귀분석 식을 결정하는 단계;
    (b) 상기 유전자형 검사시에 웰 플레이트의 블랭크 웰 및 복제 웰에 각각 나타나는 제1 오염 정도 및 제2 오염 정도와 하디-와인버그 평형상태를 파악하는 단계; 및
    (c) 상기 제1 오염 정도, 제2 오염 정도 및 하디-와인버그 평형상태를 상기 논리적 회귀분석 식의 입력 변수로 하여 산출되는 상기 논리적 회귀분석의 결과 값을 기초로 오염 발생 여부를 파악하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 오염 발생 파악 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 (a) 단계는,
    (a1) 유전자형 분포 상태들에서 오염 상태와 정상 상태를 분류하는 단계; 및
    (a2) ROC 분석을 통해 상기 오염 상태와 상기 정상 상태를 분류하는 기준점을 찾은 다음 상기 기준점을 기초로 상기 논리적 회귀분석 식을 결정하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 오염 발생 파악 방법.
  7. 제 5항의 오염 발생 파악 방법을 컴퓨터에서 실행시키기 위한 프로그램을 기록한 컴퓨터로 읽을 수 있는 기록매체.
KR1020040084873A 2004-10-22 2004-10-22 유전자형 검사에서 오염 발생 기준 결정 방법 및 오염발생 파악 방법 KR100668307B1 (ko)

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