KR100658906B1 - Process for the preparation of voglibose - Google Patents
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Abstract
본 발명은 보글리보스(voglibose)의 신규한 제조방법에 관한 것으로, 1) 이노소스(inosose) 유도체를 출발물질로 하여 환원성 아민화(reductive amination) 반응을 통해 퍼벤질 보글리보스를 제조하는 단계; 2) 상기 퍼벤질 보글리보스에 산을 가하여 퍼벤질 보글리보스 산부가염을 제조하는 단계; 3) 상기 퍼벤질 보글리보스 산부가염의 벤질기를 탈보호시켜 보글리보스 산부가염을 제조하는 단계; 및 4) 상기 보글리보스 산부가염을 강염기와 반응시켜 유리화시키는 단계를 포함하는 본 발명의 제조방법에 의하면, 당뇨병 치료제인 하기 화학식 1의 보글리보스를 간단한 공정에 의해 고수율 및 고순도로 대량 생산할 수 있다.The present invention relates to a novel method for preparing boglibose, comprising the steps of: 1) preparing perbenzyl bolibos via a reductive amination reaction using an inosose derivative as a starting material; 2) preparing an acid addition salt of perbenzyl boliboss by adding acid to the perbenzyl boliboss; 3) deprotecting the benzyl group of the perbenzyl bolibos acid addition salt to prepare bolibos acid addition salt; And 4) according to the manufacturing method of the present invention comprising the step of vitrifying the bolibos acid addition salt by reacting with a strong base, it is possible to mass-produce the high yield and high purity bolibos of the formula (1) as a diabetes treatment by a simple process .
Description
본 발명은 이노소스(inosose) 유도체를 출발물질로 사용하여 1) 환원성 아민화 반응; 2) 산부가 반응; 3) 탈보호 반응; 및 4) 유리화 반응으로 이루어진 공정에 의해 하기 화학식 1의 보글리보스를 고수율 및 고순도로 합성할 수 있는 신규한 방법에 관한 것이다.The present invention uses an inosose derivative as a starting material 1) reductive amination reaction; 2) acid addition reactions; 3) deprotection reaction; And 4) a novel method capable of synthesizing boglybose of the following Chemical Formula 1 in high yield and high purity by a process consisting of a vitrification reaction.
<화학식 1><Formula 1>
보글리보스는 알파-글루코시다아제 저해제(α-glucosidase inhibitor) 계열의 당뇨병 치료제로서, 소장 점막에서 소화효소 분비를 억제하여 이당류가 단당류로 분해되는 것을 차단함으로써 식후 혈당 상승을 억제하는 효능을 갖는다. 특히, 보글리보스는 효소 억제작용이 우수하고 이당류 분해효소에 대해 상대적으로 높은 친화력을 갖고 있어 투여량을 획기적으로 낮출 수 있고 소화기계 부작용도 적어 당뇨병 치료에 매우 유용한 약물이다.Bogliose is an alpha-glucosidase inhibitor family of diabetes treatments. It suppresses the digestion of digestive enzymes in the small intestine mucosa and blocks the degradation of disaccharides into monosaccharides. In particular, bolibos is a very useful drug for treating diabetes due to its excellent enzyme inhibitory effect and relatively high affinity for disaccharide degrading enzymes, which can drastically lower the dose and reduce side effects of the digestive system.
보글리보스는 다양한 경로를 통해 합성될 수 있다. 대표적인 합성방법으로 미국특허 제 4,701,559호는 하기 반응식 1에 도시한 바와 같이, 보글리보스와 유사한 구조를 갖는 발리엔아민(1)을 출발물질로 사용하여 5단계의 반응을 거쳐 제조하는 방법을 개시하고 있다.Bogliose can be synthesized through various routes. As a representative synthesis method, US Patent No. 4,701,559 discloses a method of preparing through a five-step reaction using a valenamine (1) having a structure similar to Boglybose as a starting material, as shown in Scheme 1 below . have.
상기 방법은 발리엔아민(1)의 아민기를 N-아실화시켜 N-카바모일 발리엔아민(2)을 제조하고, 이의 이중결합을 할로겐화시켜 제조한 환상의(cyclic) 할로-카바메이트 유도체(3)를 다시 탈할로겐화시켜 환상의 카바메이트 유도체(4)를 제조한 다음 발리올아민(5)을 제조하고, 발리올아민(5)로부터 다이하이드록시아세톤과의 환원성 아민화 반응을 통해 최종적으로 화학식 1의 보글리보스를 제조하는 방법이다.The method is a cyclic halo-carbamate derivative prepared by N-acylating the amine group of the valenamine (1) to produce N-carbamoyl valenamine (2) and halogenating its double bond ( Dehalogenation of 3) again yields a cyclic carbamate derivative (4), followed by the preparation of a valolamine (5), and finally through a reductive amination reaction with the dihydroxyacetone from the valolamine (5). It is a method for preparing Boglybose of the formula (1 ).
이 방법은 화학적으로 반응에 큰 어려움은 없지만, 반응 후처리시 중간산물 및 최종산물을 분리 수득하는 과정에 있어서 수지(resin) 컬럼을 이용해야 하기 때문에 대량생산에 적합하지 않고, 총수율도 6％ 내외로 매우 낮아 비경제적이다. 특히, 상기 방법에서 출발물질로 사용하는 발리엔아민은 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus) 등과 같은 미생물의 발효를 통해 얻거나, 발리다마이신(validamycin)을 미생물로 분해시켜 얻을 수 있는데, 상기 두 방법 모두 수율이 매우 낮고, 정제하는 방법이 까다로워서 발리엔아민을 산업적 규모의 양으로 확보하기가 어렵다는 문제점이 있다.This method is not difficult to chemically react, but it is not suitable for mass production because the resin column must be used in the process of separating and obtaining intermediate and final products during the reaction post-treatment, and the total yield is about 6%. Very low and uneconomical. In particular, the Baliienamine used as a starting material in the method can be obtained through fermentation of microorganisms such as Streptomyces hygroscopicus , or by decomposing valididamycin into microorganisms. Both methods have a very low yield and difficult to purify, which makes it difficult to secure the amount of Balienamine on an industrial scale.
또 다른 방법으로 미국특허 제 4,898,986호 및 제 5,004,838호는 하기 반응식 2에 도시한 바와 같이, 다이알킬티오 이노소스(inosose)(6)를 출발물질로 사용하여 4단계의 반응을 거쳐 제조하는 방법을 개시하고 있다.As another method, US Pat. Nos. 4,898,986 and 5,004,838 are prepared by a four-step reaction using dialkylthio inosose 6 as a starting material, as shown in Scheme 2 below. It is starting.
상기 식에서 X는 -SQ로서, Q는 저급 알킬 또는 저급 알킬렌을 의미한다.Wherein X is -SQ, Q means lower alkyl or lower alkylene.
이 방법은 다이알킬티오 이노소스 유도체(6)를 환원성 아민화 반응 후, 다이알킬티오기를 라니 니켈(Raney Ni)을 사용하여 제거하는 반응을 순차적으로 수행하여 퍼벤질 보글리보스(7)를 제조한 후, 퍼벤질기를 3.4 내지 4기압 하에서 라니 니켈을 사용하여 제거하여 보글리보스를 제조한다.In this method, after the reductive amination reaction of the dialkylthio inosos derivative (6), the dialkylthio group is sequentially removed using Raney Ni to prepare perbenzyl bolibos (7). Thereafter, the perbenzyl group was removed using Raney nickel under 3.4 to 4 atm to produce boglybose.
그러나, 상기 방법은 다이알킬티오기를 제거하기 위하여 고가의 라니 니켈을 무게비로 3배나 사용해야 하고, 벤질기는 3.5 내지 4 기압의 고압하에서 반응을 진행해야만 제거되기 때문에 별도의 고압반응기를 구비해야 하는 문제점이 있으며, 특히 총수율이 17％ 내외에 불과해서 경제성이 낮은 단점이 있다. However, the method has to use expensive Raney nickel three times in weight ratio to remove the dialkylthio group, and benzyl group is removed only by proceeding the reaction under a high pressure of 3.5 to 4 atm, so a separate high pressure reactor has to be provided. In particular, since the total yield is only about 17%, there is a disadvantage in low economic efficiency.
한편, 이와 유사한 방법으로 푸카세 등(Fukase, H et al., J. Org. Chem., 57: 3651∼3658, 1992)은 하기 반응식 3에 도시한 바와 같이, 이노소스 유도체(8)를 이용하여 환원성 아민화 반응과 탈보호 반응을 거쳐 보글리보스를 제조하는 방법을 개시하고 있다.Meanwhile, Fukase et al. (Fukase, H et al., J. Org. Chem. , 57: 3651 to 3658, 1992, discloses a process for producing bolibos using reductive amination reaction and deprotection reaction using an inosos derivative (8), as shown in Scheme 3 below.
이 방법은 다이알킬티오가 없는 이노소스(8)로부터 환원성 아민화 반응을 통해 퍼벤질 보글리보스(7)를 제조하고, 테트라(tetra) 벤질기를 팔라듐-블랙(Pd-black)을 촉매로 하여 포름산 중에서 제거하여 보글리보스를 제조한다.This process produces perbenzyl boglybose (7) from a dialkylthio-free inososium (8) via reductive amination reaction, and a tetrabenzyl group is catalyzed by palladium-black (Pd-black). To remove boglybose.
상기 방법은 다이알킬티오-이노소스(6)를 출발물질로 사용하는 방법에 비하여 반응이 용이하고 수율도 높다는 장점은 있으나, 환원성 아민화 반응 후 반응산물을 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피 방법으로 분리·정제해야 하는 번거로움이 있다. 또한, 촉매로 사용하는 고가의 팔라듐-블랙은 인화성이 높아서 산업적인 규모로 취급하기에 매우 위험하고 무게비로 100％ 이상 첨가해야 하기 때문에 생산단가가 증가한다는 문제점이 있다. 더욱이, 탈보호 반응 후 보글리보스가 포름산염 형태로 수득되기 때문에 포름산을 제거하고 순수한 염기(base) 상태의 보글리보스를 수득하기 위해서는 출발물질인 이노소스(8)에 대하여 8배 이상의 도웩스(Dowex) 양이온 수지를 이용한 컬럼 크로마토그래피를 수행해야 하고, 이어서 13배 이상의 앰버라이트(Amberlite) 수지 중에서 컬럼을 분리해야 하기 때문에 대량생산에 적합하지 않다.The method has the advantage of easier reaction and higher yield than the method using dialkylthio-inosose 6 as a starting material, but after the reductive amination reaction, the reaction product is separated by column chromatography using silica gel. There is a hassle that needs to be refined. In addition, expensive palladium-black used as a catalyst has a problem that the production cost increases because it is highly flammable and very dangerous to handle on an industrial scale and must be added at least 100% by weight. Furthermore, since bogliose is obtained in the form of formate after the deprotection reaction, in order to remove formic acid and to obtain bogliose in the pure base state, Doexx is more than eight times higher than that of inosos (8). Column chromatography using cationic resins, and then column separation in more than 13 times of Amberlite resin is not suitable for mass production.
이에, 본 발명자들은 종래의 보글리보스 제조방법상의 문제점을 해결하고자 예의 연구 노력한 결과, 퍼벤질 보글리보스를 산부가염 상태로 제조한 다음 가수소반응을 진행하면 탈벤질화가 효과적으로 진행되고, 수득한 보글리보스 산부가염의 산을 강염기를 사용하여 용이하게 유리시킴으로써 고순도의 보글리보스를 고수율로 제조할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.Accordingly, the present inventors have made diligent research efforts to solve the problems in the conventional method of manufacturing Bogglybose, as a result of the preparation of perbenzyl Boglybose in an acid addition salt state and then proceed with the hydrogenation reaction, the debenzylation proceeds effectively, the obtained Bogglybose The present invention was completed by confirming that acid of a salt of acid addition salt can be easily released using a strong base to obtain a high-purity boglybose in high yield.
따라서, 본 발명의 목적은 대량생산이 가능하도록 고순도의 보글리보스를 보다 간단한 공정에 의해 고수율로 제조할 수 있는 개선된 방법을 제공하는 것이다.It is therefore an object of the present invention to provide an improved method for producing high purity vogliose in a high yield by a simpler process to enable mass production.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은In order to achieve the above object, the present invention
1) 화학식 5의 이노소스 유도체와 화학식 6의 2-아미노-1,3-프로판다이올과의 환원성 아민화(reductive amination) 반응에 의해 화학식 4의 퍼벤질 보글리보스를 제조하는 단계;1) preparing perbenzyl boglybose of formula (4 ) by a reductive amination reaction of an inososide derivative of formula (5 ) with 2-amino-1,3-propanediol of formula (6 );
2) 상기 퍼벤질 보글리보스에 산을 부가하여 화학식 3의 퍼벤질 보글리보스 산부가염을 제조하는 단계;2) adding the acid to the perbenzyl boglybose to prepare a perbenzyl boglybose acid addition salt of formula (3) ;
3) 상기 퍼벤질 보글리보스 산부가염의 벤질기를 탈보호시켜 화학식 2의 보글리보스 산부가염을 제조하는 단계; 및3) deprotecting the benzyl group of the perbenzyl boliboss acid addition salt to prepare a bolibosic acid addition salt of Chemical Formula 2 ; And
4) 상기 보글리보스 산부가염을 강염기를 사용하여 유리화시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 보글리보스의 제조방법:4) a method for producing bolibos having the following formula (1 ), comprising vitrifying the bolibos acid addition salt using a strong base:
<화학식 1><Formula 1>
상기 식들에서, Bn은 벤질기이고, HX는 산을 의미한다.In the above formulas, Bn is a benzyl group and HX means an acid.
본 발명에 따른 제조방법을 개략적으로 설명하면 하기 반응식 4에 도시한 바와 같다:Schematic description of the preparation method according to the invention is shown in Scheme 4 below:
상기 식에서, Bn은 벤질기이고, HX는 산을 의미한다.Wherein Bn is a benzyl group and HX means an acid.
본 발명에서 출발물질로 사용되는 화학식 5의 이노소스 유도체는 공지된 문헌(Ikegami, S et al., Organic Letters 2(4): 457∼460, 2000)에 따라 용이하게 제조할 수 있다.The inosos derivatives of formula (5) used as starting materials in the present invention can be easily prepared according to known literature (Ikegami, S et al., Organic Letters 2 (4): 457 to 460, 2000).
본 발명의 방법을 상기 각 단계별로 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.Referring to the method of the present invention in more detail for each step as follows.
단계 1) 환원성 아민화 반응Step 1) Reductive Amination Reaction
딘-스탁(Dean-stark) 장치하에서 화학식 5의 이노소스 유도체와 화학식 6의 2-아미노-1,3-프로판다이올과의 축합반응을 진행하여 쉬프 염기(Schiff base)를 제조한 후 동일 반응기에 환원제를 가하여 쉬프 염기를 환원시킴으로써 화학식 4의 퍼벤질 보글리보스를 제조한다.Dean-Stark (Dean-stark) advances the formula (5) in the Inno source derivative and the condensation reaction of the formula (6) 2-amino-1,3-propanediol of the device under Schiff base (Schiff base) In the same reactor after a production Perbenzyl bogglibose of formula (4) is prepared by adding a reducing agent to the Schiff base to reduce it.
축합반응에 사용하는 화학식 6의 2-아미노-1,3-프로판다이올은 화학식 5의 이노소스 유도체에 대하여 1 내지 5 당량을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1.5 내지 3 당량을 사용한다. 2-amino-1,3-propanediol of the formula (6) used in the condensation reaction may be used in an amount of 1 to 5 equivalents, preferably 1.5 to 3 equivalents, relative to the inososide derivative of the formula (5 ).
축합반응에 사용하는 용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아세토나이트릴, 다이메틸설폭사이드, N,N-다이메틸폼아마이드, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이 중 메탄올-벤젠 혼합액 또는 메탄올-톨루엔 혼합액을 용매로 하고 딘-스탁 장치를 사용하여 반응 중 생성된 물을 공비증류(azeotropic distillation)로 제거하면서 축합반응을 진행하는 것이 가장 바람직하다. 물을 제거하면서 반응시키는 경우 반응종결이 잘되고 부생성물이 적게 생성되는 장점이 있다. 이때, 축합반응은 환류온도로 진행하는 경우 1 내지 3시간이면 종결된다.Solvents used in the condensation reaction include methanol, ethanol, propanol, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, dioxane, tetrahydrofuran, ethyl acetate, benzene, toluene or xylene alone. Or it can mix and use. Among them, it is most preferable to use the methanol-benzene mixture or the methanol-toluene mixture as a solvent and proceed with the condensation reaction while removing water produced during the reaction by azeotropic distillation using a Dean-Stark apparatus. When reacting while removing water, there is an advantage in that the reaction is well terminated and fewer byproducts are generated. At this time, the condensation reaction is terminated in 1 to 3 hours when proceeding to the reflux temperature.
한편, 생성된 쉬프 염기는 환원제를 이용하여 환원시킬 수 있으며, 이러한 환원제로 소듐보로하이드라이드, 칼륨보로하이드라이드, 리튬보로하이드라이드, 소듐메톡시보로하이드라이드, 소듐사이아노보로하이드라이드, 리튬알루미늄하이드라이드, 다이메틸아민보란 등이 사용될 수 있고, 이 중 소듐사이아노보로하이드라이드를 사용하는 것이 바람직하다.On the other hand, the produced Schiff base can be reduced by using a reducing agent, such as sodium borohydride, potassium borohydride, lithium borohydride, sodium methoxy borohydride, sodium cyanoborohydride Ride, lithium aluminum hydride, dimethylamine borane and the like can be used, and among these, sodium cyanoborohydride is preferably used.
환원제는 화학식 5의 이노소스 유도체에 대하여 1 내지 15 당량을 사용할 수 있으며, 2 내지 6 당량을 사용하는 것이 바람직하다. The reducing agent may be used in the amount of 1 to 15 equivalents, preferably 2 to 6 equivalents, based on the inosos derivative of formula (5 ).
환원반응에 사용하는 용매로는 메탄올, 에탄올, N,N-다이메틸폼아마이드, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴 등을 사용할 수 있으며, 이 중 메탄올을 사용하는 것이 바람직하다.Methanol, ethanol, N, N-dimethylformamide, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc. can be used as a solvent used for a reduction reaction, Among these, methanol is preferable.
환원반응은 0 내지 50℃, 바람직하게는 10 내지 30℃의 온도에서 1 내지 24시간 동안 수행한다.The reduction reaction is carried out for 1 to 24 hours at a temperature of 0 to 50 ℃, preferably 10 to 30 ℃.
단계 2) 산부가 반응Step 2) Acid addition reaction
상기 단계 1)의 환원성 아민화 반응 후 후처리를 통해 얻어진 화학식 4의 퍼벤질 보글리보스를 용매에 용해시키고 산을 가하면 퍼벤질 보글리보스는 화학식 3의 산부가염 상태로 용액 중에서 고체로 석출된다. 생성된 고체를 여과한 후, 고체로 얻어진 화학식 3의 퍼벤질 보글리보스 산부가염과 여액을 박막 크로마토그래피(TLC)를 이용하여 동시에 분석해 보면 화학식 3의 퍼벤질 보글리보스 산부가염이 단일 스폿(spot)으로 검출되므로, 반응 불순물은 여액을 통하여 효과적으로 제거되고 퍼벤질 보글리보스 산부가염이 매우 순수한 상태로 얻어짐을 알 수 있다. After the reductive amination reaction of step 1), perbenzyl boglybose of formula (4) obtained through post-treatment is dissolved in a solvent and acid is added, perbenzyl boglybose is precipitated as a solid in solution in acid addition salt of formula (3 ). Filtered and the resulting solid then, An analysis of the buffer benzyl voglibose acid addition salts and the filtrate is of formula (3) obtained by the solid-state at the same time by using a thin layer chromatography (TLC) addition salts two days spot buffer benzyl voglibose acid of formula (3) (spot) Since it is detected as, the reaction impurities are effectively removed through the filtrate and it can be seen that the perbenzyl Boglybose acid addition salt is obtained in a very pure state.
이러한 산부가 방법은 환원성 아민화 반응 후 반응산물을 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리·정제하던 종래의 비효율적인 방법과 비교할 때 반응의 단순성이나 분리의 효율성 및 목적산물의 순도 등에서 진일보된 탁월한 방법임을 알 수 있다.This acid addition method is a superior method in terms of simplicity of reaction, efficiency of separation, and purity of the target product, compared with the conventional inefficient method of separating and purifying the reaction product after column aromatization by reductive amination. have.
산부가 반응을 위한 산으로는 유기산 또는 무기산을 모두 사용할 수 있으며, 대표적인 유기산 및 무기산으로는 초산, 폼산, 트라이플루오로아세트산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 캠포설폰산, 아디프산, 말레산, 푸마르산, 인산, 염산, 브롬화수소산, 요오드산, 황산 등을 사용할 수 있고, 이 중 염산을 사용하는 것이 바람직하다.As the acid for the acid addition reaction, both organic and inorganic acids may be used. Representative organic and inorganic acids may include acetic acid, formic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, adipic acid, Maleic acid, fumaric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, iodic acid, sulfuric acid, and the like can be used, of which hydrochloric acid is preferably used.
산은 화학식 5의 이노소스 유도체에 대하여 1 내지 2 당량, 바람직하게는 1.05 내지 1.5 당량을 사용한다. The acid is used in the amount of 1 to 2 equivalents, preferably 1.05 to 1.5 equivalents, based on the inosos derivative of formula (5 ).
반응용매로는 아세토나이트릴, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸아이소부틸케톤, 에틸아세테이트, 다이에틸에테르, 메틸렌클로라이드, 클로로폼, 벤젠 또는 톨루엔을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있으며, 이 중 다이에틸에테르-테트라하이드로퓨란 혼합액을 사용하는 것이 바람직하다.As the reaction solvent, acetonitrile, dioxane, tetrahydrofuran, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, ethyl acetate, diethyl ether, methylene chloride, chloroform, benzene or toluene may be used alone or in combination. Among these, it is preferable to use diethyl ether-tetrahydrofuran liquid mixture.
본 발명에 따라 환원성 아민화 반응 후 산부가 반응을 수행하면 화학식 3의 퍼벤질 보글리보스 산부가염을 75 내지 80％의 수율로 수득할 수 있다.When the acid addition reaction is carried out after the reductive amination reaction according to the present invention, the perbenzyl bolibos acid addition salt of Chemical Formula 3 can be obtained in a yield of 75 to 80%.
단계 3) 탈보호 반응Step 3) Deprotection Reaction
단계 3)은 단계 2)에서 얻은 퍼벤질 보글리보스 산부가염의 벤질기를 탈보호시켜 화학식 2의 보글리보스 산부가염을 제조하는 단계로, 상기 탈보호 반응은 상압의 수소 존재하에서 Pd 촉매 및 산을 이용하여 이루어진다.Step 3) is a step of deprotecting the benzyl group of the perbenzyl Boglybose acid addition salt obtained in Step 2) to prepare a Boglybose acid addition salt of Formula 2 , the deprotection reaction using a Pd catalyst and acid in the presence of hydrogen at atmospheric pressure It is done by
화학식 3의 퍼벤질 보글리보스 산부가염은 4개의 하이드록시기가 벤질기로 보호된 테트라(tetra) 벤질 화합물로서 Pd 계열의 촉매, 예를 들면 팔라듐/탄소, 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, 팔라듐 브로마이드, 팔라듐 아이오다이드, 팔라듐 옥사이드, 팔라듐 하이드록사이드 등을 촉매로 하여 가수소 분해반응을 진행시켜 벤질기를 제거한다. 일반적으로 4개의 벤질기를 한번에 모두 제거하는 것은 용이하지 않지만, 본 발명에 따른 화학식 3의 퍼벤질 보글리보스 산부가염은 상압의 수소하에서도 Pd 계열의 촉매와 산을 혼합한 후 반응시키면 탈보호 반응이 매우 효과적으로 진행된다. The perbenzyl boglybose acid addition salt of formula 3 is a tetrabenzyl compound in which four hydroxy groups are protected by a benzyl group and are Pd-based catalysts such as palladium / carbon, palladium acetate, palladium chloride, palladium bromide and palladium iodide. Hydrogen decomposition reaction is carried out using a catalyst such as id, palladium oxide, palladium hydroxide and the like to remove the benzyl group. In general, it is not easy to remove all four benzyl groups at once, but the perbenzyl boglybose acid addition salt of Chemical Formula 3 according to the present invention is deprotected if reacted after mixing Pd-based catalyst and acid under hydrogen at normal pressure. It works very effectively.
Pd 계열의 촉매로는 팔라듐/탄소, 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, 팔라듐 브로마이드, 팔라듐 아이오다이드, 팔라듐 옥사이드, 팔라듐 하이드록사이드 등을 사용할 수 있으며, 이 중 팔라듐/탄소, 특히 데구싸(Degussa) 타입의 팔라듐/탄소를 사용하는 것이 가장 바람직하다. As the Pd-based catalyst, palladium / carbon, palladium acetate, palladium chloride, palladium bromide, palladium iodide, palladium oxide, palladium hydroxide, etc. may be used, among which palladium / carbon, in particular, Degussa type Most preferably, palladium / carbon is used.
Pd 계열의 촉매는 화학식 3의 퍼벤질 보글리보스 산부가염에 대하여 5 내지 50 중량％를 사용할 수 있으며, 10 내지 20 중량％를 사용하는 것이 바람직하다.The Pd-based catalyst may be used in an amount of 5 to 50% by weight, and preferably 10 to 20% by weight, based on the perbenzyl boglybose acid addition salt of Chemical Formula 3 .
상기와 같은 본 발명의 방법은 Pd 계열의 촉매를 기존에 비하여 저감된 양으로 사용하더라도 탈보호 반응을 효과적으로 진행할 수 있기 때문에 Pd 계열의 촉매 가격이 매우 고가인 점을 고려할 때 경제적으로 유리한 방법이라 할 수 있다.The method of the present invention as described above is an economically advantageous method in view of the fact that the Pd-based catalyst price is very expensive, since the deprotection reaction can be effectively carried out even when the Pd-based catalyst is used in a reduced amount compared to the conventional one. Can be.
탈보호 반응을 위한 산으로 유기산 또는 무기산을 모두 사용할 수 있으며, 대표적인 유기산 및 무기산으로는 트라이플루오로아세트산, 트라이플루오로메탄설폰산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 과염소산 등을 예시할 수 있고, 이 중 염산을 사용하는 것이 바람직하다.As the acid for the deprotection reaction, both organic and inorganic acids can be used. Representative organic and inorganic acids include trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid. , Perchloric acid and the like can be exemplified, of which hydrochloric acid is preferably used.
이때, 산의 농도에 따라 탈보호 반응의 종결시간이나 부산물의 생성에 큰 차이가 나는데, 반응용액 중 함유된 산의 농도가 낮을 경우에는 반응이 매우 느리게 진행되며 그에 따라 부산물의 생성이 증가하여 반응수율이 감소하므로 적정 농도내에서 탈보호 반응을 진행하는 것이 매우 중요하다. 예를 들면, 반응용매 중에 산의 농도가 0.015 M인 상태에서 탈보호 반응을 진행하면 3일 정도가 경과해야 반응이 거의 종결되지만, 0.03 M인 경우에는 24시간 정도, 0.12 M인 경우에는 4 내지 5시간이면 반응이 종결된다. 특히, 산의 농도가 0.015 M과 같이 낮은 경우에는 반응이 매우 서서히 진행될 뿐만 아니라 부산물이 다량 생성되어 적정 농도에 비해 절반 정도의 저감된 수율로 탈보호 산물을 얻게 된다.At this time, there is a big difference in the termination time of the deprotection reaction or the production of by-products according to the concentration of the acid. When the concentration of acid in the reaction solution is low, the reaction proceeds very slowly, and the production of by-products increases accordingly. Since the yield is reduced, it is very important to proceed with the deprotection reaction at an appropriate concentration. For example, if the deprotection reaction is carried out while the acid concentration in the reaction solvent is 0.015 M, the reaction is almost terminated after about 3 days, but in 0.03 M, about 24 hours, and in the case of 0.12 M, 4 to 4 5 hours the reaction is complete. In particular, when the acid concentration is low, such as 0.015 M, the reaction proceeds very slowly, and a large amount of by-products are generated to obtain a deprotection product in about half the reduced yield compared to an appropriate concentration.
따라서, 반응용매를 기준으로 산이 0.03 내지 0.5 M의 농도로 함유된 상태에서 탈보호 반응을 진행하는 것이 바람직하며, 이 중 0.05 내지 0.15 M의 농도가 더욱 바람직하다.Therefore, it is preferable to proceed with the deprotection reaction in the state containing the acid in the concentration of 0.03 to 0.5 M based on the reaction solvent, of which the concentration of 0.05 to 0.15 M is more preferable.
반응용매로는 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 에틸렌글라이콜, 1,2-프로판다이올 등과 같은 알콜류를 사용하는 것이 바람직하며, 이중 에탄올이 더욱 바람직하다. 상기 반응용매는 화학식 3의 퍼벤질 보글리보스 산부가염 1.0 g에 대하여 3 내지 50 ㎖의 양으로 사용할 수 있으며, 10 내지 30 ㎖가 바람직하다.As the reaction solvent, it is preferable to use alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, ethylene glycol, 1,2-propanediol and the like, more preferably ethanol. The reaction solvent may be used in an amount of 3 to 50 ml with respect to 1.0 g of perbenzyl bolibos acid addition salt of Chemical Formula 3 , and preferably 10 to 30 ml.
탈보호 반응은 10 내지 50℃, 바람직하게는 20 내지 30℃의 온도에서 2 내지 24시간 동안 수행된다.The deprotection reaction is carried out for 2 to 24 hours at a temperature of 10 to 50 ° C, preferably 20 to 30 ° C.
반응이 종결되면 탈보호된 화학식 2의 보글리보스 산부가염은 용매의 종류나 양에 따라 반응용액 중에 용해된 상태로 존재하거나 고체로 석출된다. 고체로 석출되는 경우, 반응액을 여과하여 얻어진 고체를 물 또는 물-알콜 혼합액을 사용하여 추출한 다음 다시 여과하여 Pd 계열의 촉매로부터 분리함으로써 불순물이 제거 된 순수한 상태로 화학식 2의 보글리보스 산부가염을 수득할 수 있다. 또한, 반응용액 중에 용해된 상태로 존재하는 경우에는, 별도의 분리과정 없이 바로 다음 단계의 유리화 반응을 진행할 수 있다.When the reaction is terminated, the deprotected Boglybose acid addition salt of Chemical Formula 2 is dissolved in the reaction solution or precipitates as a solid depending on the type or amount of the solvent. When precipitated as a solid, the solid obtained by filtration of the reaction solution is extracted with water or water-alcohol mixture solution, and then filtered again to separate from the Pd-based catalyst, thereby removing Bolgibos acid addition salt of Chemical Formula 2 in a pure state in which impurities are removed. Can be obtained. In addition, when present in a dissolved state in the reaction solution, it is possible to proceed to the next step of the vitrification reaction without a separate separation process.
단계 4) 유리화 반응(중화 반응)Step 4) Vitrification Reaction (Neutralization Reaction)
본 발명의 최종 목적물인 화학식 1의 보글리보스를 얻기 위해서는 화학식 2의 보글리보스 산부가염을 중화시켜 산이 유리된 염기(base) 상태로 만들어 주어야 하는데, 이를 위해 화학식 2의 보글리보스 산부가염을 강염기와 반응시킨다.In order to obtain the final target product, voglibose of general formula (I) of the present invention to neutralize the voglibose acid addition salt of formula (II) acid is free of a base (base) to need to make the state, of the general formula (2) For this purpose, voglibose acid addition salt of a strong base and the reaction Let's do it.
상기 유리화 반응은 유기용매 중에서 강염기로서 무기염기보다는 유기염기를 사용하여 실시하는 것이 바람직하다. 보글리보스는 수산기가 많아서 물에 대한 용해도가 매우 우수하기 때문에 물 중에서 중화하면 순수한 상태로 보글리보스를 분리하기가 용이하지 않고, 유기용매 중에서 무기염기를 사용하면 중화되면서 생성된 염과 보글리보스를 분리하기가 용이하지 않다. 그러나, 보글리보스 산부가염을 유기용매에 용해시키고 유기염기를 가하게 되면 새로 형성된 유기염기의 산 중화염은 유기용매 중에 용해되는 반면, 유리된 화학식 1의 보글리보스는 유기용매에 대한 용해도가 낮아 유기용매 중에서 고체로 석출되므로 보글리보스만을 쉽게 분리할 수 있다.The vitrification reaction is preferably carried out using an organic base rather than an inorganic base as a strong base in an organic solvent. Boglybose is highly soluble in water because it has many hydroxyl groups, so it is not easy to separate Boglybose in a pure state when it is neutralized in water, and it is possible to separate salts and Boglybose generated by neutralization using inorganic bases in organic solvents. Not easy to do However, when Boglybose acid addition salts are dissolved in an organic solvent and an organic base is added, acid neutralized salts of newly formed organic bases are dissolved in an organic solvent, whereas free Boglybose of Formula 1 has low solubility in organic solvents. Precipitates as a solid, so only Boglybose can be easily separated.
이러한 유기염기로는 사이클릭아민, 일급아민, 이급아민 또는 삼급아민을 사용할 수 있으며, 예를 들면 사이클로헥실아민, 다이사이클로헥실아민, 다이아이소프로필아민, 다이아이소프로필에틸아민, 1,5-다이아자바이사이클로[4,3,0]논-5-엔 (DBN), 1,4-다이아자바이사이클로[2,2,2]옥탄(Dabco), 1,8-다이아자바이사이클로[5,4,0]운데쓰-7-엔(DBU) 등이 사용될 수 있고, 이 중 다이아이소프로필에틸아민이 더욱 바람직하다.As such organic base, cyclic amine, primary amine, secondary amine or tertiary amine can be used, for example cyclohexylamine, dicyclohexylamine, diisopropylamine, diisopropylethylamine, 1,5-dia Java 2 cyclo [4,3,0] non-5-ene (DBN), 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane (Dabco), 1,8-diazabicyclo [5,4,0 ] Undec-7-ene (DBU) and the like can be used, of which diisopropylethylamine is more preferred.
유기염기는 화학식 2의 보글리보스 산부가염에 대하여 1 내지 3 당량, 바람직하게는 1.5 내지 2 당량 사용한다.The organic base is used in the amount of 1 to 3 equivalents, preferably 1.5 to 2 equivalents, relative to the boliboss acid addition salt of the formula (2 ).
반응용매로는 아세토나이트릴, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올 등을 사용할 수 있으며, 이 중 에탄올이 바람직하다.Acetone nitrile, dioxane, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, isopropanol and the like can be used as the reaction solvent, among which ethanol is preferable.
상기 유리화 반응의 일례로, 화학식 2의 보글리보스 산부가염을 에탄올에 현탁시키고 다이아이소프로필에틸아민을 가하면 산부가염이 점차 용해되면서 전체가 맑은 용액상태가 된다. 이 상태에서 조금 더 교반하면 산이 제거된 화학식 1의 보글리보스가 용액 중에서 고체로 유리된다.As an example of the vitrification reaction, when the Boglybose acid addition salt of Formula 2 is suspended in ethanol and diisopropylethylamine is added, the acid addition salt gradually dissolves into a clear solution state. A little further stirring in this state liberates the boglybose of formula (1) from which the acid is removed as a solid in solution.
이로부터 수득된 화학식 1의 보글리보스를 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석하면 면적％가 99.9％ 이상으로 나타나, 본 발명의 방법에 따라 제조된 보글리보스가 매우 탁월한 순도를 갖는 것으로 확인된다. 상기한 중화반응 조건을 사용하면 70 내지 80％의 수율로 화학식 1의 보글리보스를 수득할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 방법은 양이온 수지를 과량 사용하여 분리·정제하던 종래의 방법과 비교해 볼 때 고순도의 보글리보스를 산업적 규모로 대량생산할 수 있는 매우 유용한 방법임을 알 수 있다.When analyzing the voglibose of formula (I) obtained therefrom to the high pressure liquid chromatography (HPLC) is shown as the area% of 99.9% or more, it is confirmed that the voglibose prepared according to the process of the present invention has a very excellent purity. Using the above-mentioned neutralization conditions, it is possible to obtain bolibos of formula 1 in a yield of 70 to 80%. Therefore, it can be seen that the method according to the present invention is a very useful method for mass-producing high purity Boglybose on an industrial scale as compared with the conventional method of separating and purifying by using an excessive amount of a cationic resin.
이와 같이, 화학식 5의 이노소스 유도체를 출발물질로 하여 화학식 3의 퍼벤질 보글리보스 산부가염을 제조하고, 이의 벤질기를 제거하여 화학식 2의 보글리보 스 산부가염을 제조한 후 이를 강염기와 반응시켜 화학식 1의 보글리보스를 제조하는 본 발명의 방법에 의하면, 기존의 방법에 비하여 테트라벤질기를 상압의 수소하에서 훨씬 용이하고 완벽하게 제거할 수 있으며, 특히 보글리보스의 산부가염을 강염기와 반응시킴으로써 보다 간단한 공정으로 고순도의 보글리보스를 고수율로 제조할 수 있다.In this way, by the Inno source derivative of the general formula (V) as starting material to prepare a buffer benzyl voglibose acid addition salt of formula (3), by removing the counter benzyl by reacting it with a strong base and then preparing the Vogel ribonucleic's acid addition salt of formula 2 Formula According to the method of the present invention for producing the bogliboss of 1, the tetrabenzyl group can be removed more easily and completely under hydrogen under normal pressure than the conventional method, and in particular, a simpler process by reacting the acid addition salt of bogliboss with a strong base As a result, it is possible to prepare high-purity vogliose in high yield.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on the following examples. However, the following examples are only for illustrating the present invention and the contents of the present invention are not limited to the following examples.
제조예 1: 2,3,4,6-테트라-O-벤질-D-글루코노-1,5-락톤의 제조Preparation Example 1 Preparation of 2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-D-glucono-1,5-lactone
2,3,4,6-테트라-O-벤질-D-글루코노-1,5-락톨 20 g을 다이메틸설폭사이드 150 ㎖와 무수 초산 35 ㎖의 혼합액에 가하고 상온에서 7시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후 물 100 ㎖를 가하고 1시간 동안 교반한 후 다이에틸에테르 80 ㎖를 가하여 유기층을 분리하였다. 수층을 에틸아세테이트 60 ㎖로 추출하고 상기에서 분리한 유기층과 혼합하였다. 유기층에 포화 중조 50 ㎖를 가하고 1시간 동안 실온에서 교반하고, 포화 염수로 다시 한번 세척한 후 유기층을 분리하고 무수 황산마그네슘 으로 건조시켰다. 여과하고 얻은 여액을 감압하에서 증류하여 미황색의 오일상으로 표제 화합물 20.0 g(수율: 100％)을 수득하였다.20 g of 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-D-glucono-1,5-lactol was added to a mixed solution of 150 ml of dimethyl sulfoxide and 35 ml of anhydrous acetic acid and reacted at room temperature for 7 hours. After completion of the reaction, 100 mL of water was added thereto, stirred for 1 hour, and 80 mL of diethyl ether was added to separate an organic layer. The aqueous layer was extracted with 60 ml of ethyl acetate and mixed with the organic layer separated above. 50 ml of saturated sodium bicarbonate was added to the organic layer, stirred at room temperature for 1 hour, washed again with saturated brine, and then the organic layer was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate. The filtrate obtained by filtration was distilled under reduced pressure to give 20.0 g (yield: 100%) of the title compound as a pale yellow oil.
Rf=0.6(n-헥산/에틸아세테이트, 2:1 v/v) R f = 0.6 (n-hexane / ethyl acetate, 2: 1 v / v)
1H-NMR(300MHz, CDCl3 δ): 3.69∼3.73(m, 2H), 4.13(d, J=6.5Hz, 1H), 4.47∼4.74(m, 8H), 5.0(d, J=11.4Hz, 1H), 7.19∼7.38(m, 20H) 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 δ): 3.69 to 3.73 (m, 2H), 4.13 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.47 to 4.74 (m, 8H), 5.0 (d, J = 11.4 Hz , 1H), 7.19-77.3 (m, 20H)
제조예 2: 2,3,4,6-테트라-O-벤질-5,5-다이메틸스파이로[1,5]-언하이드로-D-글루시톨-1,2-[1,3]다이옥산의 제조 Preparation Example 2 2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-5,5-dimethylspiro [1,5] -anhydro-D-glucitol-1,2- [1,3] Preparation of Dioxane
상기 제조예 1에서 제조된 2,3,4,6-테트라-O-벤질-D-글루코노-1,5-락톤 20 g을 톨루엔 100 ㎖에 가하고 네오펜틸글라이콜 5.6 g을 서서히 적가한 후 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 메톡시트라이메틸실란 25.5 ㎖를 서서히 적가하고 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트 0.7 ㎖를 가한 후 40 내지 45℃를 유지하면서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 얼음물을 가하여 냉각시키고, 트라이에틸아민을 적가하면서 pH를 7로 맞추었다. 톨루엔을 감압하에서 증류하여 제거하고, 잔사에 메틸렌클로라이드 100 ㎖를 가하여 용해시키고 물 120 ㎖로 세척한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과하고 얻은 여액을 감압하 에서 증류하고, 석출된 고체에 메탄올 150 ㎖-물 50 ㎖를 가하여 결정을 여과한 후 훈풍 건조하여 백색의 고체로 표제화합물 19.1 g(수율: 83％)을 수득하였다. 20 g of 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-D-glucono-1,5-lactone prepared in Preparation Example 1 was added to 100 ml of toluene and 5.6 g of neopentyl glycol was slowly added dropwise thereto. After stirring for 1 hour at room temperature. 25.5 ml of methoxytrimethylsilane were slowly added dropwise, 0.7 ml of trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate was added, followed by stirring for 5 hours while maintaining 40 to 45 ° C. After the reaction was completed, the mixture was cooled by adding ice water, and the pH was adjusted to 7 with dropwise addition of triethylamine. Toluene was distilled off under reduced pressure, 100 ml of methylene chloride was added to the residue to dissolve, washed with 120 ml of water, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The filtrate obtained by filtration was distilled off under reduced pressure, and 150 ml of methanol and 50 ml of water were added to the precipitated solid, and the crystals were filtered and dried to obtain 19.1 g (yield: 83%) of the title compound as a white solid.
Rf=0.5(n-헥산/에틸아세테이트, 3:1 v/v) R f = 0.5 (n-hexane / ethyl acetate, 3: 1 v / v)
1H-NMR(300MHz, CDCl3 δ): 0.76(s, 3H), 3.38(dd, J=2.4, 10.2Hz, 1H), 3.40(dd, J=2.4, 10.2Hz, 1H), 3.53∼3.76(m, 6H), 3.87(t, J=9.2Hz, 1H), 4.06(d, J=10.7Hz, 1H), 4.51(d, J=11.0Hz, 1H), 4.55(d, J=12.2Hz, 1H), 4.63(d, J=12.2Hz, 1H), 4.74(d, J=11.0Hz, 1H), 4.76(d, J=11.3Hz, 1H), 4.83(d, J=11.0Hz, 1H), 4.95(d, J=11.0Hz, 1H), 5.02(d, J=11.3Hz, 1H), 7.14∼7.40(m, 20H) 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 δ): 0.76 (s, 3H), 3.38 (dd, J = 2.4, 10.2 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 2.4, 10.2 Hz, 1H), 3.53-3.76 (m, 6H), 3.87 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 12.2 Hz , 1H), 4.63 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 11.0 Hz, 1H ), 4.95 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.14 to 7.40 (m, 20H)
제조예 3: 이노소스 유도체의 제조 Preparation Example 3 Preparation of Inosos Derivative
<3-1> 메틸 부가반응<3-1> methyl addition reaction
톨루엔에 용해된 2 M 트라이메틸알루미늄 용액 417 ㎖를 반응용기에 가하고 60℃로 가열한 후, 상기 제조예 2에서 제조된 2,3,4,6-테트라-O-벤질-5,5-다이메틸스파이로[1,5]-언하이드로-D-글루시톨-1,2-[1,3]다이옥산 100 g을 톨루엔 200 ㎖에 용해시킨 용액을 서서히 적가하였다. 적가 후 반응액을 90℃ 내외로 가열하고 2시 간 동안 교반하였다. 반응종결 후 톨루엔 600 ㎖를 가하고 온도를 5 내지 10℃로 낮추고 물 600 ㎖를 서서히 적가한 후 1시간 동안 교반하였다. 유기층은 분리하고 수층은 300 ㎖의 다이에틸에테르로 2회 추출한 후 상기 유기층과 혼합하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 얻은 여액을 감압하에서 증류하여 미황색의 오일상 잔사를 수득하였다.417 ml of 2 M trimethylaluminum solution dissolved in toluene was added to a reaction vessel and heated to 60 ° C., followed by 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-5,5-die prepared in Preparation Example 2. A solution in which 100 g of methylspiro [1,5] -anhydro-D-glucitol-1,2- [1,3] dioxane was dissolved in 200 ml of toluene was slowly added dropwise. After the dropwise addition, the reaction solution was heated to about 90 ° C. and stirred for 2 hours. After completion of the reaction, toluene 600 ㎖ was added, the temperature was lowered to 5 to 10 ℃ and 600 ㎖ water was slowly added dropwise and stirred for 1 hour. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted twice with 300 ml of diethyl ether and mixed with the organic layer. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the filtrate obtained was distilled under reduced pressure to give a pale yellow oily residue.
<3-2> 산화반응<3-2> Oxidation reaction
상기 메틸 부가반응에서 수득한 미황색의 오일상 잔사에 다이케틸설폭사이드 1.2 ℓ와 무수 초산 300 ㎖를 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 빙욕 중에서 물 1 ℓ를 가하고 다이에틸에테르 2 ℓ를 가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하고 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 포화 중조 1 ℓ로 3회, 포화 염수 1 ℓ로 1회 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 다음 여액을 감압하에서 증류하여 황색의 오일상 잔사를 수득하였다. To the pale yellow oily residue obtained in the methyl addition reaction, 1.2 L of diketylsulfoxide and 300 ml of anhydrous acetic acid were added and stirred at room temperature overnight. 1 L of water was added in an ice bath, 2 L of diethyl ether was added thereto, stirred at room temperature for 2 hours, and an organic layer was separated. The separated organic layer was washed three times with 1 L of saturated sodium bicarbonate and once with 1 L of saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the filtrate was distilled under reduced pressure to give a yellow oily residue.
<3-3> 고리화(cyclization) 반응<3-3> cyclization reaction
상기 산화반응에서 수득한 잔사에 테트라하이드로퓨란 1 ℓ와 물 150 ㎖를 가하고 교반한 후 염화아연 22.4 g을 가하고 3시간 동안 환류시켰다. 환류 후 온도를 상온으로 낮추고 물 1 ℓ를 서서히 적가하였다. 다이에틸에테르 1 ℓ를 가하여 유기층을 분리하고 포화 중조 1 ℓ로 2회, 포화 염수 1 ℓ로 1회 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 감압하에서 용매를 증류하여 제거하였 다. 잔사를 클로로폼 150 ㎖에 용해시키고 n-헥산 200 ㎖를 서서히 가하면서 결정화시켰다. 생성된 고체를 여과하고 훈풍 건조하여 미백색 고체로 표제 화합물(화학식 5의 이노소스 유도체) 44.2 g(수율: 50％)을 수득하였다.Tetrahydrofuran and 1 mL of tetrahydrofuran and 150 mL of water were added to the residue obtained by the oxidation reaction, followed by stirring. Then, 22.4 g of zinc chloride was added thereto, and the mixture was refluxed for 3 hours. After reflux, the temperature was lowered to room temperature and 1 L of water was slowly added dropwise. 1 L of diethyl ether was added to separate the organic layer, and then washed twice with 1 L of saturated sodium bicarbonate and 1 L with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in 150 ml of chloroform and crystallized with the slow addition of 200 ml of n-hexane. The resulting solid was filtered and hot dried to yield 44.2 g (yield: 50%) of the title compound (inosose derivative of formula 5 ) as an off white solid.
Rf=0.35(n-헥산/에틸아세테이트, 2:1 v/v) R f = 0.35 (n-hexane / ethyl acetate, 2: 1 v / v)
1H-NMR(300MHz, CDCl3 δ): 2.45(dd, J=3.0, 15.0Hz, 2H), 2.85(s, 1H), 3.17(d, J=9.0Hz, 1H), 3.55(d, J=9.0Hz, 1H), 4.06(d, J=9.0Hz, 2H), 4.15(d, J=9.0Hz, 1H), 4.44(d, J=10.0Hz, 2H), 4.55(d, J=12.0Hz, 1H), 4.77(d, J=12.0Hz, 2H), 4.95∼5.03(m, 3H), 7.08∼7.42(m, 20H) 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 δ): 2.45 (dd, J = 3.0, 15.0 Hz, 2H), 2.85 (s, 1H), 3.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.95 to 5.03 (m, 3H), 7.08 to 7.42 (m, 20H)
실시예 1: (1S)-(1(OH),2,4,5/1,3)-2,3,4-트라이-O-벤질-5-[[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]아미노]-1-C-[(벤질옥시)-메틸]-1,2,3,4-사이클로헥산테트롤 염산염의 제조Example 1 (1S)-(1 (OH), 2,4,5 / 1,3) -2,3,4-tri-O-benzyl-5-[[2-hydroxy-1- (hydroxy Preparation of oxymethyl) ethyl] amino] -1-C-[(benzyloxy) -methyl] -1,2,3,4-cyclohexanetetrol hydrochloride
<단계 1> 화학식 4 화합물의 제조<Step 1> Preparation of the compound of formula 4
상기 제조예 3에서 제조된 이노소스 유도체 20 g을 메탄올-톨루엔(1:1 v/v) 혼합액 400 ㎖에 가하고 세리놀 7.5 g을 서서히 적가하였다. 상기 혼합물을 환류하면서 1시간 동안 교반시키고, 축합반응 중 생성된 반응수를 딘-스탁(Dean-stark) 장치를 이용하여 제거하면서 반응시켰다. 반응 후 감압하에서 메탄올-톨루엔 혼합액을 제거하고, 잔사에 에틸아세테이트 400 ㎖와 물 200 ㎖를 가하고 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 다음 여액을 감압하에서 증류하여 미황색의 오일상 잔사를 수득하였다. 이 잔사에 메탄올 1 ℓ를 가하고 실온에서 소듐보로하이드라이드 13.6 g을 1시간 간격으로 1/3분량씩 나누어 가하면서 밤새 교반하였다. 반응이 종결된 후 메탄올을 감압하에서 증류하여 제거하고 수득한 잔사에 에틸아세테이트 400 ㎖와 물 200 ㎖를 가하고 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 다음 여액을 감압하에서 증류하여 미황색의 오일상 잔사를 수득하였다. 20 g of the inososide derivative prepared in Preparation Example 3 was added to 400 ml of a methanol-toluene (1: 1 v / v) mixed solution, and 7.5 g of cerinol was slowly added dropwise. The mixture was stirred for 1 hour while refluxing, and the reaction water generated during the condensation reaction was reacted while removing by using a Dean-stark apparatus. After the reaction, the methanol-toluene mixture was removed under reduced pressure, 400 ml of ethyl acetate and 200 ml of water were added to the residue, and the organic layer was separated. The separated organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the filtrate was distilled under reduced pressure to give a pale yellow oily residue. 1 L of methanol was added to the residue, and 13.6 g of sodium borohydride was added at a room temperature in 1 hour intervals, followed by stirring overnight. After the reaction was completed, methanol was distilled off under reduced pressure, and 400 ml of ethyl acetate and 200 ml of water were added to the obtained residue, and the organic layer was separated. The separated organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the filtrate was distilled under reduced pressure to give a pale yellow oily residue.
<단계 2> 화학식 3 화합물의 제조(산부가 반응)<Step 2> Preparation of the compound of Formula 3 (acid addition reaction)
잔사에 다이에틸에테르-테트라하이드로퓨란(1:1 v/v) 200 ㎖를 가하고 c-HCl 3.3 ㎖를 가한 후 실온에서 5시간 동안 교반하여 이로부터 석출된 결정을 여과하였다. 여과된 결정을 에테르-테트라하이드로퓨란 (1:1 v/v) 40 ㎖로 세척하고 훈풍 건조하여 백색 고체로 표제 화합물(화학식 3의 퍼벤질 보글리보스 염산염) 17.9 g(수율: 79％)을 수득하였다.200 ml of diethyl ether-tetrahydrofuran (1: 1 v / v) was added to the residue, and 3.3 ml of c-HCl was added thereto, followed by stirring at room temperature for 5 hours to filter crystals precipitated therefrom. The filtered crystals were washed with 40 ml of ether-tetrahydrofuran (1: 1 v / v) and dried in a hot air to afford 17.9 g (yield: 79%) of the title compound (Perbenzyl Boglybose Hydrochloride of Chemical Formula 3 ) as a white solid. It was.
Rf=0.2(메틸렌 클로라이드/메탄올, 20:1 v/v) R f = 0.2 (methylene chloride / methanol, 20: 1 v / v)
1H-NMR(300MHz, CDCl3 δ): 1.91(d, J=15.0Hz, 1H), 2.30(d, J=15.5Hz, 1H), 3.53(d, J=9.0Hz, 1H), 3.53∼3.75(m, 8H), 4.30∼4.39(m, 2H), 4.52(d, J=10.6Hz, 1H), 4.71∼4.97(m, 7H), 5.48(brd s, 2H), 7.20∼7.39(m, 20H), 8.49(brd s, 1H) 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 δ): 1.91 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.53- 3.75 (m, 8H), 4.30-4.39 (m, 2H), 4.52 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.71-4.97 (m, 7H), 5.48 (brd s, 2H), 7.20-7.39 (m , 20H), 8.49 (brd s, 1H)
실시예 2: (1S)-(1(OH),2,4,5/1,3)-5-[[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]아미노]-1-C-[하이드록시메틸]-1,2,3,4-사이클로헥산테트롤 염산염의 제조Example 2: (1S)-(1 (OH), 2,4,5 / 1,3) -5-[[2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] amino] -1-C- Preparation of [Hydroxymethyl] -1,2,3,4-cyclohexanetetrol hydrochloride
상기 실시예 1에서 제조된 (1S)-(1(OH),2,4,5/1,3)-2,3,4-트라이-O-벤질-5-[[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]아미노]-1-C-[(벤질옥시)-메틸]-1,2,3,4-사이클로헥산테트롤 염산염 10 g을 에탄올 100 ㎖에 용해시키고 10％-Pd/C(degussa) 1 g과 c-HCl 1 ㎖를 가한 후 상압의 수소 기류하에서 실온을 유지하면서 8시간 동안 교반하였다. 상기 반응액에 물 40 ㎖를 가하고 셀라이트로 여과하였다. 이로부터 얻은 여액을 감압하에서 증류하여 수득한 백색 고체에 에탄올 30 ㎖를 가하고 상온에서 1시간 동안 교반한 후 여과하고 건조하여 백색의 표제 화합물(화학식 2의 보글리보스 염산염) 3.89 g(수율: 85％)을 수득하였다.(1S)-(1 (OH), 2,4,5 / 1,3) -2,3,4-tri-O-benzyl-5-[[2-hydroxy-1 prepared in Example 1 10 g of-(hydroxymethyl) ethyl] amino] -1-C-[(benzyloxy) -methyl] -1,2,3,4-cyclohexanetetrol hydrochloride are dissolved in 100 ml of ethanol and 10% -Pd 1 g of / C (degussa) and 1 ml of c-HCl were added thereto, followed by stirring for 8 hours while maintaining a room temperature under a hydrogen gas stream at atmospheric pressure. 40 mL of water was added to the reaction solution, and the mixture was filtered through celite. 30 ml of ethanol was added to the white solid obtained by distillation under reduced pressure, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, filtered and dried to give 3.89 g of a white title compound (vogliose hydrochloride of Chemical Formula 2 ) (yield: 85% ) Was obtained.
Rf=0.3(아이소프로판올/초산/물, 5:1:1 v/v) R f = 0.3 (isopropanol / acetic acid / water, 5: 1: 1 v / v)
1H-NMR(300MHz, D2O δ): 1.71(d, J=15.7Hz, 1H), 2.13(d, J=15.4Hz, 1H), 3.35∼3.81(m, 11H) 1 H-NMR (300 MHz, D 2 O δ): 1.71 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.35 to 3.81 (m, 11H)
실시예 3: (1S)-(1(OH),2,4,5/1,3)-5-[[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]아미노]-1-C-[하이드록시메틸]-1,2,3,4-사이클로헥산테트롤의 제조Example 3: (1S)-(1 (OH), 2,4,5 / 1,3) -5-[[2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] amino] -1-C- Preparation of [hydroxymethyl] -1,2,3,4-cyclohexanetetrol
상기 실시예 2에서 제조된 (1S)-(1(OH),2,4,5/1,3)-5-[[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]아미노]-1-C-[하이드록시메틸]-1,2,3,4-사이클로헥산테트롤 염산염 4 g을 에탄올 40 ㎖에 가한 후 상기 현탁액에 다이아이소프로필에틸 아민 1.17 g을 가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고, 에탄올로 세척한 후 훈풍 건조하여 백색의 결정상으로 표제 화합물(화학식 1의 보글리보스) 2.92 g(수율: 83％)을 수득하였다. (1S)-(1 (OH), 2,4,5 / 1,3) -5-[[2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] amino] -1 prepared in Example 2 4 g of -C- [hydroxymethyl] -1,2,3,4-cyclohexanetetrol hydrochloride were added to 40 ml of ethanol, and then 1.17 g of diisopropylethyl amine was added to the suspension, followed by stirring at room temperature for 3 hours. . The precipitated crystals were filtered off, washed with ethanol and hot-dried to obtain 2.92 g (yield: 83%) of the title compound (vogliose of Chemical Formula 1 ) as a white crystal phase.
Rf=0.3(아이소프로판올/초산/물, 5:1:1 v/v) R f = 0.3 (isopropanol / acetic acid / water, 5: 1: 1 v / v)
1H-NMR(300MHz, D2O δ): 1.45(dd, J=2.7, 15.0Hz, 1H), 2.01(dd, J=3.1, 15.0Hz, 1H), 2.81(m, 1H), 3.34(dt, J=2.7, 3.1, 4.0Hz, 1H), 3.37(d, J=9.0Hz, 1H), 3.45(s, 1/2H), 3.54(s, 1/2H), 3.58∼3.65(m, 5H), 3.76(t, J=9.2, 9.6Hz, 1H) 1 H-NMR (300 MHz, D 2 O δ): 1.45 (dd, J = 2.7, 15.0 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 3.1, 15.0 Hz, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.34 ( dt, J = 2.7, 3.1, 4.0 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.45 (s, 1 / 2H), 3.54 (s, 1 / 2H), 3.58-3.65 (m, 5H), 3.76 (t, J = 9.2, 9.6 Hz, 1H)
상기와 같이 제조된 보글리보스의 순도를 HPLC로 분석하였고 함량은 전위차법을 통하여 측정하였는데, 보글리보스 0.4 g을 정밀하게 달아 빙초산 80 ㎖에 녹이고 0.1 N 과염소산으로 적정한 후, 0.1 N 과염소산 1 ㎖에 대응하는 보글리보스 의 ㎎양을 계산하여 다음과 같이 함량을 결정하였다.Purity of the Bolgibos prepared as described above was analyzed by HPLC and the content was measured by the potentiometric method. 0.4 g of Boglybose was precisely weighed, dissolved in 80 ml of glacial acetic acid, titrated with 0.1 N perchloric acid, and corresponding to 1 ml of 0.1 N perchloric acid. To calculate the amount of bolibos mg to determine the content as follows.
HPLC 순도: 99.9％ 이상(면적％)HPLC purity: 99.9% or more (area%)
함량: 100.2％Content: 100.2%
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 제조방법에 의하면 화학식 1의 보글리보스를 종래의 방법에 비해 보다 간단한 공정으로 고수율 및 고순도로 대량 생산할 수 있다.As described above, according to the manufacturing method of the present invention, it is possible to mass-produce the vogliose of Chemical Formula 1 in a higher yield and purity in a simpler process than the conventional method.
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