JP2023002679A - Inhibitors of cytochrome p450 monooxygenase, and intermediates involved therein - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide inhibitors of cytochrome P450 monooxygenase and intermediates involved therein.

SOLUTION: There are provided methods and intermediates which are useful for preparing a compound of formula I and salts thereof.

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COPYRIGHT: (C)2023,JPO&INPIT

Description

(Priority of Invention)
This application claims priority to US Provisional Patent Application No. 61/166,498 (filed April 3, 2009). The entire contents of this application are incorporated herein by reference.

BACKGROUND OF THE INVENTION WO 2005/010000 and WO 2005/020003 disclose certain compounds reported to be useful for modifying the pharmacokinetics of co-administered drugs, for example, by inhibiting cytochrome P450 monooxygenases. . One specific compound identified therein is the compound of compound I of the formula:

現在、式Iの化合物およびその塩を調製するために使用することができる改良された合
成方法および中間体に対する需要がある。また、式Iの化合物およびその塩を調製するた
めに使用することができる中間体化合物を調製するための改良法に対する需要がある。改良法および中間体は、式Iの化合物およびその塩を調製するための既存の方法に関連する
コスト、時間および／または廃棄物の量を減少させ得る。

There is currently a need for improved synthetic methods and intermediates that can be used to prepare compounds of Formula I and salts thereof. There is also a need for improved methods for preparing intermediate compounds that can be used to prepare compounds of Formula I and salts thereof. The improved process and intermediates may reduce the cost, time and/or amount of waste associated with existing processes for preparing compounds of Formula I and salts thereof.

WO2008/010921 WO2008/103949

（式中、R₁およびR₂はそれぞれ独立して適切な保護基である）；またはその塩。
（項目２）
R₁およびR₂は、それぞれ同じ保護基である、項目1の化合物。
（項目３）
式IVaの化合物：

である、項目1の化合物またはその塩。
（項目４）
式Vの化合物：

（式中、それぞれのR₁は、tert-ブチルスルホニル以外の適切な保護基である）；または
その塩。
（項目５）
それぞれのR₁は、-S（=O）₂NR_aR_bであり、式中それぞれのR_aおよびR_bは、独立して（C₁-C₈）アルキルであるか；またはR_aおよびR_bは、これらが付着される窒素と共に、1つまたは2つのヘテロ原子を含む、3または4員の飽和環もしくは5、6、または7員の飽和もしくは部分的に不飽和の環を形成する、項目4の化合物。
（項目６）
式Vaの化合物：

である、項目4の化合物またはその塩。
（項目７）
式XIVの化合物：

（式中、Rは、（C₂-C₈）アルキルまたはその塩である）。
（項目８）
式XIVの化合物のオキサラート塩である、項目7の化合物。
（項目９）
式Vの化合物：

（式中、R₁は、tert-ブチルスルホニル以外の適切な保護基である）またはその塩を調製
するための方法であって、式IIの対応する化合物：

を二量体化して、式Vの化合物またはその塩を提供することを含む方法。
（項目１０）
R₁は、N,N-二基置換のスルファモイル基である、項目9の方法。
（項目１１）
式IIの化合物が約-78℃から約22℃の温度にて適切な溶媒中における非求核アミド塩基で
の処理によって二量体化される、項目9または10の方法。
（項目１２）
非求核アミド塩基は、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジ-t-ブチルアミド、リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミドから選択される、項目11の方法。
（項目１３）
非求核アミド塩基は、リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジドである、項目11の方法。（項目１４）
溶媒は、エチルエーテル、t-ブチルジメチルエーテル、n-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、テトラヒドロピランもしくは1,2-ジメトキシエタンまたはその混合物を含む、項目11または12の方法。
（項目１５）
式Vの化合物またはその塩を脱保護して式VIの化合物：

またはその塩を提供することをさらに含む、項目9～14のいずれか1項の方法。
（項目１６）
脱保護は、約100℃から約140℃の温度にて溶媒中で実施される、項目15の方法。
（項目１７）
脱保護は、エタノールアミン、1,3-ジアミノプロパン、エチレンジアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサン、1,2-フェニレンジアミン、プトレシン、カダベリン、ジエチレントリアミン、トリエチレントリアミンまたはポリエチレンイミンを含む溶媒中で実施される、項目16の方法。
（項目１８）
脱保護は、約110℃の温度にて、1,3-ジアミノプロパン中で実施される、項目17の方法。
（項目１９）
式VIの化合物またはその塩を式VIIの化合物：

に還元させることさらに含む、項目15～18のいずれか1項の方法。
（項目２０）
還元は、アルコール性溶媒中における水素化によって実施される、項目19の方法。
（項目２１）
水素化は、炭素上のパラジウム、炭素上の白金、ラネーニッケル、ウィルキンソン触媒または水酸化パラジウムを含む水素化触媒で実施される、項目20の方法。
（項目２２）
アルコール性溶媒がメタノール、エタノール、i-プロパノール、n-プロパノール、ブタノール、酢酸エチル、トルエンもしくはアニソールまたはその混合物を含む、項目20または21の方法。
（項目２３）
水素化触媒は炭素上の10%のパラジウムを含み、およびアルコール性溶媒は、メタノール
を含む、項目21の方法。
（項目２４）
式VIIの化合物を約-10℃から約40℃の温度にて有機溶媒中における酸での処理によって対応する塩に変換することをさらに含む、項目19～23のいずれか1項の方法。
（項目２５）
酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸または硫酸である、項目24の方法。
（項目２６）
有機溶媒は、メチレンクロライド、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、t-ブチルジメチルエーテル、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、クロロホルム、1,2‐ジクロロ
エタン、トルエンもしくはアニソールまたはその混合物を含む、項目24または25の方法。（項目２７）
式VIIの化合物は、約0℃から約22℃の温度にてジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノールもしくはメチルtert-ブチルエーテルまたはその混合物中のHClでの処理によって式VIIaの塩：

に変換される、項目24の方法。
（項目２８）
式VIIの化合物またはその塩を式IXの化合物：

またはその塩に変換することをさらに含む、項目19～27のいずれか1項の方法。
（項目２９）
式VIIの化合物またはその塩は、適切な溶媒中における適切な塩基の存在下において式VIIIのカルボナート：

での処理によって、式IXの化合物またはその塩に変換される、項目28の方法。
（項目３０）
塩基は、カルボナート塩基またはトリアルキルアミンであり、および溶媒は、メチレンクロライド、テトラヒドロフラン、1,2‐ジクロロエタンもしくはジエチルエーテルまたは
その混合物を含む、項目29の方法。
（項目３１）
式VIIaの塩：

を塩基（たとえば、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウム）の存在下においてメチレンクロライド中の式VIIIのカルボナートで処理して、式IXaの塩：

を提供する、項目29の方法。
（項目３２）
式IXの化合物またはその塩を式Xの塩：

（式中、M⁺は、適切な対イオンである）またはその塩とカップリングして、式Iの化合物
：

またはその塩を提供することをさらに含む、項目28～31のいずれか1項の方法。
（項目３３）
式IXの化合物またはその塩を式Xaの酸：

またはその塩とカップリングして、式Iの化合物：

またはその塩を提供することをさらに含む、項目28～31のいずれか1項の方法。
（項目３４）
カップリングは、カップリング試薬（たとえば、EDC・HClおよびHOBtまたはn-プロパンホスホン酸環状無水物）の存在下において約-30℃から約20℃の温度にてメチレンクロライ
ド中で実施される、項目33の方法。
（項目３５）
化合物R₁-X（式中、Xは、脱離基である）と（S）-2-ベンジルアジリジンを適切な溶媒中
において約-10℃から約40℃の温度にて塩基の存在下において反応することによって式II
の化合物を調製することをさらに含む、項目9～34のいずれか1項の方法。
（項目３６）
R₁は、-S（=O）₂NR_aR_bであり、R_aおよびR_bはそれぞれ、独立して（C₁-C₈）アルキルであ
るか；またはR_aおよびR_bは、これらが付着される窒素と共に、1つまたは2つのヘテロ原子を含む、3または4員の飽和環もしくは5、6、または7員の飽和もしくは部分的に不飽和の
環を形成する、項目35の方法。
（項目３７）
（S）-2-ベンジルアジリジンは、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、tert-ブチルジ
メチルエーテル、テトラヒドロピラン、1,4-ジオキサンもしくは1,2‐ジクロロエタンま
たはその混合物を含む溶媒中においてR₁-X化合物と反応され；塩基は、トリアルキルアミン、炭酸カリウムおよび炭酸水素ナトリウム、並びにその混合物から選択され；かつ温度は、約0℃から約22℃である、項目35の方法。
（項目３８）
（S）-2-ベンジルアジリジンを、約0℃から約22℃の温度にて、メチレンクロライド中の
ジイソプロピルエチルアミンの存在下において、（CH₃）₂NS（O）₂-Clと反応させて、式IIaの化合物：

を提供する、項目35の方法。
（項目３９）
式IVの対応する化合物：

（式中、R₁およびR₂は、それぞれ独立して適切な保護基である）またはその塩を適切な塩基で、適切な非プロトン性溶媒中で、約0℃から約22の温度にて処理することによって式IIの化合物を調製することをさらに含む、項目9～34のいずれか1項の方法。
（項目４０）
塩基は、金属ヒドリド、テトラメチルピペリジン、アルコキシド、ヘキサメチルジシラジドおよびカルボナート塩基、並びにその混合物から選択される、項目39の方法。
（項目４１）
非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランおよびメチレンクロライド、並びにその混合物から選択される、項目39または40の方法。
（項目４２）
式IVaの化合物：

またはその塩を、約0℃から約22℃の温度にて、2-メチルテトラヒドロフラン中の水素化
ナトリウムで処理して、式IIの対応する化合物を提供する、項目39の方法。
（項目４３）
式IIIの化合物：

またはその塩を保護することによって式IVの化合物またはその塩を調製して、式IVの化合物を提供することをさらに含む、項目39～42のいずれか1項の方法。
（項目４４）
式IIIの化合物は、メチレンクロライド、テトラヒドロフラン、および2-メチルテトラヒ
ドロフラン、並びにその混合物から選択される溶媒中における、並びに塩基の存在下における式（CH₃）₂NS（O）₂Clの化合物での処理によって保護される、項目43の方法。
（項目４５）
塩基は、トリアルキルアミンまたは水素化物である、項目44の方法。
（項目４６）
式IIIの化合物は、約0℃の温度にてジイソプロピルエチルアミンの存在下においてメチレンクロライド中の式（CH₃）₂NS（O）₂Clの化合物での処理によって保護される、項目44の方法。
（項目４７）
式XIVの対応するエステル：

（式中、Rは、（C₁-C₈）アルキルである）またはその塩を加水分解することによって式X
の塩を調製して、式Xの塩を提供することをさらに含む、項目32～46のいずれか1項の方法。
（項目４８）
式XIVの化合物のオキサラート塩のエチルエステルを加水分解して、式Xの塩を提供する、項目47の方法。
（項目４９）
式XIVの化合物のオキサラート塩のエチルエステルを、メチレンクロライドおよび水中の
水酸化カリウムでの処理によって加水分解して、式Xの塩を提供する項目48の方法。
（項目５０）
式XIIIの化合物：

（式中、Rは、（C₁-C₈）アルキルである）をアルコールROHの存在下においてモルホリン
で処理して、式XIVの対応する化合物またはその塩のエステルを調製して、式XIVまたはその塩を提供することをさらに含む、項目47の方法。
（項目５１）
式XIIIの化合物は、メチレンクロライドおよび無水エタノールを含む溶媒中においてモルホリンで処理される、項目50の方法。
（項目５２）
式XIIIの化合物を適切な溶媒中において約10℃にてモルホリンで処理して、式XIVの化合物を提供する、項目50の方法。
（項目５３）
有機溶媒中における酸での処理によって式XIVの化合物の塩を形成して、その塩を提供す
ることを含む、項目50～52のいずれか1項の方法。
（項目５４）
式XIVの化合物のオキサラート塩は、アセトン中のシュウ酸で式XIVの化合物を処理することによって形成される、項目53の方法。
（項目５５）
式XIIの対応する化合物：

またはその塩をアルコールROHの存在下において非プロトン性溶媒中において適切なヨー
ジド供与源で処理することによって式XIIIの化合物を調製して、式XIIIの化合物を提供することをさらに含む、項目50～54のいずれか1項の方法。
（項目５６）
ヨージド供与源は、トリメチルシリルヨージド、ヨウ化水素、またはヨウ化ナトリウムおよびトリメチルシリルクロライドである、項目55の方法。
（項目５７）
ヨージド供与源は、トリメチルシリルヨージドである、項目55の方法。
（項目５８）
非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、メチレンクロライド、もしくはアセトニトリルまたはその混合物を含む、項目55～57のいずれか1項の
方法。
（項目５９）
非プロトン性溶媒は、メチレンクロライドを含む、項目55～57のいずれか1項の方法。
（項目６０）
式XIのアミン：

（式中、R₃は、Hまたは保護基である）を式XIXの化合物：

またはその塩および適切な塩基で、非プロトン性溶媒中で、約0℃から約30℃の温度にて
処理し、および任意に、任意の保護基を取り除くことによって式XIIの化合物またはその
塩を調製し、式XIIの化合物またはその塩を提供することをさらに含む、項目55～59のい
ずれか1項の方法。
（項目６１）
R₃はHである、項目60の方法。
（項目６２）
R₃は、カルバメート、アミドまたはベンジル保護基であり、かつ式中R₃は、式XIの化合物および式XIXの化合物の反応の後に取り除かれて、式XIIの化合物を提供する、項目60の方法。
（項目６３）
塩基は、金属ヒドリドまたはトリアルキルアミンである、項目60～62のいずれか1項の方
法。
（項目６４）
非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、およびメチレンクロライド、並びにその混合物から選択される、項目60～63のいずれか1項の方法。
（項目６５）
塩基は、ジイソプロピルエチルアミンであり、かつ溶媒は、メチレンクロライドを含む、項目60～64のいずれか1項の方法。
（項目６６）
水および酢酸の存在下において対応するアルキル化剤でL-メチオニンを処理し、および任意に生じるアミンを保護することによって式XIの化合物を調製することをさらに含む、項目60～65のいずれか1項の方法。
（項目６７）
アルキル化剤は、臭化アルキル、ヨウ化アルキル、塩化アルキルまたはジメチルサルフェートである、項目66の方法。
（項目６８）
アルキル化剤はブロモ酢酸である、項目66の方法。
（項目６９）
L-メチオニンは、アルコール、水および酢酸を含む溶媒中においてアルキル化剤で処理される、項目66～68のいずれか1項の方法。
（項目７０）
溶媒は、イソプロパノール、水、および酢酸を含む、項目69の方法。
（項目７１）
式XVIまたはXVIIの化合物：

またはその塩。
（項目７２）
式XVIIIの塩：

（式中、Y-は、適切な対イオンである）。
（項目７３）
式XIのアミン：

（式中、R₃は、Hまたは保護基である）を式XVIIIの塩：

（式中、Y-は、対イオンである）またはその塩で、適切な塩基と共に、非プロトン性溶媒中で処理して、および任意に、任意の保護基を取り除くことによって式XIIの化合物またはその塩を調製して、式XIIの化合物またはその塩を提供することをさらに含む、項目55
～59のいずれか1項の方法。
（項目７４）
R₃はHである、項目73の方法。
（項目７５）
R₃は、カルバメート、アミドまたはベンジル保護基であり、かつ式中R₃は、式XIの化合物および式XVIIIの化合物の反応に後に取り除かれて、式XIIの化合物を提供する、項目73の方法。
（項目７６）
式XVIIの化合物：

またはその塩をメチル化剤で処理することによって式XVIIIの塩を調製して、式XVIIIの塩を提供することをさらに含む、項目73～75のいずれか1項の方法。
（項目７７）
式XVIの化合物：

またはその塩を塩基の存在下において適切なメチル化剤で処理することによって式XVIIの化合物を調製して、式XVIIの塩を提供することをさらに含む、項目76の方法。
（項目７８）
式XVの化合物：

またはその塩を塩基の存在下においてカルボニルジイミダゾールで処理することによって式XVIで化合物を調製して、式XVIの化合物を提供することをさらに含む、項目77の方法。
（項目７９）
式Iの化合物：

またはその塩を調製するための方法であって、式Vの化合物：

（式中、R₁は、適切な保護基である）またはその塩を調整して、式Iの化合物に変換し、
式Vの化合物は、式IIの対応する化合物：

またはその塩から式IIの化合物を二量体化することによって調製されることを特徴とする、方法。
（項目８０）
式Iの化合物：

またはその塩を調製するための方法であって、式IVの化合物：

（式中、R₁およびR₂は、それぞれ独立して適切な保護基である）またはその塩を調製して、式Iの化合物に変換され、式IVの化合物は、式IIIの化合物：

またはその塩から式IIIの化合物を保護することによって調製されることを特徴とする、
方法。
（項目８１）
式Iの化合物：

またはその塩を調製するための方法であって、式XIVの化合物：

（式中、Rは、（C₁-C₈）アルキルである）またはその塩を調製して、式Iの化合物に変換
され、式XIVの化合物またはその塩は、式XIIIの対応する化合物：

またはその塩から適切なモルホリン試薬でヨージドを置換することによって調製されることを特徴とする、方法。
（項目８２）
式Iの化合物：

またはその塩を調製するための方法であって、式XIIの化合物：

またはその塩を調製して、式Iの化合物に変換され、式XIIの化合物は、式XIIの化合物を
提供するために、式XVIIIの対応する化合物：

（式中、Y-は、適切な対イオンである）から式XIの化合物：

（式中、R₃は、Hまたは保護基である）での塩基の存在下における処理、およびR₃が保護
基である場合、任意にこれを除去することによって調製されることを特徴とする、方法。（項目８３）
式Iの化合物：

またはその塩を調製するための方法であって、式XVIIIの塩：

（式中、Y-は、適切な対イオンである）を調製して、式Iの化合物へ変換し、式XVIIIの塩は、式XVIIIの塩を提供するために、式XVIIの対応する化合物：

またはその塩からメチル化剤での処理によって調製されることを特徴とする、方法。
（項目８４）
式Iの化合物：

またはその塩を調製するための方法であって、式XVIIの化合物：

またはその塩を調製して、式Iの化合物へ変換し、式XIIの化合物は、式XVIIの化合物またはその塩を提供するために、式XVIの対応する化合物：

またはその塩からメチル化剤での処理によって調製されることを特徴とする、方法。
（項目８５）
式Iの化合物：

またはその塩を調製するための方法であって、式XVIの化合物：

またはその塩を調製して、式Iの化合物へ変換し、式XVIの化合物は、式XVIの化合物を提
供するために、式XVの対応する化合物：

またはその塩から塩基の存在下においてカルボニルジイミダゾールでの処理によって調製されることを特徴とする、方法。
式Iの化合物およびその塩を調製するための改良された合成経路が同定された。この改
良された合成経路は、本明細書において下で特定される式IV、V、XIV、XVI、XVIIおよびXVIIIの新規中間体を利用する。 The invention provides, for example:
(Item 1)
Compounds of formula IV:

(wherein R ₁ and R ₂ are each independently a suitable protecting group); or a salt thereof.
(Item 2)
The compound of item 1, wherein R ₁ and R ₂ are each the same protecting group.
(Item 3)
Compounds of formula IVa:

The compound of item 1, or a salt thereof, which is
(Item 4)
Compounds of Formula V:

(wherein each R ₁ is a suitable protecting group other than tert-butylsulfonyl); or a salt thereof.
(Item 5)
Each R ₁ is -S(=O) ₂ NR _a R _b , wherein each R _a and R _b is independently (C ₁ -C ₈ )alkyl; or R _a and R _b together with the nitrogen to which they are attached form a 3- or 4-membered saturated ring or a 5-, 6-, or 7-membered saturated or partially unsaturated ring containing 1 or 2 heteroatoms , item 4 compounds.
(Item 6)
Compounds of formula Va:

The compound of item 4 or a salt thereof which is
(Item 7)
Compounds of formula XIV:

(wherein R is ₍ C2 _- C8)alkyl or a salt thereof).
(Item 8)
The compound of item 7, which is the oxalate salt of the compound of Formula XIV.
(Item 9)
Compounds of Formula V:

wherein R ₁ is a suitable protecting group other than tert-butylsulfonyl or a salt thereof comprising the corresponding compound of Formula II:

to provide a compound of Formula V or a salt thereof.
(Item 10)
The method of item 9, wherein R ₁ is a N,N-disubstituted sulfamoyl group.
(Item 11)
11. The method of items 9 or 10, wherein the compound of formula II is dimerized by treatment with a non-nucleophilic amide base in a suitable solvent at a temperature of about -78°C to about 22°C.
(Item 12)
Non-nucleophilic amide bases include lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperidide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, lithium di-t -The method of item 11 selected from butyramide, lithium isopropylcyclohexylamide.
(Item 13)
12. The method of item 11, wherein the non-nucleophilic amide base is lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperidide. (Item 14)
13. The method of items 11 or 12, wherein the solvent comprises ethyl ether, t-butyldimethyl ether, n-butyl ether, tetrahydrofuran, hexane, tetrahydropyran or 1,2-dimethoxyethane or mixtures thereof.
(Item 15)
A compound of formula V or a salt thereof is deprotected to give a compound of formula VI:

or a salt thereof.
(Item 16)
16. The method of item 15, wherein the deprotection is carried out in a solvent at a temperature of about 100°C to about 140°C.
(Item 17)
Deprotection is carried out in solvents including ethanolamine, 1,3-diaminopropane, ethylenediamine, 1,2-diaminocyclohexane, 1,2-phenylenediamine, putrescine, cadaverine, diethylenetriamine, triethylenetriamine or polyethyleneimine. , item 16 method.
(Item 18)
18. The method of item 17, wherein deprotection is carried out in 1,3-diaminopropane at a temperature of about 110°C.
(Item 19)
A compound of formula VI or a salt thereof is converted to a compound of formula VII:

19. The method of any one of items 15-18, further comprising reducing to.
(Item 20)
20. The method of item 19, wherein the reduction is carried out by hydrogenation in an alcoholic solvent.
(Item 21)
21. The method of item 20, wherein the hydrogenation is carried out over a hydrogenation catalyst comprising palladium on carbon, platinum on carbon, Raney nickel, Wilkinson's catalyst or palladium hydroxide.
(Item 22)
22. The method of items 20 or 21, wherein the alcoholic solvent comprises methanol, ethanol, i-propanol, n-propanol, butanol, ethyl acetate, toluene or anisole or mixtures thereof.
(Item 23)
22. The method of item 21, wherein the hydrogenation catalyst comprises 10% palladium on carbon and the alcoholic solvent comprises methanol.
(Item 24)
24. The method of any one of items 19-23, further comprising converting the compound of formula VII to the corresponding salt by treatment with an acid in an organic solvent at a temperature of about -10°C to about 40°C.
(Item 25)
25. The method of item 24, wherein the acid is hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid or sulfuric acid.
(Item 26)
The organic solvent includes methylene chloride, ethyl ether, tetrahydrofuran, t-butyl dimethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene or anisole or mixtures thereof, item 24 or 25 ways. (Item 27)
A compound of Formula VII can be converted to a salt of Formula VIIa by treatment with HCl in dioxane, methanol, ethanol, isopropanol or methyl tert-butyl ether or mixtures thereof at temperatures from about 0° C. to about 22° C.:

method of item 24, converted to
(Item 28)
A compound of formula VII or a salt thereof is converted to a compound of formula IX:

or a salt thereof.
(Item 29)
A compound of formula VII or a salt thereof can be converted to a carbonate of formula VIII in the presence of a suitable base in a suitable solvent:

29. The method of item 28, which is converted to the compound of formula IX or a salt thereof by treatment with.
(Item 30)
30. The method of item 29, wherein the base is a carbonate base or a trialkylamine and the solvent comprises methylene chloride, tetrahydrofuran, 1,2-dichloroethane or diethyl ether or mixtures thereof.
(Item 31)
Salts of Formula VIIa:

with a carbonate of formula VIII in methylene chloride in the presence of a base (e.g. potassium carbonate or sodium hydroxide) to give a salt of formula IXa:

29. The method of item 29, providing
(Item 32)
A compound of formula IX or a salt thereof to a salt of formula X:

(wherein M ⁺ is a suitable counterion) or coupled with a salt thereof to give a compound of formula I:

or a salt thereof.
(Item 33)
A compound of formula IX or a salt thereof is converted to an acid of formula Xa:

or coupled with a salt thereof, a compound of formula I:

or a salt thereof.
(Item 34)
Coupling is carried out in methylene chloride in the presence of a coupling reagent (e.g., EDC.HCl and HOBt or n-propanephosphonic acid cyclic anhydride) at a temperature of about -30°C to about 20°C. 33 ways.
(Item 35)
Compound R1 _- X (wherein X is a leaving group) and (S)-2-benzylaziridine in a suitable solvent at a temperature of about -10°C to about 40°C in the presence of a base Formula II by reacting
35. The method of any one of items 9-34, further comprising preparing a compound of
(Item 36)
R ₁ is -S(=O) ₂ NR _a R _b , and R _a and R _b are each independently (C ₁ -C ₈ )alkyl; or R _a and R _b are with the nitrogen to which is attached forms a 3- or 4-membered saturated ring or a 5-, 6-, or 7-membered saturated or partially unsaturated ring containing 1 or 2 heteroatoms. .
(Item 37)
(S)-2-Benzylaziridine is reacted with R1 _- X compounds in solvents containing tetrahydrofuran, ethyl ether, tert-butyldimethyl ether, tetrahydropyran, 1,4-dioxane or 1,2-dichloroethane or mixtures thereof. 36. The method of item 35, wherein the base is selected from trialkylamines, potassium carbonate and sodium bicarbonate, and mixtures thereof; and the temperature is from about 0°C to about 22°C.
(Item 38)
(S)-2-benzylaziridine is reacted with ( _CH3 )2NS(O) _{2 -} Cl in the presence of diisopropylethylamine in methylene chloride at a temperature of about 0°C to about 22°C, Compounds of formula IIa:

35. The method of item 35 of providing.
(Item 39)
Corresponding compounds of formula IV:

(wherein R ₁ and R ₂ are each independently a suitable protecting group) or a salt thereof with a suitable base in a suitable aprotic solvent at a temperature from about 0° C. to about 22° C. 35. The method of any one of items 9-34, further comprising preparing the compound of formula II by treatment.
(Item 40)
40. The method of item 39, wherein the base is selected from metal hydrides, tetramethylpiperidine, alkoxides, hexamethyldisilazide and carbonate bases, and mixtures thereof.
(Item 41)
41. The method of items 39 or 40, wherein the aprotic solvent is selected from tetrahydrofuran and methylene chloride, and mixtures thereof.
(Item 42)
Compounds of formula IVa:

or a salt thereof is treated with sodium hydride in 2-methyltetrahydrofuran at a temperature of about 0° C. to about 22° C. to provide the corresponding compound of Formula II.
(Item 43)
Compounds of Formula III:

43. The method of any one of items 39-42, further comprising preparing the compound of formula IV or a salt thereof by protecting or a salt thereof to provide the compound of formula IV.
(Item 44)
A compound of formula III can react with a compound of formula ( _CH3 )2NS ₍ O)2Cl in a solvent selected from methylene chloride, tetrahydrofuran, and ₂ -methyltetrahydrofuran, and mixtures thereof, and in the presence of a base. The method of item 43 protected by processing.
(Item 45)
The method of item 44, wherein the base is a trialkylamine or hydride.
(Item 46)
The method of item 44, wherein the compound of formula III is protected by treatment with a compound of _formula ( _CH3 )2NS ₍ O)2Cl in methylene chloride in the presence of diisopropylethylamine at a temperature of about 0°C.
(Item 47)
The corresponding ester of formula XIV:

Formula X by hydrolyzing (wherein R is (C ₁ -C ₈ )alkyl) or a salt thereof
47. The method of any one of items 32-46, further comprising preparing a salt of to provide a salt of formula X.
(Item 48)
48. The method of item 47, wherein the ethyl ester of the oxalate salt of the compound of formula XIV is hydrolyzed to provide the salt of formula X.
(Item 49)
49. The method of item 48, wherein the ethyl ester of the oxalate salt of the compound of formula XIV is hydrolyzed by treatment with methylene chloride and potassium hydroxide in water to provide the salt of formula X.
(Item 50)
Compounds of Formula XIII:

(wherein R is (C ₁ -C ₈ )alkyl) is treated with morpholine in the presence of the alcohol ROH to prepare an ester of the corresponding compound of formula XIV or a salt thereof to prepare an ester of formula XIV or 48. The method of item 47, further comprising providing the salt.
(Item 51)
51. The method of item 50, wherein the compound of formula XIII is treated with morpholine in a solvent comprising methylene chloride and absolute ethanol.
(Item 52)
51. The method of item 50, wherein the compound of formula XIII is treated with morpholine in a suitable solvent at about 10°C to provide the compound of formula XIV.
(Item 53)
53. The method of any one of items 50-52, comprising forming a salt of the compound of formula XIV by treatment with an acid in an organic solvent to provide the salt.
(Item 54)
54. The method of item 53, wherein the oxalate salt of the compound of formula XIV is formed by treating the compound of formula XIV with oxalic acid in acetone.
(Item 55)
Corresponding compounds of formula XII:

or a salt thereof with a suitable iodide source in an aprotic solvent in the presence of the alcohol ROH to provide the compound of formula XIII, items 50- The method of any one of 54.
(Item 56)
56. The method of item 55, wherein the iodide source is trimethylsilyl iodide, hydrogen iodide, or sodium iodide and trimethylsilyl chloride.
(Item 57)
56. The method of item 55, wherein the iodide source is trimethylsilyl iodide.
(Item 58)
58. The method of any one of items 55-57, wherein the aprotic solvent comprises tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, methylene chloride, or acetonitrile or mixtures thereof.
(Item 59)
58. The method of any one of items 55-57, wherein the aprotic solvent comprises methylene chloride.
(Item 60)
Amines of formula XI:

(wherein R ₃ is H or a protecting group) to the compound of Formula XIX:

or a salt thereof and a suitable base in an aprotic solvent at a temperature of about 0° C. to about 30° C. and optionally removing any protecting groups to give a compound of formula XII or a salt thereof. 60. The method of any one of items 55-59, further comprising preparing and providing a compound of formula XII or a salt thereof.
(Item 61)
The method of item ₆₀ , wherein R3 is H.
(Item 62)
61. The method of item ₆₀ , wherein R3 is a carbamate, amide or benzyl protecting group _, and wherein R3 is removed after reaction of the compound of formula XI and the compound of formula XIX to provide the compound of formula XII. .
(Item 63)
63. The method of any one of items 60-62, wherein the base is a metal hydride or a trialkylamine.
(Item 64)
64. The method of any one of items 60-63, wherein the aprotic solvent is selected from tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, and methylene chloride, and mixtures thereof.
(Item 65)
65. The method of any one of items 60-64, wherein the base is diisopropylethylamine and the solvent comprises methylene chloride.
(Item 66)
any one of items 60-65, further comprising preparing the compound of formula XI by treating L-methionine with the corresponding alkylating agent in the presence of water and acetic acid and optionally protecting the resulting amine section method.
(Item 67)
67. The method of item 66, wherein the alkylating agent is an alkyl bromide, alkyl iodide, alkyl chloride or dimethylsulfate.
(Item 68)
The method of item 66, wherein the alkylating agent is bromoacetic acid.
(Item 69)
69. The method of any one of items 66-68, wherein L-methionine is treated with an alkylating agent in a solvent comprising alcohol, water and acetic acid.
(Item 70)
The method of item 69, wherein the solvent comprises isopropanol, water, and acetic acid.
(Item 71)
Compounds of formula XVI or XVII:

Or its salt.
(Item 72)
Salts of formula XVIII:

(where Y- is a suitable counterion).
(Item 73)
Amines of formula XI:

(wherein R ₃ is H or a protecting group) a salt of formula XVIII:

(wherein Y is a counterion) or a salt thereof by treatment with a suitable base in an aprotic solvent and optionally removing any protecting groups, or Item 55, further comprising preparing a salt thereof to provide the compound of Formula XII or a salt thereof
The method of any one of -59.
(Item 74)
The method of item 73 _, wherein R3 is H.
(Item 75)
The method of item 73 _, wherein R3 is a carbamate, amide or benzyl protecting group _, and wherein R3 is subsequently removed upon reaction of the compound of formula XI and the compound of formula XVIII to provide the compound of formula XII. .
(Item 76)
Compounds of Formula XVII:

or preparing the salt of Formula XVIII by treating the salt with a methylating agent to provide the salt of Formula XVIII.
(Item 77)
Compounds of formula XVI:

77. The method of item 76, further comprising preparing the compound of Formula XVII by treating or salt thereof with a suitable methylating agent in the presence of a base to provide the salt of Formula XVII.
(Item 78)
Compounds of Formula XV:

78. The method of item 77, further comprising preparing the compound of Formula XVI by treating or a salt thereof with carbonyldiimidazole in the presence of a base to provide the compound of Formula XVI.
(Item 79)
Compounds of Formula I:

or a method for preparing a salt thereof, the compound of Formula V:

(wherein R ₁ is a suitable protecting group) or salts thereof are prepared and transformed into compounds of Formula I;
Compounds of formula V are the corresponding compounds of formula II:

or a salt thereof by dimerizing a compound of formula II.
(Item 80)
Compounds of Formula I:

or a method for preparing a salt thereof, comprising a compound of formula IV:

(wherein R ₁ and R ₂ are each independently a suitable protecting group) or salts thereof are prepared and converted to compounds of formula I, compounds of formula IV are converted to compounds of formula III:

prepared by protecting a compound of formula III from or a salt thereof,
Method.
(Item 81)
Compounds of Formula I:

or a method for preparing a salt thereof, the compound of formula XIV:

wherein R is (C ₁ -C ₈ )alkyl or a salt thereof is prepared and converted to a compound of Formula I, the compound of Formula XIV or a salt thereof is converted to the corresponding compound of Formula XIII:

or a salt thereof by replacing iodide with a suitable morpholine reagent.
(Item 82)
Compounds of Formula I:

or a method for preparing a salt thereof, the compound of Formula XII:

or a salt thereof is prepared and converted to a compound of formula I, the compound of formula XII is converted to the corresponding compound of formula XVIII to provide the compound of formula XII:

(where Y- is a suitable counterion) to compounds of formula XI:

₍ wherein R3 is H or a protecting group) in the presence of a base and _, if R3 is a protecting group, optionally removing it. ,Method. (Item 83)
Compounds of Formula I:

or a method for preparing a salt thereof, the salt of Formula XVIII:

(where Y- is a suitable counterion) is prepared and converted to a compound of formula I and a salt of formula XVIII is converted to the corresponding compound of formula XVII to provide a salt of formula XVIII. :

or a salt thereof by treatment with a methylating agent.
(Item 84)
Compounds of Formula I:

or a method for preparing a salt thereof, the compound of formula XVII:

or a salt thereof is prepared and converted to a compound of formula I, a compound of formula XII is converted to the corresponding compound of formula XVI to provide a compound of formula XVII or a salt thereof:

or a salt thereof by treatment with a methylating agent.
(Item 85)
Compounds of Formula I:

or a method for preparing a salt thereof, the compound of formula XVI:

or a salt thereof is prepared and converted to a compound of formula I, the compound of formula XVI is converted to the corresponding compound of formula XV to provide the compound of formula XVI:

or a salt thereof by treatment with carbonyldiimidazole in the presence of a base.
An improved synthetic route for preparing compounds of Formula I and salts thereof has been identified. This improved synthetic route utilizes novel intermediates of Formulas IV, V, XIV, XVI, XVII and XVIII identified herein below.

This route reduces the cost, time and amount of waste associated with the preparation of compounds of Formula I and salts thereof.

Accordingly, in one aspect, the present invention provides a compound of Formula IV:

（式中、R₁およびR₂は、独立して各々適した保護基である）またはその塩を提供する。

(wherein R ₁ and R ₂ are each independently a suitable protecting group) or a salt thereof.

In another aspect, the invention provides a compound of Formula V:

（式中、それぞれのR₁は、tert-ブチルスルホニル以外の適切な保護基である）またはそ
の塩を提供する。

(wherein each R ₁ is a suitable protecting group other than tert-butylsulfonyl) or a salt thereof.

In another aspect, the invention provides a compound of formula XIV:

（式中、Rは、（C₂-C₈）アルキルである）またはその塩を提供する。

wherein R is ₍ C2 _- C8)alkyl or a salt thereof.

In another aspect, the invention provides a compound of Formula V:

（式中、それぞれのR₁は、tert-ブチルスルホニル以外の適切な保護基である）またはそ
の塩を調製するための方法であって、式IIの対応する化合物：

wherein each R ₁ is a suitable protecting group other than tert-butylsulfonyl or a salt thereof comprising the corresponding compound of Formula II:

を二量体化して式Vの化合物またはその塩を形成することを含む方法を提供する。

to form a compound of Formula V or a salt thereof.

In another aspect, the invention provides a compound of formula I:

またはその塩を調製するための方法であって、式Vの化合物：

or a method for preparing a salt thereof, the compound of Formula V:

（式中、R₁は、適切な保護基である）またはその塩を調製して、式Iの化合物に変換され
、式Vの化合物は、式IIの対応する化合物：

(wherein R ₁ is a suitable protecting group) or salts thereof are prepared and converted to compounds of formula I, compounds of formula V are converted to corresponding compounds of formula II:

またはその塩から式IIの化合物を二量体化することによって調製されることを特徴とする方法を提供する。

or a salt thereof by dimerizing a compound of Formula II.

In another aspect, the invention provides a compound of formula I:

またはその塩を調製するための方法であって、式IVの化合物：

or a method for preparing a salt thereof, comprising a compound of formula IV:

（式中、R₁およびR₂は、独立してそれぞれ適切な保護基である）またはその塩を調製して、式Iの化合物に変換され、式IVの化合物は、式IIIの化合物：

(wherein R ₁ and R ₂ are each independently a suitable protecting group) or salts thereof are prepared and converted to compounds of formula I, compounds of formula IV are converted to compounds of formula III:

またはその塩から式IIIの化合物を保護することによって調製されることを特徴とする方
法を提供する。

or a salt thereof by protecting the compound of formula III.

In another aspect, the invention provides a compound of formula I:

またはその塩を調製するための方法であって、式XIVの化合物：

or a method for preparing a salt thereof, the compound of formula XIV:

（式中、RはHまたは（C₁-C₈）アルキルである）またはその塩を調製して、式Iの化合物に変換され、式XIVの化合物またはその塩は、式XIIIの化合物：

wherein R is H or ₍ C1 _- C8)alkyl or a salt thereof is prepared and converted to a compound of Formula I, a compound of Formula XIV or a salt thereof is converted to a compound of Formula XIII:

（式中、RはHまたは（C₁-C₈）アルキルである）またはその塩から、ヨージドを適切なモ
ルホリン試薬で置換することによって調製されることを特徴とする方法を提供する。本発明のこの方法のさらなる態様において、Rは、式XIIIおよびXIVの化合物において（C₂-C₈
）アルキルである。

wherein R is H or (C ₁ -C ₈ )alkyl or a salt thereof by replacing the iodide with the appropriate morpholine reagent. In a further embodiment of this method of the invention, R is ₍ C2 _- C8
) alkyl.

In another embodiment, the invention provides compounds of formula XVI or XVII:

またはその塩を提供する。

Or offer its salt.

In another aspect, the present invention provides a salt of formula XVIII:

（式中、Y-は、適切な対イオンである）を提供する。

(where Y- is a suitable counterion).

In another aspect, the invention provides a compound of formula I:

またはその塩を調製するための方法であって、式XIIの化合物：

or a method for preparing a salt thereof, the compound of Formula XII:

またはその塩を調製して、式Iの化合物に変換され、式XIIの化合物は、式XVIIIの対応する化合物：

or a salt thereof is prepared and converted to a compound of formula I, the compound of formula XII is converted to the corresponding compound of formula XVIII:

（式中、Y-は、適切な対イオンである）から式XIの化合物：

(where Y- is a suitable counterion) to compounds of formula XI:

（式中、R₃は、Hまたは塩基の存在下において保護基であり、および式XIIの化合物を提供する保護基である場合、任意にR₃を除去する）での処理によって調製されることを特徴とする方法を提供する。

wherein R3 is a protecting group in the presence of H or a base _, and optionally removing _R3 when it is a protecting group to provide a compound of formula XII. to provide a method characterized by

In another aspect, the invention provides a compound of formula I:

またはその塩を調製するための方法であって、式XVIIIの塩：

or a method for preparing a salt thereof, the salt of formula XVIII:

（式中、Y-は、適切な対イオンである）を調製して、式Iの化合物へ変換され、式XVIIIの塩は、式XVIIIの塩を提供するために、式XVIIの化合物：

(wherein Y- is a suitable counterion) is prepared and converted to a compound of formula I and a salt of formula XVIII is converted to a salt of formula XVIII to provide a salt of formula XVIII:

またはその塩からメチル化剤での処理によって調製されることを特徴とする方法を提供する。

or a salt thereof by treatment with a methylating agent.

In another aspect, the invention provides a compound of formula I:

またはその塩を調製するための方法であって、式XVIIの化合物：

or a method for preparing a salt thereof, the compound of formula XVII:

またはその塩を調製して、式Iの化合物に変換され、式XVIIの化合物は、式XVIIの化合物
またはその塩を提供するために、式XVIの対応する化合物：

or a salt thereof is prepared and converted to a compound of formula I, the compound of formula XVII is converted to the corresponding compound of formula XVI to provide the compound of formula XVII or a salt thereof:

またはその塩から、メチル化剤での処理によって調製されることを特徴とする方法を提供する。

or a salt thereof by treatment with a methylating agent.

In another aspect, the invention provides a compound of formula I:

またはその塩を調製するための方法であって、式XVIの化合物：

or a method for preparing a salt thereof, the compound of formula XVI:

またはその塩を調製して、式Iの化合物に変換され、式XVIの化合物は、式XVIの化合物を
提供するために、式XVの対応する化合物：

or a salt thereof is prepared and converted to a compound of formula I, the compound of formula XVI is converted to the corresponding compound of formula XV to provide the compound of formula XVI:

またはその塩から、塩基の存在下においてカルボニルジイミダゾールでの処理によって調製されることを特徴とする方法を提供する。

or a salt thereof by treatment with carbonyldiimidazole in the presence of a base.

In another aspect, the invention provides:
a) the corresponding compound of formula II:

（式中、R₁は、適切な保護基である）を二量体化して式Vの対応する化合物：

(wherein R ₁ is a suitable protecting group) to give the corresponding compound of formula V:

またはその塩を提供すること；
b）式Vの化合物またはその塩を脱保護して式VIの化合物：

or providing a salt thereof;
b) deprotecting a compound of formula V or a salt thereof to give a compound of formula VI:

またはその塩を提供すること；
c）式VIの化合物またはその塩を式VIIの化合物：

or providing a salt thereof;
c) a compound of formula VI or a salt thereof to a compound of formula VII:

またはその塩に還元させること；
d）式VIIの化合物を有機溶媒中における酸での処理によって対応する塩に変換すること；
e）d）で得た対応する塩を式IXの化合物：

or reducing to a salt thereof;
d) converting a compound of formula VII to the corresponding salt by treatment with an acid in an organic solvent;
e) the corresponding salt obtained in d) is converted to a compound of formula IX:

またはその塩（たとえば、HCl塩などのミネラル酸塩）に変換すること；および
f）式Iの化合物を提供するために、式IXの化合物またはその塩を式Xの塩：

or into a salt thereof (e.g., mineral salts such as HCl salts); and
f) a compound of formula IX or a salt thereof is treated with a salt of formula X to provide a compound of formula I:

（式中、M+は、適切な対イオンである）とカップリングすること、
を含む、式Iの化合物：

(where M+ is a suitable counterion),
Compounds of formula I, including:

またはその塩を調製するための方法（方法A）を提供する。本発明の1つの具体的な態様において、式IXの化合物の塩（たとえば、HCl塩）を式Xの塩とカップリングして式Iの化合
物を提供することができる。

or provide a method (Method A) for preparing a salt thereof. In one specific embodiment of the invention, a salt of a compound of formula IX (eg, the HCl salt) can be coupled with a salt of formula X to provide a compound of formula I.

In other embodiments, Method A comprises the step of forming the corresponding compound R ₁ -X (
wherein X is a leaving group (eg, Cl) can further comprise preparing a compound of Formula II by reacting (S)-2-benzylaziridine with (S)-2-benzylaziridine.

In another embodiment, Method A comprises:
a) compounds of formula III:

またはその塩を保護して式IVの対応する化合物：

or protected salts thereof to form the corresponding compounds of formula IV:

（式中、R₁およびR₂は、独立してそれぞれ適切な保護基である）またはその塩を提供すること；および、
b）式IVの化合物またはその塩を適切な塩基で処理して式IIの化合物を提供すること、
によって式IIの化合物を調製することをさらに含むことができる。

(wherein R ₁ and R ₂ are each independently a suitable protecting group) or a salt thereof; and
b) treating the compound of formula IV or a salt thereof with a suitable base to provide a compound of formula II;
can further comprise preparing the compound of Formula II by

In another embodiment, Method A comprises:
a) compounds of formula XII:

またはその塩を適切なアルコールROHの存在下においてヨージド供与源で処理して式XIII
の化合物：

or its salt with an iodide source in the presence of the appropriate alcohol ROH to give formula XIII
A compound of:

（式中、Rは、（C₁-C₈）アルキルである）またはその塩を提供すること；
b）式XIIIの化合物またはその塩をモルホリンで処理して式XIVのエステル：

wherein R is ₍ C1 _- C8)alkyl or a salt thereof;
b) treatment of a compound of formula XIII or a salt thereof with morpholine to give an ester of formula XIV:

またはその塩を提供すること；および
c）式XIVのエステルを加水分解して式Xの塩を調製すること、
をさらに含むことができる。

or providing a salt thereof; and
c) hydrolyzing an ester of formula XIV to prepare a salt of formula X;
can further include

In another embodiment, Method A comprises:
a) treating L-methionine with an alkylating agent and optionally protecting the resulting amine,
Amines of formula XI:

（式中、R₃は、Hまたは保護基である）またはその塩を提供すること；および
b）式XIのアミンまたはその塩を式XIXの化合物：

(wherein R ₃ is H or a protecting group) or a salt thereof; and
b) an amine of formula XI or a salt thereof to a compound of formula XIX:

またはその塩で処理して、式XIIの化合物またはその塩を提供すること、
によって、式XIIの化合物またはその塩を調製することをさらに含むことができる。

or a salt thereof to provide a compound of Formula XII or a salt thereof;
can further comprise preparing the compound of formula XII or a salt thereof by.

In another embodiment, Method A comprises:
a) compounds of formula XV:

またはその塩を塩基の存在下においてカルボニルジイミダゾールで処理して、式XVIの化
合物：

or treatment of its salt with carbonyldiimidazole in the presence of a base to give a compound of formula XVI:

またはその塩を提供すること；
b）式XVIの化合物またはその塩を塩基の存在下において適切なメチル化剤で処理して、式XVIIの化合物：

or providing a salt thereof;
b) treating a compound of formula XVI or a salt thereof with a suitable methylating agent in the presence of a base to give a compound of formula XVII:

またはその塩を提供すること；
c）式XVIIの化合物またはその塩をメチル化して、式XVIIIの塩を提供すること：

or providing a salt thereof;
c) methylating a compound of formula XVII or a salt thereof to provide a salt of formula XVIII:

（式中、Y-は、適切な対イオンである）；および
d）式XVIIIの塩を式XIのアミン：

(where Y- is a suitable counterion); and
d) converting a salt of formula XVIII to an amine of formula XI:

（式中、R₃は、Hまたは保護基である）またはその塩を適切な塩基で処理して、およびR₃
が保護基である場合、それを取り除くために脱保護して、式XIIの化合物またはその塩を
提供することによって式XIIの化合物またはその塩を調製することをさらに含むことがで
きる。

(wherein R ₃ is H or a protecting group) or a salt thereof with a suitable base, and R ₃
When is a protecting group, it can further comprise preparing the compound of formula XII or salt thereof by deprotecting to remove it to provide the compound of formula XII or salt thereof.

本発明は、また、本明細書において記述された新規合成中間体、並びにこのような中間体を調製するための方法を提供する。

The present invention also provides novel synthetic intermediates described herein, as well as methods for preparing such intermediates.

DETAILED DESCRIPTION As used herein, alkyl, alkoxy, etc. refer to both straight-chain and branched-chain groups; however, references to individual radicals such as propyl include only straight-chain radicals. , specifically refers to branched-chain isomers such as isopropyl. Haloalkyl means an alkyl group substituted with one or more (eg, 1, 2, 3, 4, etc.) halo groups. Aryl means a phenyl radical or an ortho-fused bicyclic carbocyclic radical having about nine to ten ring atoms in which at least one ring is aromatic.

Specific values listed below for radicals, substituents and ranges are for illustrative purposes only; they do not exclude other defined values or other values within the defined ranges for radicals and substituents. .

Specifically, ₍ C1 _- C8)alkyl can be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, pentyl, 3-pentyl, hexyl, heptyl, or octyl; C1 _{- C8} )alkoxy is methoxy, ethoxy, propoxy,
can be isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentoxy, hexyloxy, heptyloxy, or octyloxy; halo ₍ C1 _- C8)alkyl is fluoromethyl, difluoromethyl and trifluoromethyl aryl- ₍ C1 _- C8)alkoxy can be benzyloxy; and aryl can be phenyl, indenyl, or naphthyl.

A specific value for R ₁ is an N,N-disubstituted aminosulfonyl group.

Another specific value for R ₁ is an N,N-dialkylaminosulfonyl group.

Another specific value for _R1 is -S(=O _{) 2NRaRb} , -S( ₌ O) _2Rc , -C(=O _{) Rc
,} or -C(=O)NR _a R _b , wherein R _a and R _b are each independently (C ₁ -C ₈ )alkyl; or R _a and R _b are A 3- or 4-membered saturated ring or a 5-, 6-, or 7-membered saturated or partially unsaturated ring containing one or two heteroatoms (e.g., aziridine, azetidine, piperidine, morpholine , thiomorpholine, pyrrolidine, homopiperazine, homopiperidine, or piperazine); and R _c is aryl, (C ₁ -C ₈ )alkyl, halo(C ₁ -C ₈ )alkyl (C ₁ -C ₈ )alkoxy, or aryl- ₍ C1 _- C8)alkoxy, wherein any aryl can be optionally substituted with _one or more (C1 _- C8)alkyl. In one embodiment of the invention, R ₁ is not tert-butylsulfonyl (eg for compounds of formula V).

Another specific value for _R1 is -S( ₌ O) _2NRaRb , wherein each of _Ra and _Rb is independently ₍ C1 _{- C8} )alkyl or R _a and R _b are a 3- or 4-membered saturated ring or a 5-, 6-, or 7-membered saturated or partially unsaturated ring containing 1 or 2 heteroatoms, together with the nitrogen to which they are attached; (eg, aziridine, azetidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, pyrrolidine, homopiperazine, homopiperidine, or piperazine).

Another specific value for R ₁ is:

R₁についてのもうひとつの具体的な値は、-S（O）₂N（CH₃）₂である。

Another specific value for _R1 is -S(O)2N _{( CH3} ) ₂ .

Another specific value for R ₁ is benzyloxycarbonyl.

A specific value for R ₂ is an N,N-disubstituted aminosulfonyl group.

Another specific value for _R2 is an N,N-dialkylaminosulfonyl group.

Another specific value for _R2 is -S( ₌ O) _2NRaRb , -S( ₌ O) _2Rc , -C(=O _{) Rc
,} or -C(=O)NR _a R _b , where R _a and R _b are each independently (C ₁ -C ₈ )alkyl; or R _a and R _b are A 3- or 4-membered saturated ring or a 5-, 6-, or 7-membered saturated or partially unsaturated ring containing one or two heteroatoms (e.g., aziridine, azetidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, pyrrolidine, homopiperazine, homopiperidine, or piperazine); and R _c is aryl, (C ₁ -C ₈ )alkyl, halo(C ₁ -C ₈ )alkyl(C ₁ -C ₈ ) Alkoxy, or aryl- ₍ C1 _- C8)alkoxy, wherein any aryl can be optionally substituted with _one or more (C1 _- C8)alkyl.

Another specific value for _R2 is _{-S (} =O) _2NRdRe , where _Rd and _Re are each independently ₍ C1 _- C8)alkyl. or R _d and R _e , together with the nitrogen to which they are attached, are a 3- or 4-membered saturated ring or a 5-, 6-, or 7-membered saturated or partially unsaturated ring containing 1 or 2 heteroatoms. Forms a saturated ring (eg, aziridine, azetidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, pyrrolidine, homopiperazine, homopiperidine, or piperazine).

Another specific value for _R2 is a leaving group such as 4-methylphenyl-sulfonyl, methylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl.

Another specific value for R ₂ is:

R₃についての具体的な値は、Hである。

A specific value for _R3 is H.

Compounds of Formula I or salts thereof can be prepared as illustrated in Schemes 1-4 below.

Preparation of compounds of formula IV

式IIIの化合物は、標準的な条件下で任意の適切な保護基（R₁およびR₂、これらは、同じであること、または異なることができる）で保護して式IVの対応する化合物を提供することができる。たとえば、反応は、塩基の存在下において適切な溶媒中で実施することができる。適切な溶媒は、メチレンクロライド、テトラヒドロフランおよび2-メチルテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒、並びにその他の非プロトン有機溶媒およびその混合物を含む。適切な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびN-メチルモルホリンなどのトリアルキルアミン、並びに水素化ナトリウムなどの水素化物塩基を含む。反応は、約-20℃から40℃の温度にて、都合よく実施することができる。

Compounds of formula III can be protected under standard conditions with any suitable protecting group (R ₁ and R ₂ , which can be the same or different) to give the corresponding compounds of formula IV. can provide. For example, the reaction can be carried out in a suitable solvent in the presence of a base. Suitable solvents include aprotic solvents such as methylene chloride, tetrahydrofuran and 2-methyltetrahydrofuran, as well as other aprotic organic solvents and mixtures thereof. Suitable bases include trialkylamines such as triethylamine, diisopropylethylamine and N-methylmorpholine, and hydride bases such as sodium hydride. The reaction can be conveniently carried out at a temperature of about -20°C to 40°C.

Suitable protecting groups include the tert-butylsulfonyl (Bus) group, N,N-dialkylsulfamoyl groups such as N,N-diisopropylsulfamoyl, N-aziridinylsulfamoyl and others including N-heterocycles. (such as pyrrolidine or piperidine), as well as N-ethyl and N-methylsulfamoyl groups and other mixed N-alkylsulfamoyl groups.

Preparation of compounds of formula II

式IIの化合物は、適切な溶媒中における塩基での処理によって、式IVの化合物から調製することができる。適切な塩基は、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの金属ヒドリド；リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジド；ナトリウムtert-ブトキシドまたは
リチウムtert-ブトキシドなどのアルコキシド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの
ヘキサメチルジシラジドおよび炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのカルボナート塩基を含む。

Compounds of formula II can be prepared from compounds of formula IV by treatment with base in a suitable solvent. Suitable bases include metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperidide; alkoxides such as sodium tert-butoxide or lithium tert-butoxide, lithium hexamethyldisila Including hexamethyldisilazide such as zide and carbonate bases such as potassium carbonate or cesium carbonate.

Suitable solvents include aprotic solvents such as methylene chloride, tetrahydrofuran, and 2-methyltetrahydrofuran, as well as other aprotic organic solvents and mixtures thereof. The reaction can be conveniently carried out at a temperature of about 0°C to 22°C.

Suitable R ₁ groups include the tert-butylsulfonyl (Bus) group, N,N-dialkylsulfamoyl groups such as N,N-diisopropylsulfamoyl, N-aziridinylsulfamoyl and N-heterocycles. Other sulfamoyl groups (such as pyrrolidine or piperidine), as well as N-ethyl and N-methylsulfamoyl groups and other mixed N-alkylsulfamoyl groups.

The resulting compound of formula II can be purified by recrystallization from a suitable solvent or mixture of solvents. For example, crystallization from concentrated solutions of ether and non-polar solvent combinations such as isopropyl ether/heptane and purely ether solvents such as tert-butyl dimethyl ether can be carried out.

Alternative Preparation of Compounds of Formula II

出発アジリジンは、たとえば、標準的な条件下において、Xが脱離基である化合物R₁-X
での処理によって、任意の適切な保護基（R₁）で保護して、式IIの対応する化合物を提供することができる。たとえば、反応は、塩基の存在下において適切な溶媒において実施することができる。適切な溶媒は、メチレンクロライド、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、tert-ブチルジメチルエーテル、テトラヒドロピラン、1,4-ジオキサン、1,2‐ジクロロエタンおよびその混合物などの非プロトン性溶媒を含む。適切な塩基は、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、キニクリジン、N-メチルピペリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンおよびN-メチルピロリジンなどのトリアルキルアミン；並びに炭酸カリウムおよび炭酸水素ナトリウムなどのその他の弱い、非求核塩基を含む。反応は、約-10℃か
ら40℃の温度にて、都合よく実施することができる。

The starting aziridine is, for example, the compound R ₁ -X, where X is a leaving group, under standard conditions.
can be protected with any suitable protecting group (R ₁ ) to provide the corresponding compound of Formula II. For example, the reaction can be carried out in a suitable solvent in the presence of a base. Suitable solvents include aprotic solvents such as methylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl ether, tert-butyl dimethyl ether, tetrahydropyran, 1,4-dioxane, 1,2-dichloroethane and mixtures thereof. Suitable bases include trialkylamines such as triethylamine, N-methylmorpholine, quiniclidine, N-methylpiperidine, N,N-diisopropylethylamine and N-methylpyrrolidine; Contains nucleophilic bases. The reaction can be conveniently carried out at a temperature of about -10°C to 40°C.

The resulting compound of formula II can be purified by recrystallization from a suitable solvent or mixture of solvents. For example, combinations of ethers and non-polar solvents such as ethyl ether, n-butyl ether, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,2-dimethoxyethane, hexane, tert-butyldimethyl ether, heptane, pentane, cyclohexane, toluene can be used. .

Preparation of compounds of formula V:

出発アジリジンは、適切な溶媒中における非求核アミド塩基での処理によって二量体化することができる。適切な溶媒は、エチルエーテル、tert-ブチルジメチルエーテル、n-
ブチルエーテル、テトラヒドロピランおよびテトラヒドロフランなどのエーテル、並びにヘキサンおよびヘプタンおよびその混合物などの炭化水素を含む。適切な非求核アミド塩基は、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジ-t-ブチルアミド、およびリチウムイソプロピルシクロヘキシ
ルアミドを含む。反応は、約-78℃から22℃の温度にて、都合よく実施することができる
。

The starting aziridine can be dimerized by treatment with a non-nucleophilic amide base in a suitable solvent. Suitable solvents are ethyl ether, tert-butyl dimethyl ether, n-
Ethers such as butyl ether, tetrahydropyran and tetrahydrofuran, and hydrocarbons such as hexane and heptane and mixtures thereof. Suitable non-nucleophilic amide bases include lithium diisopropylamide, lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperidide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, lithium di -t-butyramide, and lithium isopropylcyclohexylamide. The reaction can be conveniently carried out at a temperature of about -78°C to 22°C.

The resulting compound of Formula V can be purified by recrystallization from a suitable solvent or mixture of solvents. For example, combinations of ethers or nonpolar solvents such as ethyl ether, n-butyl ether, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,2-dimethoxyethane, and tert-butyldimethyl ether can be used.

Preparation of compounds of Formula VI:

式Vの出発化合物は、標準的な条件下で脱保護して、式VIの対応する化合物を提供する
ことができる。反応は、アミンを含む溶媒；たとえば、エタノールアミンなどのモノアミン、1,3-ジアミノプロパン、エチレンジアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサン、1,2-フェニレンジアミン、プトレシンもしくはカダベリンなどのジアミンまたはジエチレントリアミン、トリエチレントリアミンもしくはポリエチレンイミンなどのポリアミン中で実施することができる。また、溶媒は、トルエン、アニソール等またはその混合物を含むことができる。反応は、約100℃から約140の温度にて、都合よく実施することができる。

Starting compounds of formula V can be deprotected under standard conditions to provide corresponding compounds of formula VI. The reaction can be carried out in solvents containing amines; for example monoamines such as ethanolamine, 1,3-diaminopropane, ethylenediamine, 1,2-diaminocyclohexane, 1,2-phenylenediamine, diamines such as putrescine or cadaverine or diethylenetriamine, triethylene. It can be carried out in a polyamine such as a triamine or polyethyleneimine. Solvents can also include toluene, anisole, etc. or mixtures thereof. The reaction can be conveniently carried out at a temperature of about 100°C to about 140°C.

Hydrogenation to Provide Compounds of Formula VII

出発アルケンVIは、標準的な条件下で水素化することができる。たとえば、水素化は、アルコール性溶媒中において金属含有触媒を使用して実施することができる。適切な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、ブタノール、酢酸エチル、トルエン、ジオキサンおよびアニソール、並びにその混合物を含む。適切な触媒は、炭素上のパラジウム、炭素上の白金、ラネーニッケル、ウィルキンソン触媒および水酸化パラジウムを含む。反応は、およそ周囲圧力から約60psiの圧力にて、都合よく実施す
ることができる。

The starting alkene VI can be hydrogenated under standard conditions. For example, hydrogenation can be carried out using metal-containing catalysts in alcoholic solvents. Suitable solvents include methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, butanol, ethyl acetate, toluene, dioxane and anisole, and mixtures thereof. Suitable catalysts include palladium on carbon, platinum on carbon, Raney nickel, Wilkinson's catalyst and palladium hydroxide. The reaction can be conveniently carried out at a pressure from about ambient pressure to about 60 psi.

Compounds of formula VII can be conveniently isolated by treatment with an acid in an organic solvent to provide the corresponding salt. Suitable acids include hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic and sulfuric acid. Suitable solvents include methylene chloride, ethyl ether, tetrahydrofuran, tert-butyldimethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene and anisole, and mixtures thereof. The conversion to salts can be conveniently carried out at a temperature of about -10°C to about 40°C.

Preparation of compounds of formula VIII:

式VIIIの混合カルボナートは、塩基の存在下においてホスゲンなどのカルボニル炭素に隣接して脱離基を有する適切なカルボナートまたはカルボナート相当物で5-ヒドロキシメチルチアゾールを処理することによって調製することができる。たとえば、適切なカルボナートは、ビス-（4-ニトロフェニル）カルボナートおよびジスクシニミヂルカルボナー
トを含む。反応は、メチレンクロライド、テトラヒドロフラン、1,2‐ジクロロエタンま
たはジエチルエーテルなどの、適切な非プロトン有機溶媒またはその混合物中において都合よく実施することができる。適切な塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリンおよびトリエチルアミンなどのトリアルキルアミン塩基を含む。

Mixed carbonates of Formula VIII can be prepared by treating 5-hydroxymethylthiazole with a suitable carbonate or carbonate equivalent having a leaving group adjacent to the carbonyl carbon such as phosgene in the presence of a base. For example, suitable carbonates include bis-(4-nitrophenyl) carbonate and disuccinimidyl carbonate. The reaction can be conveniently carried out in a suitable aprotic organic solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, 1,2-dichloroethane or diethyl ether or mixtures thereof. Suitable bases include diisopropylethylamine, N-methylmorpholine and trialkylamine bases such as triethylamine.

Preparation of compounds of formula IX or salts thereof

式IXの化合物またはその塩は、適切な溶媒中において、適切な塩基の存在下において、式VIIIのカルボナートまたはその塩での処理によって、式VIIの化合物またはその塩から
調製することができる。適切な塩基は、カルボナート塩基（たとえば炭酸カリウム）およびトリアルキルアミン（たとえばジイソプロピルエチルアミンまたはN-メチルモルホリン）を含む。適切な溶媒は、メチレンクロライド、テトラヒドロフラン、1,2‐ジクロロエ
タン、イソプロピル酢酸およびジエチルエーテルなどの溶媒、並びにその混合物を含む。

A compound of formula IX or a salt thereof can be prepared from a compound of formula VII or a salt thereof by treatment with a carbonate of formula VIII or a salt thereof in the presence of a suitable base in a suitable solvent. Suitable bases include carbonate bases (eg potassium carbonate) and trialkylamines (eg diisopropylethylamine or N-methylmorpholine). Suitable solvents include solvents such as methylene chloride, tetrahydrofuran, 1,2-dichloroethane, isopropylacetic acid and diethyl ether, and mixtures thereof.

Preparation of compounds of formula XI:

R₃がHである式XIの化合物またはその塩は、水および酢酸の存在下においてアルキル化
剤でL-メチオニンを処理することによって調製することができる。適切なアルキル化剤は、臭化アルキル（ブロモ酢酸）、ヨウ化アルキル、塩化アルキルおよびジメチルサルフェートを含む。反応は、アルコール（たとえば、イソプロパノール）、水および酢酸を含む溶媒中で、都合よく実施することができる。反応は、約22℃から約90℃の温度にて実施することができる。R₃が保護基である式XIの化合物（たとえば、カルバメート、アミドまたはベンジル保護基）またはその塩は、R₃が水素である式XIの対応する化合物を保護することによって調製して、R₃が保護基またはその塩である式XIの化合物を提供することができる。

Compounds of Formula XI wherein R ₃ is H or salts thereof can be prepared by treating L-methionine with an alkylating agent in the presence of water and acetic acid. Suitable alkylating agents include alkyl bromides (bromoacetic acid), alkyl iodides, alkyl chlorides and dimethylsulfate. The reaction can be conveniently carried out in solvents including alcohols (eg isopropanol), water and acetic acid. The reaction can be carried out at a temperature of about 22°C to about 90°C. Compounds of Formula XI wherein R3 is a protecting group ₍ e.g. carbamate, amide or benzyl protecting groups) or salts thereof _are prepared by protecting the corresponding compound of Formula XI wherein R3 is hydrogen to give _R3 is a protecting group or a salt thereof.

Preparation of compounds of formula XII:

式XIIの化合物は、R₃がHまたは保護基（たとえば、カルバメート、アミドまたはベンジル保護基）である式XIの化合物またはその塩を、CDIなどの適切な塩基およびカルボニル
供与源の存在下において、約0℃から約30℃の温度にて、非プロトン性溶媒中で、式XIXの化合物またはその塩で処理することによって調製することができる。R₃が保護基であるとき、これをその後に取り除いて、式XIIの化合物またはその塩を提供することができる。
適切な塩基は、金属ヒドリド（たとえば、水素化ナトリウム）およびトリアルキルアミン（たとえば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリンまたはDBU）を含む。適切な非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒド
ロフランおよびメチレンクロライド、並びにその混合物を含む。

A compound of formula XII can be prepared by reacting a compound of formula XI _, wherein R3 is H or a protecting group (e.g., carbamate, amide or benzyl protecting group) or a salt thereof, in the presence of a suitable base such as CDI and a carbonyl donor, It can be prepared by treatment with a compound of Formula XIX or a salt thereof in an aprotic solvent at a temperature of about 0°C to about 30°C. When R3 is a protecting group _, it can be subsequently removed to provide compounds of formula XII or salts thereof.
Suitable bases include metal hydrides (eg sodium hydride) and trialkylamines (eg diisopropylethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine or DBU). Suitable aprotic solvents include tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran and methylene chloride, and mixtures thereof.

Preparation of compounds of formula XIII:

式XIIIの化合物は、アルコールROHの存在下において非プロトン性溶媒中において適切
なヨージド供与源（たとえば、トリメチルシリルヨージド、ヨウ化水素またはヨウ化ナトリウムおよびトリメチルシリルクロライド）で式XIIの化合物またはその塩を処理するこ
とによって調製して、Rが（C₁-C₈）アルキルである式XIIIの化合物を提供することができる。適切な非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、メチレンクロライドおよびアセトニトリル、並びにその混合物を含む。反応は、典型的には約0℃から約22℃の温度にて、実施することができる。

A compound of formula XIII can be converted to a compound of formula XII or a salt thereof with a suitable iodide source (e.g., trimethylsilyl iodide, hydrogen iodide or sodium iodide and trimethylsilyl chloride) in an aprotic solvent in the presence of an alcohol ROH. treatment to provide compounds of Formula XIII wherein R is (C ₁ -C ₈ )alkyl. Suitable aprotic solvents include tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, methylene chloride and acetonitrile, and mixtures thereof. The reaction can typically be carried out at a temperature of about 0°C to about 22°C.

Preparation of compounds of formula XIV or salts thereof:

式XIVの化合物またはその塩は、モルホリンでRが（C₁-C₈）アルキルである式XIIIの化
合物またはその塩を処理することによって調製して、式XIVの化合物を提供することがで
きる。結果として得られる式XIVの化合物は、有機溶媒中における酸（たとえばシュウ酸
、クエン酸、もしくはフマル酸などの有機酸またはミネラル酸）での処理によって、対応する塩に変換することができる。適切な溶媒は、tert-ブチルジメチルエーテル、メチレ
ンクロライド、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、トルエン、ヘプタン、酢酸イソプロピル、酢酸エチルおよびアルコール、並びにその混合物を含む。塩形成は、典型的には約22℃から約60℃の温度にて、実施することができる。

A compound of Formula XIV or a salt thereof can be prepared by treating a compound of Formula XIII or a salt thereof wherein R is (C ₁ -C ₈ )alkyl with morpholine to provide a compound of Formula XIV. The resulting compound of Formula XIV can be converted to the corresponding salt by treatment with an acid (eg, an organic or mineral acid such as oxalic, citric, or fumaric acid) in an organic solvent. Suitable solvents include tert-butyl dimethyl ether, methylene chloride, tetrahydrofuran, acetone, acetonitrile, toluene, heptane, isopropyl acetate, ethyl acetate and alcohols, and mixtures thereof. Salt formation can typically be carried out at a temperature of about 22°C to about 60°C.

Preparation of compounds of formula X:

M⁺が対イオンである式Xの化合物またはその塩は、標準的な条件下でRが（C₁-C₈）アル
キルである式XIVまたはその塩のエステルを加水分解することによって調製することがで
きる。たとえば、加水分解は、約-10℃から約28℃の温度にて、塩基（たとえば、水酸化
カリウムまたは水酸化リチウム）の存在下において水性溶媒（たとえば、水およびメチレンクロライド）中において実施することができる。

Compounds of formula X or salts thereof in which M ⁺ is a counterion can be prepared by hydrolyzing an ester of formula XIV or salts thereof in which R is (C ₁ -C ₈ )alkyl under standard conditions. can be done. For example, hydrolysis can be carried out in an aqueous solvent (e.g., water and methylene chloride) in the presence of a base (e.g., potassium hydroxide or lithium hydroxide) at a temperature of about -10°C to about 28°C. can be done.

Preparation of compounds of formula I:

式Iの化合物またはその塩は、M⁺が対イオンである式Xの酸性塩を式IXのアミンとカップリングすることによって調製して、対応するアミドを提供することができる。このアミド形成反応は、標準的な条件下で実施することができる。たとえば、それは、適切なカップリング剤（たとえば、EDC・HClおよびHOBt）の存在下において適切な有機溶媒（たとえば、メチレンクロライド）中において実施することができる。その他の適切なアミドカップリングする試薬および条件は、本分野において公知である。反応は、典型的には約-30℃
から約20℃の温度にて、実施することができる。

A compound of Formula I or a salt thereof can be prepared by coupling an acid salt of Formula X, where M ⁺ is a counterion, with an amine of Formula IX to provide the corresponding amide. This amide forming reaction can be carried out under standard conditions. For example, it can be carried out in a suitable organic solvent (eg methylene chloride) in the presence of a suitable coupling agent (eg EDC.HCl and HOBt). Other suitable amide coupling reagents and conditions are known in the art. The reaction is typically around -30°C
to about 20°C.

When carried out in methylene chloride or toluene or mixtures thereof, this coupling reaction is unexpectedly improved compared to the coupling in tetrahydrofuran described on page 254 of International Patent Application Publication No. WO 2008/103949. provide results. Accordingly, in one embodiment, the present invention provides a method for preparing a compound of Formula I or a salt thereof comprising coupling an amine of Formula IX with an acid salt of Formula X in methylene chloride or toluene or mixtures thereof. provide a way. This reaction takes place from about -30°C to about 20°C.
can be conveniently carried out in the presence of a coupling agent (eg EDC.HCl and HOBt) at a temperature of .

The resulting compound of formula I can be isolated using standard techniques.
Compounds of Formula I can be isolated using solid support materials as described in International Patent Application Publication No. WO2009/135179.
Alternative Preparation of Compounds of Formula I:

式Iの化合物またはその塩は、式Xaの酸またはその塩を式IXのアミンまたはその塩とカ
ップリングすることによって調製することができる。このアミド形成反応は、標準的な条件下で実施して、対応するアミドを提供することができる。たとえば、これは、適切なカップリング剤（たとえば、EDC・HClおよびHOBt）の存在下において適切な有機溶媒（たとえば、メチレンクロライド）中において実施することができる。その他の適切なアミドカップリングする試薬および状態は、本分野において公知である。反応は、典型的には約-30℃から約20℃の温度にて、実施することができる。

A compound of Formula I or a salt thereof can be prepared by coupling an acid of Formula Xa or a salt thereof with an amine of Formula IX or a salt thereof. This amide forming reaction can be performed under standard conditions to provide the corresponding amide. For example, this can be done in a suitable organic solvent (eg methylene chloride) in the presence of a suitable coupling agent (eg EDC.HCl and HOBt). Other suitable amide coupling reagents and conditions are known in the art. The reaction can typically be carried out at a temperature of about -30°C to about 20°C.

Alternative Preparation of Compounds of Formula XII Compounds of Formula XII shown in Scheme III above can also be prepared as illustrated in Scheme V.

式XIIの化合物の調製
適切な塩基の存在下において、式XVのアミンまたはその塩は、非プロトン性溶媒（たとえば、テトラヒドロフランまたは2-メチルテトラヒドロフラン）中において、カルボニルジイミダゾール（たとえば、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、またはDBUなどのトリアルキルアミン；水素化ナトリウムなどの水素化物塩
基；またはLiHMDSなどのアミド塩基）で処理して、式XVIの尿素を提供することができる
。非プロトン性溶媒中における塩基の存在下において適切なメチル化剤（たとえばヨウ化メチル）での式XVIの尿素のアルキル化により、式XVIIの化合物を提供する。適切なメチ
ル化剤（たとえば、ヨウ化メチル）でのさらなるアルキル化により、式XVIIIの塩を提供
する。適切な塩基（たとえば、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、またはDBUなどのトリアルキルアミン）の存在下における適切な非プロト
ン性溶媒（たとえばテトラヒドロフランまたは2-メチルテトラヒドロフラン）における、式XIのN保護されていないアミノγ-ラクトンでの、または対応するN保護されたアミノγ-ラクトン（たとえば、カルバメート、アミドまたはベンジルアミン）での式XVIIIの塩の
処理により、式XIIの化合物を提供する。N保護されたアミノγ-ラクトンが、先に述べた
工程において利用される（すなわち、R₃が保護基である）場合、生じる保護された生成物を脱保護して、式XIIの化合物を提供することができる。

Preparation of Compounds of Formula XII Amines of Formula XV or salts thereof are reacted with carbonyldiimidazoles (e.g. triethylamine, N- trialkylamines such as methylmorpholine, diisopropylethylamine, or DBU; hydride bases such as sodium hydride; or amide bases such as LiHMDS) to provide ureas of formula XVI. Alkylation of the urea of formula XVI with a suitable methylating agent (eg methyl iodide) in the presence of a base in an aprotic solvent provides compounds of formula XVII. Further alkylation with a suitable methylating agent (eg methyl iodide) provides salts of Formula XVIII. N-protection of formula XI in a suitable aprotic solvent (eg tetrahydrofuran or 2-methyltetrahydrofuran) in the presence of a suitable base (eg triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine, or a trialkylamine such as DBU) Treatment of the salt of Formula XVIII with a non-depleted amino γ-lactone or with the corresponding N-protected amino γ-lactone (eg, carbamate, amide or benzylamine) provides compounds of Formula XII. When an N-protected amino γ-lactone is utilized in the previously mentioned step (i.e. _, R3 is a protecting group), the resulting protected product is deprotected to provide compounds of Formula XII. can do.

The invention will now be illustrated by the following non-limiting examples.

Example 1 . Preparation of protected (L)-phenylalaninol IVa:

L-フェニルアラニノールIII（5.0g）をメチレンクロライド（150mL）に溶解した。得られた溶液を0℃に冷却して、ジイソプロピルエチルアミン（21.4g）を、続いてN,N-ジメチルスルファモイルクロライド（10g）を反応混合物に添加した。反応を室温に温めて、撹
拌した。20時間後に、反応を飽和水性塩化アンモニウム（100mL）および水（50mL）でク
エンチした。次いで、層を分離して、有機相を1MのHCl（2×10容積）および水（2×50mL
）で洗浄した。次いで、有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥した。固体を濾過して、液を真空下において濃縮し、黄色のオレンジ油として97%の化合物IVaを得た。次いで、典型的には化合物IVaをさらに精製することなく使用した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ
７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ４．９４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ６Ｈ）。

L-Phenylalaninol III (5.0 g) was dissolved in methylene chloride (150 mL). The resulting solution was cooled to 0° C. and diisopropylethylamine (21.4 g) was added to the reaction mixture followed by N,N-dimethylsulfamoyl chloride (10 g). The reaction was warmed to room temperature and stirred. After 20 hours, the reaction was quenched with saturated aqueous ammonium chloride (100 mL) and water (50 mL). The layers were then separated and the organic phase was combined with 1 M HCl (2 x 10 volumes) and water (2 x 50 mL).
). Organics were then dried over sodium sulfate. The solids were filtered and the liquid was concentrated under vacuum to give 97% of compound IVa as a yellow orange oil. Compound IVa was then typically used without further purification. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ
7.26 (m, 5H), 4.94 (d, 1H, J = 8Hz), 3.75 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.85 (m, 2H), 2.54 (s, 6H).

Example 2 . Preparation of (S)-2-benzyl-N,N-dimethylaziridine-1-sulfonamide IIa

保護されたアミノアルコールIVa（10g）を2-MeTHF（300mL）に溶解した。得られた溶液を0℃に冷却した。次いで、水素化ナトリウム（2.0g）を部分的に添加した。次いで、反
応を室温に温めて、撹拌した。4.5時間後に、反応を0℃に冷却して、飽和塩化アンモニウム水溶液（150mL）および水（100mL）でクエンチした。層を分離して、有機層を1MのHCl
（150mL）、続いて飽和NaCl水溶液（150mL）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥した。固体を濾過して、濾液を濃縮した。さらなる精製を100%メチレンクロライドで溶出するカラムクロマトグラフィーによって、またはMTBE／ヘキサンからの再結晶によって、いずれかで行って、最終的に白色固体として64%の化合物IIaを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝
１４， ５ Ｈｚ）， ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４， ７ Ｈｚ）， ２．６６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ２．１４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １３７．４， １２９．３， １２８．９， １２７．２， ７７．６， ７７．３， ７７．０， ４０．６， ３８．３， ３８．１， ３３．０。

Protected aminoalcohol IVa (10 g) was dissolved in 2-MeTHF (300 mL). The resulting solution was cooled to 0°C. Sodium hydride (2.0 g) was then added portionwise. The reaction was then warmed to room temperature and stirred. After 4.5 hours, the reaction was cooled to 0° C. and quenched with saturated aqueous ammonium chloride (150 mL) and water (100 mL). Separate the layers and wash the organic layer with 1M HCl
(150 mL) followed by a wash with saturated aqueous NaCl (150 mL). Organics were dried over sodium sulfate. The solids were filtered and the filtrate was concentrated. Further purification was performed either by column chromatography eluting with 100% methylene chloride or by recrystallization from MTBE/hexanes to finally give 64% of compound IIa as a white solid. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 7.30 (m, 5H), 2.94 (dd, 1H, J =
14, 5 Hz), 2.83 (m, 1 H), 2.71 (dd, 1 H, J = 14, 7 Hz), 2.66 (s, 6 H), 2.56 (d, 1 H, J = 7 Hz), 2.14 ₍ d, ¹ H, J = 4 Hz); .0, 40.6, 38.3, 38.1, 33.0.

Example 3 . Alternative preparation of (S)-2-benzyl-N,N-dimethylaziridine-1-sulfonamide IIa:

メチレンクロライド（100mL）中の（S）-2-ベンジルアジリジン（100g、0.751mol）お
よびN,N-ジメチルスルファモイルクロライド（84.5mL、0.787mol）の冷却した（-10℃）
溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（131mL、0.751mol）を添加した。生じる黄色
溶液を、最小16時間-10℃にて撹拌した。この期間の後、0.5Mのクエン酸（500mL）溶液を添加して、相を分離した。次いで、有機相を1.0Mの炭酸水素ナトリウム溶液（500mL）で
洗浄した。次いで、有機相をtert-ブチルジメチルエーテル（500mL）に溶媒交換した。次いで、溶液を0℃に冷却して、ヘプタン（100mL）を2時間の期間にわたって滴状に添加し
た。次いで、混合物を0℃にてさらに2時間経時変化させ、次いで、冷却して（-10℃）、
白い結晶質固体（27.8g、77%）として化合物IIaを沈殿させた。Tlcアッセイ：R_f:0.53（SiO₂；1：1 ヘプタン：酢酸エチル、KMnO₄）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．２０－７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝
１４， ５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０－２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４， ７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ，
１Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １３７．４，
１２９．３， １２８．９， １２７．２， ４０．６， ３８．３， ３８．１， ３３．０。

(S)-2-benzylaziridine (100 g, 0.751 mol) and N,N-dimethylsulfamoyl chloride (84.5 mL, 0.787 mol) in methylene chloride (100 mL) cooled (-10 °C)
To the solution was added N,N-diisopropylethylamine (131 mL, 0.751 mol). The resulting yellow solution was stirred at −10° C. for a minimum of 16 hours. After this period, 0.5 M citric acid (500 mL) solution was added and the phases were separated. The organic phase was then washed with 1.0 M sodium bicarbonate solution (500 mL). The organic phase was then solvent exchanged into tert-butyl dimethyl ether (500 mL). The solution was then cooled to 0° C. and heptane (100 mL) was added dropwise over a period of 2 hours. The mixture was then aged at 0°C for an additional 2 hours and then cooled (-10°C) to
Compound IIa precipitated as a white crystalline solid (27.8 g, 77%). Tlc assay: _Rf : 0.53 ( _SiO2 ; 1:1 heptane:ethyl acetate, _KMnO4 ). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.20-7.29 (m, 5H), 2.94 (dd, J =
14, 5 Hz, 1H), 2.80-2.88 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 14, 7 Hz, 1H), 2.66 (s, 6H), 2.56 ( d, J = 7 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 4 Hz,
1H). ^13C NMR (100 MHz, _CDCl3 ): δ 137.4,
129.3, 128.9, 127.2, 40.6, 38.3, 38.1, 33.0.

Example 4 . Preparation of protected diamine Va:

テトラヒドロフラン（14mL）中の2,2,6,6-テトラメチルピペリジン（5.5mL）の冷却し
た（0℃）溶液に、n-ブチルリチウム（ヘキサン中の10M、3.1mL）を添加した。生じる濁
った、黄色の溶液を、22℃に温めて、その温度にて20分間撹拌した。

To a cooled (0° C.) solution of 2,2,6,6-tetramethylpiperidine (5.5 mL) in tetrahydrofuran (14 mL) was added n-butyllithium (10 M in hexanes, 3.1 mL). The resulting cloudy, yellow solution was warmed to 22° C. and stirred at that temperature for 20 minutes.

To a cooled (−10° C.) cloudy solution of IIa (5.0 g) in tetrahydrofuran (7 mL) was added pre-made lithium tetramethylpiperidide (LTMP) dropwise by syringe pump (addition rate: 40 mL /hr, LTMP temperature: 22°C). During the addition, the reaction gradually turns into a purple-brown solution. The reaction was then slowly warmed to 0° C. over a period of 45 minutes. A solution of 10% (w/v) citric acid (15 mL) was then added to the cooled reaction and the resulting bright yellow solution was vigorously stirred at 0° C. for several minutes. The biphasic mixture was then diluted with ethyl acetate (75 mL) and the phases were separated. The organic phase was mixed with 10% (w/v) citric acid (1 x 15 mL), saturated sodium bicarbonate (2
x 15 mL) and brine (1 x 15 mL). The organic phase was then dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a bright yellow solid. The crude mixture was suspended in hot tert-butyl dimethyl ether, cooled to -16°C and filtered to give Va as a white powder (3.2g, 64%). Tlc assay: _Rf : 0.32 ( _SiO2 , 1:1 heptane:ethyl acetate, _KMnO4 ).
¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.10-7.35 (m,
10H), 5.59 (s, 2H), 3.95-4.10 (m, 4H), 2.80 (ddd, J = 22, 13, 6 Hz, 4H), 2.59 (s, 12H) ). ^13C NMR (100 MHz, _CDCl3 ): δ 136.7, 132.0, 129.9, 128.9, 127.2, 57.0, 42.4, 38.1.

Example 5 . Alternative preparation of protected diamine Va:

1：3のテトラヒドロフラン：ヘプタン（30mL）中のIIa（10.0g）および2,2,6,6-テトラメチルピペリジン（2.1mL）の冷却した（-10℃）スラリーに、n-ブチルリチウム（ヘキサン中の2.6M、19mL）を3時間の期間にわたってゆっくりと添加した。添加の間に、反応は
、段階的に紫の茶色溶液に変わり；完了時に、生じるものをさらに20分間その温度にて撹拌した。

To a cooled (-10°C) slurry of IIa (10.0 g) and 2,2,6,6-tetramethylpiperidine (2.1 mL) in 1:3 tetrahydrofuran:heptane (30 mL) was added n-butyllithium (hexane 2.6 M in medium, 19 mL) was added slowly over a period of 3 hours. During the addition, the reaction gradually turned into a purple-brown solution; upon completion, the resulting was stirred at that temperature for an additional 20 minutes.

Glacial acetic acid (4.0 mL) was then added to the cold reaction and the resulting bright yellow suspension was stirred vigorously for several minutes at 5°C. The mixture was then filtered and the solid material was washed with 3:1 t-butyl dimethyl ether:heptane (2 x 30 mL), water (3 x 30 mL) and again with 3:1 t-butyl dimethyl ether:heptane (2 x 30 mL). ). The wet cake was then dried thoroughly to give Va as a white powder (7.22g, 72%). Tlc assay: _Rf : 0.32 ( _SiO2 , 1:1 heptane:ethyl acetate, _KMnO4 ). 1H NMR (400 MHz, _CDCl3 ): δ ^7.1
0-7.35 (m, 10H), 5.59 (s, 2H), 3.95-4.10
(m, 4H), 2.80 (ddd, J = 22, 13, 6 Hz, 4H), 2.59 (s, 12H). ^13C NMR (100 MHz, _CDCl3 ): δ 136.7, 132.0, 129.9, 128.9, 127.2,
57.0, 42.4, 38.1.

Example 6 . Preparation of unsaturated diamine VI:

1,3-ジアミノプロパン（4mL）中の保護されたジアミンVa（2.0g）の溶液を、110℃まで加熱して、90分間その温度にて撹拌した。黄色溶液を22℃に冷却した後に、水（16mL）を、続いてメチレンクロライド（20mL）を添加した。相を分離して、水性相をメチレンクロライドのさらなる部分（1×10mL）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾
燥して、濾過して、減圧下で濃縮し、濃い、黄色の油（1.1g、100%）としてVIを得た。この材料をさらに精製することなく次の反応に直接使用した。Tlcアッセイ：R_f:0.61（SiO₂、4：1 CH₂Cl₂：CH₃OH、5%のEt₃N、KMnO₄）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ７．１０－７．３５ （ｍ， １０Ｈ）， ５．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝
４， ２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０－３．６０ （ｂｒ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３， ５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （１３， ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１５ （ｂｒ， ４Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １３９．０， １３４．１， １２９．７， １２８．６， １２６．５， ５４．９， ４４．９。

A solution of protected diamine Va (2.0 g) in 1,3-diaminopropane (4 mL) was heated to 110° C. and stirred at that temperature for 90 minutes. After cooling the yellow solution to 22° C., water (16 mL) was added followed by methylene chloride (20 mL). The phases were separated and the aqueous phase was washed with a further portion of methylene chloride (1 x 10 mL). The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give VI as a thick, yellow oil (1.1 g, 100%). This material was used directly for the next reaction without further purification. Tlc assay: _Rf : 0.61 ( _SiO2 , ₄ :1 CH2Cl2: _CH3OH , ₅ % _Et3N , _KMnO4 ). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.10-7.35 (m, 10H), 5.60 (dd, J =
4, 2 Hz, 2H), 3.50-3.60 (br, 2H), 2.85 (dd, J = 13, 5 Hz, 2H), 2.60 (13, 8 Hz, 2H), 1 .15 (br, 4H). < ¹³ >C NMR (100 MHz, _CDCl3 ): [delta] 139.0, 134.1, 129.7, 128.6, 126.5, 54.9, 44.9.

Example 7 . Preparation of compound VII:

メタノール（8.2mL）中の不飽和ジアミンVI（1.1g）の溶液に、炭素上の10%のパラジウム（110mg、10重量%）を添加した。生じる黒い懸濁液を水素ガスでパージして、16時間水素雰囲気（バルーン）下に保持した。次いで、反応を、シーライトを通して濾過して、減圧下で濃縮し、濃い、黄色の油（1.11g、100%）としてVIIを提供した。この材料をさらに精製することなく次の反応を続けた。Tlcアッセイ：R_f：0.60（SiO₂、4：1 CH₂Cl₂：CH₃OH、5%のEt₃N、KMnO₄）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ７．
１５－７．３５ （ｍ， １０Ｈ）， ２．９５－３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３， ５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３， ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４５－１．６６ （ｍ， ４Ｈ）， １．３６ （ｂｒ， ４Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １３９．７， １２９．５， １２８．７， １２６．５， ５３．２， ４５．１， ３４．６。

To a solution of unsaturated diamine VI (1.1 g) in methanol (8.2 mL) was added 10% palladium on carbon (110 mg, 10 wt%). The resulting black suspension was purged with hydrogen gas and kept under a hydrogen atmosphere (balloon) for 16 hours. The reaction was then filtered through celite and concentrated under reduced pressure to provide VII as a thick, yellow oil (1.11 g, 100%). This material was carried on to the next reaction without further purification. Tlc assay: _Rf : 0.60 ( _SiO2 , ₄ :1 CH2Cl2: _CH3OH , ₅ % _Et3N , _KMnO4 ). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ7.
15-7.35 (m, 10H), 2.95-3.05 (m, 2H), 2.82 (dd, J = 13, 5 Hz, 2H), 2.50 (dd, J = 13, 9 Hz, 2H), 1.45-1.66 (m, 4H), 1.36 (br, 4H). < ¹³ >C NMR (100 MHz, _CDCl3 ): [delta] 139.7, 129.5, 128.7, 126.5, 53.2, 45.1, 34.6.

Example 8 . Preparation of diamine dihydrogen chloride VIIa:

メチレンクロライド（14mL）中のVII（1.11g）の冷却した（0℃）溶液に、ジオキサン
（2.6mL）中の4Mの塩酸の溶液を添加した。生じる薄いピンクの懸濁液を22℃に温めて、90分間その温度にて撹拌した。次いで、混合物を濾過して；沈殿物を大量のメチレンクロライドで洗浄して、真空下において乾燥し、薄いピンクの粉末（1.32g、Vから94%）とし
てVIIaを提供した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ）： δ ７．１０－７．３５ （ｍ， １０Ｈ）， ３．３８－３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４， ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４， ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５８－１．７４ （ｍ， ４Ｈ）。

To a cooled (0° C.) solution of VII (1.11 g) in methylene chloride (14 mL) was added a solution of 4M hydrochloric acid in dioxane (2.6 mL). The resulting pale pink suspension was warmed to 22° C. and stirred at that temperature for 90 minutes. The mixture was then filtered; the precipitate was washed copiously with methylene chloride and dried under vacuum to provide VIIa as a pale pink powder (1.32 g, 94% from V). ¹ H NMR (400 MHz, D ₂ O): δ 7.10-7.35 (m, 10H), 3.38-3.48 (m, 2H), 2.92 (dd, J = 14, 7 Hz, 2H), 2.76 (dd, J = 14, 8 Hz, 2H), 1.58-1.74 (m, 4H).

Example 9 . Preparation of Carbonate VIII

5-ヒドロキシメチルチアゾール（5kg）をメチレンクロライド（210kg）に溶解した。この溶液に、ビス-（4-ニトロフェニル）カルボナート（15kg）およびトリエチルアミン（7.5kg）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応完了時に、反応混合物を1.0MのK₂CO₃水溶液（50kg）で洗浄して完全に4-ニトロフェノールを除去した。次いで、有機層を有
機溶液のpHが8より低くなるまで、1.0Mのクエン酸水溶液で洗浄した。有機層をNa₂SO₄上
で乾燥した。次いで、固体を濾過して、有機層を酢酸イソプロピルに溶媒交換して、およそ4容積の容積に濃縮した。この溶液に、n-ヘプタン（100L）をゆっくり添加して、5時間以上にわたって経時変化させた。これにより、固体としてVIIIを得て、その後濾過によって単離した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ８．８９ （ｓ，１Ｈ）， ８．２６
（ｄ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， ２Ｈ）， ５．５１ （ｓ， ２Ｈ）。

5-Hydroxymethylthiazole (5 kg) was dissolved in methylene chloride (210 kg). To this solution was added bis-(4-nitrophenyl) carbonate (15 kg) and triethylamine (7.5 kg). The reaction mixture was stirred overnight. Upon completion of the reaction, the reaction mixture was washed with 1.0 M _K2CO3 aqueous solution ₍ 50 kg) to completely remove 4-nitrophenol. The organic layer was then washed with 1.0 M aqueous citric acid solution until the pH of the organic solution was below 8. The organic layer was _dried over _Na2SO4 . The solids were then filtered and the organic layer was solvent exchanged into isopropyl acetate and concentrated to a volume of approximately 4 volumes. To this solution was slowly added n-heptane (100 L) and aged over 5 hours. This gave VIII as a solid, which was then isolated by filtration. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 8.89 (s, 1H), 8.26
(d, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 5.51 (s, 2H).

Example 10a . Preparation of monocarbamate hydrochloride IXa.

ジアミン-ジヒドロクロリドVIIa（2.37kg）、水性炭酸カリウム（1M、27kg）およびメ
チレンクロライド（68kg）を20℃にて1時間撹拌した。メチレンクロライド層を分離して
、硫酸ナトリウム（7.1kg）上で乾燥して、濾過し、ジアミン遊離塩基を得た。この溶液
に、さらなるメチレンクロライド（66kg）および混合カルボナートVIII（1.95kg）を添加した。一旦全ての固体が溶解したら、ジイソプロピルエチルアミン（1.1kg、8.3mol）を
添加して、反応をtlcアッセイ（SiO₂、溶出剤としてメタノール中の80%のエチルメチレンクロライド、生成物R_f=0.73、UVによる視覚化）によってモニターした。残留するVIIIお
よび4-ニトロフェノールの存在がtlcアッセイによって検出されなくなるまで、反応内容
物を0.25NNaOH水溶液で洗浄した。有機層を水で洗浄して、硫酸ナトリウム（7kg）上で乾燥して、濾過して、濃縮して、酢酸イソプロピル（約50L）に溶解して、メチレンクロラ
イド（47kg）で希釈した。この溶液に、HCl（ジオキサン（約8.2molHCl）中の1.88kg4NHCl）を添加して、沈澱を誘導した。生成物IXaを濾過して、酢酸イソプロピル（21kg）でリンスして、真空下で乾燥し、白色粉末（2.57kg、83%収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （Ｃ
Ｄ_３ＯＤ） δ ９．０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４－７．１４ （ｍ， １０Ｈ）， ５．２ （ｄ， １Ｈ）， ４．８ （ｓ， ５ Ｈ） ３．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３ （ｓ， １Ｈ）， ２．６－２．８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８－１．４ （ｍ， ４Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ） δ １５４．４， １４３．２， １２９．６， １２８．０， １２６．０， ５８．０， ５２．４， ４４．３， ４１．６， ３３．８， ３０．５。

Diamine-dihydrochloride VIIa (2.37 kg), aqueous potassium carbonate (1 M, 27 kg) and methylene chloride (68 kg) were stirred at 20° C. for 1 hour. The methylene chloride layer was separated, dried over sodium sulfate (7.1 kg) and filtered to give the diamine free base. To this solution was added additional methylene chloride (66 kg) and mixed carbonate VIII (1.95 kg). Once all solids dissolved, diisopropylethylamine (1.1 kg, 8.3 mol) was added and the reaction was analyzed by tlc assay ( _SiO2 , 80% ethyl methylene chloride in methanol as eluent, product _Rf = 0.73, UV visualization). The reaction contents were washed with 0.25 N NaOH aqueous solution until the presence of residual VIII and 4-nitrophenol was undetectable by tlc assay. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate (7 kg), filtered, concentrated, dissolved in isopropyl acetate (~50 L) and diluted with methylene chloride (47 kg). To this solution was added HCl (1.88 kg 4 NCl in dioxane (approximately 8.2 mol HCl)) to induce precipitation. The product IXa was filtered, rinsed with isopropyl acetate (21 kg) and dried under vacuum to give a white powder (2.57 kg, 83% yield). 1H NMR ( ^C
D ₃ OD) δ 9.0 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.4-7.14 (m, 10H), 5.2 (d, 1H), 4.8 (s , 5 H) 3.7 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.3 (s, 1H), 2.6-2.8 (m, 2H), 1.8-1. 4 (m, 4H). ^13C NMR ( _CD3OD ) δ 154.4, 143.2, 129.6, 128.0, 126.0, 58.0, 52.4, 44.3, 41.6, 33.8, 30 .5.

Example 10b . Preparation of monocarbamate hydrochloride IXa.

ジアミン-ジヒドロクロリドVIIa（2.0g）、水酸化ナトリウム水溶液（3M、4.1g）およ
びメチレンクロライド（13.3g）を20℃にて1時間撹拌した。メチレンクロライド層を分離して、その後水（10g）で洗浄し、ジアミン遊離塩基を得た。この溶液に、さらなるメチ
レンクロライド（26.6g）および混合カルボナートVIII（1.72g）を添加した。HPLCによって反応が完了したと考えられるまで、生じる溶液を40℃まで加熱して、その温度に保持した。次いで、溶媒を真空下において除去して、テトラヒドロフラン（17.8g）と共に蒸留
して、次いでテトラヒドロフラン（35.6g）で再希釈した。次いで、この溶液に、濃塩酸
（12M、0.588g）を添加し、沈澱を誘導した。生成物IXaを濾過して、1：1 THF：CH₂Cl₂
中の1%のH₂O（2×40mL）でリンスして、真空下で乾燥し、白色粉末（2.15g、82%収率)を
得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８ （ｓ，
１Ｈ）， ７．４－７．１４ （ｍ， １０Ｈ）， ５．２ （ｄ， １Ｈ）， ４．８ （ｓ， ５ Ｈ） ３．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３
（ｓ， １Ｈ）， ２．６－２．８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８－１．４ （ｍ， ４Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ） δ １５４．４， １４３．２， １２９．６， １２８．０， １２６．０， ５８．０， ５２．４， ４４．３， ４１．６，
３３．８， ３０．５。

Diamine-dihydrochloride VIIa (2.0 g), aqueous sodium hydroxide solution (3M, 4.1 g) and methylene chloride (13.3 g) were stirred at 20° C. for 1 hour. The methylene chloride layer was separated and then washed with water (10g) to give the diamine free base. To this solution was added additional methylene chloride (26.6 g) and mixed carbonate VIII (1.72 g). The resulting solution was heated to 40° C. and held at that temperature until the reaction was deemed complete by HPLC. The solvent was then removed under vacuum and distilled with tetrahydrofuran (17.8g) and then rediluted with tetrahydrofuran (35.6g). To this solution was then added concentrated hydrochloric acid (12M, 0.588g) to induce precipitation. The product IXa was filtered and treated with ₁ : ₁ THF:CH2Cl2.
Rinse with 1% H ₂ O (2×40 mL) in water and dry under vacuum to give a white powder (2.15 g, 82% yield). ¹ H NMR (CD ₃ OD) δ 9.0 (s, 1H), 7.8 (s,
1H), 7.4-7.14 (m, 10H), 5.2 (d, 1H), 4.8 (s, 5H) 3.7 (m, 1H), 3.6 (m, 1H ), 3.3
(s, 1H), 2.6-2.8 (m, 2H), 1.8-1.4 (m, 4H). ¹³ C NMR (CD ₃ OD) δ 154.4, 143.2, 129.6, 128.0, 126.0, 58.0, 52.4, 44.3, 41.6,
33.8, 30.5.

Example 11 . Preparation of aminolactone XIa:

水（69kg）中のL-メチオニン（46kg）の溶液に、外界温度にてブロモ酢酸（46.0kg）、2-プロパノール（69.0kg）および酢酸（69.0kg）を添加した。生じる混合物を還流まで（85℃から95℃）加熱して、¹HNMRによって反応が完了したと判断されるまで、この温度に
て撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、2-プロパノールと共に蒸発した。2-プロパノール（161.0kg）を濃縮混合物に添加して、続いて外界温度にて10重量パーセントのHCl／ジオキサン溶液（102kg）をゆっくり添加した。生じるスラリーを約60℃まで加熱して、約4時間の間撹拌した。ポット温度を約22℃に調整して、約2時間の間撹拌した。生成物XIaを濾過して、2部分の2-プロパノール（28kgの各部分）で洗浄して、40℃にて真空下で乾燥
し、白からオフホワイト固体（39.3kg、70%収率)を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ
４．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．４９－４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｍ， １Ｈ）。

Bromoacetic acid (46.0 kg), 2-propanol (69.0 kg) and acetic acid (69.0 kg) were added to a solution of L-methionine (46 kg) in water (69 kg) at ambient temperature. The resulting mixture was heated to reflux (85-95° C.) and stirred at this temperature until the reaction was judged complete by ¹ HNMR. The mixture was concentrated under reduced pressure and co-evaporated with 2-propanol. 2-propanol (161.0 kg) was added to the concentrated mixture followed by slow addition of a 10 weight percent HCl/dioxane solution (102 kg) at ambient temperature. The resulting slurry was heated to about 60° C. and stirred for about 4 hours. The pot temperature was adjusted to about 22°C and stirred for about 2 hours. The product XIa was filtered, washed with two portions of 2-propanol (28 kg each portion) and dried under vacuum at 40° C. to give a white to off-white solid (39.3 kg, 70% yield). Obtained. ¹ H NMR (D ₂ O) δ
4.79 (s, 2H), 4.61 (dd, 1H), 4.49-4.41 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.42 (m, 1H).

Example 12 . Preparation of Urea XII:

メチレンクロライド（105kg）中の（L）-アミノラクトンXIa（31.5kg）のスラリーに、ジイソプロピルエチルアミン（28.8kg）を添加した。反応混合物を約10℃に冷却して、カルボニルジイミダゾール（27.1kg）を部分的に添加すると共に、内容物温度を25℃以下に維持した。反応が完了したと判断されるまで、生じる混合物を撹拌した。メチルアミノメチルチアゾールXIX（21.0kg）を添加して、25℃以下にて内容物温度を維持して、撹拌し
た。一旦完了したら、反応混合物を水（63.0kg）で、次いで20重量パーセントのクエン酸水溶液（63.0kg）で2回洗浄した。全ての水性層を合わせて、メチレンクロライド（63.0kg）で抽出した。有機層を合わせて、8重量パーセントの炭酸水素ナトリウム水溶液（63.0kg）で一度および水（63.0kg）で一度洗浄した。有機層を3容積まで減圧下で濃縮して、
メチレンクロライドと共に蒸発した。生成物XIIをメチレンクロライド（33.4kg、91%収率）中の保存液として放出した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５５－４．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ （ｓｅｐｔｅｔｓ， １Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｍ，
１Ｈ）， ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｄ， ６Ｈ）。

To a slurry of (L)-aminolactone XIa (31.5 kg) in methylene chloride (105 kg) was added diisopropylethylamine (28.8 kg). The reaction mixture was cooled to about 10°C and carbonyldiimidazole (27.1 kg) was added portionwise while maintaining the contents temperature below 25°C. The resulting mixture was stirred until the reaction was judged complete. Methylaminomethylthiazole XIX (21.0 kg) was added and stirred while maintaining the contents temperature below 25°C. Once complete, the reaction mixture was washed with water (63.0 kg) and then twice with 20 weight percent aqueous citric acid solution (63.0 kg). All aqueous layers were combined and extracted with methylene chloride (63.0 kg). The organic layers were combined and washed once with 8 weight percent aqueous sodium bicarbonate (63.0 kg) and once with water (63.0 kg). Concentrate the organic layer under reduced pressure to 3 volumes,
Evaporated with methylene chloride. Product XII was released as a stock solution in methylene chloride (33.4 kg, 91% yield). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 7.02 (s, 1H), 4.55-4.41 (m, 4H), 4.27 (m, 1H), 3.29 (septets, 1H), 2. 98 (s, 3H), 2.78 (m,
1H), 2.20 (m, 1H), 1.38 (d, 6H).

Example 13 . Preparation of L-thiazole morpholine ethyl ester oxalate salt XIVa:

メチレンクロライド（89.5kg）中の（L）-チアゾールアミノラクトンXII（33.4kg）の溶液に、メチレンクロライド（150kg）および無水エタノール（33.4kg）を添加した。次
いで、内容物温度を約10℃に調整し、続いてTMSI（78.8kg）をゆっくり添加すると共に、内容物温度を22℃以下で維持して、反応が完了したと判断されるまで撹拌した。内容物温度を約10℃に調整して、続いてモルホリン（49.1kg）をゆっくり添加すると共に、内容物温度を22℃以下で維持した。一旦完了したら、反応混合物を濾過し、モルホリン・HI塩を取り除き、フィルターケーキを2部分のメチレンクロライド（33.4kg）でリンスした。濾
液を水（100kg）で2回洗浄した。有機層を乾燥まで真空下で濃縮した。次いで、アセトン（100kg）を濃縮物に添加して、溶液を乾燥まで減圧下で濃縮した。アセトン（233.8kg）を濃縮物に添加して、続いてアセトン（100kg）中のシュウ酸（10kg）の溶液をゆっくり
添加した。生じるスラリーを約1時間還流した後、単離のために約3℃まで冷却した。生成物XIVaを濾過して、アセトン（66.8kg）でリンスして、40℃にて真空下で乾燥し、白からオフホワイトの固体（40kg、71%収率)を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．３５ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）， ４．６０－４．４０
（ｍ， ３Ｈ）， ４．１９ （ｑｕａｒｔｅｔｓ， ２Ｈ）， ４．００－３．９０
（ｍ， ４Ｈ）， ３．３５－３．１０ （ｍ， ７Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０－２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５－２．０５ （ｍ， １Ｈ），
１．３８ （ｄ， ６Ｈ）， １．２５ （ｔｒｉｐｌｅｔｓ， ３Ｈ）。

To a solution of (L)-thiazoleaminolactone XII (33.4 kg) in methylene chloride (89.5 kg) was added methylene chloride (150 kg) and absolute ethanol (33.4 kg). The contents temperature was then adjusted to about 10° C. followed by the slow addition of TMSI (78.8 kg) while maintaining the contents temperature below 22° C. and stirring until the reaction was judged complete. The contents temperature was adjusted to about 10°C followed by the slow addition of morpholine (49.1 kg) while maintaining the contents temperature below 22°C. Once complete, the reaction mixture was filtered to remove the morpholine.HI salt and the filter cake was rinsed with two portions of methylene chloride (33.4 kg). The filtrate was washed twice with water (100 kg). The organic layer was concentrated under vacuum to dryness. Acetone (100 kg) was then added to the concentrate and the solution was concentrated under reduced pressure to dryness. Acetone (233.8 kg) was added to the concentrate followed by the slow addition of a solution of oxalic acid (10 kg) in acetone (100 kg). The resulting slurry was refluxed for about 1 hour and then cooled to about 3°C for isolation. The product XIVa was filtered, rinsed with acetone (66.8 kg) and dried under vacuum at 40° C. to give a white to off-white solid (40 kg, 71% yield). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 7.00 (s, 1H), 6.35 (broad s, 1H), 4.60-4.40
(m, 3H), 4.19 (quartets, 2H), 4.00-3.90
(m, 4H), 3.35-3.10 (m, 7H), 3.00 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.15-2.05 (m , 1H),
1.38 (d, 6H), 1.25 (triplets, 3H).

Example 14 . Preparation of compound I:

水（66.0kg）中のL-チアゾールモルホリンエチルエステルオキサラート塩XIVa（35.6kg）の溶液に、メチレンクロライド（264kg）を添加し、続いて15重量%のKHCO₃溶液（184.8kg）をゆっくりと添加した。生じる混合物を約1時間撹拌した。層を分離して、有機層を
水（132kg）で洗浄した。有機層を乾燥まで真空下で濃縮した。水（26.5kg）を添加して
、内容物温度を約10℃に調整し、続いて45%のKOH溶液（9.8kg）をゆっくりと添加すると
共に、内容物温度を20℃以下に維持した。反応がHPLCによって完了したと判断されるまで、混合物を20℃以下にて撹拌した。反応混合物を乾燥まで真空下で濃縮して、乾燥まで減圧下でメチレンクロライド（各時132kg）と共に5回、共蒸発した。含水量がカールフィッシャー滴定によって＜4%となるまで、メチレンクロライド（132kg）との共蒸発を続けた
。さらなるメチレンクロライド（264kg）を添加して、内容物温度を-18℃から-20℃に調
整して、続いてモノカルバメート・HCl塩IXa（26.4kg）を添加した。生じる混合物を約1
時間-18℃から-20℃にて撹拌した。HOBt（11.4kg）を添加して、反応混合物を-18℃の遅い添加によって続かれた-20℃にて約1時間再び撹拌した。メチレンクロライド（396kg）
中のEDC・HCl（21.4kg）の予め冷却された溶液（-20℃）を反応混合物に添加すると共に
、内容物温度を-20℃以下にて維持した。反応が完了したと判断されるまで、反応混合物
を-18℃から-20℃にて撹拌した。内容物温度を約3℃に調整し、反応混合物を10重量%クエン酸水溶液溶液（290kg）でクエンチした。層を分離して、有機層を15重量%重炭酸カリウム溶液（467kg）および水（132kg）で一度洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、次いで無水エタノールと共に蒸発した。生成物Iをエタノール中の保存液として単離した（35.0kgの生成物、76.1%収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （^ｄＤＭＳＯ） δ ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， １Ｈ）， ７．２５－７．０２
（ｍ， １２Ｈ）， ６．６０ （ｄ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２－４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７－３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８－３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７－３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２２ （ｓｅｐｔｅｔｓ， １Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０－２．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３５－２．１０ （ｍ， ６Ｈ），
１．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．５０－１．３０ （ｍ， ４Ｈ）， １．３２ （ｄ， ６Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ） δ １８０．５４， １７４．， １６０．１， １５７．７， １５６．９， １５３．８， １４３．８， １４０．１， １４０．０， １３６．０， １３０．５３， １３０．４９， １２９．４， １２７．４， １２７．３， １１５．５， ６７．７， ５８．８， ５６．９， ５５．９， ５４．９， ５３．９， ５１．６， ４９．８， ４２．７， ４２．０， ３５．４， ３４．５， ３２．４， ３２．１， ２９．１， ２３．７。

To a solution of L-thiazole morpholine ethyl ester oxalate salt XIVa (35.6 kg) in water (66.0 kg) was added methylene chloride (264 kg) followed by 15 wt% _KHCO3 solution (184.8 kg) slowly. added. The resulting mixture was stirred for about 1 hour. The layers were separated and the organic layer was washed with water (132 kg). The organic layer was concentrated under vacuum to dryness. Water (26.5 kg) was added to adjust the content temperature to about 10°C, followed by the slow addition of 45% KOH solution (9.8 kg) while maintaining the content temperature below 20°C. The mixture was stirred below 20° C. until the reaction was judged complete by HPLC. The reaction mixture was concentrated in vacuo to dryness and co-evaporated five times with methylene chloride (132 kg each time) under reduced pressure to dryness. Co-evaporation with methylene chloride (132 kg) was continued until the water content was <4% by Karl Fischer titration. Additional methylene chloride (264 kg) was added to adjust the contents temperature to -18°C to -20°C followed by monocarbamate.HCl salt IXa (26.4 kg). about 1
Stir at -18°C to -20°C for hours. HOBt (11.4 kg) was added and the reaction mixture was stirred again at -20°C followed by slow addition at -18°C for about 1 hour. Methylene chloride (396 kg)
A pre-chilled solution (-20°C) of EDC.HCl (21.4 kg) was added to the reaction mixture while maintaining the contents temperature below -20°C. The reaction mixture was stirred at -18°C to -20°C until the reaction was judged complete. The contents temperature was adjusted to about 3° C. and the reaction mixture was quenched with 10 wt % aqueous citric acid solution (290 kg). The layers were separated and the organic layer was washed once with 15 wt% potassium bicarbonate solution (467 kg) and water (132 kg). The organic layer was concentrated under reduced pressure and then co-evaporated with absolute ethanol. Product I was isolated as a stock solution in ethanol (35.0 kg of product, 76.1% yield). ¹ H NMR ( ^d DMSO) δ 9.05 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.25-7.02
(m, 12H), 6.60 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.12-4.05 (m, 1H), 3.97- 3.85 (m, 1H), 3.68-3.59 (m, 1H), 3.57-3.45 (m, 4H), 3.22 (septets, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.70-2.55 (m, 4H), 2.35-2.10 (m, 6H),
1.75 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.50-1.30 (m, 4H), 1.32 (d, 6H). ¹³ C NMR (CD ₃ OD) δ 180.54, 174. , 160.1, 157.7, 156.9, 153.8, 143.8, 140.1, 140.0, 136.0, 130.53, 130.49, 129.4, 127.4, 127 .3, 115.5, 67.7, 58.8, 56.9, 55.9, 54.9, 53.9, 51.6, 49.8, 42.7, 42.0, 35.4 , 34.5, 32.4, 32.1, 29.1, 23.7.

Example 15 . Alternative Preparation of Urea XII:

式XIIの尿素はまた、下の工程a～dに記載しているように調製することができる。

Ureas of formula XII can also be prepared as described in steps ad below.

a. To a slurry of carbonyldiimidazole (8.5 g, 0.052 mol, 1.2 eq.) in tetrahydrofuran (100 g) is added triethylamine (6.6 g, 0.065 mol, 1.5 eq.) at about 10°C and the reaction temperature is was maintained at about 10°C. The pot temperature was maintained at about 10° C. and the resulting slurry was added in one portion along with the starting aminoisopropylthiazole diHCl (XVa, 10 g, 0.044 mol). Once the addition was complete, the pot temperature was warmed to ambient temperature and the reaction mixture was stirred at this temperature until the reaction was judged complete by HPLC (target: starting material < 1%). Once completed, the triethylamine HCl salt was filtered. The wet filter cake was washed with THF (80 kg) and the filtrate was concentrated under vacuum at about 40° C. and co-evaporated with ethyl acetate (50 kg). Ethyl acetate (20 kg) was added to the resulting slurry, then cooled to about 0° C. and stirred at this temperature for about 1 hour. The product was filtered and washed with heptane (20 kg). The filter cake was sucked dry on the filter under vacuum.

b. The above wet filter cake was slurried in tetrahydrofuran (80g) and the pot temperature was adjusted to about 0°C. To this slurry was slowly added tert-BuOK (6.9 g, 0.061 mol, 1.4 eq.) while maintaining the reaction temperature at about 0° C. followed by methyl iodide (8.7 g
, 0.061 mol, 1.4 eq.) was added at about 0°C. Once the addition was complete, the reaction mixture was allowed to warm to ambient temperature until the reaction was judged complete by HPLC (target: product ≧70%).
Stirred at this temperature. Once complete, the reaction mixture was adjusted to about 3° C. and stirred at this temperature for about 1 hour. The potassium iodide salt was filtered off and the filter cake was washed with THF (20g). The mother liquor containing the product was collected and carried on to the next step.

c. To the above mother liquor was added methyl iodide (18.6 g, 0.131 mol, 3 eq.) and the reaction mixture was warmed to about 35° C. until the reaction was judged complete by HPLC (target: starting material <1%, approximately 24 hours) and stirred at this temperature. Once complete, the reaction mixture was adjusted to ambient temperature and filtered. The product filter cake was washed with THF (20g). The filter cake was sucked dry on the filter under vacuum.

d. To the above wet filter cake was added THF (80 g) followed by portionwise addition of L-aminolactone XI (7 g, 0.038 mol, 0.9 eq.). To the resulting mixture was slowly added diisopropylethylamine (8.5g, 0.066mol, 1.5eq.) while maintaining the reaction temperature below 30°C. Once the addition was complete, the reaction temperature was adjusted to ambient and stirred until the reaction was judged complete by HPLC ( target : starting material < 1%, approximately 48 hours). Once complete, the reaction mixture was concentrated under vacuum to approximately 3 volumes with the bath temperature set to maximum (40° C.). The concentrate was then adjusted to ambient and methylene chloride (50 g) was added. The resulting organic solution was washed with a 20% citric acid solution (30g) and then water (30g). The aqueous layers were combined and back-extracted with methylene chloride (50 g). The organic layers were combined and concentrated under reduced pressure to approximately 3 volumes with the bath temperature set to ≤40°C. Concentration was repeated until the KF limit was met (target: KF≦0.5%). Once the KF limit was met, product XII was released as a stock solution in methylene chloride (5.8 g, 45% yield). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 7.02 (s, 1H),
4.55-4.41 (m, 4H), 4.27 (m, 1H), 3.29 (septets, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 2 .20 (m, 1H), 1.38 (d, 6H).

All publications, patents and patent documents are herein incorporated by reference as if individually incorporated by reference. The invention has been described in terms of various specific and preferred embodiments and techniques. However, it should be understood that many variations and modifications may be made while remaining within the spirit and scope of the invention.

Claims (1)

Compounds described herein, compositions containing them, methods of preparing or using them, and the like.