KR100649457B1 - 은행잎 추출물을 포함하는 주사용 조성물 및 그 제조방법 - Google Patents

은행잎 추출물을 포함하는 주사용 조성물 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 은행잎 추출물을 포함하는 주사용 조성물 및 그 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 뇌허혈증, 뇌말초혈관색전증 및 각종 저산소증에 대하여 예방 및 치료효과를 가지는 은행잎 추출물에 완충제 및 안정제로서 트로메타민과 염화나트륨을 포함하는 은행잎 추출물 함유 주사용 조성물에 것이다. 본 발명의 주사용 조성물은 수용액 상에서 은행잎 추출물의 용해도와 안정성을 증가시킴으로써 장기간의 보존이 가능하며, 주사액의 pH를 정맥 내의 pH 환경과 유사하게 만들어 정맥 주사 시 발생할 수 있는 이물감과 통증을 최소화 할 수 있는 주사용 조성물이다.
주사제, 은행잎 추출물, 트로메타민, 혈관확장, 혈류촉진, 침전, pH

Description

은행잎 추출물을 포함하는 주사용 조성물 및 그 제조방법 {INJECTABLE COMPOSITION COMPRISING GINKGO BILOBA LEAF EXTRACT AND MANUFACTURING METHOD THEREOF}
도 1은 본 발명에 따른 주사액을 점적하였을 때, 고양이의 유막 동맥 직경의 확장율(%)을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명에 따른 주사액을 점적하였을 때, 평균 혈압의 증가율(%)을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 3와 4는 각각 본 발명에 따른 주사액을 점적하였을 때, PaCO2 , PaO2를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
본 발명은 은행잎 추출물을 포함하는 주사용 조성물 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 은행잎 주사액의 완충제 및 안정제로서 트로메타민과 염 화나트륨을 채택함으로써, 은행잎 추출물의 물에 대한 용해도가 높고, 동시에 통상적인 저장 조건 하에서 연장된 기간 동안 침전의 발생이 억제되며, pH가 안정하게 유지되는 주사용 조성물에 관한 것이다.
일반적으로 은행잎 추출물은 혈관확장작용 및 혈류촉진작용에 의하여 말초혈류 및 뇌혈류량을 현저히 증가시키고 조직 내의 ATP 농도를 증가시키며 세포내의 에너지 대사를 촉진시키는 것으로 알려져 있으며(Rapin & Le Poncin Lafitte, 1979), 뇌허혈증, 뇌말초혈관색전증 및 각종 저산소증에 대하여 탁월한 예방 및 치료작용이 있는 것으로 알려져 있다 (Le Poncin Lafitte et al., 1980 : Larsen et al., 1978 : Chatterjee & Gabard, 1981). 이러한 효능 때문에 은행잎 추출물은 현재 의약품으로 널리 사용되고 있다.
그러나, 은행잎 추출물은 알콜 등의 유기용매에는 쉽게 용해되나 물에 대한 용해도는 상당히 낮은 결점이 있다. 이 때문에 은행잎 추출물을 정제나 캡슐제 등으로 제제화하는 데에는 별다른 문제가 없으나 액제나 주사제로 할 경우에는 심각한 문제가 발생되었다.
특히 주사제의 경우 알콜 등의 유기용매를 포함하는 것은 바람직하지 않으며 단순히 수용액으로 주사제를 제조할 경우에는 은행잎 추출물의 낮은 용해도 때문에 침전이 생길 우려가 있고 이것을 인체에 주사 시에는 혈관폐색증 등의 치명적인 부작용을 야기할 수 있다.
이러한 문제를 해결하기 위하여 일본 특허공개소 63-295372호에서는 폴리덱스트로오스를 이용하여 은행잎 추출물을 물에 용해시키는 방법을 제안하였다. 그러 나 이 방법에 의해서는 은행잎 추출물의 농도를 0.04 ~ 0.2 % 정도의 희박한 용액으로 제조할 수밖에 없기 때문에 원하는 치료효과를 얻기 위해서는 다량을 주사해야 하는 결점이 있다.
또한, 솔비톨이나 만니톨 같은 단당류의 알콜을 이용하여 은행잎 추출물을 물에 용해시키는 방법도 제안되었으나, 이것은 대한민국 특허출원 제90-22183호에서 이미 지적된 바와 같이 실제로 고농도의 안정한 수용액을 얻기 힘들다.
또한, 대한민국 특허출원 제1990-22183호에는 아민류나 아미노산류 또는 제4급 질소함유 화합물을 사용하여 은행잎 추출물 함유 수용액을 제조하는 방법이 제안되었다. 그러나 이들 중 상당수의 화합물은 주사제에 적용 시 독성 등의 안정성이 확립되어 있지 못하고, 설사 안정성이 확립되어 있다 하더라도 그 성분이 별도의 약리활성을 가지고 있는 경우에는 은행잎 추출물과의 복합처방이 곤란하다는 문제가 있다. 더불어 이 방법에서는 수용액을 장기간 보존하는 경우 발생하는 침전생성 등의 물리적인 안정성만이 고려되었을 뿐이고 은행잎 추출물 중의 유효성분에 수용액 상에서 변질되어 함량이 저하되는 문제점은 고려하지 않았다.
대한민국 특허출원 제1991-0025853호에는 은행잎 추출물에 용해 속도 증진제를 첨가하고 증류수에 용해시킨 후 냉동감압 농축하여 분말을 제조한 다음 이 분말을 사용자가 직접 알칼리수용액으로 용해하여 사용하는 방법이 제안되었다. 그러나 이 방법은 사용자가 직접 용제에 녹여야 하는 불편이 따르고, 이 역시 분말 형태의 안정성만을 고려했을 뿐 용제에 용해된 주사액의 안정성 대해서는 고려되어 있지 않다.
상기 대한민국 특허출원 제1991-0025853호에 기재된 바와 같이 은행잎 추출물의 물에 대한 용해도는 pH에 따라서 크게 차이가 발생한다. 즉, pH가 6.5이상일 때 용해도가 증가하며 액성이 알칼리로 갈수록 용해도는 더욱 높아지고 시간이 경과하여도 침전이 발생하지 않는다. 따라서 은행잎 추출물 수용액의 pH를 가급적 높게 유지하면 침전의 발생을 막고 혈관폐색증 등의 치명적인 부작용을 방지할 수 있다.
상술한 은행잎 추출물의 용해도 문제를 해결하기 위하여 본 발명자들은 끊임없는 연구를 거듭한 결과, 은행잎 추출물에 트로메타민과 염화나트륨을 첨가하고 잔량으로서 주사용수를 사용할 경우, 은행잎 추출물의 용해도 문제가 해결된다는 것에 착안하여, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 은행잎 추출물의 물에 대한 용해도의 문제가 없고, 은행잎 추출물의 주요 유효성분 중 하나인 총 깅고플라본배당체(이하 GFG라 한다)의 안정성이 우수하며, 동시에 주사에 편리한 수용액의 형태를 갖는 은행잎 추출물을 이용한 주사용 조성물과 그 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 은행잎 추출물, 트로메타민, 염화나트륨 및 잔량의 주사용 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 주사용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상온에서 트로메타민과, 염화나트륨을 주사용 물에 용해시키는 제1단계; 상기 제1단계를 통해 얻어진 혼합물에 pH 조절제를 사용하여 pH를 8.0 ~ 9.0으로 조절하는 제2단계; 은행잎 추출물을 첨가하여 녹이는 제3단계; pH 조절제를 사용하여 pH를 7.0 ~ 7.5로 조정하는 제4단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 은행잎 추출물 함유 주사용 조성물의 제조방법을 제공한다.
종래의 은행잎 추출물 주사액은 은행잎 추출물의 용해를 돕기 위해 알콜 등의 유기 용매를 용해보조제로 사용하거나, pH를 높여 은행잎 추출물의 용해도를 높이는 등의 처리를 하였으나, 이러한 주사액이 체내에 투입될 경우 이물감과 통증을 수반하는 등의 부작용이 우려되는 문제가 있었다. 이를 해결하기 위해, 본 발명은 주사액에 사용되는 은행잎 추출물의 용해도 문제를 해결하기 위하여, 트로메타민, 염화나트륨 성분을 완충제 및 안정제로서 채택하고 있다.
좀 더 상세히 설명하면, 체내의 적정한 pH 범위는 7.35 ~ 7.45인데, 주사액의 pH가 7.5 이상이 되면 정맥주사 시 이물감과 통증을 수반할 수 있고, 은행잎은 pH가 높을 수록 용해도가 향상되는 특징이 있기 때문에, 주사액에 사용되는 은행잎 추출물이 장기간 보관 시에도 석출되지 않고, 높은 pH로 인체에 부작용을 주지 않도록, 용해도의 문제가 없는 범위 내에서의 pH값이 안정적으로 유지되는 것이 필요하다.
본 발명은 은행잎 추출물의 최대 안정성을 위해 7.0 ~ 7.5의 알칼리 pH 값이 안정적으로 유지되는데, 이는 트로메타민과 염화나트륨을 함께 사용함으로써 달성된다.
트로메타민과 염화나트륨은 미합중국 약전(U.S. Pharmacopeial Convention 28, Rockville, MD 20852, p.1997 및 p.1779)에 각각 기술되어 있는데, 아직 주사액의 버퍼로서의 용도로 사용된 바 없다. 본 발명에서는 상기 성분을 은행잎 추출물의 완충제와 안정제로 채택하고 있는데, 이를 통해 상기 은행잎 추출물 용해도 문제와 pH 값의 문제가 동시에 해결되게 되었다. 본 발명에 의할 경우, 부작용이 우려되는 알콜 등의 유기용매를 용해 보조제로서 사용하지 않고도 은행잎 추출물의 주사용 수용액의 제조가 가능하다.
본 발명이 갖는 은행잎 추출물, 트로메타민과 염화나트륨으로 구성되는 신규한 주사액 조성이 갖는 pH 완충 작용은, 장기간 저장하여도 pH 표류(drift)에 따른 침전 및 찌꺼기의 형성을 막아 유효기간의 연장을 가능하게 한다.
더불어, 본 발명은 은행잎 추출물의 주요 유효성분 중 하나인 GFG의 수용액 중에서의 안정성을 향상시키는 작용을 보인다.
본 발명의 주사액 조성물에서 은행잎 추출물의 함량은 0.2 w/v % 내지 0.7 w/v %가 바람직하다. 본 발명에서 은행잎 추출물의 농도가 0.2 w/v % 보다 작을 경우 원하는 치료효과를 얻기 위해 과량을 투여해야 하는 문제가 있고, 0.7 w/v % 보다 클 경우 용해도가 잘 되지 않는 문제가 있다. 은행잎 추출물의 제조방법에는 특별한 제한이 없다.
본 발명에서 사용되는 트로메타민의 함량은 0.3 w/v % 내지 1.5 w/v %가 바람직하다. 상술한 바 있듯이, 트로메타민은 pH가 7.0 내지 7.5의 소정 범위를 유지하고 또한 장기간 보존하여도 안정적으로 유지되기 위해, 필요한 충분한 양으로 존 재해야하는데, 트로메타민이 0.3 w/v% 미만인 경우에는 용해도 저하로 침전이 발생될 우려가 있고, 1.5 w/v% 보다 많을 경우에는 정맥주사 시 이물감과 통증을 수반할 수 있는 문제가 있다.
본 발명에서 트로메타민과 함께 사용되는 염화나트륨의 함량은 0.45 w/v % 내지 0.85 w/v%가 바람직하다. 염화나트륨은 완충액 조제에 사용되는 염으로서 트로메타민과의 상호작용으로 pH 완충작용을 보조하며, 본 발명의 조성물이 체내 삼투압과 동일한 삼투압을 유지할 수 있게 한다. 염화나트륨은 상기 조성물이 등장(isotonic)이 되도록 하기에 충분한 양으로 존재해야하며, 반응식을 고려할 때 0.45 w/v % 내지 0.85 w/v %의 범위를 가질 때 체내 삼투압 범위 내로의 조절이 가능하다.
본 발명에서는 pH를 조절하기 위하여, pH조절제 성분을 포함할 수 있다. pH조절제는 염산 또는 수산화나트륨를 사용할 경우, 부산물인 염이 형성될 우려가 없다는 장점이 있다. 특히 염산 3.3~3.7 w/v %, 수산화나트륨 3.7~4.3 w/v %가 바람직하다.
본 발명의 또다른 일 태양으로서, 본 발명은 상온에서 트로메타민과, 염화나트륨을 주사용 물에 용해시키는 제1단계; 상기 제1단계를 통해 얻어진 혼합물에 pH 조절제를 사용하여 pH를 8.0 ~ 9.0으로 조절하는 제2단계; 은행잎 추출물을 첨가하여 녹이는 제3단계; pH 조절제를 사용하여 pH를 7.0 ~ 7.5로 조정하는 제4단계;를 포함하는 은행잎 추출물 함유 주사용 조성물의 제조방법을 제공한다.
상기 제1단계는 트로메타민과, 염화나트륨을 주사용 물에 넣고 상온에서 5~20분 동안 완전히 용해시키는 단계이다. 이때 물의 사용량은 최종 배치의 약 75 ~ 85 (v/v)%를 사용하는 것이 바람직하다.
상기 제2단계는 pH조절제를 사용하여 주사액의 pH를 8.0 ~ 9.0으로 조절하는 단계이다. 본 발명에서는 pH의 조절을 2단계로 구분하여 처리하고 있는데, 본 단계에서의 pH를 높게 조절한 것은 다음 단계에서 투입될 은행잎 추출물의 용해도를 높이기 위해서이다.
상기 제3단계는 은행잎 추출물을 첨가하여 녹이는 단계이다. 제2단계에서 얻어진 주사액에 은행잎 추출물을 넣고, 상온에서 20~40분 동안 충분히 교반시킨다.
상기 제4단계는 pH 조절제를 사용하여 pH를 7.0 ~ 7.5로 조정하는 단계로서, 상술한 바 있듯이 인체에 부합하는 pH값을 갖도록 pH를 조절하는 것이다.
마지막으로, 잔량으로서 물을 추가하여 부피를 100 %로 함으로써, 은행잎 추출물을 포함하는 주사액을 제조할 수 있다.
이하 바람직한 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 기술 사상을 더욱 명확히 하고자 함이지, 본 발명의 기술 사상을 하기 실시예에 한정하고자 하는 것은 아니다.
[실시예1]
은행잎 추출물의 제조
건조 은행잎 100 kg을 60 w/w % 아세톤 수용액 380 L로 약 55 ℃에서 환류 추출한 후 냉각 여과하고 사염화탄소로 층 분리하여 사염화탄소에 녹은 층을 제거 시켰다. 여액에 암모늄설페이트 35 kg을 가하여 용해시킨 후 메칠에칠케톤(이하 MEK라 한다.) 35 L를 가하고 잘 저어준 다음 MEK-아세톤층을 분리했다. 이 층에 암모늄설페이트 26 kg을 가하고 교반, 정치시켜서 고형물을 제거하고 여액을 잔사량이 20 ~ 60 w/w %가 되게 감압, 농축시켰다. 농축액을 최종 농도가 잔사량의 10 %가 되게 50 % 에탄올 용액으로 용해하고 수산화납 현탄액 10 L를 질소하에서 교반시키면서 적가시켜서 형성된 담갈색 침전물을 제거했다. 여액을 1/2 가량 감압 농축시킨 후 암모늄설페이트 10 kg과 MEK 8 L를 가하고 교반, 정치시켜서 유기용매 층을 분리하고 물층을 MEK로 더 추출한 후 유기용매 층과 합하고 망초 0.8 kg을 가하여 탈수시킨 후 감압 건조시켰다. 잔사를 에탄올 15 L에 용해시킨 후 12 시간 방치시켜서 생성된 침전물을 제거하고 여액을 50 ℃에서 함수율이 5 % 미만이 되도록 감압 건조시켰다. 건조된 덩어리를 분쇄하여 약 1.2 kg의 은행잎 추출 분말을 얻었다. 이때, 은행잎 추출물 1 mg은 총 깅고플라본배당체 약 0.24 mg을 함유하였다.
벌크 용액의 제조
약 80 %의 최종 배치 부피에 상당하는 주사용 물을 스테인레스 스틸 혼합 탱크에 첨가했다. 주사용 물을 수온이 25 ~ 30 ℃에 도달될 때까지 질소로 스퍼징 시켰다. (생성물을 보호하기 위해 공정 전체에 걸쳐 질소를 이용해 연속적으로 스퍼징 시켰다). 상온에서 트로메타민과, 염화나트륨을 주사용 물에 용해시키고 나서 pH를 염산 또는 수산화나트륨을 사용하여 8.0 ~ 8.2로 조절했다. 여기에 은행잎 추출물을 첨가하여 녹인 후 pH를 다시 체크하고 필요하면 염산 또는 수산화나트륨을 사용하여 7.2 ~ 7.4로 조절했다. 질소로 스퍼징된 주사용 물로 배치를 20 리터의 최종 부피로 만들었다.
멸균 여액 및 여과 생성물의 조제
벌크 용액을 0.45 ㎛ 여과 카트리지를 포함하는 첫 번째 단계의 예비 여과 장치로 여과한 다음, 미리 멸균된 0.2 ㎛의 두 번째 단계 카트리지에 통과시켜 멸균 여액을 얻었다. 벌크의 멸균 여액을 클래스 100 충전 영역으로 옮기고, 여기서 이 용액은 측정된 투여량을 앰플에 분사하는 충전 바늘로 공급된다. 5 mL 황갈색 유리 앰플에 멸균 여액 5.3 mL를 충전했다. 모든 앰플은 밀봉 전에 질소를 이용해 상부 간격의 블랭킷을 받게 되고, 앰플은 가스 불꽃에 의하여 열 밀봉했다.
[표 1. 실시예1의 성분]
Figure 112005071342826-pat00001
[실시예 2]
하기 표 2에 나타난 바와 같이, 은행잎 추출물의 함량이 0.7 w/v %인 것을 제외하고는 실시예 1에서 기술된 바와 같은 방법으로 제조했다.
[표 2. 실시예2의 성분]
Figure 112005071342826-pat00002
[실시예 3]
하기 표 3에 나타난 바와 같이, 은행잎 추출물과 트로메타민의 함량이 각각 0.70 w/v %, 1.20 w/v %인 것을 제외하고는 실시예 1에서 기술된 바와 같은 방법으로 제조했다.
[표 3. 실시예3의 성분]
Figure 112005071342826-pat00003
[비교예 1]
실시예 1 내지 3과 비교하기 위해 하기 표 4에 나타난 바와 같이 트로메타민 및 염화나트륨을 제외하고는 실시예 1과 같은 조성물을 실시예 1에서 기술된 바와 같은 방법으로 제조했다.
[표 4. 비교예1의 성분]
Figure 112005071342826-pat00004
[비교예 2]
스테인레스 스틸 혼합 탱크에 용해보조제인 에탄올 3 w/v %와, 은행잎 추출물 0.35 w/v %를 넣고 녹였다. 미리 수온이 25 ~ 30 ℃에 도달될 때까지 질소로 스퍼징 시킨 주사용 물을 최종 배치 부피의 약 80 %까지 넣고 나서 pH를 염산 또는 수산화나트륨을 사용하여 7.2 ~ 7.4로 조절했다. 질소로 스퍼징된 주사용 물로 배치를 20 리터의 최종 부피로 만들었다.
[비교예 3]
스테인레스 스틸 혼합 탱크에 공지의 용해보조제인 에탄올 3 w/v %와, 은행 잎 추출물 0.35 w/v %를 넣고 녹였다. 미리 수온이 25 ~ 30 ℃에 도달될 때까지 질소로 스퍼징시킨 주사용 물을 최종 배치 부피의 약 80 %까지 넣고 나서 안정제인 D-소르비톨 4 w/v %를 넣은 다음 pH를 염산 또는 수산화나트륨을 사용하여 7.2 ~ 7.4로 조절했다. 질소로 스퍼징된 주사용 물로 배치를 20 리터의 최종 부피로 만들었다.
[시험예 1] 고양이의 유막동맥에 대한 실시예 1 내지 3의 점적주사 효과
1.75 ~ 2.9 Kg의 고양이 24 마리를 가지고 시험하였다. 넴부탈(Nembutal) 30 mg/Kg을 근육 주사하여 마취시키고 파뷸론(Pavulon) 0.06 mg/Kg을 투여하여 이완시켰다. 고양이 기관 내에 튜브를 장치한 후에 산화질소(nitrous oxide)와 산소를 3:1로 혼합하여 순환장치(respirater)로 환기시켰다.
평균혈압을 계속 측정할 수 있도록 폴리비닐클로라이드 카테터(PVC catheter)를 하행 대동맥 내에 장치하였다. 평균 혈압은 Hillige 1214 electromanometer system과 Satham P23 dB pressurre transducer를 이용하여 측정하였다.
혈중 가스를 측정하기 위해 혈액을 채취할 수 있도록 두 번째 대퇴동맥에 카테터를 장치하였다. 혈중가스는 AVL gas analyser를 사용하여 측정하였다. 하대정맥에 장치한 카테터를 통하여 탄산수소나트륨 용액을 주입하여 대사성 산성증을 방지하였다. 체온은 37 ~ 38 ℃로 유지시켰고 Philips systemem을 이용하여 ECG(elecrocardiogram)와 맥박을 기록하였다.
고양이의 두골을 고정시킨 후 두정지역의 뼈를 관통하는 직경 10 mm의 구멍을 만드는데 경막은 지나쳐 가며 양극성 미체응고법으로 지혈시켰다. 두골창을 현미경 슬라이드로 덮고 유상동맥의 직경을 측정하였다.
평균혈압, PaCO2, PaO2가 일정한 수준에 이르고 동맥직경 측정이 안정된 후에 주사를 시작하였다. 실시예 1 내지 3을 각각 은행잎 추출물로서 0.3 mg/Kg/min가 되도록 고양이 6마리에게 60분까지 점적주사하였다. 6마리로 구성된 대조군에서는 유막미세순환을 실시예와 비슷하게 60 ~ 70분간 관찰하였다. 대조액으로서 염화나트륨용액을 실시예와 같은 방법으로 점적주사하였다.
하기 표 5는 10분 간격으로 측정한 동맥 직경의 확장율(%)을 나타낸다. 휴식시의 절대동맥직경은 19 ~ 92 ㎛ (평균 68.3 ± 5.0)인데 그 변화가 매우 다양하기 때문에 휴식시의 동맥직경에 대비한 변화율을 %로 표시하였다. 실시예 1 내지 3의 점적주사 후 60분이 경과하였을 때, 동맥직경의 확장율은 평균 21.3 %에 이르렀다. 20분과 30분 이후로는 각각 7.1 %와 10.2 %로 증가되었고 유의성은 매우 높았다(P < 0.0005).
정맥주사가 끝난 후 10 분간 더 관찰하였을 때 동맥확장이 26 %까지 계속된 것으로 나타났다. 휴식시의 동맥직경 변화는 70 ㎛ 이상과 70 ㎛이하인 것의 차이가 작아 유의성이 없었다.
하기 표 5로부터 본 발명에 따른 주사제는 은행잎 추출물의 농도가 0.7 w/v %의 고농도가 되어도 혈관폐색증 등의 부작용없이 통상적인 저농도의 주사제와 동 일한 약리 효과를 나타내는 것을 알 수 있다.
[표 5. 동맥직경의 확장율 (%) 측정 결과]
Figure 112005071342826-pat00005
하기 표 6은 10분 간격으로 측정한 평균 혈압 증가율(%)을 나타낸다. 처음의 혈압은 평균 119.8 ± 7.2 mmHg이었다. 60 분간의 점적 주사 기간 동안에 평균 4.8 %의 증가가 있었으나 40 분 째에서의 증가는 뚜렷하지 않았다. 정맥주사가 끝난 후 10 분간 더 관찰하였을 때 평균 혈압이 5.5 % 까지 증가한 것으로 나타났다. 대조군 관찰에서 나타난 평균 혈압 변화는 유의성이 없었다.
[표 6. 평균 혈압 증가율(%) 측정 결과]
Figure 112005071342826-pat00006
하기 표 7은 10분 간격으로 측정한 PaCO2를 보여주고 있다. 실시예 1 내지 3과 대조군 모두에서 안정적으로 28 ~ 31 mmHg를 유지하였다.
[표 7. PaCO2 측정 결과]
min 실시예 1 (mmHg) 실시예 2 (mmHg) 실시예 3 (mmHg) 대조군 (mmHg)
0 28 28 29 28
10 29 30 30 29
20 30 30 31 28
30 31 31 30 29
40 29 29 29 30
50 30 28 29 30
60 28 30 31 29
하기 표 8는 10분 간격으로 측정한 PaO2를 보여주고 있다. 실시예 1 내지 3과 대조군 모두에서 98 ~ 105 mmHg를 유지하였다.
[표 8. PaO2 측정 결과]
min 실시예 1 (mmHg) 실시예 2 (mmHg) 실시예 3 (mmHg) 대조군 (mmHg)
0 102 103 102 100
10 102 103 100 105
20 99 98 98 101
30 99 100 99 98
40 101 99 100 99
50 102 101 102 100
60 103 103 104 101
[시험예 2. 성상에 관한 안정성 시험]
실시예 1 내지 3 및 비교예 1, 2를 가지고 다음 조건에 따라 성상의 변화 여부를 육안으로 관찰하였다.
실 온 : 20 ~ 30 ℃
가 속 : 40 ℃, 상대습도 75 %
[표 9. 성상 변화 측정]
Figure 112005071342826-pat00007
상기 표 9에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1 내지 3은 실온 및 가속조건 모두에서 눈에 띄는 성상의 변화가 관찰되지 않았다. 다만, 실시예 2의 가속 실험 결과는 12개월째에 갈색으로 변하는 현상이 나타났고 이를 실시예 3과 비교해 볼 때, 은행잎 추출물에 비례하여 트로메타민의 양이 증가하면, 제제의 안정성이 향상되는 것을 알 수 있다.
[시험 예 3. pH 변화 관한 안정성 시험]
실시예 1 내지 3 및 비교예 1, 2를 가지고 시험 예 2에 기재된 조건에 따라 pH 변화에 관한 안정성 시험을 하였다. pH meter는 Metrohm 691 pH meter를 사용하였으며, 측정 전 보정을 통해 오차를 최소화 하였다.
[표 10. pH 변화 측정]
실시예 1 실시예 2 실시예 3 비교예 2 비교예 3
실 온 가 속 실 온 가 속 실 온 가 속 실 온 가 속 실 온 가 속
초 기 7.30 7.33 7.39 7.37 7.33 7.35 7.35 7.32 7.34 7.31
1 주 7.36 7.28 7.25 7.25 7.20 7.35 7.21 7.15 7.21 7.25
2 주 7.27 7.38 7.30 7.35 7.22 7.23 7.07 6.90 7.18 7.14
3 주 7.26 7.37 7.36 7.40 7.38 7.39 7.05 6.61 7.15 7.12
4 주 7.20 7.33 7.28 7.40 7.20 7.30 7.18 6.53 7.15 7.10
5 주 7.37 7.37 7.31 7.38 7.29 7.30 6.91 6.39 7.23 7.25
2 개월 7.38 7.37 7.24 7.37 7.39 7.25 6.95 6.27 6.92 6.86
4 개월 7.34 7.40 7.22 7.21 7.38 7.21 6.88 6.18 6.80 6.56
6 개월 7.39 7.40 7.38 7.40 7.20 7.40 6.58 6.09 6.65 6.21
8 개월 7.37 7.37 7.27 7.38 7.39 7.22 6.55 6.07 6.61 5.95
12 개월 7.39 7.37 7.35 7.20 7.24 7.21 6.45 6.02 6.48 5.91
상기 표 10에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1 내지 3은 실온 및 가속조건 모두에서 비교예 2, 3에 비해 pH의 변화가 거의 관찰되지 않았으며, 이로부터 본 발명의 조성물이 종래의 조성물에 비해 더 우수한 안정성을 나타낸다는 것을 알 수 있다.
또한, 실시예 1 내지 3의 pH 측정결과 대부분 정맥 내의 pH 환경과 유사한 7.3 ~ 7.45 사이의 값을 나타내어 정맥 주사 시 이물감과 통증을 최소화할 것으로 기대할 수 있다.
[시험 예 4. 침전 형성에 관한 안정성 시험]
실시예 1 내지 3 및 비교예 2, 3를 가지고 시험 예 2에 기재된 조건에 따라 앰플 내부의 침전 형성 여부를 육안으로 관찰하였다.
[표 11. 침전 형성 여부 측정]
실시예 1 실시예 2 실시예 3 비교예 2 비교예 3
실 온 가 속 실 온 가 속 실 온 가 속 실 온 가 속 실 온 가 속
초 기 x x x x x x x x x x
1 주 x x x x x x x x x x
2 주 x x x x x x x x x x
3 주 x x x x x x x x x x
4 주 x x x x x x x o x x
5 주 x x x x x x x o x x
2 개월 x x x x x x o o x x
4 개월 x x x x x x o o x x
6 개월 x x x x x x o o x o
8 개월 x x x x x x o o o o
12 개월 x x x o x x o o o o
상기 표 11에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1 내지 3은 실온 및 가속조건 모두에서 비교예 1, 2에 비해서 침전의 형성이 거의 관찰되지 않았으며, 실시예 2 내지 3으로부터 별도의 용해보조제를 사용하지 않고도 종래의 조성물보다 안정한 고농도의 은행잎 추출물 수용액을 얻을 수 있으고, 이러한 고농도의 제제 덕분에 소량만으로도 원하는 치료효과를 얻을 수 있다.
[시험예 5. 총 깅고플라본배당체의 안정성 시험]
실시예 1 내지 3을 가지고 다음에 기재된 방법에 따라 은행잎 추출물의 주요한 유효성분 중 하나인 총 깅고플라본배당체(GFG)의 함량 변화를 측정하였다.
5 앰플 이상의 내용물을 취해 모으고, 은행잎 추출물 35 mg에 해당하는 양을 정밀하게 취하여 50 mL 플라스크에 넣고 1.5 M 염산 6 mL를 가한 후 메탄올로 표선을 맞춘 다음 이 액을 밀봉하여 25분간 가수분해하여 검액으로 하였다. 따로 퀴르세틴, 캠페롤 및 이소람네틴 표준품 각각 1.5 mg 씩을 취하여 50 mL 플라스크에 넣고 메탄올로 표선을 맞추여 표준액으로 하였다. 검액 및 표준액을 가지고 GFG의 함량을 다음 조건에 따라 HPLC로 분석하였다.
ㆍ칼럼 : Hypersil C18
ㆍ이동상 : 메탄올 : 물 : 초산 = 50 : 50 : 1
ㆍ감도 : 0.2 Aufs
[표 12. 총 깅고플라본배당체의 함량 측정]
실시예 1 실시예 2 실시예 3
실 온 가 속 실 온 가 속 실 온 가 속
초 기 8.40 8.45 8.41 8.38 8.38 8.37
1 개월 8.41 8.34 8.41 8.34 8.44 8.35
2 개월 8.39 8.45 8.46 8.46 8.42 8.44
4 개월 8.42 8.41 8.38 8.46 8.39 8.37
6 개월 8.35 8.41 8.42 8.36 8.39 8.46
8 개월 8.46 8.34 8.34 8.43 8.43 8.34
12 개월 8.34 8.37 8.34 8.39 8.36 8.42
상기 표 12에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1 내지 3은 실온 및 가속조건 모두에서 특별한 안정제를 넣지 않고도 총 깅고플라본배당체의 함량이 안정적으로 유지되며 눈에 띄는 변화가 관측되지 않았다. 이로부터 본 발명의 조성물이 은행잎 추출물의 용해도를 향상시킬 뿐만 아니라 우수한 장기보존 안정성을 갖는다는 것을 알 수 있다.
상기 실시예를 통해 본 발명이 보다 상세히 설명되었다. 그러나, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기에서 설명된 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 여러가지 치환, 부가 및 변형이 가능할 것임은 당연한 것으로, 이러한 변형된 실시 형태들 역시 아래 특허청구범위에 의하여 정하여지는 본 발명의 보호범위에 속하는 것으로 이해되어야 할 것이다.
이상에서 살펴본 바와 같이 본 발명에 의한 조성물은 유기용매와 같은 용해보조제나 독성이 우려되는 안정제를 첨가하지 않고도 은행잎 추출물의 물에 대한 우수한 용해도를 제공하여, 장기보존에 따른 침전 및 이물질의 형성을 막고, pH 변화를 최소화하면서 체내 pH 환경과 유사한 범위 내에서 보관기간동안 유지된다. 또한 본 발명에 따른 주사액 조성물은 은행잎 추출물의 유효성분 중 하나인 GFG에 대한 우수한 안정성을 보이는 장점이 있다.

Claims (8)

  1. 은행잎 추출물, 트로메타민, 염화나트륨 및 주사용 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 주사용 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 은행잎 추출물의 농도가 0.2 w/v % 내지 0.7 w/v %이고, 상기 트로메타민의 농도는 0.3 w/v % 내지 1.5 w/v %이며, 상기 염화나트륨의 농도는 0.45 w/v % 내지 0.85 w/v %인 것을 특징으로 하는 주사용 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 조성물의 pH가 7.0 ~ 7.5인 것을 특징으로 하는 주사용 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, pH를 상기 범위 내의 값으로 조절하기 위한 pH 조절제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 주사용 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 pH 조절제는 염산 또는 수산화나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 주사용 조성물.
  6. 은행잎 추출물을 포함하는 주사용 조성물의 제조방법에 있어서
    상온에서 트로메타민과, 염화나트륨을 주사용 물에 용해시키는 제1단계; 상기 제1 단계를 통해 얻어진 혼합물에 pH 조절제를 사용하여 pH를 8.0 ~ 9.0으로 조절하는 제2단계; 은행잎 추출물을 첨가하여 녹이는 제3단계; 및 pH 조절제를 사용하여 pH를 7.0 ~ 7.5로 조정하는 제4단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 은행잎 추출물 함유 주사용 조성물의 제조방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 pH 조절제는 염산 또는 수산화나트륨 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 은행잎 추출물 함유 주사용 조성물의 제조방법.
  8. 제 6 항에 있어서, 상기 은행잎 추출물의 농도가 0.2 w/v % 내지 0.7 w/v %이고, 트로메타민 및 염화나트륨의 농도가 각각 0.3 w/v % 내지 1.5 w/v % 및 0.45 w/v % 내지 0.85 w/v %인 것을 특징으로 하는 은행잎 추출물 함유 주사용 조성물의 제조방법.
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