KR100636948B1 - 트로포엘라스틴 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 트로포엘라스틴 유도체, 및 이 유도체의 변이체에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 본 발명의 유도체와 변이체의 하이브리드 분자 및 발현 생성물을 제공한다. 추가로, 본 발명의 유도체, 변이체, 발현 생성물 및 하이브리드 분자를 포함하는 포뮬레이션, 가교결합된 작제물 및 이식체를 제공한다. 또한, 본 발명의 유도체, 변이체, 발현 생성물 및 하이브리드 분자의 용도를 제공한다.
Description
본 발명은 사람 트로포엘라스틴의 유도체 및 이들의 변이체, 이러한 유도체와 변이체의 아미노산 서열을 엔코딩하는 유전자 작제물, 및 상기 유도체와 변이체의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 유도체는 엘라스틴 유사 특성 또는 거대분자 결합 특성을 갖는다.
전형적으로 두가지 유형의 교차 도메인으로 구성되는 것으로 여겨지는 다양한 형태의 트로포엘라스틴이 존재한다; 이들은 소수성 아미노산(탄성을 유도)이 풍부하며, 리신 잔기(가교결합 형성을 유도)가 풍부하다. 소수성 및 가교결합 도메인은 분리된 엑손에서 엔코딩된다(Indik et al 1987).
사람 트로포엘라스틴의 26 A 영역은, 리신이 존재하지 않기 때문에, 엘라스틴 가교결합 형성에 참여하지 않는다는 점에서 트로포엘라스틴 도메인중 독특하다. 게다가, 이러한 영역은 세린 풍부 도메인이고, 소수성 스트레치(stretch)가 결여되어 있으며, 이는 이러한 영역이 트로포엘라스틴의 탄성에 기여하지 않는다는 것을 나타낸다. 다른점에서, 26 A 영역의 구조와 기능 관계에 대한 정보는 제한되어 있다(Bedell-Hogan et al., 1993).
트로포엘라스틴에 대한 유전자는 포유동물 게놈에서 단일 복사체로서 존재하는 것으로 여겨지며, 프리(pre)-mRNA의 교차 스플라이싱에 의해 구분되는 다중 전사체의 형태로 발현된다(Indik et al, 1990; Oliver et al, 1987). 천연 사람 트로포엘라스틴 서열의 적당한 발현은 cDNA를 사용하여 인딕(Indik) 등에 의해 달성되었으며, 이는 유리된 폴리펩티드를 제공하며, 유감스럽게도 이는 불안정하다.
합성 폴리뉴클레오타이드를 사용한 상당량의 사람 트로포엘라스틴의 발현은 WO94/14958에 기재되어 있다. 특히, 상당량의 전장의 사람 트로포엘라스틴을 제공하는 작제물, 즉 SHEL이 기재되어 있다.
본 명세서 및 청구범위에서, "사람 트로포엘라스틴의 유도체" 또는 "트로포엘라스틴 유도체"는 사람 트로포엘라스틴 분자의 천연 아미노산 서열로부터 유래하는 아미노산 서열을 함유하는 신규한 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질을 의미한다. 사람 트로포엘라스틴 유도체의 아미노산 서열은 사람 트로포엘라스틴의 이소폼의 아미노산 서열로부터 유래될 수 있다. 사람 트로포엘라스틴의 유도체는, 유도체의 아미노산 서열이 유도된 아미노산 서열에 있어서, 잔기의 치환, 첨가 또는 결실, 또는 이러한 변형의 조합에 의해 천연 트로포엘라스틴 서열에 대해 변형되었다는 점에 있어서 사람 트로포엘라스틴 분자와 구별된다.
제 1 양태에서, 본 발명은 엘라스틴 유사 특성을 갖는 사람 트로포엘라스틴의 유도체를 제공한다. 엘라스틴 유사 특성은 적합한 조건하에서의 분자 팽창 후의 리코일(recoil) 현상, 다른 엘라스틴 분자 및/또는 다른 엘라스틴 유사 분자로 가교결합될 수 있는 능력을 포함한 탄성 특성의 조합이다.
제 2 양태에서, 본 발명은 글리코사미노글리칸에 결합하는 능력을 포함하는 거대분자 결합 특성을 갖는 사람 트로포엘라스틴의 유도체를 제공한다.
제 3 양태에서, 본 발명은 엘라스틴 유사 특성 및 거대분자 결합 특성을 갖는 사람 트로포엘라스틴의 유도체를 제공한다.
본 발명은 추가로 본 발명의 유도체의 아미노산 서열 변이체를 제공한다. 본 명세서 및 청구범위에서, "변이체"는 사람 트로포엘라스틴의 상응하는 유도체의 특성, 예를 들어, 엘라스틴 유사 특성, 거대분자 결합 특성, 또는 엘라스틴 유사 특성과 거대분자 결합 특성의 조합된 특성을 보유하며, 상응하는 유도체의 아미노산 서열과 상동성인 아미노산 서열을 갖는 아미노산 서열을 의미한다. 이러한 설명을 위해, 사람 트로포엘라스틴의 특정 유도체의 아미노산 서열과 또 다른 아미노산 서열 사이의 "상동성"은 동일함에 못미치는 유사성, 즉 한 서열이 다른 서열로부터 유도됐음을 암시한다. 특히, 아미노산 서열의 정렬이 사람 트로포엘라스틴의 유도체의 아미노산 서열과 길이에 있어서 20개의 아미노산 스트레치 또는 20개의 아미노산 보다 짧은 분자의 반복 요소에 걸쳐 약 65%의 유사성을 나타내는 경우, 이러한 아미노산 서열은 사람 트로포엘라스틴의 유도체와 상동적이다. 이러한 서열 비교는 리프만(Lipman) 및 피어슨(Pearson)(1985)에 의한 방법과 같은 공지된 연산에 의해 수행될 수 있다. 유사성은 동일한 화학 환경에서 유사한 화학 특성을 부여하는 측쇄를 갖는 아미노산 사이에 관찰된다. 예를 들어, 트레오닌과 세린이 유사한 아미노산이며; 아스파르트산과 글루탐산이 유사한 아미노산이며; 발린, 류신 및 이소류신이 유사한 아미노산이다, 등등. 따라서, 정렬된 서열의 각각의 아미노산 위치에서, 잔기가 동일하지 않지만, 서열의 정렬이 65%의 유사성을 나타내기 때문에, 아미노산 서열은 사람 트로포엘라스틴 유도체의 아미노산 서열과 상동인 것으로 여겨질 수 있다.
본 발명이 사람 트로포엘라틴의 유도체 및 이러한 유도체의 아미노산 서열 변이체를 제공하므로, 본 발명은 사람을 제외한 트로포엘라스틴의 아미노산 서열이 혼입된 아미노산 서열 변이체로 확장된다. 사람을 제외한 트로포엘라스틴 유도체이거나, 일부 또는 모두가 사람을 제외한 트로포엘라스틴 유도체를 기재로하는 아미노산 서열 변이체는 사람을 제외한 트로포엘라스틴의 상응하는 유도체의 특성, 예를 들어, 엘라스틴 유사 특성, 거대분자 결합 특성, 또는 엘라스틴 유사 특성과 거대분자 결합 특성이 조합된 특성을 보유하며, 상응하는 사람 유도체의 아미노산 서열과 상동성인 아미노산 서열을 갖는다. 본 발명의 변이체는 사람을 제외한 트로포엘라스틴 유도체의 변이체, 또는 사람을 제외한 트로포엘라스틴 유도체를 기재로하는 유도체의 변이체를 포함한다. 사람을 제외한 트로포엘라스틴의 특정 유도체의 아미노산 서열과 또 다른 아미노산 서열 사이의 "상동성"은 동일함에 못미치는 유사성, 즉 한 서열이 다른 서열로부터 유도됐음을 암시한다. 특히, 사람을 제외한 트로포엘라스틴의 유도체의 서열을 갖는 아미노산 서열의 정렬이 길이에 있어서 20개의 아미노산 스트레치 또는 20개의 아미노산 보다 짧은 분자의 반복 요소에 걸쳐 약 65%의 유사성을 나타내는 경우, 이러한 아미노산 서열은 사람을 제외한 트로포엘라스틴의 유도체 서열과 상동적이다. 당업자는 사람과 대체로 계통발생적으로 관련된 종이 사람 트로포엘라스틴 아미노산 서열과 상동성인 아미노산 서열로 구성된 트로포엘라스틴 분자를 발현함을 알 수 있을 것이다. 사실상, 병아리 트로포엘라스틴, 소태 트로포엘라스틴 및 쥐 트로포엘라스틴의 아미노산 서열[참고 문헌; Bressan et al. 1987, Raju et al. 1987, Pierce et al. 1992]을 포함한 사람을 제외한 트로포엘라스틴의 아미노산 서열이 측정되었으며, 이들은 많은 영역에 걸쳐 사람 트로포엘라스틴 아미노산 서열과 상동적이다. 따라서, 당업자는 사람 트로포엘라스틴의 유도체 및 이러한 유도체의 아미노산 서열 변이체가 상기 종 및 다른 사람 이외의 종으로부터의 상응하는 트로포엘라스틴 아미노산 서열을 반드시 포함한다는 것을 인지할 것이다.
본 발명은 변형된 SHELδ의 아미노산 서열(서열 번호: 5)을 포함하는 트로포엘라스틴 유도체를 제공한다. 변형된 SHELδ의 아미노산 서열 및 사람 트로포엘라스틴 서열을 갖는 아미노산 서열의 정렬이 도 5에 도시되어 있다.
본 발명은 또한, 변형된 SHELδ의 아미노산 서열을 포함하는 유도체의 아미노산 서열 변이체를 제공한다.
본 발명은 또한, 변형된 SHELδ의 아미노산 서열을 포함하는 트로포엘라스틴 유도체를 엔코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 제공한다. 변형된 SHELδ를 엔코딩하는 뉴클레오타이드 서열은 도 3에 도시되어 있다(서열 번호: 4). 바람직하게는, 폴리뉴클레오타이드는 도 3에 도시된 변형된 SHELδ에 상응하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
또한, 본 발명은 변형된 SHELδ 유도체의 아미노산 서열 변이체를 엔코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
본 발명은 추가로, SHELδ26A의 아미노산 서열(서열 번호: 3)을 포함하는 트로포엘라스틴 유도체를 엔코딩하는 합성 폴리뉴클레오타이드를 제공한다. 합성 폴리뉴클레오타이드는 상응하는 천연 폴리뉴클레오타이드 분자에 대한 침묵돌연변이를 함유하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 분자이다. 침묵돌연변이는 합성 폴리뉴클레오타이드의 발현을 증진시킨다. SHELδ26A의 아미노산 서열 및 사람 트로포엘라스틴 서열을 갖는 아미노산 서열의 정렬은 도 2에 도시되어 있다. SHELδ26A 유도체는 엑손 26A에 상응하는 SHEL 코딩 서열은 함유하지 않는다. 바람직하게는, 합성 폴리뉴클레오타이드는 뉴클레오타이드 위치 1775 내지 2210의 서열에 이어진 도 1에 도시된 뉴클레오타이드 위치 1 내지 1676의 서열(서열 번호: 1)을 포함한다.
본 발명은 또한, SHELδ26A의 아미노산 서열 변이체를 엔코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
본 발명은 또한, SHELδ26A의 아미노산 서열을 포함하는 유도체의 아미노산 서열 변이체를 제공한다.
본 발명자는 최초로 트로포엘라스틴 유전자의 엑손 26A(펩티드 26A)에 의해 엔코딩되는 영역이 글리코사미노글리칸(GAG)에 결합한다는 것을 증명하였다(도 6A 및 B). GAG는 특히 세포외 환경과 관련된 거대분자이다. 이러한 분자는 연결 조직의 구성 및 기계적 특성에 중요한 역할을 하며, 다른 분자와의 상호작용 및 다른 분자의 유용성을 매개한다.
따라서, 본 발명은 펩티드 26A의 아미노산 서열을 포함하는 트로포엘라스틴 유도체를 제공한다. 펩티드 26A는 GADEGVRRSLSPELREGDPSSSQHLPSTPSSPRV(서열 번호: 12) 또는 GADEGVRRSLSPELREGDPSSSQHLPSTPSSPRF(서열 번호: 13)의 아미노산 서열 을 갖는다.
본 발명은 또한, 펩티드 26A의 아미노산 서열을 포함하는 유도체의 아미노산 서열 변이체를 제공한다.
본 발명은 또한, 펩티드 26A의 아미노산 서열을 포함하는 트로포엘라스틴 유도체를 엔코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 제공한다. 바람직하게는, 폴리뉴클레오타이드는 위치 1687 내지 1778의 도 1에 도시된 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 1)을 포함한다. 바람직하게는, 3' 말단 코돈은 GTT(V를 엔코딩함) 또는 TTT(F를 엔코딩함)이다.
본 발명은 또한, 펩티드 26A의 아미노산 서열을 포함하는 유도체의 아미노산 서열 변이체를 엔코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
펩티드 26A의 GAG 결합 특성을 평가하는데 있어서, 본 발명자는 펩티드 26A에 연결되는 생물학적 중합체를 포함하는 하이브리드 분자의 신규한 서브셋(subset)이 형성된다는 것을 직시하게 되었으며, 펩티드 26A는 중합체에 GAG 결합 활성을 부여한다. 특히, 본 발명자는 펩티드 26A 아미노산 서열 또는 이러한 아미노산 서열의 변이체의 결실 또는 삽입은 GAG 결합 활성을 변화시킬 것이다. 따라서, 본 발명은 전장 또는 부분적인 길이의 트로포엘라스틴 분자가 하나 이상의 엑손 26A 영역의 첨가에 의해 변형되어 GAG와의 상호작용을 증진시키는 트로포엘라스틴 유도체에 관한 것이다. 게다가, 본 발명은 펩티드 26A의 아미노산 서열의 특정부위 변형에 관련되어, GAG에 대한 변화된 친화도 또는 변화된 특이성을 갖는 펩티드 26A 아미노산 서열의 변이체를 생성시킨다. 변화된 GAG 결합 활성을 갖는 트로포엘라스틴 유도체 또는 이러한 유도체의 변이체는 가교결합될 수 있거나 비가교결합될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하이브리드 분자를 제공한다. 본 명세서 및 청구범위에 있어서, "하이브리드 분자"는 펩티드 26A의 아미노산 서열, 또는 펩티드 26A의 아미노산 서열을 포함하는 유도체의 아미노산 서열 변이체를 포함하는 트로포엘라스틴 유도체에 연결된 생물학적 중합체를 포함하는 분자를 의미한다. 바람직하게는, 생물학적 중합체는 단백질이다. 더욱 바람직하게는, 단백질은 성장 인자, 사이토카인 및 항체로 구성된 군으로부터 선택된다. 대안적으로, 생물학적 중합체는 리피드, 당 또는 핵산으로 구성된 군으로부터 선택된다.
생물학적 중합체가 단백질인 한 구체예에서, 예를 들어, 단일 오픈 리딩 프레임에서 펩티드 26A의 아미노산 서열, 또는 펩티드 26A의 아미노산 서열을 포함하는 유도체의 아미노산 서열 변이체를 포함하는 트로포엘라스틴 유도체 및 생물학적 중합체를 엔코딩하는 뉴클레오타이드 서열의 작제물을 포함하는 하이브리드 분자는 재조합 DNA 방법에 의해 유도된다. 대안적으로, 하이브리드 분자는 예를 들어, 메리필드(Merrifield)(1963) 또는 크노르(Knorr)(1989) 등에 의해 발표된 합성법을 포함하는 고체상 펩티드 합성법에 의해 합성적으로 제조될 수 있다. 펩티드 합성의 예는 또한, 미국 캘리포니아의 페르킨 엘머(Perkin Elmer)/어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems)의 펩티드 합성제(synthesiser)를 사용한 합성법을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 하이브리드 분자를 엔코딩하는 폴리뉴클레오타이드 서열을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 펩티드 26A의 아미노산 서열, 또는 펩티드 26A의 아미노산 서열을 포함하는 유도체의 아미노산 서열 변이체를 포함하는 트로포엘라스틴 유도체에 연결된 합성 중합체를 포함하는 하이브리드 분자를 제공한다.
본 발명은 추가로, 펩티드 26A의 아미노산 서열, 또는 펩티드 26A의 아미노산 서열 변이체를 포함하는 트로포엘라스틴 유도체를 생물학적 중합체에 연결시키는 단계를 포함하여 생물학적 중합체에 GAG 결합 활성을 부여하거나 증진시키는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 생물학적 중합체는 단백질이다.
본 발명은 추가로, 펩티드 26A의 아미노산 서열, 또는 펩티드 26A의 아미노산 서열 변이체를 포함하는 트로포엘라스틴 유도체를 생물학적 중합체로부터 제거하는 단계를 포함하여, 생물학적 중합체로부터 GAG 결합 활성을 제거하거나 감소시키는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 생물학적 중합체는 단백질이다.
본 발명은 또한, SHEL감마의 아미노산 서열을 포함하는 트로포엘라스틴 유도체를 제공한다. SHEL감마는 하기 아미노산 서열(서열 번호: 9)을 갖는다:
본 발명은 또한, SHEL감마의 아미노산 서열을 포함하는 유도체의 아미노산 서열 변이체를 제공한다.
본 발명은 또한, SHEL감마의 아미노산 서열을 포함하는 트로포엘라스틴 유도체를 엔코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 제공한다. 폴리뉴클레오타이드 SHEL감마의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 8)은 도 8에 도시되어 있다. 이러한 뉴클레오타이드 서열에서, 뉴클레오타이드 위치 948 내지 974의 처음 9개의 코돈은 글루타티온 S-트랜스퍼라아제(GST) 융합 뉴클레오타이드 서열로부터 유도된다. 바람직하게는, 폴리뉴클레오타이드는 도 8에 도시된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 폴리뉴클레오타이드는 뉴클레오타이드 서열 위치 975 내지 1547의 도 8에 도시된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
본 발명은 또한, SHEL감마의 아미노산 서열을 포함하는 유도체의 아미노산 서열 변이체를 엔코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
본 발명은 또한, 엑손 26A가 배제된 SHEL감마의 아미노산 서열을 포함하는 트로포엘라스틴 유도체를 엔코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 제공한다. 엑손 26A가 배제된 폴리뉴클레오타이드 SHEL감마의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 6)은 도 7에 도시되어 있다. 이러한 뉴클레오타이드 서열에서, 뉴클레오타이드 위치 948 내지 962로부터의 처음 5개의 코돈은 GST 뉴클레오타이드 서열로부터 유도된다. 엑손 26A가 배제된 SHEL감마는 하기 아미노산 서열(서열 번호: 7)을 갖는다:
바람직하게는, 폴리뉴클레오타이드는 서열 번호:6에 도시된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 폴리뉴클레오타이드는 뉴클레오타이드 서열 위치 15 내지 441의 서열 번호:6에 도시된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
본 발명은 또한, 엑손 26A가 배제된 SHEL감마의 아미노산 서열을 포함하는 유도체의 아미노산 서열 변이체를 엔코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
본 발명은 또한, 엑손 26A가 배제된 SHEL감마의 아미노산 서열을 포함하는 트로포엘라스틴 유도체를 제공한다.
본 발명은 또한, 엑손 26A가 배제된 SHEL감마를 포함하는 유도체의 아미노산 서열 변이체를 제공한다.
또한, SHEL감마를 기재로 하는 본 발명의 유도체는 SHEL과 같은 트로포엘라스틴 생성물을 시험관내에서의 생화학적으로 절단하여 카르복시-말단 단편을 방출시키므로써 제조될 수 있다. 카르복시-말단 단편은 역상 HPLC에 의해 정제될 수 있다.
본 발명은 또한, SHEL31-36의 아미노산 서열을 포함하는 트로포엘라스틴 유도체를 제공한다. SHEL31-36은 하기 아미노산 서열을 갖는다: GIPPAAAAKAAKYGAAGLGGVLGGAGQFPLGGVAARPGFGLSPIFPGGACLGKACGRKRK(서열 번호: 10).
SHEL31-36은 가교결합 도메인을 보유한다. 이것의 엘라스틴 유사 특성의 결과로서, SHEL31-36 및 이와 관련된 트로포엘라스틴 유도체가 트로포엘라스틴 증착 및 비변화된 탄성 섬유의 형성을 방해하는데 사용될 수 있다는 것이 직시된다.
본 발명은 또한, SHEL31-36의 아미노산 서열을 포함하는 유도체의 아미노산 변이체를 제공한다.
또한, 본 발명은 SHEL31-36의 아미노산 서열을 포함하는 트로포엘라스틴 유도체를 엔코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 제공한다. 바람직하게는, 폴리뉴클레오타이드는 뉴클레오타이드 위치 2022 내지 2210의 도 1에 도시된 뉴클레오타이드 서열(서열 번호:1)을 포함한다.
또한, 본 발명은 SHEL31-36의 아미노산 서열을 포함하는 유도체의 아미노산 변이체를 엔코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
또한, 본 발명은 SHEL32-36의 아미노산 서열을 포함하는 트로포엘라스틴 유도체를 제공한다. SHEL32-36은 하기 아미노산 서열(서열 번호: 11)을 갖는다: GAAGLGGVLGGAGQFPLGGVAARPGFGLSPIFPGGACLGKACGRKRK.
또한, 본 발명은 SHEL32-36의 아미노산 서열을 포함하는 유도체의 아미노산 서열 변이체를 제공한다.
또한, 본 발명은 SHEL32-36의 아미노산 서열을 포함하는 트로포엘라스틴 유도체를 엔코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 제공한다. 바람직하게는, 폴리뉴클레오타이드는 뉴클레오타이드 위치 2061 내지 2210의 도 1에 도시된 뉴클레오타이드 서열(서열 번호:1)을 포함한다.
본 발명은 또한, SHEL32-36의 아미노산 서열을 포함하는 유도체의 아미노산 서열 변이체를 엔코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
이것의 엘라스틴 유사 특성의 결과로서, SHEL32-36 및 이와 관련된 트로포엘라스틴 유도체가 트로포엘라스틴 증착 및 비변성된 탄성 섬유의 형성을 방해하는데 사용될 수 있다는 것이 직시된다.
본 발명은 또한, SHEL26-36의 아미노산 서열을 포함하는 트로포엘라스틴 유도체를 제공한다. SHEL26-36은 하기 아미노산 서열(서열 번호: 14)을 갖는다:
또한, 본 발명은 SHEL26-36의 아미노산 서열을 포함하는 유도체의 아미노산 서열 변이체를 제공한다.
본 발명은 또한, SHEL26-36의 아미노산 서열을 포함하는 트로포엘라스틴 유도체를 엔코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 제공한다. 바람직하게는, 폴리뉴클레오타이드는 뉴클레오타이드 위치 1554-2210의 도 1에 도시된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
본 발명은 또한, 엑손 26A가 배제된 SHEL26-36의 아미노산 서열을 포함하는 트로포엘라스틴 유도체를 제공한다. 엑손 26A가 배제된 SHEL26-36은 하기 아미노산 서열(서열 번호: 15)을 갖는다.
또한, 본 발명은 엑손 26A가 배제된 SHEL26-36의 아미노산 서열을 포함하는 유도체의 아미노산 서열 변이체를 제공한다.
본 발명은 또한, 엑손 26A가 배제된 SHEL26-36의 아미노산 서열을 포함하는 트로포엘라스틴 유도체를 엔코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 제공한다. 바람직하게는, 폴리뉴클레오타이드는 뉴클레오타이드 위치 1776 내지 2210의 서열에 이어진 도 1에 도시된 뉴클레오타이드 위치 1554 내지 1676의 서열을 포함한다.
본 발명은 또한, SHEL26-36의 아미노산 서열을 포함하는 유도체의 아미노산 서열 변이체를 엔코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 담체 또는 희석제와 함께, 본 발명의 트로포엘라스틴 유도체, 유도체의 변이체 또는 하이브리드 분자를 포함하는 포뮬레이션을 제공한다.
본 발명의 유도체, 변이체 또는 하이브리드 분자의 포뮬레이션은 당해분야에 사용되는 적합한 표준 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 폴리뉴클레오타이드 및 합성 폴리뉴클레오타이드는 5' 및 3' 비번역된 서열, 및 5' 업스트림 및 3' 다운스트림 전사 조절 서열을 포함하는 다른 폴리뉴클레오타이드 서열과 결합되어 제공될 수 있다. 폴리뉴클레오타이드 및 합성 폴리뉴클레오타이드는 플라스미드 DNA를 포함하는 재조합 DNA 분자로서 제공될 수 있다.
본 발명의 폴리뉴클레오타이드 및 합성 폴리뉴클레오타이드는 화학 합성법 또는 재조합 DNA 방법, 또는 이들 두 방법을 조합한 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
추가적인 양태에서, 본 발명은 본 발명의 트로포엘라스틴 유도체, 유도체의 변이체 또는 하이브리드 분자를 엔코딩하는 폴리뉴클레오타이드 또는 합성 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터를 제공한다.
본 발명에 유용한 벡터는 플라스미드, 파아지 및 파아지미드(phagemid)를 포함한다. 본 발명의 폴리뉴클레오타이드 및 합성 폴리뉴클레오타이드는 또한, 삽입 발현 시스템, 또는 세포 용해 또는 비교 발현 시스템에 사용될 수 있다.
적합한 벡터는 일반적으로, 계획된 발현 숙주와 양립할 수 있는 종으로부터 유도된 대조 서열 및 복제의 오리진을 함유할 것이다. 전형적으로, 이러한 벡터는 원핵생물 발현으로 의도되는 경우, 리보좀 결합 부위와 함께 폴리뉴클레오타이드로부터의 업스트림에 위치한 프로모터, 및 영양 필요물을 공급하거나 항체 저항을 제공하는 유전자와 같은 표현형의 선택 유전자를 포함한다. 벡터 제조에 있어서, 분할을 통해 증진된 안정도를 제공하는 벡터가 선택될 수 있다. 삽입 벡터가 사용될 경우, 벡터가 복제 오리진을 가질 필요는 없다. 세포 용해 및 다른 양립가능한 발현 시스템은 숙주에서 벡터를 유지시키는데 필요한 이러한 기능을 가질 필요가 없다.
대장균(E. coli)에 있어서, 전형적인 벡터는 pBR322, p블루스크립(pBluescript) Ⅱ SK+, pGEX-2T, pTrc99A, pET 일련 벡터, 특히 pET3d(Studier et al., 1990) 및 이러한 벡터의 유도체를 포함한다. 유도체는 단백질 도메인의 정제를 촉진하기 위한 변형된 프로테아제 인식 서열을 갖는 이러한 플라스미드를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 유도체 또는 변이체를 엔코딩하는 폴리뉴클레오타이드 또는 합성 폴리뉴클레오타이드, 또는 본 발명의 하이브리드 분자를 엔코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 발현시킬 수 있는 세포를 제공한다.
바람직한 발현 시스템은 대장균 발현 시스템이다. 그러나, 본 발명은 본 발명의 범위내에 대장균에 사용하기 위해 고안된 폴리뉴클레오타이드로부터의 단백질을 발현시킬 수 있는 다른 숙주를 사용하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한, 그밖의 미생물 발현 시스템과 같은 다른 발현 시스템에 사용하기에 적합한 폴리뉴클레오타이드 및 합성 폴리뉴클레오타이드를 사용하는 것을 포함한다. 이러한 다른 발현 시스템은 효모, 및 박테리아 발현 시스템, 곤충 발현 시스템, 및 그 밖의 진핵세포계 또는 전반적인 유기체를 포함한 발현 시스템을 포함한다.
대장균 숙주의 예는 대장균 B 계통 유도체(Studier et al, 1990) 및 K-계통 유도체, 예컨데, NM522(Gough and Murray, 1983) 및 XL1-Blue(Bullock et al, 1987)를 포함한다.
추가적인 양태에서, 본 발명은 발현 생성물을 제공한다. 명세서 및 청구범위에서, "발현 생성물"은 본 발명의 유도체 또는 변이체를 엔코딩하는 폴리뉴클레오타이드 또는 합성 폴리뉴클레오타이드를 함유하는 세포에 의해 발현된 본 발명의 유도체 또는 변이체를 뜻한다.
본 발명의 발현 생성물은 유도체 또는 변이체와 펩티드 결합된 벡터에 의해 엔코딩되는 단백질의 전체 또는 일부를 포함하는 융합된 발현 생성물일 수 있다. 이들은 또한, 예를 들어, 생성물의 엘라스틴 유사성 또는 거대분자 결합성을 영구적으로 손상시키지 않는 N-말단 메티오닌 또는 그 밖의 추가적인 잔기를 포함할 수 있다.
전형적으로, 융합된 단백질은 발현 생성물의 N-말단에 있게 된다. 적합한 단백질의 예로는 글루타티온 S-트랜스퍼라아제의 C-말단이 있다. 융합되는 단백질 서열은 정제를 단순화하기 위해 세포 표면 단백질로서 발현 또는 분비되거나, 세포질 단백질로서 발현되는 발현 생성물을 유도하도록 선택될 수 있다.
그 후, 발현된 융합 생성물은 융합된 단백질 서열을 제거하기 위해 처리되어 유리 트로포엘라스틴 유도체 또는 변이체를 제공할 수 있다. 처리는 전형적으로, 프로테아제 처리를 통해 이루어지거나, 분비의 경우, 제거는 내인성 숙주 분비 기관에 의해 수행된다. 이러한 실례는 효모에 의한 분비이다.
비융합된 시스템은 이미 존재하는 메티오닌 코돈을 사용하거나 도입하는 것을 포함한다. 이러한 예는 대장균에서 pET3a 또는 pET3d의 사용이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 발현 생성물을 엔코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 담체 또는 희석제와 함께 본 발명의 발현 생성물을 포함하는 포뮬레이션을 제공한다. 발현 생성물의 포뮬레이션은 이들이 사용되는 분야에 적합한 표준 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태에 따라, 본 발명은 트로포엘라스틴 유도체 또는 이의 변이체를 엔코딩하는 폴리뉴클레오타이드 또는 합성 폴리뉴클레오타이드를 함유하는 벡터를 제공하는 단계, 벡터를 적합한 숙주 세포에 도입시키는 단계, 폴리뉴클레오타이드 또는 합성 폴리뉴클레오타이드의 발현에 적합한 조건하에 세포를 유지시키는 단계 및 본 발명의 유도체 또는 변이체를 단리하는 단계를 포함하여, 트로포엘라스틴 유도체 또는 이 유도체의 변이체를 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 발현 생성물 또는 하이브리드 분자를 엔코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 함유하는 벡터를 제공하는 단계, 벡터를 적합한 숙주 세포에 도입시키는 단계, 폴리뉴클레오타이드의 발현에 적합한 조건하에 세포를 유지시키는 단계 및 발현 생성물 또는 하이브리드 분자를 단리시키는 단계에 의해 본 발명의 발현 생성물 및 하이브리드 분자(하이브리드 분자는 펩티드 26A 및 이들의 변이체를 포함하며, 추가의 아미노산 서열을 포함함)의 생성에 적용될 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 유도체, 변이체, 발현 생성물 또는 하이브리드 분자를 엔코딩하는 폴리뉴클레오타이드 또는 합성 폴리뉴클레오타이드는 시험관내 배양에서 유지되는 숙주 세포에서 발현된다.
대안적으로, 본 발명의 유도체, 변이체, 발현 생성물 또는 하이브리드 분자를 엔코딩하는 폴리뉴클레오타이드 또는 합성 폴리뉴클레오타이드는 생체내에서 유지되는 숙주 세포에서 발현된다. 따라서, 또 다른 구체예에서, 본 발명의 유도체, 변이체, 발현 생성물 또는 하이브리드 분자를 엔코딩하는 폴리뉴클레오타이드 또는 합성 폴리뉴클레오타이드는 형질전환 동물에서 발현된다. 형질전환 동물을 유도하는 방법은 당해분야에 공지되어 있다. 전형적인 방법은 슬랙(Slack)(1991) 등 및 젠(Janne)(1992) 등에 의해 설명되었다.
본 발명의 트로포엘라스틴 유도체, 이 유도체의 변이체 및 하이브리드 분자(하이브리드 분자는 펩티드 26A, 또는 이들의 변이체를 포함하며, 추가의 아미노산 서열을 포함함)는 예를 들어, 메리필드(1963) 또는 크노르(1989) 등에 의해 밝혀진 합성법을 포함하는 고체상 펩티드 합성법에 의해 생성될 수 있다. 펩티드 합성법의 예는 또한, 미국 캘리포니아에 소재하는 페르킨 엘머/어플라이드 바이오시스템즈의 펩티드 합성제를 사용하는 합성법을 포함한다. 폴리뉴클레오타이드 또는 합성 폴리뉴클레오타이드로부터의 세포 합성법에 대안적인 것으로서, 본 발명의 발현 생성물은 고체상 펩티드 합성법에 의해 생성될 수 있다.
추가적인 양태에서, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 트로포엘라스틴 유도체 및/또는 이러한 유도체의 변이체로부터 형성된 이식체를 제공한다. 상기 이식체는 대안적으로, 본 발명의 하나 이상의 발현 생성물 및/또는 하나 이상의 하이브리드 분자를 함유할 수 있다.
이식체는 이식체의 원하는 형태에 맞는 몰드에서 본 발명의 트로포엘라스틴 유도체, 이 유도체의 변이체, 발현 생성물 또는 하이브리드 분자를 가교결합시키므로써 요구되는 형태로 형성될 수 있다. 시이트 형태로 사용될 이식체가 필요한 경우, 본 발명의 트로포엘라스틴 유도체, 이 유도체의 변이체, 발현 생성물 또는 하이브리드 분자는 평평한 표면상에서 가교결합될 수 있다. 관련 방법은 예를 들어, 미국 특허 제 4 474 851호 및 미국 특허 제 5 250 516호에 기재되어 있다. 엘라스토머 물질은 본 발명의 하나 이상의 트로포엘라스틴 유도체, 이 유도체의 변이체, 발현 생성물 또는 하이브리드 분자로부터 배타적으로 제조될 수 있거나, 하나 이상의 이러한 성분과 다른 물질로부터 제조된 조성일 수 있다.
트로포엘라스틴 유도체 또는 이 유도체의 변이체는 가교결합되어 엘라스틴 또는 엘라스틴 유사 물질을 형성하거나, 다른 생물학적 또는 합성 분자와 함께 가교결합되어 조성 물질을 형성할 수 있다.
따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 트로포엘라스틴 유도체 및/또는 본 발명의 하나 이상의 유도체의 변이체를 포함하는 가교결합된 복합물을 제공한다. 가교결합된 복합물은 추가적으로, 본 발명의 하나 이상의 발현 생성물 및/또는 하나 이상의 하이브리드 분자를 함유할 수 있으며, 이는 본 발명의 하나 이상의 트로포엘라스틴 유도체 및/또는 이 유도체의 변이체에 가교결합될 수 있다.
본 발명의 트로포엘라스틴 유도체, 이 유도체의 변이체, 하이브리드 분자 및 발현 생성물의 가교결합은 사산화루테늄 매개된 산화 및 퀴논 매개된 산화와 같은 공정을 이용한 리신 측쇄의 화학적 산화에 의해 달성되거나, 디티오비스(숙시니미딜프로피오네이트), 디메틸 아디피미데이트 또는 디메틸 피멜리미데이트와 같은 호모이중작용(homobifunctional) 화학 가교결합제를 사용하므로써 달성될 수 있다. 글루타르알데히드 가교결합이 이러한 가교결합에 중요하게 추가된다. 또 다른 대안은 리신 및 글루탐산 측쇄의 가교결합이다.
본 발명의 트로포엘라스틴 유도체, 이 유도체의 변이체, 하이브리드 분자 및 발현 생성물은 또한, 리실 옥시다아제 매개된 산화를 포함한 방법에 의해 효소적으로 가교결합될 수 있거나, 감마 조사를 이용하여 가교결합될 수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1: 합성 사람 트로포엘라스틴 SHEL의 뉴클레오타이드(서열 번호: 1) 및 예기된 아미노산(서열 번호: 2). 상부(넘버링된) 뉴클레오타이드 서열은 엔코딩 가닥을 대표한다.
도 2: SHEL(서열 번호: 2)(상부 라인) 및 SHELδ26A(서열 번호: 3) 아미노산 서열의 정렬.
도 3: 변형된 SHELδ의 뉴클레오타이드(서열 번호: 4) 및 예기된 아미노산(서열 번호: 5) 서열.
도 4: 변형된 SHELδ(서열 번호: 4)(상부 라인) 및 SHEL(서열 번호: 1) 뉴클레오타이드 서열의 정렬.
도 5: 변형된 SHELδ(서열 번호: 5)(하부 라인) 및 SHEL(서열 번호: 1) 아미노산 서열의 정렬.
도 6A: 헤파린 세파로오즈로부터 적재된 GST-엑손 26A 융합 단백질 트로포엘라스틴 유도체의 HPLC 용리 프로파일. 6B: 글리코사미노글리칸으로의 펩티드 26A(서열 번호: 12 및 서열 번호: 13)의 결합.
도 7: 엑손 26A가 배제된 SHEL감마의 뉴클레오타이드(서열 번호: 6) 및 예기된 아미노산(서열 번호: 7) 서열.
도 8: SHEL감마의 뉴클레오타이드(서열 번호: 8) 및 예기된 아미노산(서열 번호: 9).
발명을 수행하는 가장 우수한 방법
본 발명의 유도체, 변이체, 발현 단백질 및 하이브리드 분자의 합성에 사용되는 재조합 및 합성 공정은 삼브룩(Sambrook)(1989) 등에 의한 표준 텍스트에 설명되어 있다.
트로포엘라스틴 뉴클레오타이드 서열은 통상적인 특정부위 또는 불규칙 돌연변이유발에 의해 변형되어 유도체, 변이체, 발현 생성물 또는 하이브리드 분자를 제공할 수 있다. 서열은 또한, 하기 단계를 포함하여, 올리고뉴클레오타이드 유도된 돌연변이유발에 의해 변형될 수 있다:
1. 목적하는 뉴클레오타이드 치환체(변이)를 함유하는 서열을 갖는 올리고뉴클레오타이드를 합성하는 단계;
2. 올리고뉴클레오타이드를, 트로포엘라스틴을 엔코딩하는 구조 서열을 포함하는 주형에 하이브리드화시키는 단계; 및
3. DNA 폴리머라아제를 사용하여 프라이머로서의 올리고뉴클레오타이드를 확장시키는 단계.
트로포엘라스틴 유도체를 엔코딩하는 합성 폴리뉴클레오타이드가 제한 부위에 의해 제한된 올리고뉴클레오타이드 차단물로부터 제조되는 상황에 특히 적합한 또 다른 방법은 전체 제한 단편이 치환된 카세트 돌연변이 유발이다.
본 발명의 유도체, 변이체, 발현 생성물 또는 하이브리드 분자의 정제는 HPLC를 포함한 표준 방법을 사용하여 수행된다. 특정 유도체, 변이체, 발현 생성물 또는 하이브리드 분자의 정제 단계의 실제 서열은 분자가 정제되는 환경에 의해 제한된다. 예로서, WO94/14958에 기재된 정제 개요가 참조로서 인용되었다.
본 발명에 따른 포뮬레이션은 표준 방법에 따라 포뮬레이션화된다.
담체 또는 희석제와 배합되어 단일 용량으로 제조될 수 있는 유도체, 변이체, 발현 생성물 또는 하이브리드 분자의 양은 포뮬레이션이 사용되는 상황 및 투여의 특정 방식에 따라 변할 것이다.
또한, 임의의 특정 숙주에 대한 특이적 용량은 숙주의 연령, 성별, 체중 및 평소 건강 상태 뿐만 아니라, 사용되는 본 발명의 유도체, 변이체, 발현 생성물 또는 하이브리드 분자의 특정 특성 및 투여되는 방식과 같은 인자에 의해 영향을 받을 수 있다.
주입가능한 제조물, 예를 들어, 주입가능한 멸균액 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해분야에 공지된 바에 따라 포뮬레이션화될 수 있다. 주입가능한 멸균 제조물은 또한, 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매중의 주입가능한 멸균 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 또는 용매로는 물, 링거 용액, 알코올 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균되고 고정된 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함한, 임의의 비자극성의 고정된 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산 및 유기 용매와 같은 지방산이 주입가능한 제조물에 사용될 수 있음이 밝혀졌다.
투여 경로, 투여되는 용량 및 투여 빈도는 모두 당해분야의 일반적인 기술을 이용하여 최적화될 수 있는 인자이다.
게다가, 본 발명의 유도체, 변이체, 발현 생성물 및 하이브리드 분자는 안티링클 및 핸드 로션과 같은 국소 제조물로서 이러한 포뮬레이션을 제조하기 위한 표준 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 예를 들어, 환자의 폐에 투여하기 위한 에어로졸 형태, 또는 외과 이식용 형태, 식품 또는 공업 생성물의 형태로 표준 방법에 의해 제조될 수 있다.
SHEL
SHEL 제조법은 WO94/14958에 기재되어 있다. 이는 64kDa의 계산된 분자량을 갖는 전장의 사람 단백질로서 직접 발현된다. SHEL의 완전한 뉴클레오타이드 서열 및 상응하는 아미노산 서열은 도 1에 도시되어 있다. pSHELF의 제조법은 WO94/14958에 기재되어 있다.
pSHELF는 많은 방식에서 자연적인 엔코딩 서열(들)과 상이하다. WO94/14958에 기재된 바와 같이, 트로포엘라스틴 cDNA 서열에 존재하는 비번역된 영역은 합성 유전자를 고안하는데 무시되며, 단일 펩티드를 엔코딩하는 뉴클레오타이드는 제거된다. 제한 엔도누클레아제 인지 부위는 관련 코돈의 단지 세번째 염기를 전형적으로 변성시키므로써 일정 간격으로 유전자에 삽입되어, 유전자 생성물의 초기 서열을 유지시킨다. 또한, 엔코딩 서열의 침묵변이용 설비를 이용하여 트로포엘라스틴 유전자의 코돈 성향(codon bias)을 높게 발현되는것으로 밝혀진 대장균 유전자에서 일반적으로 발견되는 코돈 성향으로 변화시킨다. [코돈 빈번도 및 젠 런 데이타(Gen Run Data: ecohigh-cod)를 이용한 유전자 컴퓨터 그룹 (GCG) 패키지 버젼 7-UNIX]. 두개의 추가적인 정지 코돈을 3'-말단에 첨가하고, 신규한 NcoⅠ 부위를 포함하는 ATG 개시 코돈을 5'-말단에 부가하였다. Bam HI 클로닝 부위를 합성 서열의 양 말단에서 조작하였다. 유전자가 내부에 메티오닌 잔기를 함유하지 않기 때문에, 시아노겐 브로마이드로의 새로 합성된 유전자 생성물(직접 발현되거나 다른 유전자와 융합되어 발현됨)의 처리는 731 아미노산을 포함하는 자연적인 트로포엘라스틴의 한 형태와 유사하거나 동일한 서열을 갖는 단백질을 유리시킬 것이다. 동일하거나 상이한 길이의 트로포엘라스틴 종을 생성시킬 수 있는 공정의 다른 형성물이 관찰된다.
억제제 숙주에서 작제물의 사용을 가능하게 하고, 또한 번역을 위한 말단(방출) 인자의 임의의 잠재적인 결실을 피하기 위해 두개의 정지 코돈이 첨가된다.
하기 실시예에 설명되는 바와 같이, 유도체, pSHELFδ26A, 변형된 pSHELFδ, pSHEL감마, pSHEL31-36, pSHEL32-36 및 pSHEL감마δ26A는 pSHELF 뉴클레오타이드 서열로부터 유도된다. 이러한 특정 유도체, 및 사실상 본 발명의 유도체, 변이체, 발현 생성물 및 하이브리드 분자는 천연 사람 또는 사람을 제외한 트로포엘라스틴 뉴클레오타이드 서열로부터 동일하게 유도될 수 있다.
실시예 1: pSHELFδ26A 및 변형된 pSHELFδ의 작제물
pSHELF에 돌열변이를 유발시켜, 엑손 26A에 상응하는 DNA를 제거하였다. 변이 프라이머의 서열은 5' CGG GTT TCG GTG CTG TTC CGG GCG CGC TGG 3'이었다.
이는 15bp의 엑손 26A의 한 측면에 위치하여 이 엑손의 정확한 결실을 유도하였다. 독특한 제한 부위를 다른 제한 부위로 변이시키는 제 2 선택 프라이머는 프로토콜에 일반적으로 사용되지만, 엑손 26A의 결실이 독특한 제한 부위, 즉 Pm1Ⅰ의 결실을 유도하기 때문에 이러한 경우에는 사용되지 않았다. 효소 Pm1Ⅰ는 변이 반응을 처리하는데 사용되어 임의의 비변이된 모 플라스미드를 선형화시키고, 결과적으로 변이 플라스미드를 풍부하게 만들었다. 반응 혼합물을 사용하여, 부정합 복구에 결함이 있는 적합한 BMH17-18 mutS 대장균을 일렉트로포레이션(electroporation)에 의해 형질전환시키고, 형질전환된 전체 배양물을 LB+암피실린에서 밤새 성장시켰다. 변이된 플라스미드 및 모 플라스미드 둘 모두를 함유하는 혼합된 플라스미드 DNA를 배양물로부터 단리시키고, 플라스미드 DNA를 Pm1Ⅰ로 절단하여 모 플라스미드를 선형화시켰다. 변이된 플라스미드가 풍부하게된 플라스미드 DNA를 사용하여 일렉트로포레이션에 의해 대장균 HMS174를 형질전환시키고, 형질전환물을 75μgml-1 암피실린을 함유하는 LB 플레이트상에서 선택하였다.
콜로니를 밤새 성장시키고, 플라스미드 최소제조를 수행하였다. 작제물을 Pm1Ⅰ를 사용하여 스크리닝하고, 절단에 둔감한 작제물은 추가로 KpnⅠ/PstⅠ 이중 절단하여 스크리닝하였다. 후보 클론을 시퀀싱하여 서열, 소위 변형된 pSHELFδ을 확인하였다.
시퀀싱은 결실부 바로 주위의 영역이 정확하다는 것을 확인시켜 주었다. 변형된 pSHELFδ의 정확한 영역을 둘러싸는 PstⅠ 및 BssHⅡ 제한 부위를 이용하여, 원하는 단편을 제거하고, pSHELF의 상응하는 부위에 이를 재삽입시켰다. 6.5μg의 pSHELF 및 7.5μg의 변형된 pSHELFδ를 BssHⅡ로 절단하여, 침전시키고, PstⅠ으로 절단하였다. 적합한 세 단편을 겔 정제하고, 결찰시켰다. DNA로 대장균 XL1-블루를 형질전환시키고, 형질전환물을 75μgml-1 암피실린을 함유하는 플레이트상에서 선택하였다.
플라스미드를 최소제조물로부터 단리시키고, BglⅠ 절단을 이용하여 스크리닝하였다. 후보 클론을 제한 효소 절단에 의해 추가로 분석하고, 시퀀싱하여, pSHELFδ26A로 칭하였다.
실시예 2: 엑손 26A의 합성
엑손 26A에 상응하는 SHEL의 영역을 변형된 프라이머로 PCR 증폭시키고, 인프레임 BamH1 부위 업스트림 및 3'말단의 정지 코돈 다운스트림에 도입시켰다. 두가지 형태를 형성시켰다: 하나는 발린(26AV)에서 말단화시키고, 다른 하나는 페니알라닌(26AF)에서 말단화시켰다. 이들의 형태는 하기와 같다:
GADEGVRRSLSPELREGDPSSSQHLPSTPSSPRV
분자량 = 3588.80
잔기 = 34
평균 잔기 분자량 = 105.553
전하 = -1
등전점 = 5.71
GADEGVRRSLSPELREGDPSSSQHLPSTPSSPRF
26A 엔코딩 영역을 글루타티온 S-트랜스퍼라아제(GST) 융합 단백질로서 발현시켰다.
실시예 3: 엑손 26A의 글리코사미노글리칸 결합 활성
초여과 분석법을 개발하여 시험관내에서 발생하는 26A 영역과 정제된 세포외 매트릭스 글리코사미노글리칸의 상호작용을 시험하고 정량하였다. GST26A 융합 단백질과 트로포엘라스틴을 생리학적으로 관련된 pH 및 이온 강도의 조건하에서 엑손 26A가 결여된 GST 및 트로포엘라스틴과 비교하였다.
실험적 증거는 펩티드 26A(26AF 및 26AV)가 GAG에 결합한다는 견해를 지지하였다. 부동화된 헤파린 칼럼 결합은 GST26A가 GST보다 더욱 단단하게 결합하고, 용리를 위해 더욱 고농도의 염화나트륨이 요구된다는 것을 보여주었다(도 6B). 게다가, GST26A 융합 단백질은 GST보다 더욱 효율적으로 방사성 헤파린과 결합하고, 이 는 콘드로이틴 술페이트 및 케라틴 술페이트를 포함하는 GAG와 비교될 수 있다. 이는 트로포엘라스틴으로의 GAG 결합이 26A의 함량을 기준으로 하여 조절될 수 있다는 것을 의미한다. 가교결합된 트로포엘라스틴은 SHEL 대 SHELδ26A의 상대량을 기준으로 하여 GAG에 상이하게 결합한다는 것이 예상된다.
요약하며, 이러한 연구는 26A 영역이 작용적인 글리코사미노글리칸 결합 도메인이며, 불활성 트로포엘라스틴에서 작용한다는 것을 밝혀냈다. 또한, 융합물이 결합된 GAG의 부재하에서는 검출가능하지 않는 구조를 나타내므로, 분리될 경우 활성적이다. 게다가, 패널 경쟁 연구는 이러한 GAG의 선택이 세포외 매트릭스에서 탄성 섬유와 밀접하게 관련되어 발견된다는 것을 암시한다.
실시예 4: pSHEL감마, pSHEL31-36, pSHEL32-36 및 pSHEL감마δ26A의 작제물
pSHEL감마는 WO94/14958에 기재된 pSHEL감마 작제물으로부터 유도하였다. pSHEL31-36, pSHEL32-36 및 pSHEL감마δ26A는 pSHEL감마로부터 유도하였다. pSHEL감마를 KpnⅠ 부위에서 올리고뉴클레오타이드 링커를 도입시키므로써 변형시켰다. 이는 후속 작제물에 사용될 수 있는 인자 Xa 절단 부위를 엔코딩하였다. 그 후, PCR 및 부위특이적 변이유발을 이용하여 GST와의 융합물을 제공하는 짧은 형성물을 추가로 생성시켰다. 작제물을 입증하기 위해 DNA 시퀀싱하였다. 유도된 단백질을 GST 융합 단백질로서 분리한 후, 글루타티온 아가로오스에 결합시켰다. 프로테아제 절단은 융합 단백질을 요구되는 곳에서 선택적으로 발생시켰다; 그렇지 않으면, 절단된 단백질 및 펩티드를 역상 HPLC에 의해 추가로 정제하였다.
산업 적용
본 발명의 유도체 및 발현 생성물은 특히, 의학, 약학, 수의학 및 화장품 부문에 사용된다.
참고 문헌
SEQUENCE LISTING
(1) GENERAL INFORMATION:
(i) APPLICANT: WEISS, ANTHONY S
UNIVERSITY, SYDNEY
(ii) TITLE OF INVENTION: TROPOELASTIN DERIVATIVES
(iii) NUMBER OF SEQUENCES: 15
(iv) CORRESPONDENCE ADDRESS:
(A) ADDRESSEE: GRIFFITH HACK
(B) STREET: 168 WALKER STREET
(C) CITY: NORTH SYDNEY
(D) STATE: NEW SOUTH WALES
(E) COUNTRY: AUSTRALIA
(F) ZIP: 2060
(v) COMPUTER READABLE FORM:
(A) MEDIUM TYPE: Floppy disk
(B) COMPUTER: IBM PC compatible
(C) OPERATING SYSTEM: PC-DOS/MS-DOS
(D) SOFTWARE: PatentIn Release #1.0, Version #1.30
(vi) CURRENT APPLICATION DATA:
(A) APPLICATION NUMBER: AU
(B) FILING DATE:
(C) CLASSIFICATION:
(vii) PRIOR APPLICATION DATA:
(A) APPLICATION NUMBER: AU PO8117
(B) FILING DATE: 18-JUL-1997
(viii) ATTORNEY/AGENT INFORMATION:
(A) NAME: GUMLEY, THOMAS P
(C) REFERENCE/DOCKET NUMBER: 04828ZK
(ix) TELECOMMUNICATION INFORMATION:
(A) TELEPHONE: 61 2 9957 5944
(B) TELEFAX: 61 2 9957 6288
(C) TELEX: 26547
(2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:1:
(i) SEQUENCE CHARACTERISTICS:
(A) LENGTH: 2210 base pairs
(B) TYPE: nucleic acid
(C) STRANDEDNESS: double
(D) TOPOLOGY: linear
(ii) MOLECULE TYPE: DNA (genomic)
(iii) HYPOTHETICAL: YES
(iv) ANTI-SENSE: NO
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:1:
GATCCATGGG TGGCGTTCCG GGTGCTATCC CGGGTGGCGT TCCGGGTGGT
GTATTCTACC 60
CAGGCGCGGG TCTGGGTGCA CTGGGCGGTG GTGCGCTGGG CCCGGGTGGT
AAACCGCTGA 120
AACCGGTTCC AGGCGGTCTG GCAGGTGCTG GTCTGGGTGC AGGTCTGGGC
GCGTTCCCGG 180
CGGTTACCTT CCCGGGTGCT CTGGTTCCGG GTGGCGTTGC AGACGCAGCT
GCTGCGTACA 240
AAGCGGCAAA GGCAGGTGCG GGTCTGGGCG GGGTACCAGG TGTTGGCGGT
CTGGGTGTAT 300
CTGCTGGCGC AGTTGTTCCG CAGCCGGGTG CAGGTGTAAA ACCGGGCAAA
GTTCCAGGTG 360
TTGGTCTGCC GGGCGTATAC CCGGGTGGTG TTCTGCCGGG CGCGCGTTTC
CCAGGTGTTG 420
GTGTACTGCC GGGCGTTCCG ACCGGTGCAG GTGTTAAACC GAAGGCACCA
GGTGTAGGCG 480
GCGCGTTCGC GGGTATCCCG GGTGTTGGCC CGTTCGGTGG TCCGCAGCCA
GGCGTTCCGC 540
TGGGTTACCC GATCAAAGCG CCGAAGCTTC CAGGTGGCTA CGGTCTGCCG
TACACCACCG 600
GTAAACTGCC GTACGGCTAC GGTCCGGGTG GCGTAGCAGG TGCTGCGGGT
AAAGCAGGCT 660
ACCCAACCGG TACTGGTGTT GGTCCGCAGG CTGCTGCGGC AGCTGCGGCG
AAGGCAGCAG 720
CAAAATTCGG CGCGGGTGCA GCGGGTGTTC TGCCGGGCGT AGGTGGTGCT
GGCGTTCCGG 780
GTGTTCCAGG TGCGATCCCG GGCATCGGTG GTATCGCAGG CGTAGGTACT
CCGGCGGCCG 840
CTGCGGCTGC GGCAGCTGCG GCGAAAGCAG CTAAATACGG TGCGGCAGCA
GGCCTGGTTC 900
CGGGTGGTCC AGGCTTCGGT CCGGGTGTTG TAGGCGTTCC GGGTGCTGGT
GTTCCGGGCG 960
TAGGTGTTCC AGGTGCGGGC ATCCCGGTTG TACCGGGTGC AGGTATCCCG
GGCGCTGCGG 1020
TTCCAGGTGT TGTATCCCCG GAAGCGGCAG CTAAGGCTGC TGCGAAAGCT
GCGAAATACG 1080
GAGCTCGTCC GGGCGTTGGT GTTGGTGGCA TCCCGACCTA CGGTGTAGGT
GCAGGCGGTT 1140
TCCCAGGTTT CGGCGTTGGT GTTGGTGGCA TCCCGGGTGT AGCTGGTGTT
CCGTCTGTTG 1200
GTGGCGTACC GGGTGTTGGT GGCGTTCCAG GTGTAGGTAT CTCCCCGGAA
GCGCAGGCAG 1260
CTGCGGCAGC TAAAGCAGCG AAGTACGGCG TTGGTACTCC GGCGGCAGCA
GCTGCTAAAG 1320
CAGCGGCTAA AGCAGCGCAG TTCGGACTAG TTCCGGGCGT AGGTGTTGCG
CCAGGTGTTG 1380
GCGTAGCACC GGGTGTTGGT GTTGCTCCGG GCGTAGGTCT GGCACCGGGT
GTTGGCGTTG 1440
CACCAGGTGT AGGTGTTGCG CCGGGCGTTG GTGTAGCACC GGGTATCGGT
CCGGGTGGCG 1500
TTGCGGCTGC TGCGAAATCT GCTGCGAAGG TTGCTGCGAA AGCGCAGCTG
CGTGCAGCAG 1560
CTGGTCTGGG TGCGGGCATC CCAGGTCTGG GTGTAGGTGT TGGTGTTCCG
GGCCTGGGTG 1620
TAGGTGCAGG GGTACCGGGC CTGGGTGTTG GTGCAGGCGT TCCGGGTTTC
GGTGCTGGCG 1680
CGGACGAAGG TGTACGTCGT TCCCTGTCTC CAGAACTGCG TGAAGGTGAC
CCGTCCTCTT 1740
CCCAGCACCT GCCGTCTACC CCGTCCTCTC CACGTGTTCC GGGCGCGCTG
GCTGCTGCGA 1800
AAGCGGCGAA ATACGGTGCA GCGGTTCCGG GTGTACTGGG CGGTCTGGGT
GCTCTGGGCG 1860
GTGTTGGTAT CCCGGGCGGT GTTGTAGGTG CAGGCCCAGC TGCAGCTGCT
GCTGCGGCAA 1920
AGGCAGCGGC GAAAGCAGCT CAGTTCGGTC TGGTTGGTGC AGCAGGTCTG
GGCGGTCTGG 1980
GTGTTGGCGG TCTGGGTGTA CCGGGCGTTG GTGGTCTGGG TGGCATCCCG
CCGGCGGCGG 2040
CAGCTAAAGC GGCTAAATAC GGTGCAGCAG GTCTGGGTGG CGTTCTGGGT
GGTGCTGGTC 2100
AGTTCCCACT GGGCGGTGTA GCGGCACGTC CGGGTTTCGG TCTGTCCCCG
ATCTTCCCAG 2160
GCGGTGCATG CCTGGGTAAA GCTTGCGGCC GTAAACGTAA ATAATGATAG
2210
(2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:2:
(i) SEQUENCE CHARACTERISTICS:
(A) LENGTH: 733 amino acids
(B) TYPE: amino acid
(C) STRANDEDNESS:
(D) TOPOLOGY: linear
(ii) MOLECULE TYPE: protein
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:2:
Ser Met Gly Gly Val Pro Gly Ala Ile Pro Gly Gly Val Pro Gly Gly
1 5 10 15
Val Phe Tyr Pro Gly Ala Gly Leu Gly Ala Leu Gly Gly Gly Ala Leu
20 25 30
Gly Pro Gly Gly Lys Pro Leu Lys Pro Val Pro Gly Gly Leu Ala Gly
35 40 45
Ala Gly Leu Gly Ala Gly Leu Gly Ala Phe Pro Ala Val Thr Phe Pro
50 55 60
Gly Ala Leu Val Pro Gly Gly Val Ala Asp Ala Ala Ala Ala Tyr Lys
65 70 75 80
Ala Ala Lys Ala Gly Ala Gly Leu Gly Gly Val Pro Gly Val Gly Gly
85 90 95
Leu Gly Val Ser Ala Gly Ala Val Val Pro Gln Pro Gly Ala Gly Val
100 105 110
Lys Pro Gly Lys Val Pro Gly Val Gly Leu Pro Gly Val Tyr Pro Gly
115 120 125
Gly Val Leu Pro Gly Ala Arg Phe Pro Gly Val Gly Val Leu Pro Gly
130 135 140
Val Pro Thr Gly Ala Gly Val Lys Pro Lys Ala Pro Gly Val Gly Gly
145 150 155 160
Ala Phe Ala Gly Ile Pro Gly Val Gly Pro Phe Gly Gly Pro Gln Pro
165 170 175
Gly Val Pro Leu Gly Tyr Pro Ile Lys Ala Pro Lys Leu Pro Gly Gly
180 185 190
Tyr Gly Leu Pro Tyr Thr Thr Gly Lys Leu Pro Tyr Gly Tyr Gly Pro
195 200 205
Gly Gly Val Ala Gly Ala Ala Gly Lys Ala Gly Tyr Pro Thr Gly Thr
210 215 220
Gly Val Gly Pro Gln Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Lys Ala Ala Ala
225 230 235 240
Lys Phe Gly Ala Gly Ala Ala Gly Val Leu Pro Gly Val Gly Gly Ala
245 250 255
Gly Val Pro Gly Val Pro Gly Ala Ile Pro Gly Ile Gly Gly Ile Ala
260 265 270
Gly Val Gly Thr Pro Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Lys
275 280 285
Ala Ala Lys Tyr Gly Ala Ala Ala Gly Leu Val Pro Gly Gly Pro Gly
290 295 300
Phe Gly Pro Gly Val Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val
305 310 315 320
Gly Val Pro Gly Ala Gly Ile Pro Val Val Pro Gly Ala Gly Ile Pro
325 330 335
Gly Ala Ala Val Pro Gly Val Val Ser Pro Glu Ala Ala Ala Lys Ala
340 345 350
Ala Ala Lys Ala Ala Lys Tyr Gly Ala Arg Pro Gly Val Gly Val Gly
355 360 365
Gly Ile Pro Thr Tyr Gly Val Gly Ala Gly Gly Phe Pro Gly Phe Gly
370 375 380
Val Gly Val Gly Gly Ile Pro Gly Val Ala Gly Val Pro Ser Val Gly
385 390 395 400
Gly Val Pro Gly Val Gly Gly Val Pro Gly Val Gly Ile Ser Pro Glu
405 410 415
Ala Gln Ala Ala Ala Ala Ala Lys Ala Ala Lys Tyr Gly Val Gly Thr
420 425 430
Pro Ala Ala Ala Ala Ala Lys Ala Ala Ala Lys Ala Ala Gln Phe Gly
435 440 445
Leu Val Pro Gly Val Gly Val Ala Pro Gly Val Gly Val Ala Pro Gly
450 455 460
Val Gly Val Ala Pro Gly Val Gly Leu Ala Pro Gly Val Gly Val Ala
465 470 475 480
Pro Gly Val Gly Val Ala Pro Gly Val Gly Val Ala Pro Gly Ile Gly
485 490 495
Pro Gly Gly Val Ala Ala Ala Ala Lys Ser Ala Ala Lys Val Ala Ala
500 505 510
Lys Ala Gln Leu Arg Ala Ala Ala Gly Leu Gly Ala Gly Ile Pro Gly
515 520 525
Leu Gly Val Gly Val Gly Val Pro Gly Leu Gly Val Gly Ala Gly Val
530 535 540
Pro Gly Leu Gly Val Gly Ala Gly Val Pro Gly Phe Gly Ala Gly Ala
545 550 555 560
Asp Glu Gly Val Arg Arg Ser Leu Ser Pro Glu Leu Arg Glu Gly Asp
565 570 575
Pro Ser Ser Ser Gln His Leu Pro Ser Thr Pro Ser Ser Pro Arg Val
580 585 590
Pro Gly Ala Leu Ala Ala Ala Lys Ala Ala Lys Tyr Gly Ala Ala Val
595 600 605
Pro Gly Val Leu Gly Gly Leu Gly Ala Leu Gly Gly Val Gly Ile Pro
610 615 620
Gly Gly Val Val Gly Ala Gly Pro Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Lys
625 630 635 640
Ala Ala Ala Lys Ala Ala Gln Phe Gly Leu Val Gly Ala Ala Gly Leu
645 650 655
Gly Gly Leu Gly Val Gly Gly Leu Gly Val Pro Gly Val Gly Gly Leu
660 665 670
Gly Gly Ile Pro Pro Ala Ala Ala Ala Lys Ala Ala Lys Tyr Gly Ala
675 680 685
Ala Gly Leu Gly Gly Val Leu Gly Gly Ala Gly Gln Phe Pro Leu Gly
690 695 700
Gly Val Ala Ala Arg Pro Gly Phe Gly Leu Ser Pro Ile Phe Pro Gly
705 710 715 720
Gly Ala Cys Leu Gly Lys Ala Cys Gly Arg Lys Arg Lys
725 730
(2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:3:
(i) SEQUENCE CHARACTERISTICS:
(A) LENGTH: 698 amino acids
(B) TYPE: amino acid
(C) STRANDEDNESS:
(D) TOPOLOGY: linear
(ii) MOLECULE TYPE: protein
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:3:
Gly Gly Val Pro Gly Ala Ile Pro Gly Gly Val Pro Gly Gly Val Phe
1 5 10 15
Tyr Pro Gly Ala Gly Leu Gly Ala Leu Gly Gly Gly Ala Leu Gly Pro
20 25 30
Gly Gly Lys Pro Leu Lys Pro Val Pro Gly Gly Leu Ala Gly Ala Gly
35 40 45
Leu Gly Ala Gly Leu Gly Ala Phe Pro Ala Val Thr Phe Pro Gly Ala
50 55 60
Leu Val Pro Gly Gly Val Ala Asp Ala Ala Ala Ala Tyr Lys Ala Ala
65 70 75 80
Lys Ala Gly Ala Gly Leu Gly Gly Val Pro Gly Val Gly Gly Leu Gly
85 90 95
Val Ser Ala Gly Ala Val Val Pro Gln Pro Gly Ala Gly Val Lys Pro
100 105 110
Gly Lys Val Pro Gly Val Gly Leu Pro Gly Val Tyr Pro Gly Gly Val
115 120 125
Leu Pro Gly Ala Arg Phe Pro Gly Val Gly Val Leu Pro Gly Val Pro
130 135 140
Thr Gly Ala Gly Val Lys Pro Lys Ala Pro Gly Val Gly Gly Ala Phe
145 150 155 160
Ala Gly Ile Pro Gly Val Gly Pro Phe Gly Gly Pro Gln Pro Gly Val
165 170 175
Pro Leu Gly Tyr Pro Ile Lys Ala Pro Lys Leu Pro Gly Gly Tyr Gly
180 185 190
Leu Pro Tyr Thr Thr Gly Lys Leu Pro Tyr Gly Tyr Gly Pro Gly Gly
195 200 205
Val Ala Gly Ala Ala Gly Lys Ala Gly Tyr Pro Thr Gly Thr Gly Val
210 215 220
Gly Pro Gln Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Lys Ala Ala Ala Lys Phe
225 230 235 240
Gly Ala Gly Ala Ala Gly Val Leu Pro Gly Val Gly Gly Ala Gly Val
245 250 255
Pro Gly Val Pro Gly Ala Ile Pro Gly Ile Gly Gly Ile Ala Gly Val
260 265 270
Gly Thr Pro Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Lys Ala Ala
275 280 285
Lys Tyr Gly Ala Ala Ala Gly Leu Val Pro Gly Gly Pro Gly Phe Gly
290 295 300
Pro Gly Val Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val
305 310 315 320
Pro Gly Ala Gly Ile Pro Val Val Pro Gly Ala Gly Ile Pro Gly Ala
325 330 335
Ala Val Pro Gly Val Val Ser Pro Glu Ala Ala Ala Lys Ala Ala Ala
340 345 350
Lys Ala Ala Lys Tyr Gly Ala Arg Pro Gly Val Gly Val Gly Gly Ile
355 360 365
Pro Thr Tyr Gly Val Gly Ala Gly Gly Phe Pro Gly Phe Gly Val Gly
370 375 380
Val Gly Gly Ile Pro Gly Val Ala Gly Val Pro Ser Val Gly Gly Val
385 390 395 400
Pro Gly Val Gly Gly Val Pro Gly Val Gly Ile Ser Pro Glu Ala Gln
405 410 415
Ala Ala Ala Ala Ala Lys Ala Ala Lys Tyr Gly Val Gly Thr Pro Ala
420 425 430
Ala Ala Ala Ala Lys Ala Ala Ala Lys Ala Ala Gln Phe Gly Leu Val
435 440 445
Pro Gly Val Gly Val Ala Pro Gly Val Gly Val Ala Pro Gly Val Gly
450 455 460
Val Ala Pro Gly Val Gly Leu Ala Pro Gly Val Gly Val Ala Pro Gly
465 470 475 480
Val Gly Val Ala Pro Gly Val Gly Val Ala Pro Gly Ile Gly Pro Gly
485 490 495
Gly Val Ala Ala Ala Ala Lys Ser Ala Ala Lys Val Ala Ala Lys Ala
500 505 510
Gln Leu Arg Ala Ala Ala Gly Leu Gly Ala Gly Ile Pro Gly Leu Gly
515 520 525
Val Gly Val Gly Val Pro Gly Leu Gly Val Gly Ala Gly Val Pro Gly
530 535 540
Leu Gly Val Gly Ala Gly Val Pro Gly Phe Gly Ala Val Pro Gly Ala
545 550 555 560
Leu Ala Ala Ala Lys Ala Ala Lys Tyr Gly Ala Ala Val Pro Gly Val
565 570 575
Leu Gly Gly Leu Gly Ala Leu Gly Gly Val Gly Ile Pro Gly Gly Val
580 585 590
Val Gly Ala Gly Pro Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Lys Ala Ala Ala
595 600 605
Lys Ala Ala Gln Phe Gly Leu Val Gly Ala Ala Gly Leu Gly Gly Leu
610 615 620
Gly Val Gly Gly Leu Gly Val Pro Gly Val Gly Gly Leu Gly Gly Ile
625 630 635 640
Pro Pro Ala Ala Ala Ala Lys Ala Ala Lys Tyr Gly Ala Ala Gly Leu
645 650 655
Gly Gly Val Leu Gly Gly Ala Gly Gln Phe Pro Leu Gly Gly Val Ala
660 665 670
Ala Arg Pro Gly Phe Gly Leu Ser Pro Ile Phe Pro Gly Gly Ala Cys
675 680 685
Leu Gly Lys Ala Cys Gly Arg Lys Arg Lys
690 695
(2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:4:
(i) SEQUENCE CHARACTERISTICS:
(A) LENGTH: 1983 base pairs
(B) TYPE: nucleic acid
(C) STRANDEDNESS: double
(D) TOPOLOGY: linear
(ii) MOLECULE TYPE: DNA (genomic)
(iii) HYPOTHETICAL: YES
(iv) ANTI-SENSE: NO
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:4:
ATGGGTGGCG TTCCGGGTGC TGTTCCGGGT GGCGTTCCGG GTGGTGTATT
CTACCCAGGC 60
GCGGGTTTCG GTGCTGTTCC GGGTGGCGTT GCAGACGCAG CTGCTGCGTA
CAAAGCGGCA 120
AAGGCAGGTG CGGGTCTGGG CGGGGTACCA GGTGTTGGCG GTCTGGGTGT
ATCTGCTGGC 180
GCAGTTGTTC CGCAGCCGGG TGCAGGTGTA AAACCGGGCA AAGTTCCAGG
TGTTGGTCTG 240
CCGGGCGTAT ACCCGGGTTT CGGTGCTGTT CCGGGCGCGC GTTTCCCAGG
TGTTGGTGTA 300
CTGCCGGGCG TTCCGACCGG TGCAGGTGTT AAACCGAAGG CACCAGGTGT
AGGCGGCGCG 360
TTCGCGGGTA TCCCGGGTGT TGGCCCGTTC GGTGGTCCGC AGCCAGGCGT
TCCGCTGGGT 420
TACCCGATCA AAGCGCCGAA GCTTCCAGGT GGCTACGGTC TGCCGTACAC
CACCGGTAAA 480
CTGCCGTACG GCTACGGTCC GGGTGGCGTA GCAGGTGCTG CGGGTAAAGC
AGGCTACCCA 540
ACCGGTACTG GTGTTGGTCC GCAGGCTGCT GCGGCAGCTG CGGCGAAGGC
AGCAGCAAAA 600
TTCGGCGCGG GTGCAGCGGG TTTCGGTGCT GTTCCGGGCG TAGGTGGTGC
TGGCGTTCCG 660
GGTGTTCCAG GTGCGATCCC GGGCATCGGT GGTATCGCAG GCGTAGGTAC
TCCGGCGGCC 720
GCTGCGGCTG CGGCAGCTGC GGCGAAAGCA GCTAAATACG GTGCGGCAGC
AGGCCTGGTT 780
CCGGGTGGTC CAGGCTTCGG TCCGGGTGTT GTAGGCGTTC CGGGTTTCGG
TGCTGTTCCG 840
GGCGTAGGTG TTCCAGGTGC GGGCATCCCG GTTGTACCGG GTGCAGGTAT
CCCGGGCGCT 900
GCGGGTTTCG GTGCTGTATC CCCGGAAGCG GCAGCTAAGG CTGCTGCGAA
AGCTGCGAAA 960
TACGGAGCTC GTCCGGGCGT TGGTGTTGGT GGCATCCCGA CCTACGGTGT
AGGTGCAGGC 1020
GGTTTCCCAG GTTTCGGCGT TGGTGTTGGT GGCATCCCGG GTGTAGCTGG
TGTTCCGTCT 1080
GTTGGTGGCG TACCGGGTGT TGGTGGCGTT CCAGGTGTAG GTATCTCCCC
GGAAGCGCAG 1140
GCAGCTGCGG CAGCTAAAGC AGCGAAGTAC GGCGTTGGTA CTCCGGCGGC
AGCAGCTGCT 1200
AAAGCAGCGG CTAAAGCAGC GCAGTTCGGA CTAGTTCCGG GCGTAGGTGT
TGCGCCAGGT 1260
GTTGGCGTAG CACCGGGTGT TGGTGTTGCT CCGGGCGTAG GTCTGGCACC
GGGTGTTGGC 1320
GTTGCACCAG GTGTAGGTGT TGCGCCGGGC GTTGGTGTAG CACCGGGTAT
CGGTCCGGGT 1380
GGCGTTGCGG CTGCTGCGAA ATCTGCTGCG AAGGTTGCTG CGAAAGCGCA
GCTGCGTGCA 1440
GCAGCTGGTC TGGGTGCGGG CATCCCAGGT CTGGGTGTAG GTGTTGGTGT
TCCGGGCCTG 1500
GGTGTAGGTG CAGGGGTACC GGGCCTGGGT GTTGGTGCAG GCGTTCCGGG
TTTCGGTGCT 1560
GTTCCGGGCG CGCTGGCTGC TGCGAAAGCG GCGAAATACG GTGCTGTTCC
GGGTGTACTG 1620
GGCGGTCTGG GTGCTCTGGG CGGTGTTGGT ATCCCGGGCG GTGTTGTAGG
TGCAGGCCCA 1680
GCTGCAGCTG CTGCTGCGGC AAAGGCAGCG GCGAAAGCAG CTCAGTTCGG
TCTGGTTGGT 1740
GCAGCAGGTC TGGGCGGTCT GGGTGTTGGC GGTCTGGGTG TACCGGGCGT
TGGTGGTCTG 1800
GGTGGCATCC CGCCGGCGGC GGCAGCTAAA GCGGCTAAAT ACGGTGCAGC
AGGTCTGGGT 1860
GGCGTTCTGG GTGGTGCTGG TCAGTTCCCA CTGGGCGGTG TAGCGGCACG
TCCGGGTTTC 1920
GGTCTGTCCC CGATCTTCCC AGGCGGTGCA TGCCTGGGTA AAGCTTGCGG
CCGTAAACGT 1980
AAA 1983
(2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:5:
(i) SEQUENCE CHARACTERISTICS:
(A) LENGTH: 660 amino acids
(B) TYPE: amino acid
(C) STRANDEDNESS:
(D) TOPOLOGY: linear
(ii) MOLECULE TYPE: protein
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:5:
Met Gly Gly Val Pro Gly Ala Val Pro Gly Gly Val Pro Gly Gly Val
1 5 10 15
Phe Tyr Pro Gly Ala Gly Phe Gly Ala Val Pro Gly Gly Val Ala Asp
20 25 30
Ala Ala Ala Ala Tyr Lys Ala Ala Lys Ala Gly Ala Gly Leu Gly Gly
35 40 45
Val Pro Gly Val Gly Gly Leu Gly Val Ser Ala Gly Ala Val Val Pro
50 55 60
Gln Pro Gly Ala Gly Val Lys Pro Gly Lys Val Pro Gly Val Gly Leu
65 70 75 80
Pro Gly Val Tyr Pro Gly Phe Gly Ala Val Pro Gly Ala Arg Phe Pro
85 90 95
Gly Val Gly Val Leu Pro Gly Val Pro Thr Gly Ala Gly Val Lys Pro
100 105 110
Lys Ala Pro Gly Val Gly Gly Ala Phe Ala Gly Ile Pro Gly Val Gly
115 120 125
Pro Phe Gly Gly Pro Gln Pro Gly Val Pro Leu Gly Tyr Pro Ile Lys
130 135 140
Ala Pro Lys Leu Pro Gly Gly Tyr Gly Leu Pro Tyr Thr Thr Gly Lys
145 150 155 160
Leu Pro Tyr Gly Tyr Gly Pro Gly Gly Val Ala Ala Ala Gly Lys Ala
165 170 175
Gly Tyr Pro Thr Gly Thr Gly Val Gly Pro Gln Ala Ala Ala Ala Ala
180 185 190
Ala Ala Lys Ala Ala Ala Lys Phe Gly Ala Gly Ala Ala Gly Phe Gly
195 200 205
Ala Val Pro Gly Val Gly Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Pro Gly Ala
210 215 220
Ile Pro Gly Ile Gly Gly Ile Ala Gly Val Gly Thr Pro Ala Ala Ala
225 230 235 240
Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Lys Ala Ala Lys Tyr Gly Ala Ala Ala
245 250 255
Gly Leu Val Pro Gly Gly Pro Gly Phe Gly Pro Gly Val Val Gly Val
260 265 270
Pro Gly Phe Gly Ala Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Ile
275 280 285
Pro Val Val Pro Gly Ala Gly Ile Pro Gly Ala Ala Gly Phe Gly Ala
290 295 300
Val Ser Pro Glu Ala Ala Ala Lys Ala Ala Ala Lys Ala Ala Lys Tyr
305 310 315 320
Gly Ala Arg Pro Gly Val Gly Val Gly Gly Ile Pro Thr Tyr Gly Val
325 330 335
Gly Ala Gly Phe Phe Pro Gly Phe Gly Val Gly Val Gly Gly Ile Pro
340 345 350
Gly Val Ala Gly Val Pro Ser Val Gly Gly Val Pro Gly Val Gly Gly
355 360 365
Val Pro Gly Val Gly Ile Ser Pro Glu Ala Gln Ala Ala Ala Ala Ala
370 375 380
Lys Ala Ala Lys Tyr Gly Val Gly Thr Pro Ala Ala Ala Ala Ala Lys
385 390 395 400
Ala Ala Ala Lys Ala Ala Gln Phe Gly Leu Val Pro Gly Val Gly Val
405 410 415
Ala Pro Gly Val Gly Val Ala Pro Gly Val Gly Val Ala Pro Gly Val
420 425 430
Gly Leu Ala Pro Gly Val Gly Val Ala Pro Gly Val Gly Val Ala Pro
435 440 445
Gly Val Gly Val Ala Pro Gly Ile Gly Pro Gly Gly Val Ala Ala Ala
450 455 460
Ala Lys Ser Ala Ala Lys Val Ala Ala Lys Ala Gln Leu Arg Ala Ala
465 470 475 480
Ala Gly Leu Gly Ala Gly Ile Pro Gly Leu Gly Val Gly Val Gly Val
485 490 495
Pro Gly Leu Gly Val Gly Ala Gly Val Pro Gly Leu Gly Val Gly Ala
500 505 510
Gly Val Pro Gly Phe Gly Ala Val Pro Gly Ala Leu Ala Ala Ala Lys
515 520 525
Ala Ala Lys Tyr Gly Ala Val Pro Gly Val Leu Gly Gly Leu Gly Ala
530 535 540
Leu Gly Gly Val Gly Ile Pro Gly Gly Val Val Gly Ala Gly Pro Ala
545 550 555 560
Ala Ala Ala Ala Ala Ala Lys Ala Ala Ala Lys Ala Ala Gln Phe Gly
565 570 575
Leu Val Gly Ala Ala Gly Leu Gly Gly Leu Gly Val Gly Gly Leu Gly
580 585 590
Val Pro Gly Val Gly Gly Leu Gly Gly Ile Pro Pro Ala Ala Ala Ala
595 600 605
Lys Ala Ala Lys Tyr Gly Ala Ala Gly Leu Gly Gly Val Leu Gly Gly
610 615 620
Ala Gly Gln Phe Pro Leu Gly Gly Val Ala Ala Arg Pro Gly Phe Gly
625 630 635 640
Leu Ser Pro Ile Phe Pro Gly Gly Ala Cys Leu Gly Lys Ala Cys Gly
645 650 655
Arg Lys Arg Lys
660
(2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:6:
(i) SEQUENCE CHARACTERISTICS:
(A) LENGTH: 441 base pairs
(B) TYPE: nucleic acid
(C) STRANDEDNESS: double
(D) TOPOLOGY: linear
(ii) MOLECULE TYPE: DNA (genomic)
(iii) HYPOTHETICAL: YES
(iv) ANTI-SENSE: NO
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:6:
TCCGCCATGG GAGGTGTTCC GGGCGCGCTG GCTGCTGCGA AAGCGGCGAA
ATACGGTGCA 60
GCGGTTCCGG GTGTACTGGG CGGTCTGGGT GCTCTGGGCG GTGTTGGTAT
CCCGGGCGGT 120
GTTGTAGGTG CAGGCCCAGC TGCAGCTGCT GCTGCGGCAA AGGCAGCGGC
GAAAGCAGCT 180
CAGTTCGGTC TGGTTGGTGC AGCAGGTGTG GGCGGTCTGG GTGTTGGCGG
TCTGGGTGTA 240
CCGGGCGTTG GTGGTCTGGG TGGCATCCCG CCGGCGGCGG CAGCTAAAGC
GGCTAAATAC 300
GGTGCAGCAG GTCTGGGTGG CGTTCTGGGT GGTGCTGGTC AGTTCCCACT
GGGCGGTGTA 360
GCGGCACGTC CGGGTTTCGG TCTGTCCCCG ATCTTCCCAG GCGGTGCATG
CCTGGGTAAA 420
GCTTGCGGCC GTAAACGTAA A 441
(2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:7:
(i) SEQUENCE CHARACTERISTICS:
(A) LENGTH: 147 amino acids
(B) TYPE: amino acid
(C) STRANDEDNESS:
(D) TOPOLOGY: linear
(ii) MOLECULE TYPE: protein
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:7:
Ser Ala Met Gly Gly Val Pro Gly Ala Leu Ala Ala Ala Lys Ala Ala
1 5 10 15
Lys Tyr Gly Ala Ala Val Pro Gly Val Leu Gly Gly Leu Gly Ala Leu
20 25 30
Gly Gly Val Gly Ile Pro Gly Gly Val Val Gly Ala Gly Pro Ala Ala
35 40 45
Ala Ala Ala Ala Ala Lys Ala Ala Ala Lys Ala Ala Gln Phe Gly Leu
50 55 60
Val Gly Ala Ala Gly Leu Gly Gly Leu Gly Val Gly Gly Leu Gly Val
65 70 75 80
Pro Gly Val Gly Gly Leu Gly Gly Ile Pro Pro Ala Ala Ala Ala Lys
85 90 95
Ala Ala Lys Tyr Gly Ala Ala Gly Leu Gly Gly Val Leu Gly Gly Ala
100 105 110
Gly Gln Phe Pro Leu Gly Gly Val Ala Ala Arg Pro Gly Phe Gly Leu
115 120 125
Ser Pro Ile Phe Pro Gly Gly Ala Cys Leu Gly Lys Ala Cys Gly Arg
130 135 140
Lys Arg Lys
145
(2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:8:
(i) SEQUENCE CHARACTERISTICS:
(A) LENGTH: 600 base pairs
(B) TYPE: nucleic acid
(C) STRANDEDNESS: double
(D) TOPOLOGY: linear
(ii) MOLECULE TYPE: DNA (genomic)
(iii) HYPOTHETICAL: YES
(iv) ANTI-SENSE: NO
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:8:
TCCGCCATGG GAGCTCTGGT AGGCCTGGGC GTACCGGGCC TGGGTGTTGG
TGCAGGCGTT 60
CCGGGTTTCG GTGCTGGCGC GGACGAAGGT GTACGTCGTT CCCTGTCTCC
AGAACTGCGT 120
GAAGGTGACC CGTCCTCTTC CCAGCACCTG CCGTCTACCC CGTCCTCTCC
ACGTGTTCCG 180
GGCGCGCTGG CTGCTGCGAA AGCGGCGAAA TACGGTGCAG CGGTTCCGGG
TGTACTGGGC 240
GGTCTGGGTG CTCTGGGCGG TGTTGGTATC CCGGGCGGTG TTGTAGGTGC
AGGCCCAGCT 300
GCAGCTGCTG CTGCGGCAAA GGCAGCGGCG AAAGCAGCTC AGTTCGGTCT
GGTTGGTGCA 360
GCAGGTCTGG GCGGTCTGGG TGTTGGCGGT CTGGGTGTAC CGGGCGTTGG
TGGTCTGGGT 420
GGCATCCCGC CGGCGGCGGC AGCTAAAGCG GCTAAATACG GTGCAGCAGG
TCTGGGTGGC 480
GTTCTGGGTG GTGCTGGTCA GTTCCCACTG GGCGGTGTAG CGGCACGTCC
GGGTTTCGGT 540
CTGTCCCCGA TCTTCCCAGG CGGTGCATGC CTGGGTAAAG CTTGCGGCCG
TAAACGTAAA 600
(2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:9:
(i) SEQUENCE CHARACTERISTICS:
(A) LENGTH: 200 amino acids
(B) TYPE: amino acid
(C) STRANDEDNESS:
(D) TOPOLOGY: linear
(ii) MOLECULE TYPE: protein
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:9:
Ser Ala Met Gly Ala Leu Val Gly Leu Gly Val Pro Gly Leu Gly Val
1 5 10 15
Gly Ala Gly Val Pro Gly Phe Gly Ala Gly Ala Asp Glu Gly Val Arg
20 25 30
Arg Ser Leu Ser Pro Glu Leu Arg Glu Gly Asp Pro Ser Ser Ser Gln
35 40 45
His Leu Pro Ser Thr Pro Ser Ser Pro Arg Val Pro Gly Ala Leu Ala
50 55 60
Ala Ala Lys Ala Ala Lys Tyr Gly Ala Ala Val Pro Gly Val Leu Gly
65 70 75 80
Gly Leu Gly Ala Leu Gly Gly Val Gly Ile Pro Gly Gly Val Val Gly
85 90 95
Ala Gly Pro Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Lys Ala Ala Ala Lys Ala
100 105 110
Ala Gln Phe Gly Leu Val Gly Ala Ala Gly Leu Gly Gly Leu Gly Val
115 120 125
Gly Gly Leu Gly Val Pro Gly Val Gly Gly Leu Gly Gly Ile Pro Pro
130 135 140
Ala Ala Ala Ala Lys Ala Ala Lys Tyr Gly Ala Ala Gly Leu Gly Gly
145 150 155 160
Val Leu Gly Gly Ala Gly Gln Phe Pro Leu Gly Gly Val Ala Ala Arg
165 170 175
Pro Gly Phe Gly Leu Ser Pro Ile Phe Pro Gly Gly Ala Cys Leu Gly
180 185 190
Lys Ala Cys Gly Arg Lys Arg Lys
195 200
(2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:10:
(i) SEQUENCE CHARACTERISTICS:
(A) LENGTH: 60 amino acids
(B) TYPE: amino acid
(C) STRANDEDNESS:
(D) TOPOLOGY: linear
(ii) MOLECULE TYPE: protein
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:10:
Gly Ile Pro Pro Ala Ala Ala Ala Lys Ala Ala Lys Tyr Gly Ala Ala
1 5 10 15
Gly Leu Gly Gly Val Leu Gly Gly Ala Gly Gln Phe Pro Leu Gly Gly
20 25 30
Val Ala Ala Arg Pro Gly Phe Gly Leu Ser Pro Ile Phe Pro Gly Gly
35 40 45
Ala Cys Leu Gly Lys Ala Cys Gly Arg Lys Arg Lys
50 55 60
(2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:11:
(i) SEQUENCE CHARACTERISTICS:
(A) LENGTH: 47 amino acids
(B) TYPE: amino acid
(C) STRANDEDNESS:
(D) TOPOLOGY: linear
(ii) MOLECULE TYPE: protein
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:11:
Gly Ala Ala Gly Leu Gly Gly Val Leu Gly Gly Ala Gly Gln Phe Pro
1 5 10 15
Leu Gly Gly Val Ala Ala Arg Pro Gly Phe Gly Leu Ser Pro Ile Phe
20 25 30
Pro Gly Gly Ala Cys Leu Gly Lys Ala Cys Gly Arg Lys Arg Lys
35 40 45
(2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:12:
(i) SEQUENCE CHARACTERISTICS:
(A) LENGTH: 34 amino acids
(B) TYPE: amino acid
(C) STRANDEDNESS:
(D) TOPOLOGY: linear
(ii) MOLECULE TYPE: protein
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:12:
Gly Ala Asp Glu Gly Val Arg Arg Ser Leu Ser Pro Glu Leu Arg Glu
1 5 10 15
Gly Asp Pro Ser Ser Ser Gln His Leu Pro Ser Thr Pro Ser Ser Pro
20 25 30
Arg Val
(2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:13:
(i) SEQUENCE CHARACTERISTICS:
(A) LENGTH: 34 amino acids
(B) TYPE: amino acid
(C) STRANDEDNESS:
(D) TOPOLOGY: linear
(ii) MOLECULE TYPE: protein
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:13:
Gly Ala Asp Glu Gly Val Arg Arg Ser Leu Ser Pro Glu Leu Arg Glu
1 5 10 15
Gly Asp Pro Ser Ser Ser Gln His Leu Pro Ser Thr Pro Ser Ser Pro
20 25 30
Arg Phe
(2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:14:
(i) SEQUENCE CHARACTERISTICS:
(A) LENGTH: 216 amino acids
(B) TYPE: amino acid
(C) STRANDEDNESS:
(D) TOPOLOGY: linear
(ii) MOLECULE TYPE: protein
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:14:
Ala Ala Ala Gly Leu Gly Ala Gly Ile Pro Gly Leu Gly Val Gly Val
1 5 10 15
Gly Val Pro Gly Leu Gly Val Gly Ala Gly Val Pro Gly Leu Gly Val
20 25 30
Gly Ala Gly Val Pro Gly Phe Gly Ala Gly Ala Asp Glu Gly Val Arg
35 40 45
Arg Ser Leu Ser Pro Glu Leu Arg Glu Gly Asp Pro Ser Ser Ser Gln
50 55 60
His Leu Pro Ser Thr Pro Ser Ser Pro Arg Val Pro Gly Ala Leu Ala
65 70 75 80
Ala Ala Lys Ala Ala Lys Tyr Gly Ala Ala Val Pro Gly Val Leu Gly
85 90 95
Gly Leu Gly Ala Leu Gly Gly Val Gly Ile Pro Gly Gly Val Val Gly
100 105 110
Ala Gly Pro Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Lys Ala Ala Ala Lys Ala
115 120 125
Ala Gln Phe Gly Leu Val Gly Ala Ala Gly Leu Gly Gly Leu Gly Val
130 135 140
Gly Gly Leu Gly Val Pro Gly Val Gly Gly Leu Gly Gly Ile Pro Pro
145 150 155 160
Ala Ala Ala Ala Lys Ala Ala Lys Tyr Gly Ala Ala Gly Leu Gly Gly
165 170 175
Val Leu Gly Gly Ala Gly Gln Phe Pro Leu Gly Gly Val Ala Ala Arg
180 185 190
Pro Gly Phe Gly Leu Ser Pro Ile Phe Pro Gly Gly Ala Cys Leu Gly
195 200 205
Lys Ala Cys Gly Arg Lys Arg Lys
210 215
(2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:15:
(i) SEQUENCE CHARACTERISTICS:
(A) LENGTH: 183 amino acids
(B) TYPE: amino acid
(C) STRANDEDNESS:
(D) TOPOLOGY: linear
(ii) MOLECULE TYPE: protein
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:15:
Ala Ala Ala Gly Leu Gly Ala Gly Ile Pro Gly Leu Gly Val Gly Val
1 5 10 15
Gly Val Pro Gly Leu Gly Val Gly Ala Gly Val Pro Gly Leu Gly Val
20 25 30
Gly Ala Gly Val Pro Gly Phe Gly Ala Val Pro Gly Ala Leu Ala Ala
35 40 45
Ala Lys Ala Ala Lys Tyr Gly Ala Ala Val Pro Gly Val Leu Gly Gly
50 55 60
Leu Gly Ala Leu Gly Gly Val Gly Ile Pro Gly Gly Val Val Gly Ala
65 70 75 80
Gly Pro Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Lys Ala Ala Ala Lys Ala Ala
85 90 95
Gln Phe Gly Leu Val Gly Ala Ala Gly Leu Gly Gly Leu Gly Val Gly
100 105 110
Gly Leu Gly Val Pro Gly Val Gly Gly Leu Gly Gly Ile Pro Pro Ala
115 120 125
Ala Ala Ala Lys Ala Ala Lys Tyr Gly Ala Ala Gly Leu Gly Gly Val
130 135 140
Leu Gly Gly Ala Gly Gln Phe Pro Leu Gly Gly Val Ala Ala Arg Pro
145 150 155 160
Gly Phe Gly Leu Ser Pro Ile Phe Pro Gly Gly Ala Cys Leu Gly Lys
165 170 175
Ala Cys Gly Arg Lys Arg Lys
180
Claims (98)
- 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 가지는 트로포엘라스틴 유도체.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 가지는 트로포엘라스틴 유도체.
- 제 7항에 따른 트로포엘라스틴 유도체를 엔코딩하는 폴리뉴클레오타이드.
- 서열 번호: 4의 뉴클레오타이드 서열을 가지는 폴리뉴클레오타이드.
- 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 가지는 트로포엘라스틴 유도체를 엔코딩하는 합성 폴리뉴클레오타이드.
- 서열 번호: 1의 뉴클레오타이드 위치 1775 내지 2210의 서열에 이어진 서열 번호: 1의 뉴클레오타이드 위치 1 내지 1676의 뉴클레오타이드 서열을 갖는 합성 폴리뉴클레오타이드.
- 삭제
- 서열 번호: 9의 아미노산 서열을 가지는 트로포엘라스틴 유도체.
- 제 13항에 따른 트로포엘라스틴 유도체를 엔코딩하는 폴리뉴클레오타이드.
- 서열 번호: 8의 뉴클레오타이드 서열을 가지는 폴리뉴클레오타이드.
- 삭제
- 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 가지는 트로포엘라스틴 유도체.
- 제 17항에 따른 트로포엘라스틴 유도체를 엔코딩하는 폴리뉴클레오타이드.
- 서열 번호: 6의 뉴클레오타이드 서열을 가지는 폴리뉴클레오타이드.
- 삭제
- 서열 번호: 10의 아미노산 서열을 가지는 트로포엘라스틴 유도체.
- 제 21항에 따른 트로포엘라스틴 유도체를 엔코딩하는 폴리뉴클레오타이드.
- 서열 번호: 1의 뉴클레오타이드 위치 2022 내지 2210의 뉴클레오타이드 서열을 가지는 폴리뉴클레오타이드.
- 삭제
- 서열 번호: 11의 아미노산 서열을 가지는 트로포엘라스틴 유도체.
- 제 25항에 따른 트로포엘라스틴 유도체를 엔코딩하는 폴리뉴클레오타이드.
- 서열 번호: 1의 뉴클레오타이드 위치 2061 내지 2210의 뉴클레오타이드 서열을 가지는 폴리뉴클레오타이드.
- 삭제
- 서열 번호: 12 또는 서열 번호: 13의 아미노산 서열을 가지는 트로포엘라스틴 유도체.
- 제 29항에 따른 트로포엘라스틴 유도체를 엔코딩하는 폴리뉴클레오타이드.
- 서열 번호: 1의 뉴클레오타이드 위치 1667 내지 1774의 뉴클레오타이드 서열을 가지는 폴리뉴클레오타이드.
- 삭제
- 서열 번호: 14의 아미노산 서열을 가지는 트로포엘라스틴 유도체.
- 제 33 항에 따른 트로포엘라스틴 유도체를 엔코딩하는 폴리뉴클레오타이드.
- 서열 번호: 1의 뉴클레오타이드 위치 1554 내지 2210의 뉴클레오타이드 서열을 가지는 폴리뉴클레오타이드.
- 삭제
- 서열 번호: 15의 아미노산 서열을 가지는 트로포엘라스틴 유도체.
- 제 37항에 따른 트로포엘라스틴 유도체를 엔코딩하는 폴리뉴클레오타이드.
- 서열 번호: 1의 뉴클레오타이드 위치 1776 내지 2210의 서열에 이어진 뉴클레오타이드 위치 1554 내지 1676의 뉴클레오타이드 서열을 가지는 폴리뉴클레오타이드.
- 제 8항, 제 9항, 제 14항, 제 15항, 제 18항, 제 19항, 제 22항, 제 23항, 제 26항, 제 27항, 제 30항, 제 31항, 제 34항, 제 35항, 제 38항 또는 제 39항 중 어느 한 항에 따른 폴리뉴클레오타이드, 또는 제 10항 또는 제 11항에 따른 합성 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터.
- 제 40항에 있어서, 폴리뉴클레오타이드 또는 합성 폴리뉴클레오타이드가 프로모터 또는 인핸서 조절 서열에 작동가능하게 연결되는 벡터.
- 제 40항에 있어서, 폴리뉴클레오타이드 또는 합성 폴리뉴클레오타이드가 추가의 아미노산 서열을 엔코딩하는 뉴클레오타이드 서열에 작동가능하게 연결되는 벡터.
- 제 40항에 따른 벡터를 함유하는 세포.
- (a) 제 40항에 따른 벡터를 제공하는 단계,(b) 벡터를 세포에 도입시키는 단계,(c) 세포를 벡터의 발현에 적합한 조건하에 유지시키는 단계 및(d) 트로포엘라스틴 유도체를 단리시키는 단계를 포함하는, 트로포엘라스틴 유도체를 생성시키는 방법.
- 제 44항의 방법에 의해 생성되는 트로포엘라스틴 유도체.
- 제 40항에 따른 벡터를 함유하는 사람을 제외한 형질전환 동물.
- 제 46항에 따른 형질전환 동물에 의해 생성되는 트로포엘라스틴 유도체.
- 고체상 펩티드 합성법에 의해 트로포엘라스틴 유도체를 생성시키는 것을 포함하는, 제 1항, 제 7항, 제 13항, 제 17항, 제 21항, 제 25항, 제 29항, 제 33항 또는 제 37항중 어느 한 항에 따른 트로포엘라스틴 유도체를 생성시키는 방법.
- 고체상 펩타이드 합성법에 의해 생성되는 제 1항, 제 7항, 제 13항, 제 17항, 제 21항, 제 25항, 제 29항, 제 33항 또는 제 37항중 어느 한 항에 따른 트로포엘라스틴 유도체.
- 삭제
- 제 1항, 제 7항, 제 13항, 제 17항, 제 21항, 제 25항, 제 29항, 제 33항 또는 제 37항중 어느 한 항에 따른 트로포엘라스틴 유도체를 포함하는 발현 생성물.
- 제 1항, 제 7항, 제 13항, 제 17항, 제 21항, 제 25항, 제 29항, 제 33항 또는 제 37항중 어느 한 항에 따른 트로포엘라스틴 유도체를 포함하는 발현 생성물로서, 트로포엘라스틴 유도체가 펩티드 26A의 아미노산 서열 (서열 번호: 12 또는 13)을 가지는 발현 생성물.
- 제 1항, 제 7항, 제 13항, 제 17항, 제 21항, 제 25항, 제 29항, 제 33항 또는 제 37항중 어느 한 항에 따른 트로포엘라스틴 유도체를 포함하는 발현 생성물을 엔코딩하는 폴리뉴클레오타이드.
- 제 53항에 따른 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터.
- 제 54항에 따른 벡터를 함유하는 세포.
- (a) 제 54항에 따른 벡터를 제공하는 단계,(b) 벡터를 세포에 도입시키는 단계,(c) 세포를 벡터의 발현에 적합한 조건하에 유지시키는 단계 및(d) 발현 생성물을 단리시키는 단계를 포함하는, 제 1항, 제 7항, 제 13항, 제 17항, 제 21항, 제 25항, 제 29항, 제 33항 또는 제 37항중 어느 한 항에 따른 트로포엘라스틴 유도체를 포함하는 발현 생성물을 생성시키는 방법.
- 제 56항의 방법에 의해 생성되는 발현 생성물.
- 제 54항에 따른 벡터를 함유하는 사람을 제외한 형질전환 동물.
- 삭제
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- (ⅰ) 제 1항, 제 7항, 제 13항, 제 17항, 제 21항, 제 25항, 제 29항, 제 33항 또는 제 37항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 유도체; 및(ⅱ) 제 51항에 따른 하나 이상의 발현 생성물중 하나 이상을 포함하는 가교 결합된 복합물.
- (ⅰ) 제 1항, 제 7항, 제 13항, 제 17항, 제 21항, 제 25항, 제 29항, 제 33항 또는 제 37항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 유도체; 및(ⅱ) 제 51항에 따른 하나 이상의 발현 생성물중 하나 이상을 포함하는 이식체.
- 삭제
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- 제 40항에 있어서, 폴리뉴클레오타이드 또는 합성 폴리뉴클레오타이드가 프로모터 또는 인핸서 조절 서열, 및 글루타티온-S-트랜스퍼라아제를 엔코딩하는 뉴크레이타이드 서열에 작동가능하게 연결되는 벡터.
- 제 41항에 따른 벡터를 함유하는 세포.
- 제 80항에 따른 벡터를 함유하는 세포.
- 제 42항에 따른 벡터를 함유하는 세포.
- (a) 제 41항에 따른 벡터를 제공하는 단계,(b) 벡터를 세포에 도입시키는 단계,(c) 세포를 벡터의 발현에 적합한 조건하에 유지시키는 단계 및(d) 트로포엘라스틴 유도체를 단리시키는 단계를 포함하는, 트로포엘라스틴 유도체를 생성시키는 방법.
- (a) 제 80항에 따른 벡터를 제공하는 단계,(b) 벡터를 세포에 도입시키는 단계,(c) 세포를 벡터의 발현에 적합한 조건하에 유지시키는 단계 및(d) 트로포엘라스틴 유도체를 단리시키는 단계를 포함하는, 트로포엘라스틴 유도체를 생성시키는 방법.
- (a) 제 42항에 따른 벡터를 제공하는 단계,(b) 벡터를 세포에 도입시키는 단계,(c) 세포를 벡터의 발현에 적합한 조건하에 유지시키는 단계 및(d) 트로포엘라스틴 유도체를 단리시키는 단계를 포함하는, 트로포엘라스틴 유도체를 생성시키는 방법.
- 제 41항에 따른 벡터를 함유하는 사람을 제외한 형질전환 동물.
- 제 80항에 따른 벡터를 함유하는 사람을 제외한 형질전환 동물.
- 제 42항에 따른 벡터를 함유하는 사람을 제외한 형질전환 동물.
- 제 87항에 따른 형질전환 동물에 의해 생성되는 트로포엘라스틴 유도체.
- 제 88항에 따른 형질전환 동물에 의해 생성되는 트로포엘라스틴 유도체.
- 제 89항에 따른 형질전환 동물에 의해 생성되는 트로포엘라스틴 유도체.
- 제 51항에 따른 발현 생성물을 엔코딩하는 폴리뉴클레오타이드.
- (a) 제 54항에 따른 벡터를 제공하는 단계,(b) 벡터를 세포에 도입시키는 단계,(c) 세포를 벡터의 발현에 적합한 조건하에 유지시키는 단계 및(d) 발현 생성물을 단리시키는 단계를 포함하는, 제 1항, 제 7항, 제 13항, 제 17항, 제 21항, 제 25항, 제 29항, 제 33항 또는 제 37항중 어느 한 항에 따른 트로포엘라스틴 유도체를 포함하는 발현 생성물을 생성시키는 방법.
- 제 93항에 따른 폴리뉴클레오타이드를 함유하는 사람을 제외한 형질전환 동물.
- 제 95항에 따른 형질전환 동물에 의해 생성되는 발현 생성물.
- 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 가지며, 비융합된 생성물로서 발현되는 발현 생성물.
- 제 1항, 제 7항, 제 13항, 제 17항, 제 21항, 제 25항, 제 29항, 제 33항 또는 제 37항중 어느 한 항에 따른 트로포엘라스틴 유도체를 포함하는, 비융합된 생성물로서 발현되는 발현 생성물.
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