JP2023507656A - ハイブリッドポリマー材料及びその使用 - Google Patents
ハイブリッドポリマー材料及びその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023507656A JP2023507656A JP2022538176A JP2022538176A JP2023507656A JP 2023507656 A JP2023507656 A JP 2023507656A JP 2022538176 A JP2022538176 A JP 2022538176A JP 2022538176 A JP2022538176 A JP 2022538176A JP 2023507656 A JP2023507656 A JP 2023507656A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- sec
- mpa
- hybrid polymer
- polymer material
- tropoelastin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 title claims abstract description 98
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 claims abstract description 151
- 102100033167 Elastin Human genes 0.000 claims abstract description 135
- 239000002407 tissue scaffold Substances 0.000 claims abstract description 75
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims abstract description 29
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 25
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 73
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 45
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 38
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 26
- 238000001523 electrospinning Methods 0.000 claims description 22
- -1 poly(glycerol sebacate) Polymers 0.000 claims description 22
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 20
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 17
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical group FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 101000851054 Homo sapiens Elastin Proteins 0.000 claims description 9
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 claims description 9
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 claims description 9
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid group Chemical group C(CCCCCCCCC(=O)O)(=O)O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 claims description 7
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 claims description 7
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 3
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001142 dicarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004072 triols Chemical group 0.000 claims 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 28
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 20
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 16
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 16
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 16
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 14
- 239000010408 film Substances 0.000 description 13
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 description 13
- 238000004528 spin coating Methods 0.000 description 13
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 12
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 12
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 11
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 11
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 10
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 10
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 8
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 7
- 238000003618 dip coating Methods 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 7
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 6
- 238000004483 ATR-FTIR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 210000004177 elastic tissue Anatomy 0.000 description 5
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 5
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 4
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YIQKLZYTHXTDDT-UHFFFAOYSA-H Sirius red F3B Chemical compound C1=CC(=CC=C1N=NC2=CC(=C(C=C2)N=NC3=C(C=C4C=C(C=CC4=C3[O-])NC(=O)NC5=CC6=CC(=C(C(=C6C=C5)[O-])N=NC7=C(C=C(C=C7)N=NC8=CC=C(C=C8)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)O)S(=O)(=O)O)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+] YIQKLZYTHXTDDT-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 4
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 4
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000007761 roller coating Methods 0.000 description 4
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- VYXSBFYARXAAKO-WTKGSRSZSA-N chembl402140 Chemical compound Cl.C1=2C=C(C)C(NCC)=CC=2OC2=C\C(=N/CC)C(C)=CC2=C1C1=CC=CC=C1C(=O)OCC VYXSBFYARXAAKO-WTKGSRSZSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 3
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- LFTRJWKKLPVMNE-RCBQFDQVSA-N 2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O LFTRJWKKLPVMNE-RCBQFDQVSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- DGXRZJSPDXZJFG-UHFFFAOYSA-N docosanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O DGXRZJSPDXZJFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000013013 elastic material Substances 0.000 description 2
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- QQHJDPROMQRDLA-UHFFFAOYSA-N hexadecanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QQHJDPROMQRDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000807 solvent casting Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 150000000000 tetracarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- KQTIIICEAUMSDG-UHFFFAOYSA-N tricarballylic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)CC(O)=O KQTIIICEAUMSDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- LWBHHRRTOZQPDM-UHFFFAOYSA-N undecanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCC(O)=O LWBHHRRTOZQPDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 108010054022 valyl-prolyl-glycyl-valyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000001124 (E)-prop-1-ene-1,2,3-tricarboxylic acid Substances 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFGCFKJIPBRJGM-UHFFFAOYSA-N 12-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-12-oxododecanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCCCCCCCCC(O)=O QFGCFKJIPBRJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100029761 Cadherin-5 Human genes 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- ODBLHEXUDAPZAU-ZAFYKAAXSA-N D-threo-isocitric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-ZAFYKAAXSA-N 0.000 description 1
- 238000000116 DAPI staining Methods 0.000 description 1
- 241000252212 Danio rerio Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018389 Exopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010091443 Exopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000794587 Homo sapiens Cadherin-5 Proteins 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- ODBLHEXUDAPZAU-FONMRSAGSA-N Isocitric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-FONMRSAGSA-N 0.000 description 1
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000000424 Matrix Metalloproteinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010016165 Matrix Metalloproteinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000001776 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- XSEQBUVOXWTHGU-UHFFFAOYSA-N Pieristoxin G Natural products CC1(O)CC2(C(C(O)C3(O)C4(C)C)O)C(O)C1CCC2(O)C(C)(O)C3C1C4O1 XSEQBUVOXWTHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000037 Polyproline Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 206010060872 Transplant failure Diseases 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000008790 VE-cadherin Human genes 0.000 description 1
- 241000269457 Xenopus tropicalis Species 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229940091181 aconitic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005102 attenuated total reflection Methods 0.000 description 1
- 229940067597 azelate Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 108010018828 cadherin 5 Proteins 0.000 description 1
- 210000001736 capillary Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N cis-aconitic acid Chemical compound OC(=O)C\C(C(O)=O)=C\C(O)=O GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000000635 electron micrograph Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N fondaparinux Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NS(O)(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O4)NS(O)(=O)=O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O2)NS(O)(=O)=O)[C@H](C(O)=O)O1 KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N 0.000 description 1
- 229960001318 fondaparinux Drugs 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 150000002395 hexacarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N hexane carboxylic acid Natural products CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 150000002669 lysines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005297 material degradation process Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001316 polygonal cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 108010026466 polyproline Proteins 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 238000010020 roller printing Methods 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002522 swelling effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009864 tensile test Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001029 thermal curing Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N threo-D-isocitric acid Natural products OC(=O)C(O)C(C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000007838 tissue remodeling Effects 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N trans-aconitic acid Natural products OC(=O)CC(C(O)=O)=CC(O)=O GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- DXNCZXXFRKPEPY-UHFFFAOYSA-N tridecanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCC(O)=O DXNCZXXFRKPEPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004218 vascular function Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/26—Mixtures of macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
- A61L15/225—Mixtures of macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L15/425—Porous materials, e.g. foams or sponges
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L67/00—Compositions of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
- C08L67/02—Polyesters derived from dicarboxylic acids and dihydroxy compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L89/00—Compositions of proteins; Compositions of derivatives thereof
-
- D—TEXTILES; PAPER
- D01—NATURAL OR MAN-MADE THREADS OR FIBRES; SPINNING
- D01D—MECHANICAL METHODS OR APPARATUS IN THE MANUFACTURE OF ARTIFICIAL FILAMENTS, THREADS, FIBRES, BRISTLES OR RIBBONS
- D01D1/00—Treatment of filament-forming or like material
- D01D1/02—Preparation of spinning solutions
-
- D—TEXTILES; PAPER
- D01—NATURAL OR MAN-MADE THREADS OR FIBRES; SPINNING
- D01D—MECHANICAL METHODS OR APPARATUS IN THE MANUFACTURE OF ARTIFICIAL FILAMENTS, THREADS, FIBRES, BRISTLES OR RIBBONS
- D01D5/00—Formation of filaments, threads, or the like
- D01D5/0007—Electro-spinning
- D01D5/0015—Electro-spinning characterised by the initial state of the material
- D01D5/003—Electro-spinning characterised by the initial state of the material the material being a polymer solution or dispersion
-
- D—TEXTILES; PAPER
- D01—NATURAL OR MAN-MADE THREADS OR FIBRES; SPINNING
- D01D—MECHANICAL METHODS OR APPARATUS IN THE MANUFACTURE OF ARTIFICIAL FILAMENTS, THREADS, FIBRES, BRISTLES OR RIBBONS
- D01D5/00—Formation of filaments, threads, or the like
- D01D5/0007—Electro-spinning
- D01D5/0061—Electro-spinning characterised by the electro-spinning apparatus
- D01D5/0076—Electro-spinning characterised by the electro-spinning apparatus characterised by the collecting device, e.g. drum, wheel, endless belt, plate or grid
-
- D—TEXTILES; PAPER
- D01—NATURAL OR MAN-MADE THREADS OR FIBRES; SPINNING
- D01F—CHEMICAL FEATURES IN THE MANUFACTURE OF ARTIFICIAL FILAMENTS, THREADS, FIBRES, BRISTLES OR RIBBONS; APPARATUS SPECIALLY ADAPTED FOR THE MANUFACTURE OF CARBON FILAMENTS
- D01F4/00—Monocomponent artificial filaments or the like of proteins; Manufacture thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/12—Nanosized materials, e.g. nanofibres, nanoparticles, nanowires, nanotubes; Nanostructured surfaces
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/20—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of the heart, e.g. heart valves
-
- D—TEXTILES; PAPER
- D10—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBLASSES OF SECTION D, RELATING TO TEXTILES
- D10B—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBLASSES OF SECTION D, RELATING TO TEXTILES
- D10B2509/00—Medical; Hygiene
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Textile Engineering (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
Abstract
本願では、トロポエラスチン及びポリオールモノマーとポリカルボン酸モノマーのコポリマーを含むハイブリッドポリマー材料を開示する。このハイブリッドポリマー材料は、組織スキャフォールドとしての使用に適している。【選択図】図2
Description
分野
本開示は、組織スキャフォールドとして使用するのに適したハイブリッドポリマー材料に関する。
本開示は、組織スキャフォールドとして使用するのに適したハイブリッドポリマー材料に関する。
背景
エラスチンは、例えば皮膚、血管、弾性靱帯、膀胱、及び肺のような機能するためにある程度の屈曲性を必要とする多くの組織及び器官内に見られる細胞外マトリックスタンパク質である。エラスチンは、架橋したトロポエラスチンモノマーを含み、細胞外マトリックス内において中心的な構造上及び生物学上の役割を果たす。
機能性組織再生に貢献する環境を提供するためにますます多くのアプローチがデザインされて損傷組織又は患部組織へのエラスチンの送達を促進している。広範な組織化エラスチン線維網を合成するために成熟細胞の妥協力(compromised ability)は該戦略に活力を与える。天然組織においてエラスチンの組成、構造、及び機能を模倣する形態でエラスチンの再生を促進する組織再生アプローチが非常に求められている。従って、組織化エラスチンを形成すると、再生された組織を天然の機能性状態に変換するので、この形成がエラスチン組織の次の再生への手掛かりとなる。
エラスチンは、例えば皮膚、血管、弾性靱帯、膀胱、及び肺のような機能するためにある程度の屈曲性を必要とする多くの組織及び器官内に見られる細胞外マトリックスタンパク質である。エラスチンは、架橋したトロポエラスチンモノマーを含み、細胞外マトリックス内において中心的な構造上及び生物学上の役割を果たす。
機能性組織再生に貢献する環境を提供するためにますます多くのアプローチがデザインされて損傷組織又は患部組織へのエラスチンの送達を促進している。広範な組織化エラスチン線維網を合成するために成熟細胞の妥協力(compromised ability)は該戦略に活力を与える。天然組織においてエラスチンの組成、構造、及び機能を模倣する形態でエラスチンの再生を促進する組織再生アプローチが非常に求められている。従って、組織化エラスチンを形成すると、再生された組織を天然の機能性状態に変換するので、この形成がエラスチン組織の次の再生への手掛かりとなる。
合成インプラントは、例えば創傷部位で又は血管部分の置換のためのように損傷組織を修復又は置換するために有用である。該インプラント用材料は、耐久性があり、周囲組織と適合性があり、かつ器官組織と適合する機械的特性を有するのが理想的である。不適合性が動脈瘤を介して移植不全につながる可能性がある組織工学血管(tissue engineered blood vessel)(TEBV)においては、組織適合コンプライアンス及び耐久性に対する要件は特に重要である。弾性線維の含有量及び構造は、TEBVの機械的特性を決定できるのみならず、グラフト閉塞につながる平滑筋細胞増殖を抑制することもできる。
従って、移植時の機能性エラスチンの形成改善を促すインプラント用材料を開発する必要がある。組織スキャフォールドでの使用に適した組織適合コンプライアンス及び/又は耐久性を有する材料を開発する必要もある。さらに、迅速な内皮化を促し、及び/又は内膜過形成を減らす材料を開発する必要がある。結合組織成膜を促進する、例えば、コラーゲンの合成及び組織化を促し、及び/又は組織リモデリングと適合した材料分解速度を有する材料を開発する必要もある。
本開示の目的は、上記必要性の少なくとも1つを少なくとも部分的に満たすことである。
従って、移植時の機能性エラスチンの形成改善を促すインプラント用材料を開発する必要がある。組織スキャフォールドでの使用に適した組織適合コンプライアンス及び/又は耐久性を有する材料を開発する必要もある。さらに、迅速な内皮化を促し、及び/又は内膜過形成を減らす材料を開発する必要がある。結合組織成膜を促進する、例えば、コラーゲンの合成及び組織化を促し、及び/又は組織リモデリングと適合した材料分解速度を有する材料を開発する必要もある。
本開示の目的は、上記必要性の少なくとも1つを少なくとも部分的に満たすことである。
概要
本開示は、驚くほど予想外に移植時のエラスチン網形成を促進する新規ハイブリッドポリマー材料を提供する。このハイブリッドポリマー材料は、組織再生用スキャフォールドとして適する可能性がある機械的、構造的、及び/又は生体適合特性を示す。
本開示の第1の態様により、トロポエラスチン;及びポリオールモノマーとポリカルボン酸モノマーのコポリマーを含むハイブリッドポリマー材料を提供する。
下記選択肢を個々に又は任意の適切な組み合わせで第1の態様と併用してよい。
ポリオールモノマーはトリオールであってよい。それは、例えば、グリセロールであり得る。
ポリカルボン酸モノマーはジカルボン酸であってよい。それは直鎖C4-C20ジカルボン酸であり得る。それは、例えば、セバシン酸であり得る。
本開示は、驚くほど予想外に移植時のエラスチン網形成を促進する新規ハイブリッドポリマー材料を提供する。このハイブリッドポリマー材料は、組織再生用スキャフォールドとして適する可能性がある機械的、構造的、及び/又は生体適合特性を示す。
本開示の第1の態様により、トロポエラスチン;及びポリオールモノマーとポリカルボン酸モノマーのコポリマーを含むハイブリッドポリマー材料を提供する。
下記選択肢を個々に又は任意の適切な組み合わせで第1の態様と併用してよい。
ポリオールモノマーはトリオールであってよい。それは、例えば、グリセロールであり得る。
ポリカルボン酸モノマーはジカルボン酸であってよい。それは直鎖C4-C20ジカルボン酸であり得る。それは、例えば、セバシン酸であり得る。
ハイブリッドポリマー材料は、トロポエラスチンとポリ(グリセロールセバケート)のコポリマーを含み得る。
トロポエラスチンとポリオール-ポリカルボン酸コポリマーの質量比は約1:99~約99:1であり得る。一部の実施形態では、トロポエラスチンとポリオール-ポリカルボン酸コポリマーの質量比は、約1:90、1:80、1:70、1:60、1:50、1:40、1:30、1:20、1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、20:1、30:1、40:1、50:1、60:1、70:1、80:1、又は90:1である。一部の実施形態では、トロポエラスチンとポリオール-ポリカルボン酸コポリマーの質量比は、好ましくは約50:50~約70:30である。
トロポエラスチンとポリオール-ポリカルボン酸コポリマーの質量比は約1:99~約99:1であり得る。一部の実施形態では、トロポエラスチンとポリオール-ポリカルボン酸コポリマーの質量比は、約1:90、1:80、1:70、1:60、1:50、1:40、1:30、1:20、1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、20:1、30:1、40:1、50:1、60:1、70:1、80:1、又は90:1である。一部の実施形態では、トロポエラスチンとポリオール-ポリカルボン酸コポリマーの質量比は、好ましくは約50:50~約70:30である。
ハイブリッドポリマー材料は繊維を含んでよい。繊維は、約5nm~約10μmの平均繊維幅を有してよい。一部の実施形態では、ハイブリッドポリマー材料は、約5nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、210nm、220nm、230nm、240nm、250nm、260nm、270nm、280nm、290nm、300nm、310nm、320nm、330nm、340nm、350nm、360nm、370nm、380nm、390nm、400nm、410nm、420nm、430nm、440nm、450nm、460nm、470nm、480nm、490nm、500nm、510nm、520nm、530nm、540nm、550nm、560nm、570nm、580nm、590nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、又は10μmの平均繊維幅を有し得る。特定実施形態では、ハイブリッドポリマー材料は、例えば、約200nm~約600nmの平均繊維幅を有する。
ハイブリッドポリマー材料は、多孔質構造を有してよい。それは約0.05μm~約1000μmの平均ポアサイズ(例えば、直径)を有し得る。実施形態では、ハイブリッドポリマー材料は、約50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、620nm、640nm、660nm、680nm、700nm、720nm、740nm、760nm、780nm、800nm、820nm、840nm、860nm、880nm、900nm、920nm、940nm、960nm、980nm、1μm、1.1μm、1.2μm、1.3μm、1.4μm、1.5μm、1.6μm、1.7μm、1.8μm、1.9μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、又は10μmの平均ポアサイズを有してよい。典型的実施形態では、ハイブリッドポリマー材料は約0.6μm~約1.5μmの平均ポアサイズを有する。一部の実施形態では、ハイブリッドポリマー材料は、約30%~約60%の空隙率を有してよい。
トロポエラスチンは、ヒトトロポエラスチンイソ型のアミノ酸配列と少なくとも50個の連続したアミノ酸に渡って少なくとも約70%~約100%の配列同一性を有してよい。特定実施形態では、本開示のトロポエラスチンは、ヒトトロポエラスチンイソ型のアミノ酸配列と少なくとも50個の連続したアミノ酸に渡って少なくとも約70%、75%、80%、85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有する。一部の実施形態では、トロポエラスチンは、ヒトトロポエラスチンイソ型の配列を有してよい。
特定実施形態では、ハイブリッドポリマー材料は、トロポエラスチンとポリ(グリセロールセバケート)のコポリマーを含み、ここで、トロポエラスチンとポリ(グリセロールセバケート)の質量比は、約50:50~約70:30であり;ハイブリッドポリマー材料は、約200nm~約600nmの平均繊維幅を有する繊維を含み;かつハイブリッドポリマー材料は、約0.6μm~約1.5μmの平均ポアサイズ、及び約30%~約60%の空隙率を有する多孔質構造を持つ。
特定実施形態では、ハイブリッドポリマー材料は、トロポエラスチンとポリ(グリセロールセバケート)のコポリマーを含み、ここで、トロポエラスチンとポリ(グリセロールセバケート)の質量比は、約50:50~約70:30であり;ハイブリッドポリマー材料は、約200nm~約600nmの平均繊維幅を有する繊維を含み;かつハイブリッドポリマー材料は、約0.6μm~約1.5μmの平均ポアサイズ、及び約30%~約60%の空隙率を有する多孔質構造を持つ。
本開示の第2の態様により、第1の態様に従うハイブリッドポリマー材料を含む組織スキャフォールドを提供する。
下記選択肢を個々に又は任意の適切な組み合わせで第2の態様と併用してよい。
組織スキャフォールドは、約0.01MPa~約80MPaのヤング率を有し得る。一部の実施形態では、組織スキャフォールドは、約0.01MPa、0.01MPa、0.02MPa、0.03MPa、0.04MPa、0.05MPa、0.06MPa、0.07MPa、0.08MPa、0.09MPa、0.1MPa、0.2MPa、0.3MPa、0.4MPa、0.5MPa、0.6MPa、0.7MPa、0.8MPa、0.9MPa、1.0MPa、2.0MPa、3.0MPa、4.0MPa、5.0MPa、6.0MPa、7.0MPa、8.0MPa、9.0MPa、10MPa、20MPa、30MPa、40MPa、50MPa、60MPa、70MPa、80MPa、90MPa、又は100MPaのヤング率を有し得る。特定実施形態では、組織スキャフォールドは、約1MPa~約30MPaのヤング率を有し得る。
組織スキャフォールドは約0.01MPa~約80MPaの極限引張強度を有し得る。一部の実施形態では、組織スキャフォールドは、約0.01MPa、0.01MPa、0.02MPa、0.03MPa、0.04MPa、0.05MPa、0.06MPa、0.07MPa、0.08MPa、0.09MPa、0.1MPa、0.2MPa、0.3MPa、0.4MPa、0.5MPa、0.6MPa、0.7MPa、0.8MPa、0.9MPa、1.0MPa、1.1MPa、1.2MPa、1.5MPa、2.0MPa、3.0MPa、4.0MPa、5.0MPa、6.0MPa、7.0MPa、8.0MPa、9.0MPa、10MPa、11.0MPa、12.0MPa、15.0MPa、20MPa、21MPa、22MPa、25MPa、30MPa、35MPa、40MPa、50MPa、60MPa、70MPa、80MPa、90MPa、又は100MPaの極限引張強度を有し得る。特定実施形態では、組織スキャフォールドは約2MPa~約10MPaの極限引張強度を有し得る。
下記選択肢を個々に又は任意の適切な組み合わせで第2の態様と併用してよい。
組織スキャフォールドは、約0.01MPa~約80MPaのヤング率を有し得る。一部の実施形態では、組織スキャフォールドは、約0.01MPa、0.01MPa、0.02MPa、0.03MPa、0.04MPa、0.05MPa、0.06MPa、0.07MPa、0.08MPa、0.09MPa、0.1MPa、0.2MPa、0.3MPa、0.4MPa、0.5MPa、0.6MPa、0.7MPa、0.8MPa、0.9MPa、1.0MPa、2.0MPa、3.0MPa、4.0MPa、5.0MPa、6.0MPa、7.0MPa、8.0MPa、9.0MPa、10MPa、20MPa、30MPa、40MPa、50MPa、60MPa、70MPa、80MPa、90MPa、又は100MPaのヤング率を有し得る。特定実施形態では、組織スキャフォールドは、約1MPa~約30MPaのヤング率を有し得る。
組織スキャフォールドは約0.01MPa~約80MPaの極限引張強度を有し得る。一部の実施形態では、組織スキャフォールドは、約0.01MPa、0.01MPa、0.02MPa、0.03MPa、0.04MPa、0.05MPa、0.06MPa、0.07MPa、0.08MPa、0.09MPa、0.1MPa、0.2MPa、0.3MPa、0.4MPa、0.5MPa、0.6MPa、0.7MPa、0.8MPa、0.9MPa、1.0MPa、1.1MPa、1.2MPa、1.5MPa、2.0MPa、3.0MPa、4.0MPa、5.0MPa、6.0MPa、7.0MPa、8.0MPa、9.0MPa、10MPa、11.0MPa、12.0MPa、15.0MPa、20MPa、21MPa、22MPa、25MPa、30MPa、35MPa、40MPa、50MPa、60MPa、70MPa、80MPa、90MPa、又は100MPaの極限引張強度を有し得る。特定実施形態では、組織スキャフォールドは約2MPa~約10MPaの極限引張強度を有し得る。
本開示の組織スキャフォールドは約30%~約400%の破断点伸び率を有し得る。実施形態では、組織スキャフォールドは、約10%、20%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、70%、75%、80%、90%、100%、110%、120%、130%、140%、150%、160%、170%、180%、190%、200%、210%、220%、230%、240%、250%、260%、270%、280%、290%、300%、310%、320%、330%、340%、350%、360%、370%、380%、390%、又は400%の破断点伸び率を有し得る。特定実施形態では、組織スキャフォールドは約40%~約110%の破断点伸び率を有し得る。
組織スキャフォールドは、PBS中37℃で1週間インキュベートされると、その質量の約40%未満を失う可能性がある。実施形態では、組織スキャフォールドは、PBS中37℃で1週間インキュベートされると、その質量の約40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、又は7%未満を失う可能性がある。
第2の態様の組織スキャフォールドは、第1の態様のハイブリッドポリマー材料製であってよい。特定実施形態では、第1の態様のハイブリッドポリマー材料を第2の態様の組織スキャフォールドに使用してよい。
組織スキャフォールドは、PBS中37℃で1週間インキュベートされると、その質量の約40%未満を失う可能性がある。実施形態では、組織スキャフォールドは、PBS中37℃で1週間インキュベートされると、その質量の約40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、又は7%未満を失う可能性がある。
第2の態様の組織スキャフォールドは、第1の態様のハイブリッドポリマー材料製であってよい。特定実施形態では、第1の態様のハイブリッドポリマー材料を第2の態様の組織スキャフォールドに使用してよい。
本開示の第3の態様により、ハイブリッドポリマー材料の作製方法であって、下記ステップ:
(A)下記:
トロポエラスチン;及び
ポリオールモノマーとポリカルボン酸モノマーのコポリマー
を含む混合物を準備すること;及び
(B)この混合物を加熱してハイブリッドポリマー材料を形成すること
を含み;
ここで、トロポエラスチン、ポリオールモノマー、及びポリカルボン酸モノマーは、第1の態様の定義どおりである、方法を提供する。
下記選択肢を個々に又は任意の適切な組み合わせで第3の態様と併用してよい。
加熱は、約50℃~約220℃の温度で行なってよい。一部の実施形態では、本開示のハイブリッドポリマー材料の作製方法は、約50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃、150℃、160℃、170℃、180℃、190℃、200℃、210℃、又は220℃の温度で混合物を加熱することを含む。一部の実施形態では、本開示のハイブリッドポリマー材料の作製方法は、約160℃の温度で混合物を加熱することを含む。
加熱は、約10分~約24時間持続してよい。特定実施形態では、方法は、約10分、20分、30分、40分、50分、1時間、1.5時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、17時間、18時間、19時間、20時間、21時間、22時間、23時間、又は24時間の持続時間にわたって混合物を加熱することを含む。
方法は、約1気圧の圧力で行なってよい。
(A)下記:
トロポエラスチン;及び
ポリオールモノマーとポリカルボン酸モノマーのコポリマー
を含む混合物を準備すること;及び
(B)この混合物を加熱してハイブリッドポリマー材料を形成すること
を含み;
ここで、トロポエラスチン、ポリオールモノマー、及びポリカルボン酸モノマーは、第1の態様の定義どおりである、方法を提供する。
下記選択肢を個々に又は任意の適切な組み合わせで第3の態様と併用してよい。
加熱は、約50℃~約220℃の温度で行なってよい。一部の実施形態では、本開示のハイブリッドポリマー材料の作製方法は、約50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃、150℃、160℃、170℃、180℃、190℃、200℃、210℃、又は220℃の温度で混合物を加熱することを含む。一部の実施形態では、本開示のハイブリッドポリマー材料の作製方法は、約160℃の温度で混合物を加熱することを含む。
加熱は、約10分~約24時間持続してよい。特定実施形態では、方法は、約10分、20分、30分、40分、50分、1時間、1.5時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、17時間、18時間、19時間、20時間、21時間、22時間、23時間、又は24時間の持続時間にわたって混合物を加熱することを含む。
方法は、約1気圧の圧力で行なってよい。
混合物は溶媒を含んでよく、方法は、ステップ(B)の前に溶媒を除去するか又は溶媒量を減らすステップをさらに含んでよい。溶媒は、80℃未満の沸点を有する極性有機溶媒であってよい。一部の実施形態では、極性有機溶媒は、50℃、60℃、又は70℃未満の沸点を有する。溶媒は、例えば、ヘキサフルオロ-2-プロパノールであり得る。
方法は、混合物のエレクトロスピニング(electrospinning)ステップを含んでよい。ポリテトラフルオロエチレン被覆マンドレル上に混合物をエレクトロスピニングし得る。
特定実施形態では、方法は、トロポエラスチンの溶液を加熱するステップを含まない。
特定実施形態では、方法は、下記ステップ:トロポエラスチン、ポリ(グリセロールセバケート)、及びヘキサフルオロ-2-プロパノールを含む混合物を準備すること、ここで、トロポエラスチンとポリ(グリセロールセバケート)の質量比は約50:50~約70:30であり;ヘキサフルオロ-2-プロパノールを除去するか又はその量を減らす条件下で混合物をエレクトロスピニングすること;混合物を約160℃で2時間超加熱してハイブリッドポリマー材料を形成することを含み;ここで、ハイブリッドポリマー材料は約200nm~約600nmの平均繊維幅を有する繊維を含み;かつハイブリッドポリマー材料は、約0.6μm~約1.5μmの平均ポアサイズ、及び約30%~約60%の空隙率を有する多孔質構造を持っている。
第3の態様の方法は、第1の態様のハイブリッドポリマー材料を作製し得る。第1の態様のハイブリッドポリマー材料を第3の態様の方法を用いて作製することができる。
第3の態様の方法は、第2の態様の組織スキャフォールドを作製し得る。第2の態様の組織スキャフォールドを第3の態様の方法を用いて作製することができる。
方法は、混合物のエレクトロスピニング(electrospinning)ステップを含んでよい。ポリテトラフルオロエチレン被覆マンドレル上に混合物をエレクトロスピニングし得る。
特定実施形態では、方法は、トロポエラスチンの溶液を加熱するステップを含まない。
特定実施形態では、方法は、下記ステップ:トロポエラスチン、ポリ(グリセロールセバケート)、及びヘキサフルオロ-2-プロパノールを含む混合物を準備すること、ここで、トロポエラスチンとポリ(グリセロールセバケート)の質量比は約50:50~約70:30であり;ヘキサフルオロ-2-プロパノールを除去するか又はその量を減らす条件下で混合物をエレクトロスピニングすること;混合物を約160℃で2時間超加熱してハイブリッドポリマー材料を形成することを含み;ここで、ハイブリッドポリマー材料は約200nm~約600nmの平均繊維幅を有する繊維を含み;かつハイブリッドポリマー材料は、約0.6μm~約1.5μmの平均ポアサイズ、及び約30%~約60%の空隙率を有する多孔質構造を持っている。
第3の態様の方法は、第1の態様のハイブリッドポリマー材料を作製し得る。第1の態様のハイブリッドポリマー材料を第3の態様の方法を用いて作製することができる。
第3の態様の方法は、第2の態様の組織スキャフォールドを作製し得る。第2の態様の組織スキャフォールドを第3の態様の方法を用いて作製することができる。
本開示の第4の態様により、第3の態様の方法に従って作製された組織スキャフォールドを提供する。
下記選択肢を個々に又は任意の適切な組み合わせで第4の態様と併用してよい。
組織スキャフォールドは、血管グラフト、心臓弁、神経ガイド、サージカルパッチ、又は創傷治癒スキャフォールドであってよい。
第3の態様の方法を用いて第4の態様の組織スキャフォールドを作製してよい。第3の態様の方法は、第4の態様の組織スキャフォールドを作製することができる。
第4の態様の組織スキャフォールドは、第1の態様のハイブリッドポリマー材料製であってよい。第1の態様のハイブリッドポリマー材料を第4の組織スキャフォールドに使用してよい。
下記選択肢を個々に又は任意の適切な組み合わせで第4の態様と併用してよい。
組織スキャフォールドは、血管グラフト、心臓弁、神経ガイド、サージカルパッチ、又は創傷治癒スキャフォールドであってよい。
第3の態様の方法を用いて第4の態様の組織スキャフォールドを作製してよい。第3の態様の方法は、第4の態様の組織スキャフォールドを作製することができる。
第4の態様の組織スキャフォールドは、第1の態様のハイブリッドポリマー材料製であってよい。第1の態様のハイブリッドポリマー材料を第4の組織スキャフォールドに使用してよい。
本開示の第5の態様により、組織スキャフォールドの製造における第1の態様のハイブリッドポリマー材料の使用を提供する。
第5の使用は、第3の態様の方法を使用してよい。第3の態様の方法を第5の態様の使用に利用してよい。
第5の態様の使用は、第2又は第4の態様の組織スキャフォールドを作製し得る。第5の態様の使用により第2又は第4の態様の組織スキャフォールドを作製し得る。
本開示の第6の態様により、それを必要とする対象の組織を再生する方法であって、第2又は第4の態様の組織スキャフォールドを対象の中又は上に移植又は適用することを含む方法を提供する。
第6の態様の方法は、第2又は第4の態様の組織スキャフォールドを使用してよい。第2又は第4の態様の組織スキャフォールドを第6の態様の方法に利用してよい。
第5の使用は、第3の態様の方法を使用してよい。第3の態様の方法を第5の態様の使用に利用してよい。
第5の態様の使用は、第2又は第4の態様の組織スキャフォールドを作製し得る。第5の態様の使用により第2又は第4の態様の組織スキャフォールドを作製し得る。
本開示の第6の態様により、それを必要とする対象の組織を再生する方法であって、第2又は第4の態様の組織スキャフォールドを対象の中又は上に移植又は適用することを含む方法を提供する。
第6の態様の方法は、第2又は第4の態様の組織スキャフォールドを使用してよい。第2又は第4の態様の組織スキャフォールドを第6の態様の方法に利用してよい。
詳細な説明
定義
PBS:リン酸緩衝食塩水;TE:トロポエラスチン;PGS:ポリ(グリセロールセバケート);FTIR-ATR:フーリエ変換赤外全反射測定法(Fourier-transform infrared attenuated total reflectance);SEM:走査型電子顕微鏡;HDF:ヒト皮膚線維芽細胞;HUVEC:ヒト臍帯静脈内皮細胞;HCASMC:ヒト冠状動脈平滑筋細胞;SC:ソルベントキャスティングされた;ES:エレクトロスピニングされた;HFP:ヘキサフルオロ-2-プロパノール;PTFE:ポリテトラフルオロエチレン。
定義
PBS:リン酸緩衝食塩水;TE:トロポエラスチン;PGS:ポリ(グリセロールセバケート);FTIR-ATR:フーリエ変換赤外全反射測定法(Fourier-transform infrared attenuated total reflectance);SEM:走査型電子顕微鏡;HDF:ヒト皮膚線維芽細胞;HUVEC:ヒト臍帯静脈内皮細胞;HCASMC:ヒト冠状動脈平滑筋細胞;SC:ソルベントキャスティングされた;ES:エレクトロスピニングされた;HFP:ヘキサフルオロ-2-プロパノール;PTFE:ポリテトラフルオロエチレン。
ハイブリッドポリマー材料
トロポエラスチンを含み得るハイブリッドポリマー材料をここに開示する。任意に、一部の実施形態は、ポリオールモノマーのコポリマーを含むことがある。さらに任意に、一部の実施形態は、ポリカルボン酸モノマーを含むことがある。該実施形態及びその使用をもここに開示する。
ポリオールモノマー
ポリオールモノマーは、約2~約10個のヒドロキシル基を有し得る。それは、例えば、ジオール、トリオール、テトラオール、ペンタオール、ヘキサオール、又はヘプタオールであってよい。それは、低分子量ポリオール(すなわち900ダルトン未満の分子量を有する)であってよい。それは、グリセロール、エチレングリコール、キシリトール、ペンタエリトリトール、及びその組み合わせから成る群より選択され得る。それは、糖、又は糖誘導体であってよい。それは、例えば、トリオール、例えばグリセロールであり得る。
ポリカルボン酸モノマー
ポリカルボン酸モノマーは、約2~約10個のカルボン酸基を有し得る。それは、例えば、ジカルボン酸、トリカルボン酸、テトラカルボン酸、ペンタカルボン酸、ヘキサカルボン酸、又はヘプタカルボン酸であってよい。それは、低分子量ポリカルボン酸(すなわち900ダルトン未満の分子量を有する)であってよい。それは、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、ウンデカン二酸、ドデカン二酸、トリデカン二酸、ヘキサデカン二酸、ドコサン二酸、クエン酸、プロパン-1,2,3-トリカルボン酸、イソクエン酸、アコニット酸、及びその組み合わせから成る群より選択され得る。それは、例えば、ジカルボン酸であってよい。それは、直鎖若しくは分岐鎖C4-C20ジ、トリ、又はテトラカルボン酸であってよい。それは、直鎖若しくは分岐鎖C4-C20ジカルボン酸であり得る。それは、例えば、直鎖C4-C20ジカルボン酸、例えばセバシン酸であってよい。
トロポエラスチンを含み得るハイブリッドポリマー材料をここに開示する。任意に、一部の実施形態は、ポリオールモノマーのコポリマーを含むことがある。さらに任意に、一部の実施形態は、ポリカルボン酸モノマーを含むことがある。該実施形態及びその使用をもここに開示する。
ポリオールモノマー
ポリオールモノマーは、約2~約10個のヒドロキシル基を有し得る。それは、例えば、ジオール、トリオール、テトラオール、ペンタオール、ヘキサオール、又はヘプタオールであってよい。それは、低分子量ポリオール(すなわち900ダルトン未満の分子量を有する)であってよい。それは、グリセロール、エチレングリコール、キシリトール、ペンタエリトリトール、及びその組み合わせから成る群より選択され得る。それは、糖、又は糖誘導体であってよい。それは、例えば、トリオール、例えばグリセロールであり得る。
ポリカルボン酸モノマー
ポリカルボン酸モノマーは、約2~約10個のカルボン酸基を有し得る。それは、例えば、ジカルボン酸、トリカルボン酸、テトラカルボン酸、ペンタカルボン酸、ヘキサカルボン酸、又はヘプタカルボン酸であってよい。それは、低分子量ポリカルボン酸(すなわち900ダルトン未満の分子量を有する)であってよい。それは、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、ウンデカン二酸、ドデカン二酸、トリデカン二酸、ヘキサデカン二酸、ドコサン二酸、クエン酸、プロパン-1,2,3-トリカルボン酸、イソクエン酸、アコニット酸、及びその組み合わせから成る群より選択され得る。それは、例えば、ジカルボン酸であってよい。それは、直鎖若しくは分岐鎖C4-C20ジ、トリ、又はテトラカルボン酸であってよい。それは、直鎖若しくは分岐鎖C4-C20ジカルボン酸であり得る。それは、例えば、直鎖C4-C20ジカルボン酸、例えばセバシン酸であってよい。
トロポエラスチン
トロポエラスチンは、エラスチンゲノム配列(遺伝子)によってコードされるモノマータンパク質である。トロポエラスチンは、約60~70kDaのサイズである。トロポエラスチンには約36個の小さいドメインがあり、それぞれ約2kDaの質量である。エクソン内に、グリシン、バリン、プロリン、イソロイシン及びロイシン等の非極性アミノ酸に富む疎水性ドメイン(ドメインはGVGVP(配列番号:1)、GGVP(配列番号:2)及びGVGVAP(配列番号:3)等の3~6個のペプチドの反復配列に存在することが多い)と、リジン及びアラニンに富む親水性ドメインとが交互に存在する。親水性ドメインは、2又は3個のアラニン残基で分離されたリジンの区間、例えばAAAKAAKAA(配列番号:4)から成ることが多い。さらに、トロポエラスチンは、そのわずか2つのシステイン残基を含有する親水性カルボキシ末端配列で終わる。
特定実施形態では、ここに開示するハイブリッドポリマー材料に使用するトロポエラスチンは、親水性と疎水性の両ドメインを含む。親水性ドメインは、エラスチン機能に寄与する(例えば、水に結合することによって)。それらは、細胞への結合及び細胞外マトリックスへの結合を含めた種々多様の生物学的機能にも寄与する。疎水性ドメインは、弾性を与えるために重要であると考えられている。
トロポエラスチンは、エラスチンゲノム配列(遺伝子)によってコードされるモノマータンパク質である。トロポエラスチンは、約60~70kDaのサイズである。トロポエラスチンには約36個の小さいドメインがあり、それぞれ約2kDaの質量である。エクソン内に、グリシン、バリン、プロリン、イソロイシン及びロイシン等の非極性アミノ酸に富む疎水性ドメイン(ドメインはGVGVP(配列番号:1)、GGVP(配列番号:2)及びGVGVAP(配列番号:3)等の3~6個のペプチドの反復配列に存在することが多い)と、リジン及びアラニンに富む親水性ドメインとが交互に存在する。親水性ドメインは、2又は3個のアラニン残基で分離されたリジンの区間、例えばAAAKAAKAA(配列番号:4)から成ることが多い。さらに、トロポエラスチンは、そのわずか2つのシステイン残基を含有する親水性カルボキシ末端配列で終わる。
特定実施形態では、ここに開示するハイブリッドポリマー材料に使用するトロポエラスチンは、親水性と疎水性の両ドメインを含む。親水性ドメインは、エラスチン機能に寄与する(例えば、水に結合することによって)。それらは、細胞への結合及び細胞外マトリックスへの結合を含めた種々多様の生物学的機能にも寄与する。疎水性ドメインは、弾性を与えるために重要であると考えられている。
ここに開示するハイブリッドポリマー材料に使用するトロポエラスチンに存在し得るアミノ酸配列のいくつかの例は、以下のとおりである:GGVPGAIPGGVPGGVFYP(配列番号:5)、GVGLPGVYP(配列番号:6)、GVPLGYP(配列番号:7)、PYTTGKLPYGYGP(配列番号:8)、GGVAGAAGKAGYP(配列番号:9)、TYGVGAGGFP(配列番号:10)、KPLKP(配列番号:11)、ADAAAAYKAAKA(配列番号:12)、GAGVKPGKV(配列番号:13)、GAGVKPGKV(配列番号:14)、TGAGVKPKA(配列番号:15)、QIKAPKL(配列番号:16)、VAPGVG(配列番号:17)、VPGVG(配列番号:18)、AAAAAAAKAAAK(配列番号:19)、AAAAAAAAAAKAAKYGAAAGLV(配列番号:20)、EAAAKAAAKAAKYGAR(配列番号:21)、EAQAAAAAKAAKYGVGT(配列番号:22)、AAAAAKAAAKAAQFGLV(配列番号:23)、GGVAAAAKSAAKVAAKAQLRAAAGLGAGI(配列番号:24)、GALAAAKAAKYGAAV(配列番号:25)、AAAAAAAKAAAKAA(配列番号:26)、AAAAKAAKYGAA(配列番号:27)、及び/又はCLGKACGRKRK(配列番号:28)。
ここに開示するハイブリッドポリマー材料に用いるトロポエラスチンは、特定実施形態では、上記配列の任意の1つを含むか又は任意の1つから成ってよい。
ここに開示するハイブリッドポリマー材料に用いるトロポエラスチンは、特定実施形態では、上記配列の任意の1つを含むか又は任意の1つから成ってよい。
一実施形態では、ここに開示するハイブリッドポリマー材料に用いるトロポエラスチンは、以下に示す配列を含むか又はそれから成る:VXPGVG(配列番号:29)(Xは、任意のアミノ酸残基であるか、又は残基がない)、ZXPGZG(配列番号:30)(Zは脂肪族残基である)、VXP(I/L/V)V(I/L/V)((I/L/V)は、イソロイシン、ロイシン又はバリンである)。
一実施形態では、ここに開示するハイブリッドポリマー材料に用いるトロポエラスチンは、トロポエラスチンの親水性及び疎水性ドメインを含有する。他の適切なトロポエラスチン配列は技術上周知であり、CAA33627(ヒト)、P15502(ヒト)、AAA42271(ラット)、AAA42272 5(ラット)、AAA42268(ラット)、AAA42269(ラット)、AAA80155(マウス)、AAA49082(ニワトリ)、P04985(ウシ)、ABF82224(ゼブラフィッシュ)、ABF82222(ゼノパス・トロピカリス)及びP11547(ヒツジ)が挙げられる。好ましい実施形態では、ここに開示するハイブリッドポリマー材料に用いるトロポエラスチンは、ヒトトロポエラスチンに由来する。ここに述べるように、ここに開示するハイブリッドポリマー材料は、多様体(variant)、例えばトロポエラスチンの種多様体、又は多形多様体をも含む。ここに開示するハイブリッドポリマー材料に用いるトロポエラスチンを組換え源から得てもよい。それらを天然源から抽出するか又は(例えば、固相合成技術によって)合成してもよい。トロポエラスチンは商業的に入手可能でもある。
一実施形態では、ここに開示するハイブリッドポリマー材料に用いるトロポエラスチンは、トロポエラスチンの親水性及び疎水性ドメインを含有する。他の適切なトロポエラスチン配列は技術上周知であり、CAA33627(ヒト)、P15502(ヒト)、AAA42271(ラット)、AAA42272 5(ラット)、AAA42268(ラット)、AAA42269(ラット)、AAA80155(マウス)、AAA49082(ニワトリ)、P04985(ウシ)、ABF82224(ゼブラフィッシュ)、ABF82222(ゼノパス・トロピカリス)及びP11547(ヒツジ)が挙げられる。好ましい実施形態では、ここに開示するハイブリッドポリマー材料に用いるトロポエラスチンは、ヒトトロポエラスチンに由来する。ここに述べるように、ここに開示するハイブリッドポリマー材料は、多様体(variant)、例えばトロポエラスチンの種多様体、又は多形多様体をも含む。ここに開示するハイブリッドポリマー材料に用いるトロポエラスチンを組換え源から得てもよい。それらを天然源から抽出するか又は(例えば、固相合成技術によって)合成してもよい。トロポエラスチンは商業的に入手可能でもある。
トロポエラスチンの多数のイソ型があるので、トロポエラスチンポリペプチドを構成するアミノ酸の正確な数は変動するであろう。ここに開示するハイブリッドポリマー材料は、トロポエラスチンの多様体、例えば種多様体又は多形多様体をも含む。ここに開示するハイブリッドポリマー材料は、トロポエラスチンの、同活性(すなわち生体適合性及び弾性)を示す全ての機能的に活性な多様体を包含する意図である。これには、トロポエラスチンのアポ型及びホロ型、翻訳後修飾型のみならず、グリコシル化又は脱グリコシル化誘導体をも含まれる。このような機能的に活性な断片及び多様体には、例えば、保存的アミノ酸置換を有するものが含まれる。
一実施形態では、ここに開示するハイブリッドポリマー材料に用いるトロポエラスチンは、SHELδ26Aトロポエラスチン類似体である(WO 1999/03886)。SHELδ26Aのアミノ酸配列は以下のとおりである:GGVPGAIPGGVPGGVFYPGAGLGALGGGALGPGGKPLKPVPGGLAGAGLGAGLGAFPAVTFPGALVPGGVADAAAAYKAAKAGAGLGGVPGVGGLGVSAGAVVPQPGAGVKPGKVPGVGLPGVYPGGVLPGARFPGVGVLPGVPTGAGVKPKAPGVGGAFAGIPGVGPFGGPQPGVPLGYPIKAPKLPGGYGLPYTTGKLPYGYGPGGVAGAAGKAGYPTGTGVGPQAAAAAAAKAAAKFGAGAAGVLPGVGGAGVPGVPGAIPGIGGIAGVGTPAAAAAAAAAAKAAKYGAAAGLVPGGPGFGPGVVGVPGAGVPGVGVPGAGIPVVPGAGIPGAAVPGVVSPEAAAKAAAKAAKYGARPGVGVGGIPTYGVGAGGFPGFGVGVGGIPGVAGVPSVGGVPGVGGVPGVGISPEAQAAAAAKAAKYGVGTPAAAAAKAAAKAAQFGLVPGVGVAPGVGVAPGVGVAPGVGLAPGVGVAPGVGVAPGVGVAPGIGPGGVAAAAKSAAKVAAKAQLRAAAGLGAGIPGLGVGVGVPGLGVGAGVPGLGVGAGVPGFGAVPGALAAAKAAKYGAAVPGVLGGLGALGGVGIPGGVVGAGPAAAAAAAKAAAKAAQFGLVGAAGLGGLGVGGLGVPGVGGLGGIPPAAAAKAAKYGAAGLGGVLGGAGQFPLGGVAARPGFGLSPIFPGGACLGKACGRKRK(配列番号:31)。
別の実施形態では、ここに開示するハイブリッドポリマー材料に用いるトロポエラスチンは、SHELイソ型である(WO 1994/14958;参照することによりその全体をここに援用する):SMGGVPGAIPGGVPGGVFYPGAGLGALGGGALGPGGKPLKPVPGGLAGAGLGAGLGAFPAVTFPGALVPGGVADAAAAYKAAKAGAGLGGVPGVGGLGVSAGAVVPQPGAGVKPGKVPGVGLPGVYPGGVLPGARFPGVGVLPGVPTGAGVKPKAPGVGGAFAGIPGVGPFGGPQPGVPLGYPIKAPKLPGGYGLPYTTGKLPYGYGPGGVAGAAGKAGYPTGTGVGPQAAAAAAAKAAAKFGAGAAGVLPGVGGAGVPGVPGAIPGIGGIAGVGTPAAAAAAAAAAKAAKYGAAAGLVPGGPGFGPGVVGVPGAGVPGVGVPGAGIPVVPGAGIPGAAVPGVVSPEAAAKAAAKAAKYGARPGVGVGGIPTYGVGAGGFPGFGVGVGGIPGVAGVPSVGGVPGVGGVPGVGISPEAQAAAAAKAAKYGVGTPAAAAAKAAAKAAQFGLVPGVGVAPGVGVAPGVGVAPGVGLAPGVGVAPGVGVAPGVGVAPGIGPGGVAAAAKSAAKVAAKAQLRAAAGLGAGIPGLGVGVGVPGLGVGAGVPGLGVGAGVPGFGAGADEGVRRSLSPELREGDPSSSQHLPSTPSSPRVPGALAAAKAAKYGAAVPGVLGGLGALGGVGIPGGVVGAGPAAAAAAAKAAAKAAQFGLVGAAGLGGLGVGGLGVPGVGGLGGIPPAAAAKAAKYGAAGLGGVLGGAGQFPLGGVAARPGFGLSPIFPGGACLGKACGRKRK)((配列番号:32)又はSHEL若しくはSHELδ26Aイソ型のプロテアーゼ耐性誘導体(WO 2000/04043;参照することによりその全体をここに援用する)。WO 2000/04043に記載のように、記載されたトロポエラスチンのタンパク質配列は、タンパク質分解による消化に対する感受性の低下又は排除につながる変異配列を有し得る。限定するものではないが、トロポエラスチンアミノ酸配列は、例えば、セリンプロテアーゼ、トロンビン、カリクレイン、メタロプロテアーゼ、ゼラチナーゼA、ゼラチナーゼB、血清タンパク質、トリプシン又はエラスターゼに対して低下したか又は排除された感受性を有する。ある実施形態では、トロポエラスチンは、SHELδ26Aイソ型を含む:GGVPGAIPGGVPGGVFYPGAGLGALGGGALGPGGKPLKPVPGGLAGAGLGAGLGAFPAVTFPGALVPGGVADAAAAYKAAKAGAGLGGVPGVGGLGVSAGAVVPQPGAGVKPGKVPGVGLPGVYPGGVLPGARFPGVGVLPGVPTGAGVKPKAPGVGGAFAGIPGVGPFGGPQPGVPLGYPIKAPKLPGGYGLPYTTGKLPYGYGPGGVAGAAGKAGYPTGTGVGPQAAAAAAAKAAAKFGAGAAGVLPGVGGAGVPGVPGAIPGIGGIAGVGTPAAAAAAAAAAKAAKYGAAAGLVPGGPGFGPGVVGVPGAGVPGVGVPGAGIPVVPGAGIPGAAVPGVVSPEAAAKAAAKAAKYGARPGVGVGGIPTYGVGAGGFPGFGVGVGGIPGVAGVPSVGGVPGVGGVPGVGISPEAQAAAAAKAAKYGVGTPAAAAAKAAAKAAQFGLVPGVGVAPGVGVAPGVGVAPGVGLAPGVGVAPGVGVAPGVGVAPGIGPGGVAAAAKSAAKVAAKAQLRAAAGLGAGIPGLGVGVGVPGLGVGAGVPGLGVGAGVPGFGAVPGALAAAKAAKYGAAVPGVLGGLGALGGVGIPGGVVGAGPAAAAAAAKAAAKAAQFGLVGAAGLGGLGVGGLGVPGVGGLGGIPPAAAAKAAKYGAAGLGGVLGGAGQFPLGGVAARPGFGLSPIFPGGACLGKACGRKRK)(配列番号:33)。一部の実施形態では、トロポエラスチンは、SHELδmodイソ型を含む:GGVPGAVPGGVPGGVFYPGAGFGAVPGGVADAAAAYKAAKAGAGLGGVPGVGGLGVSAGAVVPQPGAGVKPGKVPGVGLPGVYPGFGAVPGARFPGVGVLPGVPTGAGVKPKAPGVGGAFAGIPGVGPFGGPQPGVPLGYPIKAPKLPGGYGLPYTTGKLPYGYGPGGVAGAAGKAGYPTGTGVGPQAAAAAAAKAAAKFGAGAAGFGAVPGVGGAGVPGVPGAIPGIGGIAGVGTPAAAAAAAAAAKAAKYGAAAGLVPGGPGFGPGVVGVPGFGAVPGVGVPGAGIPVVPGAGIPGAAGFGAVSPEAAAKAAAKAAKYGARPGVGVGGIPTYGVGAGGFPGFGVGVGGIPGVAGVPSVGGVPGVGGVPGVGISPEAQAAAAAKAAKYGVGTPAAAAAKAAAKAAQFGLVPGVGVAPGVGVAPGVGVAPGVGLAPGVGVAPGVGVAPGVGVAPGIGPGGVAAAAKSAAKVAAKAQLRAAAGLGAGIPGLGVGVGVPGLGVGAGVPGLGVGAGVPGFGAVPGALAAAKAAKYGAVPGVLGGLGALGGVGIPGGVVGAGPAAAAAAAKAAAKAAQFGLVGAAGLGGLGVGGLGVPGVGGLGGIPPAAAAKAAKYGAAGLGGVLGGAGQFPLGGVAARPGFGLSPIFPGGACLGKACGRKRK)(配列番号:34)。
一実施形態では、トロポエラスチンは、ヒトトロポエラスチンイソ型の配列を有する。トロポエラスチンの断片又は多様体(例えば類似体、誘導体又は変異体)との関連で「機能的に活性な」という用語は、弾性材料を形成できる断片又は多様体を意味する。該多様体には、天然起源の多様体及び非天然起源の多様体が含まれる。アミノ酸の1つ以上の付加、欠失、置換及び誘導体化は、該修飾が断片又は多様体の機能活性の損失をもたらさない限り企図される。機能的に活性な断片は、例えばエキソペプチダーゼを用いてアミノ酸配列を短縮するか、又はより短い長さのアミノ酸配列を合成してから、弾性材料形成能について、例えばWO2014/089610に記載の方法で試験することによって容易に判定することができる。非天然の多様性が存在する場合、断片をペプチドミメティックと呼ぶことがあり、これらも本開示の範囲内である。例えば、合成アミノ酸及びそれらの類似体は、WO2014/089610に記載のようにコンストラクト形成活性をもたらす天然アミノ酸の1種以上の代わりに使用し得る。「ペプチドミメティック」は、ここに開示するハイブリッドポリマー材料に用いるトロポエラスチンの実質的に同一構造及び/又は機能特性を有する合成化合物である。ペプチドミメティックは、一般的に少なくとも1つの天然に合成されない残基を含有する。ペプチドミメティック化合物の非天然成分は、下記の1つ以上に準拠し得る:a)天然アミノ酸結合(「ペプチド結合」)連鎖以外の残基連鎖群;b)天然起源のアミノ酸残基の代わりの非天然残基;又はc)二次構造模倣を含む、すなわち、例えば、βターン、γターン、ポリプロリンターン、βシート、αヘリックスコンホメーション等の二次構造を誘導又は安定化する残基。科学文献及び特許文献に記載の種々の手順及び方法論を利用してペプチドミメティックを合成することができる。
機能的に活性な断片は、約100アミノ酸長であってよい。一般的に、ここに開示するハイブリッドポリマー材料に用いる最短断片は、約10アミノ酸長であろう。従って、断片は約10アミノ酸長と約100アミノ酸長の間であってよい。
特定実施形態では、機能的に活性な断片又は多様体は、上述したようなペプチドと少なくとも約60%の同一性、さらに好ましくは少なくとも約65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%又は85%の同一性、さらに好ましくは90%の同一性、さらに好ましくは少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%又は100%の同一性を有する。機能的に活性な断片又は多様体は、トロポエラスチン由来アミノ酸の近接配列に対応するか、又はそれと同一性を有する可能性があるが、機能的に活性な断片が、トロポエラスチンの三次元構造内に空間的にクラスター化されたアミノ酸の配列に対応するか、又はそれらと同一性を有することも考えられる。
このような機能的に活性な断片及び多様体としては、例えば、保存的アミノ酸置換を有するものが挙げられる。用語「保存的アミノ酸置換」は、同分類の別のアミノ酸によるアミノ酸の置換を指し、分類は以下のとおりである。
非極性:Ala、Val、Leu、lie、Pro、Met、Phe、Trp;無電荷極性:Gly、Ser、Thr、Cys、Tyr、Asn、Gln;酸性:Asp、Glu;塩基性:Lys、Arg、His。他の保存的アミノ酸置換が以下のように行なわれることもある:芳香族:Phe、Tyr、His;プロトン供与体:Asn、Gln、Lys、Arg、His、Trp;プロトン受容体:Glu、Asp、Thr、Ser、Tyr、Asn、Gln。
特定実施形態では、機能的に活性な断片又は多様体は、上述したようなペプチドと少なくとも約60%の同一性、さらに好ましくは少なくとも約65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%又は85%の同一性、さらに好ましくは90%の同一性、さらに好ましくは少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%又は100%の同一性を有する。機能的に活性な断片又は多様体は、トロポエラスチン由来アミノ酸の近接配列に対応するか、又はそれと同一性を有する可能性があるが、機能的に活性な断片が、トロポエラスチンの三次元構造内に空間的にクラスター化されたアミノ酸の配列に対応するか、又はそれらと同一性を有することも考えられる。
このような機能的に活性な断片及び多様体としては、例えば、保存的アミノ酸置換を有するものが挙げられる。用語「保存的アミノ酸置換」は、同分類の別のアミノ酸によるアミノ酸の置換を指し、分類は以下のとおりである。
非極性:Ala、Val、Leu、lie、Pro、Met、Phe、Trp;無電荷極性:Gly、Ser、Thr、Cys、Tyr、Asn、Gln;酸性:Asp、Glu;塩基性:Lys、Arg、His。他の保存的アミノ酸置換が以下のように行なわれることもある:芳香族:Phe、Tyr、His;プロトン供与体:Asn、Gln、Lys、Arg、His、Trp;プロトン受容体:Glu、Asp、Thr、Ser、Tyr、Asn、Gln。
一実施形態では、トロポエラスチンは、少なくとも50個の連続したアミノ酸にわたってヒトトロポエラスチンのアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を有する。一実施形態では、トロポエラスチンは、VPGVG(配列番号:35)から成る連続したアミノ酸配列にわたってヒトトロポエラスチンの配列と少なくとも80%の配列同一性を有する配列を有する。
ここに開示するハイブリッドポリマー材料に1つのタイプのトロポエラスチンを使用してよく、又は異なるトロポエラスチンの組み合わせを使用してもよい。例えば、トロポエラスチンの組み合わせとしては、1、2、3、4、5、6、7、9、10、又はそれより多くの異なるタイプのトロポエラスチンの組み合わせを挙げることができる。別の実施形態では、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、若しくは少なくとも10又はそれより多くの異なるトロポエラスチンタイプを使用することができる。別の実施形態では、1以上、2以上、3以上、4以上、5以上、6以上、7以上、8以上、9以上、又は10以上の異なるタイプのトロポエラスチンを使用することができる。
ここに開示するハイブリッドポリマー材料に1つのタイプのトロポエラスチンを使用してよく、又は異なるトロポエラスチンの組み合わせを使用してもよい。例えば、トロポエラスチンの組み合わせとしては、1、2、3、4、5、6、7、9、10、又はそれより多くの異なるタイプのトロポエラスチンの組み合わせを挙げることができる。別の実施形態では、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、若しくは少なくとも10又はそれより多くの異なるトロポエラスチンタイプを使用することができる。別の実施形態では、1以上、2以上、3以上、4以上、5以上、6以上、7以上、8以上、9以上、又は10以上の異なるタイプのトロポエラスチンを使用することができる。
さらに、他の実施形態では、トロポエラスチンは、ヒト及び/又は非ヒト(例えば霊長類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、イヌ、ネコ、又はげっ歯類)トロポエラスチンの任意の数又は組み合わせであってよい。さらに、組み合わせに存在する各トロポエラスチンタイプの比及び/又は同一性を変えると、所望の弾性、引張強度、及び形状性を有するトロポエラスチンベースのヒドロゲルを作り出すことができ、従って、トロポエラスチンポリマーの強度、弾性、並びに他の物理的及び生化学的挙動を変えることができ、かつポリマースキャフォールドにトロポエラスチンの種々の多形体を組み入れることによって制御できる可能性もあることが分かるであろう。さらに、組み合わせに存在する各トロポエラスチンタイプの比及び/又は同一性は、修復、置換、又は再生される組織内に存在するトロポエラスチンと適合する限り、変えることができる。
ここで開示するハイブリッドポリマー材料に使用するためにWO 1999/03886に示されるようにトロポエラスチンの組換え型を作製することができる。これらの配列は以下のとおりである:SMGGVPGAIPGGVPGGVFYPGAGLGALGGGALGPGGKPLKPVPGGLAGAGLGAGLGAFPAVTFPGALVPGGVADAAAAYKAAKAGAGLGGVPGVGGLGVSAGAVVPQPGAGVKPGKVPGVGLPGVYPGGVLPGARFPGVGVLPGVPTGAGVKPKAPGVGGAFAGIPGVGPFGGPQPGVPLGYPIKAPKLPGGYGLPYTTGKLPYGYGPGGVAGAAGKAGYPTGTGVGPQAAAAAAAKAAAKFGAGAAGVLPGVGGAGVPGVPGAIPGIGGIAGVGTPAAAAAAAAAAKAAKYGAAAGLVPGGPGFGPGVVGVPGAGVPGVGVPGAGIPVVPGAGIPGAAVPGVVSPEAAAKAAAKAAKYGARPGVGVGGIPTYGVGAGGFPGFGVGVGGIPGVAGVPSVGGVPGVGGVPGVGISPEAQAAAAAKAAKYGVGTPAAAAAKAAAKAAQFGLVPGVGVAPGVGVAPGVGVAPGVGLAPGVGVAPGVGVAPGVGVAPGIGPGGVAAAAKSAAKVAAKAQLRAAAGLGAGIPGLGVGVGVPGLGVGAGVPGLGVGAGVPGFGAGADEGVRRSLSPELREGDPSSSQHLPSTPSSPRVPGALAAAKAAKYGAAVPGVLGGLGALGVGIPGGVVGAGPAAAAAAAKAAAKAAQFGLVGAAGLGGLGVGGLGVPGVGGLGGIPPAAAAKAAKYGAAGLGGVLGGAGQFPLGGVAARPGFGLSPIFPGGACLGKACGRKRK(配列番号:36);GGVPGAIPGGVPGGVFYPGAGLGALGGGALGPGGKPLKPVPGGLAGAGLGAGLGAFPAVTFPGALVPGGVADAAAAYKAAKAGAGLGGVPGVGGLGVSAGAVVPQPGAGVKPGKVPGVGLPGVYPGGVLPGARFPGVGVLPGVPTGAGVKPKAPGVGGAFAGIPGVGPFGGPQPGVPLGYPIKAPKLPGGYGLPYTTGKLPYGYGPGGVAGAAGKAGYPTGTGVGPQAAAAAAAKAAAKFGAGAAGVLPGVGGAGVPGVPGAIPGIGGIAGVGTPAAAAAAAAAAKAAKYGAAAGLVPGGPGFGPGVVGVPGAGVPGVGVPGAGIPVVPGAGIPGAAVPGVVSPEAAAKAAAKAAKYGARPGVGVGGIPTYGVGAGGFPGFGVGVGGIPGVAGVPSVGGVPGVGGVPGVGISPEAQAAAAAKAAKYGVGTPAAAAAKAAAKAAQFGLVPGVGVAPGVGVAPGVGVAPGVGLAPGVGVAPGVGVAPGVGVAPGIGPGGVAAAAKSAAKVAAKAQLRAAAGLGAGIPGLGVGVGVPGLGVGAGVPGLGVGAGVPGFGAVPGALAAAKAAKYGAAVPGVLGGLGALGGVGIPGGVVGAGPAAAAAAAKAAAKAAQFGLVGAAGLGGLGVGGLGVPGVGGLGGIPPAAAAKAAKYGAAGLGGVLGGAGQFPLGGVAARPGFGLSPIFPGGACLGKACGRKRK(配列番号:37);MGGVPGAVPGGVPGGVFYPGAGFGAVPGGVADAAAAYKAAKAGAGLGGVPGVGGLGVSAGAVVPQPGAGVKPGKVPGVGLPGVYPGFGAVPGARFPGVGVLPGVPTGAGVKPKAPGVGGAFAGIPGVGPFGGPQPGVPLGYPIKAPKLPGGYGLPYTTGKLPYGYGPGGVAAAGKAGYPTGTGVGPQAAAAAAAKAAAKFGAGAAGFGAVPGVGGAGVPGVPGAIPGIGGIAGVGTPAAAAAAAAAAKAAKYGAAAGLVPGGPGFGPGVVGVPGFGAVPGVGVPGAGIPVVPGAGIPGAAGFGAVSPEAAAKAAAKAAKYGARPGVGVGGIPTYGVGAGFFPGFGVGVGGIPGVAGVPSVGGVPGVGGVPGVGISPEAQAAAAAKAAKYGVGTPAAAAAKAAAKAAQFGLVPGVGVAPGVGVAPGVGVAPGVGLAPGVGVAPGVGVAPGVGVAPGIGPGGVAAAAKSAAKVAAKAQLRAAAGLGAGIPGLGVGVGVPGLGVGAGVPGLGVGAGVPGFGAVPGALAAAKAAKYGAVPGVLGGLGALGGVGIPGGVVGAGPAAAAAAAKAAAKAAQFGLVGAAGLGGLGVGGLGVPGVGGLGGIPPAAAAKAAKYGAAGLGGVLGGAGQFPLGGVAARPGFGLSPIFPGGACLGKACGRKRK(配列番号:38);SAMGGVPGALAAAKAAKYGAAVPGVLGGLGALGGVGIPGGVVGAGPAAAAAAAKAAAKAAQFGLVGAAGLGGLGVGGLGVPGVGGLGGIPPAAAAKAAKYGAAGLGGVLGGAGQFPLGGVAARPGFGLSPIFPGGACLGKACGRKRK(配列番号:39);SAMGALVGLGVPGLGVGAGVPGFGAGADEGVRRSLSPELREGDPSSSQHLPSTPSSPRVPGALAAAKAAKYGAAVPGVLGGLGALGGVGIPGGVVGAGPAAAAAAAKAAAKAAQFGLVGAAGLGGLGVGGLGVPGVGGLGGIPPAAAAKAAKYGAAGLGGVLGGAGQFPLGGVAARPGFGLSPIFPGGACLGKACGRKRK(配列番号:40);GIPPAAAAKAAKYGAAGLGGVLGGAGQFPLGGVAARPGFGLSPIFPGGACLGKACGRKRK(配列番号:41);GAAGLGGVLGGAGQFPLGGVAARPGFGLSPIFPGGACLGKACGRKRK(配列番号:42);GADEGVRRSLSPELREGDPSSSQHLPSTPSSPRV(配列番号:43);GADEGVRRSLSPELREGDPSSSQHLPSTPSSPRF(配列番号:44);AAAGLGAGIPGLGVGVGVPGLGVGAGVPGLGVGAGVPGFGAGADEGVRRSLSPELREGDPSSSQHLPSTPSSPRVPGALAAAKAAKYGAAVPGVLGGLGALGGVGIPGGVVGAGPAAAAAAAKAAAKAAQFGLVGAAGLGGLGVGGLGVPGVGGLGGIPPAAAAKAAKYGAAGLGGVLGGAGQFPLGGVAARPGFGLSPIFPGGACLGKACGRKRK(配列番号:45);及びAAAGLGAGIPGLGVGVGVPGLGVGAGVPGLGVGAGVPGFGAVPGALAAAKAAKYGAAVPGVLGGLGALGGVGIPGGVVGAGPAAAAAAAKAAAKAAQFGLVGAAGLGGLGVGGLGVPGVGGLGGIPPAAAAKAAKYGAAGLGGVLGGAGQFPLGGVAARPGFGLSPIFPGGACLGKACGRKRK(配列番号:46)。
ハイブリッドポリマー材料
ハイブリッドポリマー材料は、トロポエラスチンとポリオール-ポリカルボン酸コポリマーのコポリマーを含む。すなわち、トロポエラスチン及びポリオール-ポリカルボン酸が、標準温度及び圧力で1時間pH7のPBS内に置かれたときにハイブリッドポリマー材料からトロポエラスチン又はポリオール-ポリカルボン酸コポリマーを実質的に浸出させることがない安定材料を形成する(すなわちハイブリッドポリマー材料は、pH7のPBS並びに標準温度及び圧力に1時間置かれたときにその乾燥質量の約50%、40%、30%、20%、又は10%超を失うことがない)様式でトロポエラスチン及びポリオール-ポリカルボン酸コポリマーが連結される。ハイブリッドポリマー材料は、標準温度及び圧力で固体材料であり得る。ハイブリッドポリマー材料はいずれのサイズ又は形状であってもよく、かつそれは、その意図した用途に応じていずれの構造、微細構造、又は形態を有し得ることを当業者なら分かるであろう。例えば、ハイブリッドポリマー材料はシート構造又は管状構造を有し得る。それは、例えば、繊維を含んでよい。それは、多孔質構造を有してよい。特定実施形態では、それは非多孔質構造を有し得る。
ハイブリッドポリマー材料は、トロポエラスチンとポリオール-ポリカルボン酸コポリマーのコポリマーを含む。すなわち、トロポエラスチン及びポリオール-ポリカルボン酸が、標準温度及び圧力で1時間pH7のPBS内に置かれたときにハイブリッドポリマー材料からトロポエラスチン又はポリオール-ポリカルボン酸コポリマーを実質的に浸出させることがない安定材料を形成する(すなわちハイブリッドポリマー材料は、pH7のPBS並びに標準温度及び圧力に1時間置かれたときにその乾燥質量の約50%、40%、30%、20%、又は10%超を失うことがない)様式でトロポエラスチン及びポリオール-ポリカルボン酸コポリマーが連結される。ハイブリッドポリマー材料は、標準温度及び圧力で固体材料であり得る。ハイブリッドポリマー材料はいずれのサイズ又は形状であってもよく、かつそれは、その意図した用途に応じていずれの構造、微細構造、又は形態を有し得ることを当業者なら分かるであろう。例えば、ハイブリッドポリマー材料はシート構造又は管状構造を有し得る。それは、例えば、繊維を含んでよい。それは、多孔質構造を有してよい。特定実施形態では、それは非多孔質構造を有し得る。
ハイブリッドポリマー材料は、トロポエラスチンと、ポリ(グリセロールスクシネート)、ポリ(グリセロールグルタレート)、ポリ(グリセロールアジペート)、ポリ(グリセロールピメレート)、ポリ(グリセロールスベレート)、ポリグリセロール(アゼレート)、ポリ(グリセロールセバケート)、ポリ(グリセロールウンデカノエート)、ポリ(グリセロールドデカノエート)、ポリ(シトレートグリセリド)、ポリ(キシリトールセバケート)、ポリ(ペンタエリトリトールセバケート)、及びその組み合わせから成る群より選択されるポリマーとのコポリマーを含んでよい。それは、例えば、トロポエラスチンとポリ(グリセロールセバケート)のコポリマーを含み得る。
トロポエラスチンとポリオール-ポリカルボン酸コポリマーの質量比は約1:99~約99:1であってよく、或いはそれは約10:90~約99:1、約20:80~約99:1、約30:70~約99:1、約40:60~約99:1、約50:50~約99:1、約1:99~約90:10、約1:99~約80:20、約1:99~約70:30、約10:90~約90:10、約20:80~約80:20、約30:70~約80:20、約40:60~約80:20、約50:50~約80:20、約50:50~約70:30、又は約50:50~約90:10であってよい。
トロポエラスチンとポリオール-ポリカルボン酸コポリマーの質量比は約1:99~約99:1であってよく、或いはそれは約10:90~約99:1、約20:80~約99:1、約30:70~約99:1、約40:60~約99:1、約50:50~約99:1、約1:99~約90:10、約1:99~約80:20、約1:99~約70:30、約10:90~約90:10、約20:80~約80:20、約30:70~約80:20、約40:60~約80:20、約50:50~約80:20、約50:50~約70:30、又は約50:50~約90:10であってよい。
ハイブリッドポリマー材料は、他の細胞外マトリックスタンパク質(すなわちトロポエラスチン以外)又はその誘導体、医薬的に許容される賦形剤、塩、及び/又は1種以上の治療薬をさらに含んでよい。他の細胞外マトリックスタンパク質は、例えば、コラーゲン、ゼラチン、及びその組み合わせから成る群より選択され得る。治療薬は、例えば、組織再生プロセスを支援することができる。適切な薬剤は、例えば、細胞、抗凝固薬、成長因子、サイトカイン、酵素、ホルモン、細胞外マトリックス材料、ビタミン、組織再生を促進又は支援する他の小分子、及びその組み合わせから選択可能である。追加薬は、加熱処理の前、間又は後に添加してよい。薬剤の添加時の判断は、熱による損傷へのそれぞれの薬剤の耐性によって部分的に決まり得ることを当業者なら理解するであろう。例えば、細胞は熱処理後に添加してよい。
ハイブリッドポリマー材料が繊維を含む場合、繊維は、約5nm~約10μm、又は約5nm~約5μm、約5nm~約2000nm、約5nm~約1500nm、約5nm~約1000nm、約5nm~約900nm、約5nm~約800nm、約5nm~約700nm、約5nm~約600nm、約20nm~約10μm、約50nm~約10μm、約100nm~約10μm、約200nm~約10μm、約100nm~約1000nm、約200nm~約800nm、約200nm~約600nm、約200nm~約500nm、約200nm~約400nm、又は約200nm~約600nmの平均繊維幅を有してよい。繊維は、例えば、約5nm、10nm、20nm、50nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、800nm、1000nm、1500nm、2000nm、5000nm、又は10000nmの平均繊維幅を有し得る。
ハイブリッドポリマー材料が繊維を含む場合、繊維は、約5nm~約10μm、又は約5nm~約5μm、約5nm~約2000nm、約5nm~約1500nm、約5nm~約1000nm、約5nm~約900nm、約5nm~約800nm、約5nm~約700nm、約5nm~約600nm、約20nm~約10μm、約50nm~約10μm、約100nm~約10μm、約200nm~約10μm、約100nm~約1000nm、約200nm~約800nm、約200nm~約600nm、約200nm~約500nm、約200nm~約400nm、又は約200nm~約600nmの平均繊維幅を有してよい。繊維は、例えば、約5nm、10nm、20nm、50nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、800nm、1000nm、1500nm、2000nm、5000nm、又は10000nmの平均繊維幅を有し得る。
ハイブリッドポリマー材料が多孔質構造を有する場合、ハイブリッドポリマー材料は、約0.05μm~約1000μm、又は約0.05μm~約500μm、約0.05μm~約200μm、約0.05μm~約100μm、約0.05μm~約50μm、約0.05μm~約20μm、約0.05μm~約10μm、又は約0.05μm~約5μm、約0.05μm~約4μm、約0.05μm~約3μm、約0.05μm~約2μm、約0.1μm~約100μm、約0.2μm~約100μm、約0.5μm~約100μm、約0.75μm~約100μm、約1μm~約100μm、約2μm~約100μm、約5μm~約100μm、約7.5μm~約100μm、約0.1μm~約10μm、約0.2μm~約10μm、約0.5μm~約10μm、約0.75μm~約10μm、約0.2μm~約2μm、約0.4μm~約2μm、約0.6μm~約2μm、約0.8μm~約2μm、約0.2μm~約1.5μm、約0.2μm~約1.4μm、約0.2μm~約1.2μm、約0.4μm~約1.2μm、約0.6μm~約1.2μm、約0.7μm~約1.2μm、若しくは約0.6μm~約1.5μmの平均ポアサイズを有してよい。ハイブリッドポリマー材料は、約0.05μm、0.1μm、0.2μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、1.1μm、1.2μm、1.3μm、1.4μm、1.5μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、8μm、10μm、11μm、12μm、15μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、又は1000μmの平均ポアサイズを有し得る。
ハイブリッドポリマー材料が多孔質構造を有する場合、ハイブリッドポリマー材料は、約0.5%~約95%、又は約0.5%~約90%、約0.5%~約80%、約0.5%~約70%、約0.5%~約60%、約0.5%~約50%、約1%~約95%、約5%~約95%、約10%~約95%、約20%~約95%、約30%~約95%、約40%~約95%、約20%~約80%、約30%~約80%、約20%~約70%、若しくは約30%~約60%の空隙率を有してよい。それは、約0.5%、1%、2%、5%、10%、20%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、80%、90%、又は95%の空隙率を有し得る。
ハイブリッドポリマー材料が多孔質構造を有する場合、ハイブリッドポリマー材料は、約0.5%~約95%、又は約0.5%~約90%、約0.5%~約80%、約0.5%~約70%、約0.5%~約60%、約0.5%~約50%、約1%~約95%、約5%~約95%、約10%~約95%、約20%~約95%、約30%~約95%、約40%~約95%、約20%~約80%、約30%~約80%、約20%~約70%、若しくは約30%~約60%の空隙率を有してよい。それは、約0.5%、1%、2%、5%、10%、20%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、80%、90%、又は95%の空隙率を有し得る。
ハイブリッドポリマー材料は、約0.01MPa~約100MPaのヤング率を有してよく、或いはヤング率は約0.01MPa~約80MPa、約0.01MPa~約50MPa、約0.01MPa~約40MPa、約0.01MPa~約30MPa、約0.1MPa~約80MPa、約0.1MPa~約50MPa、約0.1MPa~約40MPa、約0.1MPa~約30MPa、約0.5MPa~約100MPa、約1MPa~約100MPa、約1MPa~約50MPa、約1MPa~約40MPa、又は約1MPa~約30MPaであり得る。ヤング率は、例えば、約0.01MPa、0.02MPa、0.05MPa、0.1MPa、0.2MPa、0.5MPa、1MPa、1.1MPa、1.2MPa、1.5MPa、2MPa、5MPa、10MPa、11MPa、12MPa、15MPa、20MPa、21MPa、22MPa、25MPa、30MPa、35MPa、40MPa、50MPa、60MPa、70MPa、80MPa、90MPa、又は100MPaであり得る。
ハイブリッドポリマー材料は、約0.01MPa~約100MPaの極限引張強度を有してよく、或いは極限引張強度は、約0.01MPa~約80MPa、約0.01MPa~約50MPa、約0.01MPa~約40MPa、約0.01MPa~約30MPa、約0.1MPa~約80MPa、約0.1MPa~約50MPa、約0.1MPa~約40MPa、約0.1MPa~約30MPa、約0.5MPa~約100MPa、約1MPa~約100MPa、約1MPa~約50MPa、約1MPa~約40MPa、約1MPa~約30MPa、約1MPa~約20MPa、又は約2MPa~約10MPaであり得る。極限引張強度は、例えば、約0.01MPa、0.02MPa、0.05MPa、0.1MPa、0.2MPa、0.5MPa、1MPa、1.1MPa、1.2MPa、1.5MPa、2MPa、3MPa、4MPa、5MPa、6MPa、7MPa、8MPa、9MPa、10MPa、11MPa、12MPa、15MPa、20MPa、21MPa、22MPa、25MPa、30MPa、35MPa、40MPa、50MPa、60MPa、70MPa、80MPa、90MPa、又は100MPaであり得る。
ハイブリッドポリマー材料は、約0.01MPa~約100MPaの極限引張強度を有してよく、或いは極限引張強度は、約0.01MPa~約80MPa、約0.01MPa~約50MPa、約0.01MPa~約40MPa、約0.01MPa~約30MPa、約0.1MPa~約80MPa、約0.1MPa~約50MPa、約0.1MPa~約40MPa、約0.1MPa~約30MPa、約0.5MPa~約100MPa、約1MPa~約100MPa、約1MPa~約50MPa、約1MPa~約40MPa、約1MPa~約30MPa、約1MPa~約20MPa、又は約2MPa~約10MPaであり得る。極限引張強度は、例えば、約0.01MPa、0.02MPa、0.05MPa、0.1MPa、0.2MPa、0.5MPa、1MPa、1.1MPa、1.2MPa、1.5MPa、2MPa、3MPa、4MPa、5MPa、6MPa、7MPa、8MPa、9MPa、10MPa、11MPa、12MPa、15MPa、20MPa、21MPa、22MPa、25MPa、30MPa、35MPa、40MPa、50MPa、60MPa、70MPa、80MPa、90MPa、又は100MPaであり得る。
ハイブリッドポリマー材料は、約30%~約300%、又は約40%~約300%、約30%~約200%、約30%~約150%、約40%~約150%、若しくは約40%~約110%の破断点伸び率を有してよい。破断点伸び率は、例えば、約30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、70%、75%、80%、90%、100%、110%、120%、150%、200%、250%、又は300%であり得る。
ハイブリッドポリマー材料は、PBS中37℃でインキュベートされるときに安定性があり得る。ハイブリッドポリマー材料は、pH7のPBS中37℃で1週間インキュベートされるとその質量の約50%未満、又はpH7のPBS中37℃で1週間インキュベートされるとその質量の40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%未満を失う可能性がある。
ハイブリッドポリマー材料は、PBS中37℃でインキュベートされるときに安定性があり得る。ハイブリッドポリマー材料は、pH7のPBS中37℃で1週間インキュベートされるとその質量の約50%未満、又はpH7のPBS中37℃で1週間インキュベートされるとその質量の40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%未満を失う可能性がある。
ハイブリッドポリマー材料は、液体中に置かれると膨潤する可能性がある。それは、水中、又はPBS等の水溶液中に置かれると膨潤する可能性がある。それは、水中、又は水溶液中に置かれるとヒドロゲルを形成する可能性がある。それは、PBS中に置かれるとその乾燥質量の約101%~約500%、又はPBS中に置かれるとその乾燥質量の約101%~約400%、約101%~約300%、約101%~約200%、約101%~約190%、約101%~約180%、若しくは約110%~約170%まで膨潤する可能性がある。それは、PBS中に置かれるとその乾燥質量の例えば、約101%、102%、105%、110%、120%、130%、140%、150%、160%、170%、180%、190%、200%、210%、220%、250%、300%、350%、400%、450%、又は500%まで膨潤する可能性がある。
ハイブリッドポリマー材料は、種々の物品に使用可能である。例えば、組織スキャフォールド等のインプラントにハイブリッドポリマー材料を使用してよい。インプラントの成分にそれを使用してよい。組織スキャフォールドの成分にそれを使用してよい。例えば、血管グラフト、心臓弁、神経ガイド、サージカルパッチ、又は創傷治癒スキャフォールドにそれを使用してよい。
ハイブリッドポリマー材料は、種々の物品に使用可能である。例えば、組織スキャフォールド等のインプラントにハイブリッドポリマー材料を使用してよい。インプラントの成分にそれを使用してよい。組織スキャフォールドの成分にそれを使用してよい。例えば、血管グラフト、心臓弁、神経ガイド、サージカルパッチ、又は創傷治癒スキャフォールドにそれを使用してよい。
組織スキャフォールド
前述したハイブリッドポリマー材料を含む組織スキャフォールドをここに開示する。組織スキャフォールドは、例えば、血管グラフト、心臓弁、神経ガイド、サージカルパッチ、又は創傷治癒スキャフォールドであってよい。組織スキャフォールドのサイズ又は形状は意図した目的によって決まることが当業者なら分かるであろう。例えば、血管グラフトは、管形状を有し、かつグラフトが取って代わることになる血管成分(例えば動脈、静脈等)と同様のサイズを有し得る。対照的に、創傷治癒スキャフォールドは、平面形状を有してよく、そのサイズは、スキャフォールドで治療しようとする創傷サイズによって決まる。組織スキャフォールドは繊維を含んでよい。組織スキャフォールドは多孔質構造を有してよい。特定実施形態では、組織スキャフォールドは非多孔質構造を有し得る。
前述したハイブリッドポリマー材料を含む組織スキャフォールドをここに開示する。組織スキャフォールドは、例えば、血管グラフト、心臓弁、神経ガイド、サージカルパッチ、又は創傷治癒スキャフォールドであってよい。組織スキャフォールドのサイズ又は形状は意図した目的によって決まることが当業者なら分かるであろう。例えば、血管グラフトは、管形状を有し、かつグラフトが取って代わることになる血管成分(例えば動脈、静脈等)と同様のサイズを有し得る。対照的に、創傷治癒スキャフォールドは、平面形状を有してよく、そのサイズは、スキャフォールドで治療しようとする創傷サイズによって決まる。組織スキャフォールドは繊維を含んでよい。組織スキャフォールドは多孔質構造を有してよい。特定実施形態では、組織スキャフォールドは非多孔質構造を有し得る。
組織スキャフォールドは、約0.01MPa~約100MPaのヤング率を有してよく、或いはヤング率は、約0.01MPa~約80MPa、約0.01MPa~約50MPa、約0.01MPa~約40MPa、約0.01MPa~約30MPa、約0.1MPa~約80MPa、約0.1MPa~約50MPa、約0.1MPa~約40MPa、約0.1MPa~約30MPa、約0.5MPa~約100MPa、約1MPa~約100MPa、約1MPa~約50MPa、約1MPa~約40MPa、又は約1MPa~約30MPaであり得る。ヤング率は、例えば、約0.01MPa、0.01MPa、0.02MPa、0.03MPa、0.04MPa、0.05MPa、0.06MPa、0.07MPa、0.08MPa、0.09MPa、0.1MPa、0.2MPa、0.3MPa、0.4MPa、0.5MPa、0.6MPa、0.7MPa、0.8MPa、0.9MPa、1.0MPa、1.1MPa、1.2MPa、1.5MPa、2.0MPa、3.0MPa、4.0MPa、5.0MPa、6.0MPa、7.0MPa、8.0MPa、9.0MPa、10MPa、11.0MPa、12.0MPa、15.0MPa、20MPa、21MPa、22MPa、25MPa、30MPa、35MPa、40MPa、50MPa、60MPa、70MPa、80MPa、90MPa、又は100MPaであり得る。
組織スキャフォールドは、約0.01MPa~約100MPaの極限引張強度を有してよく、或いは極限引張強度は、約0.01MPa~約80MPa、約0.01MPa~約50MPa、約0.01MPa~約40MPa、約0.01MPa~約30MPa、約0.1MPa~約80MPa、約0.1MPa~約50MPa、約0.1MPa~約40MPa、約0.1MPa~約30MPa、約0.5MPa~約100MPa、約1MPa~約100MPa、約1MPa~約50MPa、約1MPa~約40MPa、約1MPa~約30MPa、約1MPa~約20MPa、又は約2MPa~約10MPaであり得る。極限引張強度は、例えば、約0.01MPa、0.01MPa、0.02MPa、0.03MPa、0.04MPa、0.05MPa、0.06MPa、0.07MPa、0.08MPa、0.09MPa、0.1MPa、0.2MPa、0.3MPa、0.4MPa、0.5MPa、0.6MPa、0.7MPa、0.8MPa、0.9MPa、1.0MPa、1.1MPa、1.2MPa、1.5MPa、2.0MPa、3.0MPa、4.0MPa、5.0MPa、6.0MPa、7.0MPa、8.0MPa、9.0MPa、10MPa、11.0MPa、12.0MPa、15.0MPa、20MPa、21MPa、22MPa、25MPa、30MPa、35MPa、40MPa、50MPa、60MPa、70MPa、80MPa、90MPa、又は100MPaであり得る。
組織スキャフォールドは、約0.01MPa~約100MPaの極限引張強度を有してよく、或いは極限引張強度は、約0.01MPa~約80MPa、約0.01MPa~約50MPa、約0.01MPa~約40MPa、約0.01MPa~約30MPa、約0.1MPa~約80MPa、約0.1MPa~約50MPa、約0.1MPa~約40MPa、約0.1MPa~約30MPa、約0.5MPa~約100MPa、約1MPa~約100MPa、約1MPa~約50MPa、約1MPa~約40MPa、約1MPa~約30MPa、約1MPa~約20MPa、又は約2MPa~約10MPaであり得る。極限引張強度は、例えば、約0.01MPa、0.01MPa、0.02MPa、0.03MPa、0.04MPa、0.05MPa、0.06MPa、0.07MPa、0.08MPa、0.09MPa、0.1MPa、0.2MPa、0.3MPa、0.4MPa、0.5MPa、0.6MPa、0.7MPa、0.8MPa、0.9MPa、1.0MPa、1.1MPa、1.2MPa、1.5MPa、2.0MPa、3.0MPa、4.0MPa、5.0MPa、6.0MPa、7.0MPa、8.0MPa、9.0MPa、10MPa、11.0MPa、12.0MPa、15.0MPa、20MPa、21MPa、22MPa、25MPa、30MPa、35MPa、40MPa、50MPa、60MPa、70MPa、80MPa、90MPa、又は100MPaであり得る。
組織スキャフォールドは、約30%~約300%、又は約40%~約300%、約30%~約200%、約30%~約150%、約40%~約150%、若しくは約40%~約110%の破断点伸び率を有してよい。破断点伸び率は、例えば、約30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、70%、75%、80%、90%、100%、110%、120%、130%、140%、150%、160%、170%、180%、190%、200%、210%、220%、230%、240%、250%、260%、270%、280%、290%、300%、310%、320%、330%、340%、350%、360%、370%、380%、390%、又は400%であり得る。
組織スキャフォールドは、PBS中37℃でインキュベートされるときに安定性があり得る。組織スキャフォールドは、PBS中37℃で1週間インキュベートされるとその質量の約40%未満、又はPBS中37℃で1週間インキュベートされるとその質量の40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、若しくは7%未満を失う可能性がある。
組織スキャフォールドは、PBS中37℃でインキュベートされるときに安定性があり得る。組織スキャフォールドは、PBS中37℃で1週間インキュベートされるとその質量の約40%未満、又はPBS中37℃で1週間インキュベートされるとその質量の40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、若しくは7%未満を失う可能性がある。
組織スキャフォールドが繊維を含む場合、繊維は、約5nm~約10μm、又は約5nm~約5000nm、5nm~約2000nm、約5nm~約1500nm、約5nm~約1000nm、約5nm~約900nm、約5nm~約800nm、約5nm~約700nm、約5nm~約600nm、約20nm~約10μm、約50nm~約10μm、約100nm~約10μm、約200nm~約10μm、約100nm~約1000nm、約200nm~約800nm、約200nm~約600nm、約200nm~約500nm、約200nm~約400nm、若しくは約200nm~約600nmの平均繊維幅を有し得る。繊維は、例えば、約5nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、210nm、220nm、230nm、240nm、250nm、260nm、270nm、280nm、290nm、300nm、310nm、320nm、330nm、340nm、350nm、360nm、370nm、380nm、390nm、400nm、410nm、420nm、430nm、440nm、450nm、460nm、470nm、480nm、490nm、500nm、510nm、520nm、530nm、540nm、550nm、560nm、570nm、580nm、590nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、又は10μmの平均繊維幅を有し得る。
組織スキャフォールドが多孔質構造を有する場合、組織スキャフォールドは、約0.05μm~約1000μm、又は約0.05μm~約500μm、約0.05μm~約200μm、約0.05μm~約100μm、約0.05μm~約50μm、約0.05μm~約20μm、約0.05μm~約10μm、若しくは約0.05μm~約5μm、約0.05μm~約4μm、約0.05μm~約3μm、約0.05μm~約2μm、約0.1μm~約100μm、約0.2μm~約100μm、約0.5μm~約100μm、約0.75μm~約100μm、約1μm~約100μm、約2μm~約100μm、約5μm~約100μm、約7.5μm~約100μm、約0.1μm~約10μm、約0.2μm~約10μm、約0.5μm~約10μm、約0.75μm~約10μm、約0.2μm~約2μm、約0.4μm~約2μm、約0.6μm~約2μm、約0.8μm~約2μm、約0.2μm~約1.5μm、約0.2μm~約1.4μm、約0.2μm~約1.2μm、約0.4μm~約1.2μm、約0.6μm~約1.2μm、約0.7μm~約1.2μm、若しくは約0.6μm~約1.5μmの平均ポアサイズを有し得る。組織スキャフォールドは、約50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、620nm、640nm、660nm、680nm、700nm、720nm、740nm、760nm、780nm、800nm、820nm、840nm、860nm、880nm、900nm、920nm、940nm、960nm、980nm、1μm、1.1μm、1.2μm、1.3μm、1.4μm、1.5μm、1.6μm、1.7μm、1.8μm、1.9μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、又は10μmの平均ポアサイズを有し得る。
組織スキャフォールドが多孔質構造を有する場合、組織スキャフォールドは、約0.5%~約95%、又は約0.5%~約90%、約0.5%~約80%、約0.5%~約70%、約0.5%~約60%、約0.5%~約50%、約1%~約95%、約5%~約95%、約10%~約95%、約20%~約95%、約30%~約95%、約40%~約95%、約20%~約80%、約30%~約80%、約20%~約70%、若しくは約30%~約60%の空隙率を有し得る。組織スキャフォールドは、約0.5%、1%、2%、5%、10%、20%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、80%、90%、又は95%の空隙率を有し得る。
組織スキャフォールドは、液体中に置かれると膨潤する可能性がある。それは、水中、又はPBS等の水溶液中に置かれると膨潤する可能性がある。それは、水中、又は水溶液中に置かれるとヒドロゲルを形成し得る。それは、PBS中に置かれるとその乾燥質量の約101%~約500%、又はPBS中に置かれるとその乾燥質量の約101%~約400%、約101%~約300%、約101%~約200%、約101%~約190%、約101%~約180%、若しくは約110%~約170%まで膨潤し得る。それは、例えば、PBS中に置かれるとその乾燥質量の約101%、102%、105%、110%、120%、130%、140%、150%、160%、170%、180%、190%、200%、210%、220%、250%、300%、350%、400%、450%、又は500%まで膨潤し得る。
組織スキャフォールドは、液体中に置かれると膨潤する可能性がある。それは、水中、又はPBS等の水溶液中に置かれると膨潤する可能性がある。それは、水中、又は水溶液中に置かれるとヒドロゲルを形成し得る。それは、PBS中に置かれるとその乾燥質量の約101%~約500%、又はPBS中に置かれるとその乾燥質量の約101%~約400%、約101%~約300%、約101%~約200%、約101%~約190%、約101%~約180%、若しくは約110%~約170%まで膨潤し得る。それは、例えば、PBS中に置かれるとその乾燥質量の約101%、102%、105%、110%、120%、130%、140%、150%、160%、170%、180%、190%、200%、210%、220%、250%、300%、350%、400%、450%、又は500%まで膨潤し得る。
ハイブリッドポリマー材料の作製方法
ハイブリッドポリマー材料の作製方法をここに開示する。この方法は、下記ステップ:(A)トロポエラスチン及びポリオールモノマーとポリカルボン酸モノマーのコポリマーを含む混合物を準備すること、及び(B)混合物を加熱してハイブリッドポリマー材料を形成することを含む。トロポエラスチン、ポリオールモノマー、及びポリカルボン酸モノマーは、前述したとおりである。
加熱は、約50℃~約220℃、又は約60℃~約220℃、約70℃~約220℃、約80℃~約220℃、約90℃~約220℃、約100℃~約220℃、約110℃~約220℃、約120℃~約220℃、約130℃~約220℃、約140℃~約220℃、約150℃~約220℃、約100℃~約200℃、約120℃~約200℃、約140℃~約200℃、若しくは約140℃~約180℃の温度で行なってよい。加熱は、例えば、約50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃、150℃、160℃、170℃、180℃、190℃、200℃、210℃、又は220℃で行なってよい。
ハイブリッドポリマー材料の作製方法をここに開示する。この方法は、下記ステップ:(A)トロポエラスチン及びポリオールモノマーとポリカルボン酸モノマーのコポリマーを含む混合物を準備すること、及び(B)混合物を加熱してハイブリッドポリマー材料を形成することを含む。トロポエラスチン、ポリオールモノマー、及びポリカルボン酸モノマーは、前述したとおりである。
加熱は、約50℃~約220℃、又は約60℃~約220℃、約70℃~約220℃、約80℃~約220℃、約90℃~約220℃、約100℃~約220℃、約110℃~約220℃、約120℃~約220℃、約130℃~約220℃、約140℃~約220℃、約150℃~約220℃、約100℃~約200℃、約120℃~約200℃、約140℃~約200℃、若しくは約140℃~約180℃の温度で行なってよい。加熱は、例えば、約50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃、150℃、160℃、170℃、180℃、190℃、200℃、210℃、又は220℃で行なってよい。
加熱は、約10分、約20分、約30分、40分、50分、1時間、1.5時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間より長い時間行なってよい。加熱は、約10分~約24時間、又は約10分~約20時間、約10分~約18時間、約10分~約16時間、約20分~約20時間、約30分~約20時間、約40分~約20時間、約50分~約20時間、約60分~約20時間、約1.5時間~約20時間、約2時間~約20時間、約4時間~約20時間、約4時間~約20時間、約8時間~約20時間、約10時間~約20時間、約12時間~約20時間、約14時間~約20時間、約12時間~約18時間、若しくは約14時間~約18時間にわたってよい。加熱は、例えば、約10分、20分、30分、40分、50分、1時間、1.5時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、17時間、18時間、19時間、20時間、21時間、22時間、23時間、又は24時間にわたってよい。
有利には、ハイブリッドポリマー材料を大気圧で硬化させてよい。従って、実質的に大気圧で方法を行なってよい。例えば、約1気圧の圧力で方法を行なってよい。
有利には、ハイブリッドポリマー材料を大気圧で硬化させてよい。従って、実質的に大気圧で方法を行なってよい。例えば、約1気圧の圧力で方法を行なってよい。
混合物は溶媒を含んでよく、かつ方法は、ステップ(B)の前に溶媒を除去する(例えば実質的に除去する)か又は溶媒の量を減らすステップをさらに含んでよい。溶媒は有機溶媒であってよい。溶媒は水性溶媒であってよい。溶媒は極性有機溶媒であり得る。溶媒は、80℃未満の沸点を有する極性有機溶媒であり得る。溶媒はアルコールであり得る。それはハロゲン化アルコールであり得る。それは、ヘキサフルオロ-2-プロパノール、テトラヒドロフラン、トリフルオロ酢酸、N,N-ジメチルホルムアミド、及びその組み合わせから成る群より選択され得る。それは、例えば、ヘキサフルオロ-2-プロパノールであり得る。
混合物は、他の細胞外マトリックスタンパク質(すなわちトロポエラスチン以外)又はその誘導体、医薬的に許容される賦形剤、塩、及び/又は1種以上の治療薬をさらに含んでよい。他の細胞外マトリックスタンパク質は、例えば、コラーゲン、ゼラチン、及びその組み合わせから成る群より選択され得る。治療薬をは、例えば、組織再生プロセスを支援し得る。適切な薬剤は、例えば、細胞、抗凝固薬、成長因子、サイトカイン、酵素、ホルモン、細胞外マトリックス材料、ビタミン、組織再生を促進又は支援する他の小分子、及びその組み合わせから選択可能である。
混合物は、他の細胞外マトリックスタンパク質(すなわちトロポエラスチン以外)又はその誘導体、医薬的に許容される賦形剤、塩、及び/又は1種以上の治療薬をさらに含んでよい。他の細胞外マトリックスタンパク質は、例えば、コラーゲン、ゼラチン、及びその組み合わせから成る群より選択され得る。治療薬をは、例えば、組織再生プロセスを支援し得る。適切な薬剤は、例えば、細胞、抗凝固薬、成長因子、サイトカイン、酵素、ホルモン、細胞外マトリックス材料、ビタミン、組織再生を促進又は支援する他の小分子、及びその組み合わせから選択可能である。
方法は、加熱ステップの前又は後に他の細胞外マトリックスタンパク質(すなわちトロポエラスチン以外)又はその誘導体、医薬的に許容される賦形剤、塩、及び/又は1種以上の治療薬を混合物に添加するステップを含んでよい。
混合物中のトロポエラスチンとポリオール-ポリカルボン酸コポリマーの質量比は、約1:99~約99:1であってよく、或いは質量比は約10:90~約99:1、約20:80~約99:1、約30:70~約99:1、約40:60~約99:1、約50:50~約99:1、約1:99~約90:10、約1:99~約80:20、約1:99~約70:30、約10:90~約90:10、約20:80~約80:20、約30:70~約80:20、約40:60~約80:20、約50:50~約80:20、約50:50~約70:30、又は約50:50~約90:10であり得る。
混合物中のトロポエラスチンの質量百分率は、約1wt%~約99wt%であってよく、或いはそれは、約1wt%~約95wt%、約1wt%~約90wt%、約1wt%~約80wt%、約1wt%~約70wt%、約1wt%~約60wt%、約1wt%~約50wt%、約1wt%~約40wt%、約1wt%~約30wt%、約1wt%~約20wt%、約1wt%~約10wt%、約5wt%~約20wt%、又は約5wt%~約15wt%であり得る。それは、例えば、約1wt%、2wt%、3wt%、4wt%、5wt%、6wt%、7wt%、8wt%、9wt%、10wt%、11wt%、12wt%、13wt%、14wt%、15wt%、20wt%、25wt%、30wt%、40wt%、50wt%、60wt%、70wt%、80wt%、90wt%、95wt%、又は99wt%であり得る。
混合物中のポリオール-ポリカルボン酸コポリマーの質量百分率は、約1wt%~約99wt%であってよく、或いはそれは、約1wt%~約95wt%、約1wt%~約90wt%、約1wt%~約80wt%、約1wt%~約70wt%、約1wt%~約60wt%、約1wt%~約50wt%、約1wt%~約40wt%、約1wt%~約30wt%、約1wt%~約20wt%、約1wt%~約10wt%、約5wt%~約20wt%、又は約5wt%~約15wt%であり得る。例えば、それは、約1wt%、2wt%、3wt%、4wt%、5wt%、6wt%、7wt%、8wt%、9wt%、10wt%、11wt%、12wt%、13wt%、14wt%、15wt%、20wt%、25wt%、30wt%、40wt%、50wt%、60wt%、70wt%、80wt%、90wt%、95wt%、又は99wt%であり得る。
混合物中のトロポエラスチンとポリオール-ポリカルボン酸コポリマーの質量比は、約1:99~約99:1であってよく、或いは質量比は約10:90~約99:1、約20:80~約99:1、約30:70~約99:1、約40:60~約99:1、約50:50~約99:1、約1:99~約90:10、約1:99~約80:20、約1:99~約70:30、約10:90~約90:10、約20:80~約80:20、約30:70~約80:20、約40:60~約80:20、約50:50~約80:20、約50:50~約70:30、又は約50:50~約90:10であり得る。
混合物中のトロポエラスチンの質量百分率は、約1wt%~約99wt%であってよく、或いはそれは、約1wt%~約95wt%、約1wt%~約90wt%、約1wt%~約80wt%、約1wt%~約70wt%、約1wt%~約60wt%、約1wt%~約50wt%、約1wt%~約40wt%、約1wt%~約30wt%、約1wt%~約20wt%、約1wt%~約10wt%、約5wt%~約20wt%、又は約5wt%~約15wt%であり得る。それは、例えば、約1wt%、2wt%、3wt%、4wt%、5wt%、6wt%、7wt%、8wt%、9wt%、10wt%、11wt%、12wt%、13wt%、14wt%、15wt%、20wt%、25wt%、30wt%、40wt%、50wt%、60wt%、70wt%、80wt%、90wt%、95wt%、又は99wt%であり得る。
混合物中のポリオール-ポリカルボン酸コポリマーの質量百分率は、約1wt%~約99wt%であってよく、或いはそれは、約1wt%~約95wt%、約1wt%~約90wt%、約1wt%~約80wt%、約1wt%~約70wt%、約1wt%~約60wt%、約1wt%~約50wt%、約1wt%~約40wt%、約1wt%~約30wt%、約1wt%~約20wt%、約1wt%~約10wt%、約5wt%~約20wt%、又は約5wt%~約15wt%であり得る。例えば、それは、約1wt%、2wt%、3wt%、4wt%、5wt%、6wt%、7wt%、8wt%、9wt%、10wt%、11wt%、12wt%、13wt%、14wt%、15wt%、20wt%、25wt%、30wt%、40wt%、50wt%、60wt%、70wt%、80wt%、90wt%、95wt%、又は99wt%であり得る。
溶媒の沸点は、120℃未満であってよく、或いはそれは110℃、100℃、90℃、80℃、70℃、又は60℃未満であり得る。それは、約10℃~約120℃、又は約10℃~約100℃、約10℃~約80℃、約20℃~約120℃、約40℃~約120℃、約50℃~約80℃、若しくは約50℃~約70℃であり得る。それは、例えば、約10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、又は120℃であり得る。
溶媒は、20℃で約5kPa超、又は20℃で約7kPa、8kPa、9kPa、10kPa、11kPa、12kPa、13kPa、14kPa、若しくは15kPa超の蒸気圧を有してよい。溶媒は、20℃で約5kPa~約50kPaの蒸気圧を有してよく、或いは蒸気圧は、20℃で約5kPa~約30kPa、約5kPa~約20kPa、約10kPa~約50kPa、約15kPa~約50kPa、又は約10kPa~約20kPaであり得る。蒸気圧は、20℃で例えば、約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、25、30、35、40、45、又は50kPaであり得る。
溶媒は、20℃で約5kPa超、又は20℃で約7kPa、8kPa、9kPa、10kPa、11kPa、12kPa、13kPa、14kPa、若しくは15kPa超の蒸気圧を有してよい。溶媒は、20℃で約5kPa~約50kPaの蒸気圧を有してよく、或いは蒸気圧は、20℃で約5kPa~約30kPa、約5kPa~約20kPa、約10kPa~約50kPa、約15kPa~約50kPa、又は約10kPa~約20kPaであり得る。蒸気圧は、20℃で例えば、約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、25、30、35、40、45、又は50kPaであり得る。
特定実施形態では、方法は、成膜(depositing)ステップ、例えば、混合物を薄膜としてキャスティングするステップを含む。該実施形態では、混合物中に溶媒が存在する場合、好ましくはステップ(B)の前に溶媒を除去(例えば実質的に除去)する。成膜は、スピンコーティング、スプレーコーティング、ディップコーティング、ドロップキャスティング、ローラーコーティング、プリンティング又は任意の他の適切な成膜方法を介してよい。
成膜がスピンコーティングを介する場合、スピンコーティングは約10秒超にわってよく、或いはスピンコーティングは、約15秒、20秒、30秒、40秒、50秒、60秒、90秒、120秒、150秒、150秒、又は180秒超にわたってよい。スピンコーティングは、約10秒~約300秒、又は約30秒~約300秒、約60秒~約300秒、約120秒~約300秒、約240秒~約300秒、約10秒~約30秒、約30秒~約60秒、約60秒~約120秒、約120秒~約240秒、約10秒~約20秒、約10秒~約40秒、約10秒~約60秒、約10秒~約120秒、約10秒~約240秒、約30秒~約90秒、約90秒~約240秒、約60秒~約120秒、若しくは約60秒~約240秒であり得る。スピンコーティングは、例えば約10秒、15秒、20秒、25秒、30秒、40秒、50秒、60秒、90秒、120秒、180秒、240秒、又は300秒であり得る。スピンコーティングは、約100rpm超、又は約200rpm、300rpm、500rpm、700rpm、1000rpm、1500rpm、2000rpm、3000rpm、4000rpm、若しくは5000rpm超で行なってよい。スピンコーティングは、約10rpm~約10000rpm、又は約50rpm~約10000、約100rpm~約10000rpm、約250rpm~約10000rpm、約500rpm~約10000rpm、約1000rpm~約10000rpm、約2000rpm~約10000rpm、約5000rpm~約10000rpm、約10rpm~約100rpm、約100rpm~約500rpm、約500rpm~約1000rpm、約1000rpm~約2000rpm、約2000rpm~約3000rpm、約3000rpm~約4000rpm、約4000rpm~約5000rpm、約5000rpm~約7500rpm、約10rpm~約50rpm、約10rpm~約200rpm、約10rpm~約400rpm、約10rpm~約500rpm、約10rpm~約750rpm、約10rpm~約1000rpm、約10rpm~約2000rpm、約10~約3000rpm、約10rpm~約5000rpm、約10rpm~約7500rpm、約200rpm~約5000rpm、約500rpm~約5000rpm、約1000rpm~約5000rpm、若しくは約2000rpm~約4000rpmで行なってよい。スピンコーティングは、例えば、約10rpm、20rpm、50rpm、100rpm、200rpm、500rpm、700rpm、1000rpm、1500rpm、2000rpm、2500rpm、3000rpm、3500rpm、4000rpm、4500rpm、5000rpm、6000rpm、7000rpm、8000rpm、9000rpm、又は10000rpmで行なってよい。スピンコーティングは、100%未満の相対湿度、又は90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、若しくは10%未満の相対湿度で行なってよい。スピンコーティングは、約0%~約100%の相対湿度、又は約0%~約90%、約0~約80%、約0~約60%、約0~約40%、約0~約20%、約80~約100%、約60~約100%、約40~約100%、約20~約100%、若しくは約20~約60%の相対湿度で行なってよい。スピンコーティングは、約0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、又は100%の相対湿度で行なってよい。当業者なら適切なスピンコーティング条件を選択して、形成される膜に望ましい特性を与えることができるであろう。例えば、速度及び時間は、所望の膜厚によって決まり得る。
成膜がスピンコーティングを介する場合、スピンコーティングは約10秒超にわってよく、或いはスピンコーティングは、約15秒、20秒、30秒、40秒、50秒、60秒、90秒、120秒、150秒、150秒、又は180秒超にわたってよい。スピンコーティングは、約10秒~約300秒、又は約30秒~約300秒、約60秒~約300秒、約120秒~約300秒、約240秒~約300秒、約10秒~約30秒、約30秒~約60秒、約60秒~約120秒、約120秒~約240秒、約10秒~約20秒、約10秒~約40秒、約10秒~約60秒、約10秒~約120秒、約10秒~約240秒、約30秒~約90秒、約90秒~約240秒、約60秒~約120秒、若しくは約60秒~約240秒であり得る。スピンコーティングは、例えば約10秒、15秒、20秒、25秒、30秒、40秒、50秒、60秒、90秒、120秒、180秒、240秒、又は300秒であり得る。スピンコーティングは、約100rpm超、又は約200rpm、300rpm、500rpm、700rpm、1000rpm、1500rpm、2000rpm、3000rpm、4000rpm、若しくは5000rpm超で行なってよい。スピンコーティングは、約10rpm~約10000rpm、又は約50rpm~約10000、約100rpm~約10000rpm、約250rpm~約10000rpm、約500rpm~約10000rpm、約1000rpm~約10000rpm、約2000rpm~約10000rpm、約5000rpm~約10000rpm、約10rpm~約100rpm、約100rpm~約500rpm、約500rpm~約1000rpm、約1000rpm~約2000rpm、約2000rpm~約3000rpm、約3000rpm~約4000rpm、約4000rpm~約5000rpm、約5000rpm~約7500rpm、約10rpm~約50rpm、約10rpm~約200rpm、約10rpm~約400rpm、約10rpm~約500rpm、約10rpm~約750rpm、約10rpm~約1000rpm、約10rpm~約2000rpm、約10~約3000rpm、約10rpm~約5000rpm、約10rpm~約7500rpm、約200rpm~約5000rpm、約500rpm~約5000rpm、約1000rpm~約5000rpm、若しくは約2000rpm~約4000rpmで行なってよい。スピンコーティングは、例えば、約10rpm、20rpm、50rpm、100rpm、200rpm、500rpm、700rpm、1000rpm、1500rpm、2000rpm、2500rpm、3000rpm、3500rpm、4000rpm、4500rpm、5000rpm、6000rpm、7000rpm、8000rpm、9000rpm、又は10000rpmで行なってよい。スピンコーティングは、100%未満の相対湿度、又は90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、若しくは10%未満の相対湿度で行なってよい。スピンコーティングは、約0%~約100%の相対湿度、又は約0%~約90%、約0~約80%、約0~約60%、約0~約40%、約0~約20%、約80~約100%、約60~約100%、約40~約100%、約20~約100%、若しくは約20~約60%の相対湿度で行なってよい。スピンコーティングは、約0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、又は100%の相対湿度で行なってよい。当業者なら適切なスピンコーティング条件を選択して、形成される膜に望ましい特性を与えることができるであろう。例えば、速度及び時間は、所望の膜厚によって決まり得る。
成膜がディップコーティングを介する場合、ディップコーティングは、約0.5mm/秒超、又は約1mm/秒、2mm/秒、5mm/秒、10mm/秒、20mm/秒、若しくは50mm/秒超の引き上げ速度で行なってよい。引き上げ速度は、約0.5~約100mm/秒、又は約0.5~約1mm/秒、約0.5~約2mm/秒、約0.5~約5mm/秒、約0.5~約10mm/秒、約0.5~約20mm/秒、約0.5~約50mm/秒、約50~約100mm/秒、約20~約100mm/秒、約10~約100mm/秒、約5~約100mm/秒、約2~約100mm/秒、約1~約100mm/秒、約1~約2mm/秒、約2~約5mm/秒、約5~約10mm/秒、約10~約20mm/秒、若しくは約20~約50mm/秒であってよい。引き上げ速度は、例えば約0.5mm/秒、1mm/秒、2mm/秒、5mm/秒、10mm/秒、15mm/秒、20mm/秒、25mm/秒、30mm/秒、35mm/秒、40mm/秒、45mm/秒、50mm/秒、55mm/秒、60mm/秒、65mm/秒、70mm/秒、75mm/秒、80mm/秒、85mm/秒、90mm/秒、95mm/秒、又は100mm/秒であり得る。ディップコーティングは、100%未満の相対湿度、又は90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、若しくは10%未満の相対湿度で行なってよい。ディップコーティングは、約0%~約100%の相対湿度、又は約0%~約90%、約0%~約80%、約0%~約60%、約0%~約40%、約0%~約20%、約80%~約100%、約60%~約100%、約40%~約100%、約20%~約100%、若しくは約20%~約60%の相対湿度で行なってよい。ディップコーティングは、約0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、又は100%の相対湿度で行なってよい。当業者なら適切なディップコーティング条件を選択して、形成される膜に望ましい特性を与えることができるであろう。例えば、引き上げ速度は、所望の膜厚によって決まり得る。
成膜がスプレーコーティングを介する場合、スプレーコーティングは、約0.5μL/秒超、又は約1、2、5、10、20、50、100、200若しくは500μL/秒超の分注流量で行なってよい。分注流量は、約0.5μL/秒~約1000μL/秒、又は約0.5μL/秒~約1μL/秒、約0.5μL/秒~約2μL/秒、約0.5μL/秒~約5μL/秒、約0.5μL/秒~約10μL/秒、約0.5μL/秒~約20μL/秒、約0.5μL/秒~約50μL/秒、約0.5μL/秒~約100μL/秒、約0.5μL/秒~約200μL/秒、約0.5μL/秒~約500μL/秒、約500μL/秒~約1000μL/秒、約200μL/秒~約1000μL/秒、約100μL/秒~約1000μL/秒、約50μL/秒~約1000μL/秒、約20μL/秒~約1000μL/秒、約10μL/秒~約1000μL/秒、約5μL/秒~約1000μL/秒、約2μL/秒~約1000μL/秒、約1μL/秒~約1000μL/秒、約1μL/秒~約2μL/秒、約2μL/秒~約5μL/秒、約5μL/秒~約10μL/秒、約10μL/秒~約20μL/秒、約20μL/秒~約50μL/秒、約50μL/秒~約100μL/秒、約100μL/秒~約200μL/秒、若しくは約200μL/秒~約500μL/秒であり得る。分注流量は、例えば約0.5μL/秒、1μL/秒、2μL/秒、5μL/秒、10μL/秒、15μL/秒、20μL/秒、25μL/秒、30μL/秒、35μL/秒、40μL/秒、45μL/秒、50μL/秒、55μL/秒、60μL/秒、65μL/秒、70μL/秒、75μL/秒、80μL/秒、85μL/秒、90μL/秒、95μL/秒、100μL/秒、200μL/秒、300μL/秒、400μL/秒、500μL/秒、600μL/秒、700μL/秒、800μL/秒、900μL/秒、又は1000μL/秒であり得る。基板に対するスプレーの横移動速度は、約0.5mm/秒超、又は約1mm/秒、2mm/秒、5mm/秒、10mm/秒、20mm/秒、50mm/秒、100mm/秒、200mm/秒、若しくは500mm/秒超であってよい。それは、約0.5mm/秒~約1000mm/秒、又は約0.5mm/秒~約1mm/秒、約0.5mm/秒~約2mm/秒、約0.5mm/秒~約5mm/秒、約0.5mm/秒~約10mm/秒、約0.5mm/秒~約20mm/秒、約0.5mm/秒~約50mm/秒、約0.5mm/秒~約100mm/秒、約0.5mm/秒~約200mm/秒、約0.5mm/秒~約500mm/秒、約500mm/秒~約1000mm/秒、約200mm/秒~約1000mm/秒、約100mm/秒~約1000mm/秒、約50mm/秒~約1000mm/秒、約20mm/秒~約1000mm/秒、約10mm/秒~約1000mm/秒、約5mm/秒~約1000mm/秒、約2mm/秒~約1000mm/秒、約1mm/秒~約1000mm/秒、約1mm/秒~約2mm/秒、約2mm/秒~約5mm/秒、約5mm/秒~約10mm/秒、約10mm/秒~約20mm/秒、約20mm/秒~約50mm/秒、約50mm/秒~約100mm/秒、約100mm/秒~約200mm/秒、若しくは約200mm/秒~約500mm/秒であり得る。それは、例えば約0.5mm/秒、1mm/秒、2mm/秒、5mm/秒、10mm/秒、15mm/秒、20mm/秒、25mm/秒、30mm/秒、35mm/秒、40mm/秒、45mm/秒、50mm/秒、55mm/秒、60mm/秒、65mm/秒、70mm/秒、75mm/秒、80mm/秒、85mm/秒、90mm/秒、95mm/秒、100mm/秒、200mm/秒、300mm/秒、400mm/秒、500mm/秒、600mm/秒、700mm/秒、800mm/秒、900mm/秒、又は1000mm/秒であり得る。スプレーコーティングは、100%未満の相対湿度、又は90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、若しくは10%未満の相対湿度で行なってよい。スプレーコーティングは、約0%~約100%の相対湿度、又は約0%~約90%、約0%~約80%、約0%~約60%、約0%~約40%、約0%~約20%、約80%~約100%、約60%~約100%、約40%~約100%、約20%~約100%、若しくは約20%~約60%の相対湿度で行なってよい。それは、約0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、又は100%の相対湿度で行なってよい。当業者なら適切なスプレーコーティング条件を選択して、形成される膜に望ましい特性を与えることができるであろう。例えば、分注流量及びスプレーの横移動速度は、所望の膜厚によって決まり得る。
成膜がプリンティングを介する場合、プリンティングは、約0.5μL/秒超、又は約1μL/秒、2μL/秒、5μL/秒、10μL/秒、20μL/秒、50μL/秒、100μL/秒、200μL/秒、若しくは500μL/秒超の分注流量で行なってよい。分注流量は、約0.5μL/秒~約1000μL/秒、又は約0.5μL/秒~約1μL/秒、約0.5μL/秒~約2μL/秒、約0.5μL/秒~約5μL/秒、約0.5μL/秒~約10μL/秒、約0.5μL/秒~約20μL/秒、約0.5μL/秒~約50μL/秒、約0.5μL/秒~約100μL/秒、約0.5μL/秒~約200μL/秒、約0.5μL/秒~約500μL/秒、約500μL/秒~約1000μL/秒、約200μL/秒~約1000μL/秒、約100μL/秒~約1000μL/秒、約50μL/秒~約1000μL/秒、約20μL/秒~約1000μL/秒、約10μL/秒~約1000μL/秒、約5μL/秒~約1000μL/秒、約2μL/秒~約1000μL/秒、約1μL/秒~約1000μL/秒、約1μL/秒~約2μL/秒、約2μL/秒~約5μL/秒、約5μL/秒~約10μL/秒、約10μL/秒~約20μL/秒、約20μL/秒~約50μL/秒、約50μL/秒~約100μL/秒、約100μL/秒~約200μL/秒、若しくは約200μL/秒~約500μL/秒であり得る。それは、例えば約0.5μL/秒、1μL/秒、2μL/秒、5μL/秒、10μL/秒、15μL/秒、20μL/秒、25μL/秒、30μL/秒、35μL/秒、40μL/秒、45μL/秒、50μL/秒、55μL/秒、60μL/秒、65μL/秒、70μL/秒、75μL/秒、80μL/秒、85μL/秒、90μL/秒、95μL/秒、100μL/秒、200μL/秒、300μL/秒、400μL/秒、500μL/秒、600μL/秒、700μL/秒、800μL/秒、900μL/秒、又は1000μL/秒であり得る。プリント速度は、約0.5mm/秒超、又は約1mm/秒、2mm/秒、5mm/秒、10mm/秒、20mm/秒、50mm/秒、100mm/秒、200mm/秒、若しくは500mm/秒超であり得る。それは、約0.5mm/秒~約1000mm/秒、又は約0.5mm/秒~約1mm/秒、約0.5mm/秒~約2mm/秒、約0.5mm/秒~約5mm/秒、約0.5mm/秒~約10mm/秒、約0.5mm/秒~約20mm/秒、約0.5mm/秒~約50mm/秒、約0.5mm/秒~約100mm/秒、約0.5mm/秒~約200mm/秒、約0.5mm/秒~約500mm/秒、約500mm/秒~約1000mm/秒、約200mm/秒~約1000mm/秒、約100mm/秒~約1000mm/秒、約50mm/秒~約1000mm/秒、約20mm/秒~約1000mm/秒、約10mm/秒~約1000mm/秒、約5mm/秒~約1000mm/秒、約2mm/秒~約1000mm/秒、約1mm/秒~約1000mm/秒、約1mm/秒~約2mm/秒、約2mm/秒~約5mm/秒、約5mm/秒~約10mm/秒、約10mm/秒~約20mm/秒、約20mm/秒~約50mm/秒、約50mm/秒~約100mm/秒、約100mm/秒~約200mm/秒、若しくは約200mm/秒~約500mm/秒であり得る。それは、例えば約0.5mm/秒、1mm/秒、2mm/秒、5mm/秒、10mm/秒、15mm/秒、20mm/秒、25mm/秒、30mm/秒、35mm/秒、40mm/秒、45mm/秒、50mm/秒、55mm/秒、60mm/秒、65mm/秒、70mm/秒、75mm/秒、80mm/秒、85mm/秒、90mm/秒、95mm/秒、100mm/秒、200mm/秒、300mm/秒、400mm/秒、500mm/秒、600mm/秒、700mm/秒、800mm/秒、900mm/秒、又は1000mm/秒であり得る。プリンティングは、100%未満の相対湿度、又は90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、若しくは10%未満の相対湿度で行なってよい。それは、約0%~約100%の相対湿度、又は約0%~約90%、約0%~約80%、約0%~約60%、約0%~約40%、約0%~約20%、約80%~約100%、約60%~約100%、約40%~約100%、約20%~約100%、若しくは約20%~約60%の相対湿度で行なってよい。それは、約0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、又は100%の相対湿度で行なってよい。当業者なら適切なプリンティング条件を選択して、形成される膜に望ましい特性を与えることができるであろう。例えば、分注流量及びプリント速度は、所望の膜厚によって決まり得る。
成膜がローラーコーティングを介する場合、ローラーの横方向速度は、約0.5mm/秒超、又は約1mm/秒、2mm/秒、5mm/秒、10mm/秒、20mm/秒、50mm/秒、100mm/秒、200mm/秒、若しくは500mm/秒超であってよい。ローラーの横方向速度は、約0.5mm/秒~約1000mm/秒、又は約0.5mm/秒~約1mm/秒、約0.5mm/秒~約2mm/秒、約0.5mm/秒~約5mm/秒、約0.5mm/秒~約10mm/秒、約0.5mm/秒~約20mm/秒、約0.5mm/秒~約50mm/秒、約0.5mm/秒~約100mm/秒、約0.5mm/秒~約200mm/秒、約0.5mm/秒~約500mm/秒、約500mm/秒~約1000mm/秒、約200mm/秒~約1000mm/秒、約100mm/秒~約1000mm/秒、約50mm/秒~約1000mm/秒、約20mm/秒~約1000mm/秒、約10mm/秒~約1000mm/秒、約5mm/秒~約1000mm/秒、約2mm/秒~約1000mm/秒、約1mm/秒~約1000mm/秒、約1mm/秒~約2mm/秒、約2mm/秒~約5mm/秒、約5mm/秒~約10mm/秒、約10mm/秒~約20mm/秒、約20mm/秒~約50mm/秒、約50mm/秒~約100mm/秒、約100mm/秒~約200mm/秒、若しくは約200mm/秒~約500mm/秒であり得る。それは、例えば約0.5mm/秒、1mm/秒、2mm/秒、5mm/秒、10mm/秒、15mm/秒、20mm/秒、25mm/秒、30mm/秒、35mm/秒、40mm/秒、45mm/秒、50mm/秒、55mm/秒、60mm/秒、65mm/秒、70mm/秒、75mm/秒、80mm/秒、85mm/秒、90mm/秒、95mm/秒、100mm/秒、200mm/秒、300mm/秒、400mm/秒、500mm/秒、600mm/秒、700mm/秒、800mm/秒、900mm/秒、又は1000mm/秒であり得る。ローラーコーティングは、100%未満の相対湿度、又は90、80、70、60、50、40、30、20若しくは10%未満の相対湿度で行なってよい。それは、約0%~約100%の相対湿度、又は約0%~約90%、約0%~約80%、約0%~約60%、約0%~約40%、約0%~約20%、約80%~約100%、約60%~約100%、約40%~約100%、約20%~約100%、若しくは約20%~約60%の相対湿度で行なってよい。それは、約0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、又は100%の相対湿度で行なってよい。当業者なら適切なローラーコーティング条件を選択して、形成される膜に望ましい特性を与えることができるであろう。例えば、ローラーの横方向速度は、所望の膜厚によって決まり得る。
成膜がドロップキャスティングを介する場合、ドロップキャスティングは、100%未満の相対湿度、又は90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、若しくは10%未満の相対湿度で行なってよい。ドロップキャスティングは、約0%~約100%の相対湿度、又は約0%~約90%、約0%~約80%、約0%~約60%、約0%~約40%、約0%~約20%、約80%~約100%、約60%~約100%、約40%~約100%、約20%~約100%、若しくは約20%~約60%の相対湿度で行なってよい。それは、約0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、又は100%の相対湿度で行なってよい。膜の厚さは、混合物中の総固体濃度の影響を受ける可能性がある。例えば、より高い総固体濃度混合物は、ドロップキャスティングを介して匹敵する成膜条件でより低い総固体濃度混合物より厚い膜を作り出すことができる。当業者なら適切なドロップキャスティング条件を選択して、形成される膜に望ましい特性を与えることができるであろう。
本方法は、混合物のエレクトロスピニングステップを含んでよい。混合物中に溶媒が存在する場合、エレクトロスピニングプロセス中、かつステップ(B)の前に、溶媒を除去(例えば、実質的に除去)することが好ましく、又は混合物中の溶媒の量を減らすことが好ましい。混合物をシリンジから針を通してコレクターの上に供給することによって、混合物をエレクトロスピニングすることができる。コレクターは、例えば、プレート又はマンドレルであってよい。ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)のような非粘着性材料でコレクターを被覆してもよい。特定実施形態では、ポリテトラフルオロエチレン被覆マンドレル上に混合物をエレクトロスピニングする。
方法が混合物のエレクトロスピニングステップを含む場合、エレクトロスピニングプロセス中の針とコレクターとの間の距離は、約1cm~約50cmであってよく、或いは該距離は、約1cm~約40cm、約1cm~約30cm、約1cm~約20cm、約5cm~約50cm、約10cm~約50cm、約10cm~約30cm、又は約10cm~約20cmであってよい。それは、例えば、約1cm、2cm、5cm、6cm、7cm、8cm、9cm、10cm、11cm、12cm、13cm、14cm、15cm、16cm、17cm、18cm、19cm、20cm、21cm、22cm、25cm、30cm、35cm、40cm、45cm、又は50cmであり得る。
方法が混合物のエレクトロスピニングステップを含む場合、エレクトロスピニングプロセス中の針とコレクターとの間の距離は、約1cm~約50cmであってよく、或いは該距離は、約1cm~約40cm、約1cm~約30cm、約1cm~約20cm、約5cm~約50cm、約10cm~約50cm、約10cm~約30cm、又は約10cm~約20cmであってよい。それは、例えば、約1cm、2cm、5cm、6cm、7cm、8cm、9cm、10cm、11cm、12cm、13cm、14cm、15cm、16cm、17cm、18cm、19cm、20cm、21cm、22cm、25cm、30cm、35cm、40cm、45cm、又は50cmであり得る。
方法が混合物のエレクトロスピニングステップを含む場合、エレクトロスピニングプロセス中の針先の電圧は約+50kV~約-50kV、好ましくは約+20kV~約-20kVであってよく、或いはそれは約+50kV~約-20kV、約+50kV~約-10kV、約+50kV~約0kV、約+50kV~約+10kV、約+20kV~約-20kV、約+30kV~約-30kV、約0kV~約-50kV、約0kV~約-40kV、約0kV~約-30kV、又は約0kV~約-20kVであり得る。それは、例えば、約50kV、40kV、30kV、20kV、19kV、18kV、17kV、16kV、15kV、14kV、13kV、12kV、10kV、8kV、6kV、5kV、2kV、1kV、0kV、-1kV、-2kV、-5kV、-6kV、-8kV、-10kV、-12kV、-13kV、-14kV、-15kV、-16kV、-17kV、-18kV、-19kV、-20kV、-30kV、-40kV、又は-50kVであり得る。
方法が混合物のエレクトロスピニングステップを含む場合、エレクトロスピニングプロセス中のコレクターの電圧は、約+50kV~約-50kV、好ましくは約+20kV~約-20kVであってよく、或いはそれは約+50kV~約-20kV、約+50kV~約-10kV、約+50kV~約0kV、約+50kV~約+10kV、約+20kV~約-20kV、約+30kV~約-30kV、約0kV~約-50kV、約0kV~約-40kV、約0kV~約-30kV、又は約0kV~約-20kVであり得る。それは、例えば、約50kV、40kV、30kV、20kV、19kV、18kV、17kV、16kV、15kV、14kV、13kV、12kV、10kV、8kV、6kV、5kV、2kV、1kV、0kV、-1kV、-2kV、-5kV、-6kV、-8kV、-10kV、-12kV、-13kV、-14kV、-15kV、-16kV、-17kV、-18kV、-19kV、-20kV、-30kV、-40kV、又は-50kVであり得る。
方法が混合物のエレクトロスピニングステップを含む場合、エレクトロスピニングプロセス中のコレクターの電圧は、約+50kV~約-50kV、好ましくは約+20kV~約-20kVであってよく、或いはそれは約+50kV~約-20kV、約+50kV~約-10kV、約+50kV~約0kV、約+50kV~約+10kV、約+20kV~約-20kV、約+30kV~約-30kV、約0kV~約-50kV、約0kV~約-40kV、約0kV~約-30kV、又は約0kV~約-20kVであり得る。それは、例えば、約50kV、40kV、30kV、20kV、19kV、18kV、17kV、16kV、15kV、14kV、13kV、12kV、10kV、8kV、6kV、5kV、2kV、1kV、0kV、-1kV、-2kV、-5kV、-6kV、-8kV、-10kV、-12kV、-13kV、-14kV、-15kV、-16kV、-17kV、-18kV、-19kV、-20kV、-30kV、-40kV、又は-50kVであり得る。
エレクトロスピニングプロセス中に針を通る混合物の流量は、約0.05mL/分~約10mL/分であってよく、或いはそれは約0.05mL/分~約5mL/分、約0.05mL/分~約2mL/分、約0.05mL/分~約1mL/分、約0.1mL/分~約10mL/分、約0.1mL/分~約5mL/分、約0.1mL/分~約2mL/分、約0.1mL/分~約1mL/分、約0.5mL/分~約10mL/分、約0.5mL/分~約5mL/分、約0.5mL/分~約2mL/分、又は約0.5mL/分~約1mL/分であり得る。それは、例えば、約0.05mL/分、0.1mL/分、0.2mL/分、0.5mL/分、1mL/分、1.1mL/分、1.2mL/分、1.3mL/分、1.4mL/分、1.5mL/分、1.6mL/分、1.7mL/分、1.8mL/分、1.9mL/分、2mL/分、2.5mL/分、3mL/分、3.5mL/分、4mL/分、5mL/分、6mL/分、7mL/分、8mL/分、9mL/分、又は10mL/分であり得る。
上記エレクトロスピニング条件は、実験室規模のエレクトロスピニングについて述べているが、エレクトロスピニング条件を修正して、商業規模でハイブリッドポリマー材料の大型シートを作り出し、このハイブリッドポリマー材料を例えば、創傷治癒用途、例えば創傷パッチの成分に使用すれば役立つようにできることが当業者なら分かるであろう。
上記エレクトロスピニング条件は、実験室規模のエレクトロスピニングについて述べているが、エレクトロスピニング条件を修正して、商業規模でハイブリッドポリマー材料の大型シートを作り出し、このハイブリッドポリマー材料を例えば、創傷治癒用途、例えば創傷パッチの成分に使用すれば役立つようにできることが当業者なら分かるであろう。
特定実施形態では、方法は、トロポエラスチン溶液の加熱ステップを含まない。
前述した方法に従って作られる組織スキャフォールドをここに開示する。組織スキャフォールドは、前述したとおりであり得る。例えば、組織スキャフォールは、血管グラフト、心臓弁、神経ガイド、サージカルパッチ、又は創傷治癒スキャフォールドであり得る。
組織スキャフォールドの製造における前述したハイブリッドポリマー材料の使用をここに開示する。組織スキャフォールドは、前述したとおりであってよい。
それを必要とする対象の組織を再生する方法であって、前述した組織スキャフォールドを対象の中又は上に移植又は適用することを含む方法をここに開示する。組織スキャフォールドが血管グラフトである場合、例えば、組織スキャフォールドを対象の適切な位置に移植して、対象の血管系の動脈、静脈、毛細血管若しくは他の成分の一部を置換及び/又は強化することができる。
方法は、組織スキャフォールドの移植又は適用の前、間、及び/又は後に薬剤を投与するステップを含んでよい。適切な薬剤は、例えば、細胞、抗凝固薬、成長因子、サイトカイン、酵素、ホルモン、細胞外マトリックス材料、ビタミン、組織再生を促進又は支援する他の小分子、及びその組み合わせから選択可能である。薬剤は抗凝固薬であってよい。それは、例えば、ヘパリン又はフォンダパリヌクスであり得る。
方法は、組織スキャフォールドを対象の中又は上に移植又は適用する前に、ex vivoで組織スキャフォールドの上又は中で細胞株を培養するステップを含んでよい。
前述した方法に従って作られる組織スキャフォールドをここに開示する。組織スキャフォールドは、前述したとおりであり得る。例えば、組織スキャフォールは、血管グラフト、心臓弁、神経ガイド、サージカルパッチ、又は創傷治癒スキャフォールドであり得る。
組織スキャフォールドの製造における前述したハイブリッドポリマー材料の使用をここに開示する。組織スキャフォールドは、前述したとおりであってよい。
それを必要とする対象の組織を再生する方法であって、前述した組織スキャフォールドを対象の中又は上に移植又は適用することを含む方法をここに開示する。組織スキャフォールドが血管グラフトである場合、例えば、組織スキャフォールドを対象の適切な位置に移植して、対象の血管系の動脈、静脈、毛細血管若しくは他の成分の一部を置換及び/又は強化することができる。
方法は、組織スキャフォールドの移植又は適用の前、間、及び/又は後に薬剤を投与するステップを含んでよい。適切な薬剤は、例えば、細胞、抗凝固薬、成長因子、サイトカイン、酵素、ホルモン、細胞外マトリックス材料、ビタミン、組織再生を促進又は支援する他の小分子、及びその組み合わせから選択可能である。薬剤は抗凝固薬であってよい。それは、例えば、ヘパリン又はフォンダパリヌクスであり得る。
方法は、組織スキャフォールドを対象の中又は上に移植又は適用する前に、ex vivoで組織スキャフォールドの上又は中で細胞株を培養するステップを含んでよい。
例
ここに開示する例は、本開示の適用を説明するために論じるものであり、決して本開示を限定するものと解釈すべきでない。
スキャフォールド作製プロセス
模式的なスキャフォールド作製プロセス例を図1に示す。ステップAでは、蓋10で閉じた容器8内でトロポエラスチン(TE)2及びポリオール-ポリカルボン酸コポリマー(ポリグリセロールセバケート(PGS))4をヘキサフルオロ-2-プロパノール(HFP)6と混合した。ステップBでは、混合物を4℃で一晩混合し、その結果、PGS及びTEはHFPに完全に溶解した。この溶液を次に基板14上にエレクトロスピニングするため(ステップC1)シリンジ12に移すか又は基板18上にソルベントキャスティングするため(ステップC2)皿16に移した。実質的に全てのHFPの除去後、160℃で14~18時間熱硬化させるため(ステップD)材料をオーブン20に移した。その後、スキャフォールド(22a、22b)をそれぞれの基板(14、18)から取り外した(ステップE)。
30%超のトロポエラスチン(TEとPGSの総量と比較した質量で)を有するTE-PGS混合物をエレクトロスピニングすることができた。PGSが混合物の成分であるときは全てのエレクトロスピニングプロセスのために針先とコレクターの距離15cmで正電圧+16kV及び負電圧-16kVを利用した。エレクトロスピニングにより形成された100%トロポエラスチンスキャフォールドは、正電圧及び接地コレクターを使用した。任意のTE-PGS比を用いて、ソルベントキャスティングされたTE-PGSスキャフォールドを得ることができた。
ここに開示する例は、本開示の適用を説明するために論じるものであり、決して本開示を限定するものと解釈すべきでない。
スキャフォールド作製プロセス
模式的なスキャフォールド作製プロセス例を図1に示す。ステップAでは、蓋10で閉じた容器8内でトロポエラスチン(TE)2及びポリオール-ポリカルボン酸コポリマー(ポリグリセロールセバケート(PGS))4をヘキサフルオロ-2-プロパノール(HFP)6と混合した。ステップBでは、混合物を4℃で一晩混合し、その結果、PGS及びTEはHFPに完全に溶解した。この溶液を次に基板14上にエレクトロスピニングするため(ステップC1)シリンジ12に移すか又は基板18上にソルベントキャスティングするため(ステップC2)皿16に移した。実質的に全てのHFPの除去後、160℃で14~18時間熱硬化させるため(ステップD)材料をオーブン20に移した。その後、スキャフォールド(22a、22b)をそれぞれの基板(14、18)から取り外した(ステップE)。
30%超のトロポエラスチン(TEとPGSの総量と比較した質量で)を有するTE-PGS混合物をエレクトロスピニングすることができた。PGSが混合物の成分であるときは全てのエレクトロスピニングプロセスのために針先とコレクターの距離15cmで正電圧+16kV及び負電圧-16kVを利用した。エレクトロスピニングにより形成された100%トロポエラスチンスキャフォールドは、正電圧及び接地コレクターを使用した。任意のTE-PGS比を用いて、ソルベントキャスティングされたTE-PGSスキャフォールドを得ることができた。
エレクトロスピニングされたTE-PGSスキャフォールドの形態及び3D構造
エレクトロスピニングは、異なる繊維幅、ポアサイズ及び空隙率を有する多様な範囲の微細構造のスキャフォールドをもたらす。非加熱スキャフォールドの形態学的解析では、PGSが完全に表面を覆うTE:PGS-30:70及びTE-PGS-40:60スキャフォールドについてはコレクター上の成膜時にPGSが拡散する傾向がある。しかしながら、基礎をなす繊維構造を観察することができる(図2)。TE:PGS-50:50、TE:PGS-60:40及びTE:PGS-70:30スキャフォールドの繊維形態の形成から明らかなように、トロポエラスチンは、PGSの拡散を制限することができ、それによって、付加されるトロポエラスチンを増やしながら、PGSの拡散が目立たなくなる(図2)。加熱は、PGSのさらなる拡散をもたらし、非加熱及び加熱TE:PGS-50:50及びTE:PGS-60:40スキャフォールドの形態に見られ(図2)、より大きい比率のPGSを有するスキャフォールドについては繊維幅の増加並びに空隙率及びポアサイズの減少で証明することができる(図3(a)、3(b)及び3(c)、並びに表1)。16時間という長時間の加熱は、安定した微細構造を有するスキャフォールドの形成をもたらした。
エレクトロスピニングは、異なる繊維幅、ポアサイズ及び空隙率を有する多様な範囲の微細構造のスキャフォールドをもたらす。非加熱スキャフォールドの形態学的解析では、PGSが完全に表面を覆うTE:PGS-30:70及びTE-PGS-40:60スキャフォールドについてはコレクター上の成膜時にPGSが拡散する傾向がある。しかしながら、基礎をなす繊維構造を観察することができる(図2)。TE:PGS-50:50、TE:PGS-60:40及びTE:PGS-70:30スキャフォールドの繊維形態の形成から明らかなように、トロポエラスチンは、PGSの拡散を制限することができ、それによって、付加されるトロポエラスチンを増やしながら、PGSの拡散が目立たなくなる(図2)。加熱は、PGSのさらなる拡散をもたらし、非加熱及び加熱TE:PGS-50:50及びTE:PGS-60:40スキャフォールドの形態に見られ(図2)、より大きい比率のPGSを有するスキャフォールドについては繊維幅の増加並びに空隙率及びポアサイズの減少で証明することができる(図3(a)、3(b)及び3(c)、並びに表1)。16時間という長時間の加熱は、安定した微細構造を有するスキャフォールドの形成をもたらした。
スキャフォールドの3D構造を共焦点顕微鏡によりスキャフォールドの自己蛍光を用いて可視化した(図4)。TE:PGS-30:70スキャフォールドは、エレクトロスピニングされた繊維で連結された材料の質量が豊富な領域を示した。これらの領域はTE:PGS-50:50スキャフォールドでは少なく、最終的に分散され、基礎をなす繊維構造によって支持され、繊維包埋マトリックス微細構造を形成した。TE:PGS-70:30スキャフォールドは完全に繊維状の微細構造を有した。トロポエラスチンとポリオール-ポリカルボン酸コポリマーの異なる比を有する微細構造の多様範囲が、エレクトロスピニングされたES-PGSスキャフォールドを種々の異なる用途での使用を可能にすることを当業者なら理解するであろう。
多光子顕微鏡を用いてスキャフォールドの3D構造をも可視化した(図15)。TEは、その自己蛍光を通じて可視化され、PGS成分は、ローダミン6Gで染色される。ソルベントキャスティングされたPGS(SC-PGS)膜をコントロール群として使用する。SC-PGSは平滑かつ均質な外観を有し、ローダミン6Gで染色された。ES-30:70スキャフォールドは、エレクトロスピニングされたTE繊維によって連結されたTEの質量が豊富な領域を示す。PGSは、繊維上では濃縮されないが、代わりに繊維間の空間を優先的に満たす。TEを30%から50%に増やすと、TEは、凝集体のない微細な繊維網を形成し、それは基礎をなすPGSマトリックスにより支持されて繊維包埋マトリックス複合材を形成した。ES-70:30スキャフォールドは繊維状微細構造を呈した。TE及びPGSは繊維上に共存し、繊維の交差点で少量のPGSが濃縮された。ES-100:0は、PGSの非存在下でTE繊維網の存在を示した。微細構造の多様範囲は、エレクトロスピニングされたES-PGSスキャフォールドの種々の用途での使用を可能にする。
フーリエ変換赤外全反射測定法
FTIR-ATR分光測定法を利用してスキャフォールドを解析した(図5)。FTIR-ATR結果は、加熱前後でスキャフォールド内に化学的変化がなかったことを確証する(図5)。全てのTE-PGSスキャフォールドについてPGS中に存在するエステル結合及びC-O伸縮に相当する1733cm-1及び1162cm-1のピーク、並びにTEのアミドI及びアミドIIに相当する1653cm-1及び1545cm-1のピークが観察された。HeaTro(加熱100%トロポエラスチン)は1733cm-1及び1162cm-1にピークを示さなかったので、TE-PGSスキャフォールドとは異なった。
FTIR-ATR分光測定法を利用してスキャフォールドを解析した(図5)。FTIR-ATR結果は、加熱前後でスキャフォールド内に化学的変化がなかったことを確証する(図5)。全てのTE-PGSスキャフォールドについてPGS中に存在するエステル結合及びC-O伸縮に相当する1733cm-1及び1162cm-1のピーク、並びにTEのアミドI及びアミドIIに相当する1653cm-1及び1545cm-1のピークが観察された。HeaTro(加熱100%トロポエラスチン)は1733cm-1及び1162cm-1にピークを示さなかったので、TE-PGSスキャフォールドとは異なった。
PBS中での膨潤
スキャフォールドの膨潤をPBS中で測定した(表2)。トロポエラスチンの比率が増加するにつれて、TE-PGSスキャフォールドはPBS中でより大きく膨潤し(図6及び表2)、0.11mgのPBS/mgスキャフォールドから0.66mgのPBS/mgスキャフォールド、すなわちES-30:70からES-70:30へ増大した。
驚いたことに、100:0(HeaTro)サンプルは、ES-70:30スキャフォールドのサンプルより3倍超、ES-50:50スキャフォールドのサンプルより7倍超、ES-30:70スキャフォールドのサンプルの19倍膨潤した(表2)。これはTE-PGSスキャフォールドの非常に様々な挙動を示している。
スキャフォールドの膨潤をPBS中で測定した(表2)。トロポエラスチンの比率が増加するにつれて、TE-PGSスキャフォールドはPBS中でより大きく膨潤し(図6及び表2)、0.11mgのPBS/mgスキャフォールドから0.66mgのPBS/mgスキャフォールド、すなわちES-30:70からES-70:30へ増大した。
驚いたことに、100:0(HeaTro)サンプルは、ES-70:30スキャフォールドのサンプルより3倍超、ES-50:50スキャフォールドのサンプルより7倍超、ES-30:70スキャフォールドのサンプルの19倍膨潤した(表2)。これはTE-PGSスキャフォールドの非常に様々な挙動を示している。
機械的特性
引張試験を利用してスキャフォールドの機械的特性を測定した。TE-PGSスキャフォールド及び100:0(HeaTro)の応力-ひずみ曲線(図7)並びに極限引張強度、ヤング率、及び破断点伸び率を含めた関連性のある機械的特性を測定した(表3)。トロポエラスチンの量が増加するにつれて、TE-PGSスキャフォールドは、ヤング率の低減及び伸び率の増加を呈し、弾性の増加を実証した。驚いたことに、ES-50:50(TE:PGS-50:50)は、TE-PGSスキャフォールドの中で最高の極限引張強度を示した。これは、おそらく繊維がマトリックスの強化に役立つその繊維包埋マトリックス微細構造に起因する。
100:0(HeaTro)サンプルは、異なる応力-ひずみ曲線を示し、より低い極限引張強度及びヤング率、並びにより高い破断点伸び率を有するを有するTE-PGSスキャフォールドと対照をなした。これは、機械的挙動の差異を実証している。
引張試験を利用してスキャフォールドの機械的特性を測定した。TE-PGSスキャフォールド及び100:0(HeaTro)の応力-ひずみ曲線(図7)並びに極限引張強度、ヤング率、及び破断点伸び率を含めた関連性のある機械的特性を測定した(表3)。トロポエラスチンの量が増加するにつれて、TE-PGSスキャフォールドは、ヤング率の低減及び伸び率の増加を呈し、弾性の増加を実証した。驚いたことに、ES-50:50(TE:PGS-50:50)は、TE-PGSスキャフォールドの中で最高の極限引張強度を示した。これは、おそらく繊維がマトリックスの強化に役立つその繊維包埋マトリックス微細構造に起因する。
100:0(HeaTro)サンプルは、異なる応力-ひずみ曲線を示し、より低い極限引張強度及びヤング率、並びにより高い破断点伸び率を有するを有するTE-PGSスキャフォールドと対照をなした。これは、機械的挙動の差異を実証している。
PBS中でインキュベートしたときの質量低下
スキャフォールドをPBS中でインキュベートして、それらのin vitroでの安定性を判定した。ES-50:50(TE:PGS-50:50)及びES-70:30(TE:PGS-70:30)は、PBS中のインキュベーションの初日中にそれらの初期質量の5%及び6%を失なった(図8)。その後この損失は減速した。1週間以内にES-70:30ではさらなる1%の質量損失が観察された。1週間後、6週まで顕著な質量損失は見られなかった。これは、TE-PGSスキャフォールドは、in vitroで非常に安定性があることを確証した。
スキャフォールドをPBS中でインキュベートして、それらのin vitroでの安定性を判定した。ES-50:50(TE:PGS-50:50)及びES-70:30(TE:PGS-70:30)は、PBS中のインキュベーションの初日中にそれらの初期質量の5%及び6%を失なった(図8)。その後この損失は減速した。1週間以内にES-70:30ではさらなる1%の質量損失が観察された。1週間後、6週まで顕著な質量損失は見られなかった。これは、TE-PGSスキャフォールドは、in vitroで非常に安定性があることを確証した。
細胞増殖及びTE-PGSスキャフォールドとの相互作用
TE-PGSスキャフォールドは、PGSスキャフォールドと比較して7日に間にわたって一連の細胞、すなわちヒト皮膚線維芽細胞(HDF)、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)及びヒト冠状動脈平滑筋細胞(HCASMC)の増殖改善を促進した。
HDFを30:70、50:50、70:30、100:0のTE:PGSエレクトロスピニング膜及びSC-PGS膜上で培養した(図9A及び16A)。結果は、HDFはTE含有エレクトロスピニング膜上で7日間まで増殖するが、SC-PGS上では増殖できないことを示した(図9A及び16)。7日目にTE含有膜上で伸長形態を示す細胞の大部分を用いてHDFの形態を調べた(図16A)。これを膜上の細胞数低下を示したSC-PGS膜上のHDFと比較すると(図16A)、増殖アッセイの結果と一致する。
エレクトロスピニングされたTE-PGSスキャフォールド(ES-50:50及びES-70:30の両方)は、7日以内にHUVEC増殖(図10及び17A)及び多角形の細胞形態を有するコンフルエントに近い単層の形成(図10及び17B)を支援した。これは、7日後にそれらの丸くなった形態で分かるように、細胞が増殖せず、必死で生き延びようとした、SC-PGS上で培養されたHUVECと対照的である。さらなる解析は、1日目~7日目までスキャフォールド上で培養されたHUVECにおいて、CDH5及びVWFを含め、血管機能に関連する遺伝子発現の増加を示した(図17C)。VE-カドヘリン、eNOS、及びvWFを含め、血管関連機能性マーカーは、ES-50:50及びES-70:30の両方で培養されたHUVECによって発現される(図17D)。
エレクトロスピニングされたTE-PGSスキャフォールド(ES-50:50及びES-70:30の両方)は、HCASMCを増殖させ、細胞形態が1日目の菱形から7日目の紡錘状に変化し、合成表現型から収縮表現型への変化と一致している(図11)。これは、細胞の丸くなった形態で明らかなように7日目まででさえ細胞が拡張及び増殖しなかったPGS上でのHCASMC培養物とは対照的である。
TE-PGSスキャフォールドは、PGSスキャフォールドと比較して7日に間にわたって一連の細胞、すなわちヒト皮膚線維芽細胞(HDF)、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)及びヒト冠状動脈平滑筋細胞(HCASMC)の増殖改善を促進した。
HDFを30:70、50:50、70:30、100:0のTE:PGSエレクトロスピニング膜及びSC-PGS膜上で培養した(図9A及び16A)。結果は、HDFはTE含有エレクトロスピニング膜上で7日間まで増殖するが、SC-PGS上では増殖できないことを示した(図9A及び16)。7日目にTE含有膜上で伸長形態を示す細胞の大部分を用いてHDFの形態を調べた(図16A)。これを膜上の細胞数低下を示したSC-PGS膜上のHDFと比較すると(図16A)、増殖アッセイの結果と一致する。
エレクトロスピニングされたTE-PGSスキャフォールド(ES-50:50及びES-70:30の両方)は、7日以内にHUVEC増殖(図10及び17A)及び多角形の細胞形態を有するコンフルエントに近い単層の形成(図10及び17B)を支援した。これは、7日後にそれらの丸くなった形態で分かるように、細胞が増殖せず、必死で生き延びようとした、SC-PGS上で培養されたHUVECと対照的である。さらなる解析は、1日目~7日目までスキャフォールド上で培養されたHUVECにおいて、CDH5及びVWFを含め、血管機能に関連する遺伝子発現の増加を示した(図17C)。VE-カドヘリン、eNOS、及びvWFを含め、血管関連機能性マーカーは、ES-50:50及びES-70:30の両方で培養されたHUVECによって発現される(図17D)。
エレクトロスピニングされたTE-PGSスキャフォールド(ES-50:50及びES-70:30の両方)は、HCASMCを増殖させ、細胞形態が1日目の菱形から7日目の紡錘状に変化し、合成表現型から収縮表現型への変化と一致している(図11)。これは、細胞の丸くなった形態で明らかなように7日目まででさえ細胞が拡張及び増殖しなかったPGS上でのHCASMC培養物とは対照的である。
皮下移植-in vivo生体適合性
マウスに皮下移植したPGSスキャフォールドについて多数の免疫細胞を2週間及び3週間の両方でTE-PGSスキャフォールドと比較した(図12A~C)。TE-PGSスキャフォールドは、ES-50:50及びES-70:30について2週までに薄い繊維状カプセルを示した(図12A)。結果は、エレクトロスピニングされたTE-PGSスキャフォールドはin vivoでよく耐え、PGSより炎症反応が少ないことを示した。
マウスに皮下移植したPGSスキャフォールドについて多数の免疫細胞を2週間及び3週間の両方でTE-PGSスキャフォールドと比較した(図12A~C)。TE-PGSスキャフォールドは、ES-50:50及びES-70:30について2週までに薄い繊維状カプセルを示した(図12A)。結果は、エレクトロスピニングされたTE-PGSスキャフォールドはin vivoでよく耐え、PGSより炎症反応が少ないことを示した。
エレクトロスピニングされたTE-PGS血管グラフトの作製
回転マンドレル上へのエレクトロスピニングによってTE-PGS血管グラフトを作製した(図13)。手短に言えば、様々な直径サイズを有するテフロンコートマンドレル1408をシャフトホルダーに固定し、-10kV~-17kVの負電荷を与えながら電気モーターを用いて1000rpm/分で回転させた。TE-PGSを供給するため、+13kV~+17kVの範囲の正電荷に針先1404を接続しながら、水平方向に移動するバンドキャリア1406にシリンジ1402を固定した。1mLのHFP中に10%(wt/v)のTE及び10%(wt/v)のPGSを含む溶液を、シリンジポンプを用いて1mL/時間の速度で供給した。この溶液0.5mLを回転マンドレル上にエレクトロスピニングさせ、それによって実質的に全てのHFPを除去した。この材料を次に160℃で16時間加熱してTE-PGS生成物を与えた。このエレクトロスピニングされた材料は、テフロンコーティングのため加熱前でも後でもマンドレルから容易に取り外すことができた。
回転マンドレル上へのエレクトロスピニングによってTE-PGS血管グラフトを作製した(図13)。手短に言えば、様々な直径サイズを有するテフロンコートマンドレル1408をシャフトホルダーに固定し、-10kV~-17kVの負電荷を与えながら電気モーターを用いて1000rpm/分で回転させた。TE-PGSを供給するため、+13kV~+17kVの範囲の正電荷に針先1404を接続しながら、水平方向に移動するバンドキャリア1406にシリンジ1402を固定した。1mLのHFP中に10%(wt/v)のTE及び10%(wt/v)のPGSを含む溶液を、シリンジポンプを用いて1mL/時間の速度で供給した。この溶液0.5mLを回転マンドレル上にエレクトロスピニングさせ、それによって実質的に全てのHFPを除去した。この材料を次に160℃で16時間加熱してTE-PGS生成物を与えた。このエレクトロスピニングされた材料は、テフロンコーティングのため加熱前でも後でもマンドレルから容易に取り外すことができた。
エレクトロスピニングされたTE-PGS血管グラフトの外観及び形態
エレクトロスピニングされた材料を加熱すると、原料トロポエラスチンの純度に応じて色が白から褐色に変化した(図14a)。加熱した血管グラフトは、規定の内径及び壁厚を有する規定形状を維持した(表4;図14b)。加熱すると、PGSが拡散して良好に被覆された内面及び外面を形成した。しかしながら、基礎をなす繊維の形態を未だに見ることができた(図14c、e、f及びh)。より多くの溶液、例えば0.72mlの50:50又は70:30比を利用することによって、より厚いグラフトを作製することもできる(図18)。
エレクトロスピニングされた材料を加熱すると、原料トロポエラスチンの純度に応じて色が白から褐色に変化した(図14a)。加熱した血管グラフトは、規定の内径及び壁厚を有する規定形状を維持した(表4;図14b)。加熱すると、PGSが拡散して良好に被覆された内面及び外面を形成した。しかしながら、基礎をなす繊維の形態を未だに見ることができた(図14c、e、f及びh)。より多くの溶液、例えば0.72mlの50:50又は70:30比を利用することによって、より厚いグラフトを作製することもできる(図18)。
エレクトロスピニングされた50:50グラフトのマウス大動脈内の移植
標準的な大動脈中間挿入マウスモデルにES-50:50グラフトを使用し、この基礎の上に全国小児病院(Nationwide Children’s Hospital)(Sydney, NSW)で8週間移植した。グラフトの解析により、外植グラフトは経時的に一部が再吸収され、ヘマトキシリン及びエオシン(H&E)染色(図19A、上段3列)によって示唆される新組織形成によるリモデリングを示すことが分かった。ピクロシリウスレッド(PSR)染色で分かるように、コラーゲンの再生はグラフトの外膜に示される(図19A、中段3列)。ベロエフワンギーソン(VVG)染色及びエラスチン自己蛍光によって示されるように、組織化された波状の連続した弾性繊維が内膜に再生されることが分かった(図19A、下段3列、及び図19B)。
1週目から6週目までグラフトのコンプライアンスを天然大動脈のレベルまでゆっくり高めた。6週目から8週目まで不均質な拡張が起こり、グラフトの基部より大きくグラフト中間部が拡張した(図19C)。これは、グラフトの中央に比べて基部の弾性繊維領域のより大きい壁厚及びより高い割合と一致した(図19D及び19E)。8週マークまでに、再生された弾性繊維が明らかに顕性だった。総エラスチンの量は、マウスの天然大動脈内の量より多かった(図19E及び19F)。
ここに開示する新ハイブリッドポリマー材料は、非組織スキャフォールド用途に適する可能性があり、このハイブリッドポリマー材料の機械的特性及び他の特性も該用途に有利であることが当業者なら分かるであろう。例えば、このハイブリッドポリマー材料は、新薬候補の経口生体適合性を評価するためのCaco-2単層実験のような細胞の成長に係わるin vitro実験用のマトリックスとして使用することができる。
標準的な大動脈中間挿入マウスモデルにES-50:50グラフトを使用し、この基礎の上に全国小児病院(Nationwide Children’s Hospital)(Sydney, NSW)で8週間移植した。グラフトの解析により、外植グラフトは経時的に一部が再吸収され、ヘマトキシリン及びエオシン(H&E)染色(図19A、上段3列)によって示唆される新組織形成によるリモデリングを示すことが分かった。ピクロシリウスレッド(PSR)染色で分かるように、コラーゲンの再生はグラフトの外膜に示される(図19A、中段3列)。ベロエフワンギーソン(VVG)染色及びエラスチン自己蛍光によって示されるように、組織化された波状の連続した弾性繊維が内膜に再生されることが分かった(図19A、下段3列、及び図19B)。
1週目から6週目までグラフトのコンプライアンスを天然大動脈のレベルまでゆっくり高めた。6週目から8週目まで不均質な拡張が起こり、グラフトの基部より大きくグラフト中間部が拡張した(図19C)。これは、グラフトの中央に比べて基部の弾性繊維領域のより大きい壁厚及びより高い割合と一致した(図19D及び19E)。8週マークまでに、再生された弾性繊維が明らかに顕性だった。総エラスチンの量は、マウスの天然大動脈内の量より多かった(図19E及び19F)。
ここに開示する新ハイブリッドポリマー材料は、非組織スキャフォールド用途に適する可能性があり、このハイブリッドポリマー材料の機械的特性及び他の特性も該用途に有利であることが当業者なら分かるであろう。例えば、このハイブリッドポリマー材料は、新薬候補の経口生体適合性を評価するためのCaco-2単層実験のような細胞の成長に係わるin vitro実験用のマトリックスとして使用することができる。
さらなる考慮すべき事項
一部の実施形態では、ここに記載のいずれの条項も独立条項のいずれか1つ又は従属条項のいずれか1つに従属することがある。一態様では、いずれの条項(例えば、従属又は独立条項)もいずれの他の1つ以上の条項(例えば、従属又は独立条項)と組み合わせてよい。一態様では、請求項は、条項、文、句又は節内に記載の語(例えば、ステップ、操作、手段又は成分)の一部又は全てを包含する。一態様では、請求項は、1つ以上の条項、文、句又は節に記載の語の一部又は全てを包含し得る。一態様では、条項、文、句又は節のそれぞれの語の一部が除去されることがある。一態様では、追加の語又は要素を条項、文、句又は節に加えてよい。一態様では、ここに記載の成分、要素、機能又は操作の一部を利用せずに対象技術を実施してよい。一態様では、追加の成分、要素、機能又は操作を利用して対象技術を実施してよい。
一部の実施形態では、ここに記載のいずれの条項も独立条項のいずれか1つ又は従属条項のいずれか1つに従属することがある。一態様では、いずれの条項(例えば、従属又は独立条項)もいずれの他の1つ以上の条項(例えば、従属又は独立条項)と組み合わせてよい。一態様では、請求項は、条項、文、句又は節内に記載の語(例えば、ステップ、操作、手段又は成分)の一部又は全てを包含する。一態様では、請求項は、1つ以上の条項、文、句又は節に記載の語の一部又は全てを包含し得る。一態様では、条項、文、句又は節のそれぞれの語の一部が除去されることがある。一態様では、追加の語又は要素を条項、文、句又は節に加えてよい。一態様では、ここに記載の成分、要素、機能又は操作の一部を利用せずに対象技術を実施してよい。一態様では、追加の成分、要素、機能又は操作を利用して対象技術を実施してよい。
前述の説明は、ここに記載の種々の構成を当業者が実施できるようにするために提供している。種々の図及び構成に関して対象技術について部分的に述べたが、これらは例示目的のためだけにあるものと理解すべきであり、対象技術の範囲を限定するものと解釈すべきでない。
対象技術を実施するための多くの他の方法が存在し得る。ここに記載の種々の機能及び要素は、対象技術の範囲を逸脱することなく、示したものと異なる方法で区分化し得る。当業者にはこれらの構成に対する種々の修正が容易に分かるであろうし、ここに定義した一般的原理を他の構成に適用してよい。従って、当業者なら対象技術の範囲を逸脱することなく、多くの変更及び修正を対象技術に加えることができる。
開示したプロセスのステップの特定順序又は階層は典型的アプローチの例示であることを理解すべきである。デザイン嗜好に基づいて、プロセスのステップの特定順序又は階層を再編成できるものと理解すべきである。ステップのいくつかを同時に行なってもよい。添付の方法請求項は、実例順序の種々のステップの要素を提示するものであり、提示した特定順序又は階層に限定することを意味しない。
対象技術を実施するための多くの他の方法が存在し得る。ここに記載の種々の機能及び要素は、対象技術の範囲を逸脱することなく、示したものと異なる方法で区分化し得る。当業者にはこれらの構成に対する種々の修正が容易に分かるであろうし、ここに定義した一般的原理を他の構成に適用してよい。従って、当業者なら対象技術の範囲を逸脱することなく、多くの変更及び修正を対象技術に加えることができる。
開示したプロセスのステップの特定順序又は階層は典型的アプローチの例示であることを理解すべきである。デザイン嗜好に基づいて、プロセスのステップの特定順序又は階層を再編成できるものと理解すべきである。ステップのいくつかを同時に行なってもよい。添付の方法請求項は、実例順序の種々のステップの要素を提示するものであり、提示した特定順序又は階層に限定することを意味しない。
ここで使用する場合、一連の項目に、任意の項目を分けるための用語「及び」又は「又は」と共に先行する句「の少なくとも1つ」は、そのリストの各メンバー(すなわち各項目)ではなく、全体としてリストを修飾する。句「の少なくとも1つ」は、リストした各項目の少なくとも1つの選択を必要とせず;むしろ、この句は、項目の任意の1つの少なくとも1つ、及び/又は項目の任意の組み合わせの少なくとも1つ、及び/又は各項目の少なくとも1つを含むという意味を許容する。例として、句「A、B、及びCの少なくとも1つ」又は「A、B、又はCの少なくとも1つ」は、それぞれAのみ、Bのみ、又はCのみ;A、B、及びCの任意の組み合わせ;及び/又はA、B、及びCのそれぞれの少なくとも1つを指す。
さらに、説明及び請求項に用語「含む(include)」、「有する」等を使用する範囲内において、該用語は、用語「含む(comprise)」が請求項の転換語として利用されるときに解釈される用語「含む(comprise)」と同様に包括的であるものとする。
ここで使用する場合、用語「約」は、当業者には明らかなように、述べた実際の値に対するものであり、関連状況下の測定の近似、不正確さ及び限界を許容する。1つ以上の態様では、用語「約」、「実質的に」、及び「およそ」は、それらの対応する用語及び/又は項目間の相対性について業界で認められている許容度、例えば述べた実際の値の1パーセント未満から10パーセントまでの許容度、及び他の適切な許容度を与え得る。
ここで使用する場合、用語「含む(comprising)」は、明記整数の存在を指し示すが、明記されない他の整数の可能性を許容する。この用語は、明記整数の如何なる特定の比率も意味しない。語「含む(comprising)」の変形、例えば「comprise」及び「comprises」は、対応する同様の意味を有する。
ここでは語「典型的」を用いて「例、実例、又は例示として役立つ」ことを意味する。「典型的」としてここに記載のいずれの実施形態も必ずしも他の実施形態と比較して好ましい又は有利であると解釈すべきでない。
さらに、説明及び請求項に用語「含む(include)」、「有する」等を使用する範囲内において、該用語は、用語「含む(comprise)」が請求項の転換語として利用されるときに解釈される用語「含む(comprise)」と同様に包括的であるものとする。
ここで使用する場合、用語「約」は、当業者には明らかなように、述べた実際の値に対するものであり、関連状況下の測定の近似、不正確さ及び限界を許容する。1つ以上の態様では、用語「約」、「実質的に」、及び「およそ」は、それらの対応する用語及び/又は項目間の相対性について業界で認められている許容度、例えば述べた実際の値の1パーセント未満から10パーセントまでの許容度、及び他の適切な許容度を与え得る。
ここで使用する場合、用語「含む(comprising)」は、明記整数の存在を指し示すが、明記されない他の整数の可能性を許容する。この用語は、明記整数の如何なる特定の比率も意味しない。語「含む(comprising)」の変形、例えば「comprise」及び「comprises」は、対応する同様の意味を有する。
ここでは語「典型的」を用いて「例、実例、又は例示として役立つ」ことを意味する。「典型的」としてここに記載のいずれの実施形態も必ずしも他の実施形態と比較して好ましい又は有利であると解釈すべきでない。
単数での要素への言及は、特に明記される場合を除き、「1及び1のみ」ではなく、むしろ「1以上」を意味するつもりである。男性の代名詞(例えば、彼の)には、女性及び中性の代名詞(例えば、彼女の及びそれの)が含まれ、逆もまた同様である。用語「いくつか」は、1つ以上を指す。下線を付した及び/又はイタリック体の見出し及び小見出しは便宜のためのみに使用するものであり、対象技術を限定せず、対象技術の説明の解釈に関連して注意を向けるものではない。当業者に知られているか又は後で知られることになる、この開示を通して記載される種々の構成の要素に対する全ての構造的及び機能的等価物は、参照することにより明示的にここに組み込まれ、対象技術によって包含されるものとする。さらに、ここに開示したものは、該開示が上記説明に明示的に記載されているかどうかにかかわらず、公衆に提供されるよう意図するものではない。
詳細な説明は多くの特質を含有するが、これらは対象技術の範囲を限定するものと解釈すべきでなく、単に対象技術の様々な例及び態様を説明するものと解釈すべきである。対象技術の範囲は、上記で詳細に論じていない他の実施形態を包含することを理解すべきである。さらに、装置又は方法は、本開示の範囲内に包含されるために本開示の様々な実施形態で解決できるあらゆる課題に取り組む(又は達成可能なあらゆる利点を有する)必要はない。「できる」及びその派生語のここでの使用は、肯定的な可能性に対立するものとして、「おそらく」又は「任意に」の意味に解釈すべきである。
詳細な説明は多くの特質を含有するが、これらは対象技術の範囲を限定するものと解釈すべきでなく、単に対象技術の様々な例及び態様を説明するものと解釈すべきである。対象技術の範囲は、上記で詳細に論じていない他の実施形態を包含することを理解すべきである。さらに、装置又は方法は、本開示の範囲内に包含されるために本開示の様々な実施形態で解決できるあらゆる課題に取り組む(又は達成可能なあらゆる利点を有する)必要はない。「できる」及びその派生語のここでの使用は、肯定的な可能性に対立するものとして、「おそらく」又は「任意に」の意味に解釈すべきである。
Claims (34)
- 下記:
トロポエラスチン;及び
ポリオールモノマーとポリカルボン酸モノマーのコポリマー
を含む、ハイブリッドポリマー材料。 - 前記ポリオールモノマーがトリオールである、請求項1に記載のハイブリッドポリマー材料。
- 前記ポリオールモノマーがグリセロールである、請求項1又は2に記載のハイブリッドポリマー材料。
- 前記ポリカルボン酸モノマーがジカルボン酸である、請求項1~3のいずれか1項に記載のハイブリッドポリマー材料。
- 前記ポリカルボン酸モノマーが、直鎖C4-C20ジカルボン酸である、請求項1~4のいずれか1項に記載のハイブリッドポリマー材料。
- 前記ポリカルボン酸モノマーがセバシン酸である、請求項1~5のいずれか1項に記載のハイブリッドポリマー材料。
- 前記ハイブリッドポリマー材料が、トロポエラスチンとポリ(グリセロールセバケート)のコポリマーを含む、請求項1~6のいずれか1項に記載のハイブリッドポリマー材料。
- 前記トロポエラスチンと前記ポリオール-ポリカルボン酸コポリマーの質量比が約50:50~約70:30である、請求項1~7のいずれか1項に記載のハイブリッドポリマー材料。
- 前記ハイブリッドポリマー材料が繊維を含む、請求項1~8のいずれか1項に記載のハイブリッドポリマー材料。
- 前記繊維が、約200nm~約600nmの平均繊維幅を有する、請求項9に記載のハイブリッドポリマー材料。
- 前記ハイブリッドポリマー材料が多孔質構造を有する、請求項1~10のいずれか1項に記載のハイブリッドポリマー材料。
- 約0.6μm~約1.5μmの平均ポアサイズを有する、請求項11に記載のハイブリッドポリマー材料。
- 約30%~約60%の空隙率を有する、請求項11又は請求項12に記載のハイブリッドポリマー材料。
- 前記トロポエラスチンが、少なくとも50個の連続アミノ酸にわたってヒトトロポエラスチンイソ型のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する、請求項1~13のいずれか1項に記載のハイブリッドポリマー材料。
- 前記トロポエラスチンが、ヒトトロポエラスチンイソ型の配列を有する、請求項1~14のいずれか1項に記載のハイブリッドポリマー材料。
- 請求項1~15のいずれか1項に記載のハイブリッドポリマー材料を含む組織スキャフォールド。
- 約1~約30MPaのヤング率を有する、請求項16に記載の組織スキャフォールド。
- 約2~約10MPaの極限引張強度を有する、請求項16又は17に記載の組織スキャフォールド。
- 約40%~約110%の破断点伸び率を有する、請求項16~18のいずれか1項に記載の組織スキャフォールド。
- 前記組織スキャフォールドが、PBS中37℃で1週間インキュベートされるとその質量の約10%未満を失なう、請求項16~19のいずれか1項に記載の組織スキャフォールド。
- ハイブリッドポリマー材料の作製方法であって、下記ステップ:
(A)下記:
トロポエラスチン;及び
ポリオールモノマーとポリカルボン酸モノマーのコポリマー
を含む混合物を準備すること;及び
(B)前記混合物を加熱して前記ハイブリッドポリマー材料を形成すること
を含み;
ここで、前記トロポエラスチン、ポリオールモノマー、及びポリカルボン酸モノマーは、請求項1~15のいずれか1項に記載どおりである、前記方法。 - 前記加熱が、約100℃~約200℃の温度で行なわれる、請求項21に記載の方法。
- 前記加熱が、約160℃の温度で行なわれる、請求項21又は22に記載の方法。
- 前記方法が、約1気圧の圧力で行なわれる、請求項21~23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記混合物が溶媒を含み、前記方法が、ステップ(B)の前に前記混合物から前記溶媒を除去するか又は前記混合物中の溶媒量を減らすステップをさらに含む、請求項21~24のいずれか1項に記載の方法。
- 前記溶媒が、80℃未満の沸点を有する極性有機溶媒である、請求項25に記載の方法。
- 前記溶媒がヘキサフルオロ-2-プロパノールである、請求項25又は26に記載の方法。
- 前記混合物をエレクトロスピニングするステップを含む、請求項25~27のいずれか1項に記載の方法。
- 前記混合物が、ポリテトラフルオロエチレン被覆マンドレル上にエレクトロスピニングされる、請求項28に記載の方法。
- トロポエラスチンの溶液を加熱するステップを含まない、請求項21~29のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項21~30のいずれか1項に記載の方法に従って作られた組織スキャフォールド。
- 血管グラフト、心臓弁、神経ガイド、サージカルパッチ、又は創傷治癒スキャフォールドである、請求項16~20又は31のいずれか1項に記載の組織スキャフォールド。
- 請求項1~15のいずれか1項に記載のハイブリッドポリマー材料の、組織スキャフォールドの製造における使用。
- それを必要とする対象の組織を再生する方法であって、請求項16~20又は31~32のいずれか1項に記載の組織スキャフォールドを前記対象の中又は上に移植又は適用することを含む、前記方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AU2019904795A AU2019904795A0 (en) | 2019-12-18 | A hybrid polymeric material | |
AU2019904795 | 2019-12-18 | ||
US202062971190P | 2020-02-06 | 2020-02-06 | |
US62/971,190 | 2020-02-06 | ||
PCT/IB2020/062153 WO2021124225A1 (en) | 2019-12-18 | 2020-12-18 | Hybrid polymeric materials and uses thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023507656A true JP2023507656A (ja) | 2023-02-24 |
Family
ID=74130289
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022538176A Pending JP2023507656A (ja) | 2019-12-18 | 2020-12-18 | ハイブリッドポリマー材料及びその使用 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230040485A1 (ja) |
EP (1) | EP4076555A1 (ja) |
JP (1) | JP2023507656A (ja) |
KR (1) | KR20220130121A (ja) |
CN (1) | CN115605237A (ja) |
AU (1) | AU2020408101A1 (ja) |
BR (1) | BR112022012113A2 (ja) |
CA (1) | CA3162318A1 (ja) |
MX (1) | MX2022007723A (ja) |
WO (1) | WO2021124225A1 (ja) |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE412052T1 (de) * | 1992-12-22 | 2008-11-15 | Univ Sydney | Synthetische polynukleotide |
US6372228B1 (en) * | 1994-11-15 | 2002-04-16 | Kenton W. Gregory | Method of producing elastin, elastin-based biomaterials and tropoelastin materials |
AUPO811797A0 (en) * | 1997-07-18 | 1997-08-14 | University Of Sydney, The | Tropoelastin derivatives |
AUPP472398A0 (en) | 1998-07-17 | 1998-08-13 | University Of Sydney, The | Protease susceptibility II |
US7186789B2 (en) * | 2003-06-11 | 2007-03-06 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Bioabsorbable, biobeneficial polyester polymers for use in drug eluting stent coatings |
US7700126B2 (en) * | 2006-09-29 | 2010-04-20 | Martin Kean Chong Ng | Tropoelastin-based protoelastin biomaterials |
WO2008051881A2 (en) * | 2006-10-20 | 2008-05-02 | Orbusneich Medical, Inc. | Bioabsorbable medical device with coating |
US8101717B2 (en) * | 2006-11-13 | 2012-01-24 | The University Of Sydney | Use of tropoelastin for repair or restoration of tissue |
US9168231B2 (en) * | 2010-12-05 | 2015-10-27 | Nanonerve, Inc. | Fibrous polymer scaffolds having diametrically patterned polymer fibers |
EP3821918A1 (en) | 2012-12-10 | 2021-05-19 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | Scalable three-dimensional elastic construct manufacturing |
US11028211B2 (en) * | 2015-12-29 | 2021-06-08 | Northeastern University | Biocompatible and conductive hydrogels with tunable physical and electrical properties |
US20190275204A1 (en) * | 2016-11-04 | 2019-09-12 | Elastagen Pty Ltd | Biosynthetic devices |
-
2020
- 2020-12-18 BR BR112022012113A patent/BR112022012113A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2020-12-18 CA CA3162318A patent/CA3162318A1/en active Pending
- 2020-12-18 AU AU2020408101A patent/AU2020408101A1/en active Pending
- 2020-12-18 KR KR1020227024753A patent/KR20220130121A/ko unknown
- 2020-12-18 CN CN202080094335.8A patent/CN115605237A/zh active Pending
- 2020-12-18 US US17/757,693 patent/US20230040485A1/en active Pending
- 2020-12-18 EP EP20838295.2A patent/EP4076555A1/en not_active Withdrawn
- 2020-12-18 MX MX2022007723A patent/MX2022007723A/es unknown
- 2020-12-18 WO PCT/IB2020/062153 patent/WO2021124225A1/en unknown
- 2020-12-18 JP JP2022538176A patent/JP2023507656A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2020408101A1 (en) | 2022-08-11 |
CN115605237A (zh) | 2023-01-13 |
CA3162318A1 (en) | 2021-06-24 |
US20230040485A1 (en) | 2023-02-09 |
EP4076555A1 (en) | 2022-10-26 |
BR112022012113A2 (pt) | 2022-12-13 |
WO2021124225A1 (en) | 2021-06-24 |
KR20220130121A (ko) | 2022-09-26 |
MX2022007723A (es) | 2022-11-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Almine et al. | Elastin-based materials | |
Lu et al. | Anisotropic biomimetic silk scaffolds for improved cell migration and healing of skin wounds | |
US10478524B2 (en) | Tissue-engineered silk organs | |
US10493179B2 (en) | Modified silk films containing glycerol | |
Kundu et al. | Silk proteins for biomedical applications: Bioengineering perspectives | |
Caves et al. | The use of microfiber composites of elastin-like protein matrix reinforced with synthetic collagen in the design of vascular grafts | |
Wise et al. | Engineered tropoelastin and elastin-based biomaterials | |
AU2017250021B2 (en) | Improved silk fibroin biocompatible polyurethane membranes | |
Krishtul et al. | Processed tissue–derived extracellular matrices: tailored platforms empowering diverse therapeutic applications | |
US20190060517A1 (en) | Scaffold for cardiac patch | |
Mbundi et al. | Trends in the development of tailored elastin-like recombinamer–Based porous biomaterials for soft and hard tissue applications | |
Wang et al. | Ductility and porosity of silk fibroin films by blending with glycerol/polyethylene glycol and adjusting the drying temperature | |
Nosrati et al. | Corneal epithelium tissue engineering: Recent advances in regeneration and replacement of corneal surface | |
Connon | Approaches to corneal tissue engineering: top-down or bottom-up? | |
Wang et al. | Elastin in vascular grafts | |
Xu et al. | Decellularized extracellular matrix-based composite scaffolds for tissue engineering and regenerative medicine | |
JP2023507656A (ja) | ハイブリッドポリマー材料及びその使用 | |
Baker et al. | Supramolecular biomaterials in the Netherlands | |
Barnes et al. | Tissue engineering: roles, materials, and applications | |
Chandy | Tissue repair with natural extracellular matrix (ECM) scaffolds | |
CN110604835B (zh) | 一种制备血管支架的复合工艺方法 | |
Eleftheriadou et al. | Collagen Biomaterials for Nerve Tissue Engineering | |
Park et al. | Biomedical Applications of Silk Fibroin | |
Wang et al. | ◾ Synthetic-Elastin Systems | |
Habermehl | Development and validation of a collagen-based scaffold for vascular tissue engineering |