KR100585351B1 - 불포화 에스테르 단위를 포함하는 중합체 및 그를함유하는 제약 및 화장제 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 -(O2C-R-CO2)-(여기서, R은 탄소 원자수가 14 이상인 치환 또는 비치환된 불포화 탄화수소 라디칼임)의 반복 단위 복수개를 포함하는 중합체 분자에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 -(O2C-R-CO2)-(여기서, R은 탄소 원자수가 10 이상인 치환 또는 비치환된 불포화 탄화수소 라디칼임)의 반복 단위 복수개를 갖는 중합체를 포함하는 화장제 및 제약 조성물과, 그 조성물의 여러 용도에 관한 것이다.
탄화수소 라디칼, 반복 단위, 중합체, 디오산

Description

불포화 에스테르 단위를 포함하는 중합체 및 그를 함유하는 제약 및 화장제 조성물{Polymer Comprising Unsaturated Ester Units and Pharmaceutical and Cosmetic Compositions Thereof}
본 발명은 특정 중합체 분자, 그를 함유하는 조성물, 그 조성물의 제조 방법 및 사람 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
포화 디카르복실산(디오산) 및 그의 유도체는 그의 항미생물 활성 및 사람 피부에 대한 유익한 효과로 주목되는 화합물이다 특히, 화학식 COOH-(CH2)7-COOH의 C9 포화 디오산(아젤라산)은 여드름 및 다른 피부 질환의 치료와, 피부의 완화에 있어서 유익한 것으로 종종 언급되고 있다. 유용한 것으로 제안된 디오산 유도체로는 염, 에스테르, 아미드 및 메르캅토-화합물이 있다(예를 들어, 미국 특허 제4, 818,768호, 동 제4,292,326호, 유럽 특허 제0,297,436호, 동 제0,305,407호 및 일본 특허 제58-170713호).
종래 기술에서는 디오산을 사용하여 치료할 수 있는 질환으로는 여드름(미국 특허 제4,386,104호), 주름(유럽 특허 제0,336,880호), 악성 흑색종(미국 특허 제4,818,768호), 피부병(유럽 특허 제0,229,654호), 색소침착과잉 피부병 및 습진( 미국 특허 제4,292,326호), 빨간코(유럽 특허 제0,809,308호), 검정 사마귀(일본 특허 제91024412호) 및 지루성 피부염(독일 특허 제3133425호), 및 농가진이 있는 것으로 교시되어 있다.
국제 공개 제94/07837호에서는 불포화 디오산 및 그의 유도체가 일반적으로 포화 디오산 보다 더 효과적이며, 항미생물 및 피부 완화 활성이 더 큰 것으로 교시되어 있다. 국제 공개 제94/07837호에서는 미생물을 사용하여 불포화 디오산을 제조하는 방법도 교시되어 있다. 불포화 디오산을 포함하는 중합체는 어떠한 문헌에도 개시되어 있지 않다.
국제 공개 제94/12652호에서는 반복 단위로서 "하나 이상의 지방족 디카르복실산"을 포함하는 폴리에스테르를 제조하는 방법이 개시되어 있다. 상기 문헌(5 페이지)에서는 적합한 "지방족 디카르복실산"에 화학식 HO2C-R5-CO2H(여기서, R5는 결합이거나, R1"에 대해 정의된 2가 라디칼[여기서, R1은 이미 상기 문헌에서 "임의로 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합이 있는 치환되거나 비치환된 C1 내지 C12 알킬기"로서 정의됨]임)인 것들이 포함되는 것으로 설명되어 있다. 국제 공개 제94/12652호에 기재된 방법으로 제조된 폴리에스테르는 "성형 물품 및 발포체, 특히 자동차용으로 서의 사용됨을 밝혀낸" 것으로 언급되어 있다. 다른 어떠한 기술분야에서도 디오산을 포함하는 중합체를 사용하는 제안은 없다.
<발명의 요약>
첫 번째 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 -(O2C-R-CO2)-(여기서, R은 탄소 원자수가 13 이상인 치환 또는 비치환된 불포화 탄화수소 라디칼임)의 반복 단위 복수개를 포함하는 중합체 분자를 제공한다. 중합체가 리파제 분해성 폴리에스테르이며 그에 노출될 때 사람 환자에 대해 유익한 효과를 갖는 화합물을 방출하는 것이 바람직하다. 따라서 방출된 화합물은 치환되거나 비치환된 불포화 디오산일 것이다.
두 번째 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 -(O2C-R-CO2)-(여기서, R은 탄소 원자수가 10 이상인 치환 또는 비치환된 불포화 탄화수소 라디칼임)의 반복 단위 복수개가 있는 중합체 분자 및 허용 가능한 담체 물질을 포함하는, 인체에 국소 도포하기에 적합한 조성물을 제공한다. 조성물은 상기된 첫 번째 측면에 따른 중합체 분자를 포함하는 것이 바람직하다. 이러한 조성물은 예상치 못한 특성을 가지며, 하기에서 더 논의될 광범위한 목적에 적합하다.
바람직하게는, 중합체 분자의 반복 단위의 R은 지방족 라디칼이며, 유리하게는 (반복 단위 자체가 탄소 원자 18 내지 22 개를 포함하도록) 탄소 원자 16 내지 20 개를 포함하고, 바람직하게는 3 개, 더 바람직하게는 1 또는 2 개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하며, 반복 단위(디오산으로부터 유래됨)는 리파제를 매개로 하는 분해에 의해 중합체로부터 방출될 때 항미생물 활성이 최적인 것으로 여겨진다. 바람직한 실시양태에 있어서, R은 C16:1, C16:2, C16:3 또는 C20:1 잔기를 포함한다(그에 따라 반복 단위는 올레산, 리놀레산, 리놀렌산 또는 에루카산으로부터 각각 편리하게 얻을 수 있는 C18:1, C18:2, C18:3 또는 C22:1 단위임).
본 발명의 조성물은 바람직한 실시양태인 본 발명의 첫 번째 측면에 따른 중합체 분자를 포함하는 것이 유리하다.
당업자는 상기 정의된 중합체 분자를 형성하기 위해 많은 화합물이 시약으로서 디오산과 함께 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 중합체 분자는 동일한 디오산 단량체의 반복 단위로 이루어진 단독중합체일 수 있다. 이와 달리, 공중합체는 2 종 이상의 서로 다른 디오산의 혼합물(예를 들어, 불포화 디오산과 포화 디오산과의 배합, 또는 사슬 길이가 서로 다른 불포화 디오산들의 배합)로부터 형성될 수 있다.
중합체 분자는 1종 이상의 디- 또는 폴리올과 디오산을 에스테르시켜 얻은 공중합체를 포함하는 것이 편리하다. 예로 들 수 있는 것은 피부에 유익한 특정 특성이 있고(거나) 유용한 조성물의 제조에 있어 특히 편리한 글리세롤 및 부탄디올이다. 중합체 분자의 제조에 있어서 유용한 다른 폴리올은 대개 바람직한 디오산 단량체와 쉽게 혼화될 수 있는 것인 C6-C10 폴리올이다.
중합체 분자의 바람직한 평균 분자량은 부분적으로는 중합체 분자를 포함하는 조성물의 소기의 용도에 따라서도 좌우된다. 그 상한 및 하한은 각각 약 1 kDa 및 50 kDa이다. 분자량이 약 1 kDa인 중합체는 반복 단위가 약 3 또는 4 개이다. 일반적으로 바람직한 범위는 3.5 내지 10 kDa이다. 이 크기의 중합체는 보통 액체이므로 더 쉽게 가공된다.
본 발명의 조성물은 상당히 많은 용도로 사용될 수 있는데, 이들 모두 본 발명의 또다른 측면에 속하는 것으로 여겨진다. 중합체 분자의 특성 및 구조는 조성물의 소기의 목적에 따라 조절될 수 있다. 실제로, 몇 몇 상황에서는 조성물이 상보적 특성을 가진 상기 정의된 유형의 2 개 이상의 별개 중합체 분자를 포함하는 것이 유리할 것이다.
본 발명의 조성물은 인체에 대한 국소 도포용으로 제형화되며, 피부, 두피 또는 모발에 대한 도포용으로 적합한 것이 유리하다. 국제 공개 제94/07837호에 개시된 조성물과 같이, 일반적으로 본 발명의 조성물은 피부 윤기 및 피부색을 향상시키는 화장제 조성물로서, 항미생물 효과가 있는 제약 조성물로서 유용한 것으로 관찰되었다(피부 상태도 향상시킬 수 있음). 특히, 본 발명의 조성물은 여드름, 주름, 악성 흑색종, 피부병, 색소침착과잉 피부병 및 습진, 빨간코, 검정 사마귀, 지루성 피부염 및 농가진, 및 다른 신체 악취를 치료하는 데에 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 피부를 완화시키는 데에 사용할 수 있다. 특히, 본 발명의 조성물은 발한 방지제 및(또는) 탈취제로서 유용하다.
본 발명의 조성물은 특히, 겔, 크림, 로숀, 오일 또는 밀랍(경질 또는 연질) 형태를 이룬다.
본 발명의 조성물은 리파제의 작용에 의해 방출된 디오산(또는 유도체) 단량체 단위가 최적 항미생물 효과를 발휘하는 것으로 보여지는 pH인, pH 4 내지 7, 바람직하게는 pH 5.5 내지 6.5 범위 내로 완충되는 것이 유리하다.
피부에 일단 도포되면, 조성물 중에 존재하는 중합체 분자는 인체의 표면 상 에 존재하는 리파제에 의해 분해된다. 일반적으로, 이러한 리파제는 피부에 존재하는 미생물에 의해 분비된다. 이러한 리파제에 의한 분해는 중합체 분자로부터 디오산 단량체 단위(또는 그의 치환된 유도체)의 방출을 초래하는데, 이 단량체 단위는 바람직한 화장제 및 항미생물 특성을 가진다. 즉, 최대 미생물 군체 부위(예를 들어, 점, 국부적 염증 부위, 모공)에서 존재하는 고농도의 리파제에 반응하여 빨리 일어나는 중합체 분자로부터의 활성제의 조절 방출이 있게 된다.
대부분의 리파제는 입체적 특성이 효소의 작용을 억제할 수 있는 중합체 사슬의 중간 지점 보다 중합체 말단에서 더 자유롭게 작용한다. 따라서, 리파제로 매개되는 분해에 이용될 수 있는 자유 말단의 농도는 사슬 길이가 긴 중합체 분자를 포함하는 조성물 보다 짧은 중합체 분자를 포함하는 조성물에서 비교적 더 높다. 또한, 저분자량의 중합체는 그 구조가 덜 결정질이며, 리파제에 더 영향 받기 쉬운 것으로 여겨진다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물이 비교적 빨리 분해되어 비교적 빨리 활성제를 방출하는 분자량 범위의 중합체 분자를 포함하는 반면 더 오랫동안 활성제의 공급을 지속시키는 고분자량 중합체를 포함하는 것이 몇 몇 용도(예를 들어, 국소 도포용 화장제)에 있어 유리할 것이다. 따라서, 중합체 크기의 선택은 조성물의 소기의 목적 및(또는) 도포 회수에 적합하도록 조절될 수 있다.
본 발명의 발명자는 본 발명에 따른 조성물이 여러 다른 용도에 적합할 수 있게 하는 두드러진 특성을 가질 것으로 예상한다. 적합한 조성물은 피부에 도포될 때 보습성 흡장 필름을 형성할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 차단용 크림, 햇빛에 노출된 후 바르는 크림, 겔 및 로숀과, 발한 방지제/탈취제에 있어서 특히 유용하다. 또한, 본 발명의 조성물은 경피 전달되도록 요구되는 다른 물질(예를 들어, 니코틴)을 포함할 수 있는 투명 또는 반투명 피부용 패치를 제조하는 데에 사용할 수 있다.
조성물의 흡장 특성을 최대화하고자 하는 경우, 생성된 중합체 분자의 소수성을 중가시키기 위해 일반적으로 더 장쇄인 디오산 반복 단위 및(또는) 더 장쇄인 알콜을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 조성물의 흡장성 항미생물 특성으로 인해 상처 치료(특히, 보습 및 항미생물 특성 모두가 요구되는 화상 치료 시)를 촉진시키는 드레싱으로 사용하기에 이상적이다. 따라서, 또다른 측면에 있어서, 본 발명은 사람 환자의 피부에 도포하기에 적합한 것으로서, 본 발명에 따른 중합체 분자로 함침 또는 코팅된 드레싱 지지체를 포함하는 의료용 드레싱(예를 들어, 밴드, 반창고, 메쉬, 상처용 드레싱 등)을 제공한다.
본 발명에 따른 적합한 제형은 당업자가 잘 알 수 있을 것이고, 예를 들어 미국 특허 제4,818,768호에 개시되어 있다.
특히, 피부에 직접 도포하는 조성물은 비교적 휘발성인 유기 용매(예를 들어, 저급 알콜, C2-C4)를 포함하는 것이 바람직할 것이다. 유기 용매를 중합체 분자와 혼합하면 조성물의 점도가 실질적으로 감소되어 조성물을 액체 또는 분무제로서 사용하는 것을 촉진시키며, 사용한 후에 비교적 휘발성인 유기 용매는 증발되고 중합체 분자의 필름만 남을 수 있다(이어서 리파제에 의해 가수분해될 수 있음).
본 발명의 조성물 내에 흡장시키기 위한 중합체 분자는 표준 화학적 방법으로 합성할 수 있거나, 하기 실시예 및 국제 공개 제94/12652호에 기재된 생물촉매적 방법으로 제조할 수 있다. 적합한 리파제도 상기 실시예 및 문헌에 기재되어 있다. 칸디다 안타르크티카(Candida antarctica)로부터 얻을 수 있는 리파제가 특히 적합하다. 리파제의 기질 특이성이 통상적인 화학적 방법으로 얻을 수 있는 것 보다 더 균일도가 큰 생성물(주로 -OH기에서의 반응)을 보장하기 때문에 생물촉매적 방법은 일반적으로 폴리올을 포함하는 중합체를 제조하는 경우에 바람직하다). 특히, 효소를 사용하면 필수적으로 선형 생분해성 중합체를 보장하는 과도한 가교결합(주로 1차 -OH기에서 일어나는 반응)을 피하게 된다. 이와 대조적으로, 통상적인 화학적 방법은 과도한 가교결합을 일으켜 조절되지 않는 방식으로 반응 혼합물이 침전 제거되는 경향이 있는 상당히 분지된 생성물을 초래할 수 있다. 또한, 중합체가 리파제에 의해 합성되는 경우, 중합체 분자는 최종 조성물 중에서 리파제 분해성이라는 바람직한 특성을 가질 것이다.
또한 본 발명의 범위에는 상기 조성물의 화장제 및(또는) 치료용 조성물로서의 용도 및 이 조성물의 제조 방법이 포함된다.
따라서 본 발명은 화학식 -(O2C-R-CO2)- (R은 탄소 원자수 10 이상의 치환 또는 비치환된 불포화 탄화수소기임)의 반복 단위를 다수 가지며, 리파제에 의해 분해되어 항미생물 효과 및(또는) 미용 효과가 있는 활성 물질을 방출하는 중합체를 함유하는 본 발명의 제2 측면에 따른 조성물을 피부에 바르는 것을 포함하는 사람 환자의 피부를 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법으로 치료 가능한 질환은 상기한 바와 같다. 바람직하게는 이 피부 치료 방법은 본 발명의 제1 측면에 따른 중합체를 함유하는 조성물의 사용을 포함할 것이다.
본 발명은 또한 인체에 국소 도포하기에 적합한 화장제 또는 제약 조성물의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 화학식 -(O2C-R-CO2)- (R은 탄소 원자수 10 이상의 치환 또는 비치환된 불포화 탄화수소기임)의 반복 단위 복수개를 갖는 중합체의 유효량 및 허용되는 담체 물질 (예를 들면, 수용액, 유기 용매, 연화제, 유화제, 이들 중 임의의 것의 혼합물 등)을 혼합하는 것으로 이루어진다. 바람직하게는 이 방법이 본 발명의 제1 측면에 따른 중합체의 사용을 포함할 것이다.
특히 본 발명은 인체의 피부에 도포하기 위한 의료용 드레싱 (붕대, 상처용 드레싱, 반창고, 메시 등)의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 화학식 -(O2C-R-CO2)- (R은 탄소 원자수 10 이상의 치환 또는 비치환된 불포화 탄화수소기임)의 반복 단위복수개를 갖는 중합체로 적절한 드레싱 지지체를 코팅 또는 함침시켜서 드레싱을 제조하는 것으로 이루어진다. 바람직하게는 이 의료용 드레싱은 본 발명의 제1 측면에 따른 중합체로 코팅 또는 함침될 것이다. 이 드레싱은 일단 제조되면, 편리하게 포장 및 멸균 (예를 들면 조사(照射)에 의해 멸균)될 것이다.
본 발명의 또다른 측면에서는 화학식 -(O2C-R-CO2)- (R은 탄소 원자수 10 이상의 치환 또는 비치환된 불포화 탄화수소기임)의 반복 단위 복수개를 갖는 중합체를 함유하는, 미생물 증식에 의해 초래 또는 악화되었거나 그와 관련된 피부 질환 (예를 들면 여드름 또는 뾰루지 등)의 치료를 위한 제약 조성물의 제조에 있어서 리파제-분해성 중합체의 용도를 제공한다. 이롭게는, 상기 중합체는 본 발명의 제1 측면에 따를 것이다.
본 발명은 하기 실시예 및 본 명세서에 첨부된 도면을 참조하여 더 구체적 으로 설명될 것이다.
도 1은 (i) 첨가된 물질 전혀 없음 (음성 대조구,
Figure 111999017462897-pct00001
), (ii) C18:1 디오산/부탄디올 폴리에스테르 첨가 (Mw 4,800, ◆), (iii) 유리 C18:1 디오산 첨가 (★) 등의 상태에서 시간 (시)에 따라 코리네박테리아 (Corynebacteria)의 총 생균수 (TVC)를 나타낸 그래프이다.
도 2는 외인성 리파제의 첨가 (◆) 또는 미첨가 (
Figure 111999017462897-pct00002
)한 본 발명에 따른 조성물이 존재하는 상태에서 시간 (시)에 따라 코리네박테리아의 총 생균수 (TVC)를 나타낸 그래프이다.
도 3은 분자량이 각기 4,800 (
Figure 112003021097118-pct00003
), 16,600 (◆), 34,700 (★), 약 4,600 (
Figure 112003021097118-pct00004
)인 본 발명에 따른 4가지 상이한 조성물의 존재하에서 시간 (시)에 따라 코리네박테리아의 총 생균수 (TVC)를 나타낸 그래프이다.
<실시예 1>
단량체로서 C18:1 디오산 및 부탄-1,4-디올을 포함하는 공중합체의 합성
재료:
9-옥타데센-1,18-디오산 (C18:1 DCA)(Unichema 제품), 91.66 g
1,4-부탄디올 (Fluka 제품) 26.35 g
고정된 칸디다 안타르크티카 (Candida antarctica) B 리파제 SP 435 (Novo Nordisk 제품, 덴마크) 400 mg
반응:
상기 물질들을 150 ml 유리 반응용기에서 60 ℃로 가열하고, 테플론 (Teflon) 패들이 장착된 오버헤드 교반기을 사용하여 200 rpm으로 교반시켰다. 디카르복실산을 부탄디올에 용융 및 용해시킨 후, 고정된 리파제 제제를 가하여 반응을 개시했다. 24 시간 반응시킨 후, 반응기의 헤드 공간을 진공 펌프에 연결하여 압력을 50 mbar로 낮췄다. 반응시 생성된 물은 진공하에 제거하여 화학적 평형이 에스테르 형성쪽으로 향하게 하여 폴리에스테르 생성물의 분자량을 증가시켰다. 진공상태에서 24 시간이 더 지난 후, 반응을 중단하고, 리파제 촉매를 여과지를 써서 60 ℃에서 진공 여과했다.
분석:
반응 후 샘플을 채취하고 유리 카르복실산기를 NaOH 용액으로 적정했으며, 지시약으로는 페놀프탈레인을 사용했다. 샘플 0.2 - 0.4 g을 디에틸에테르/에탄올 (1 : 1) 20 ml에 용해시키고, 색 변화가 관찰될 때까지 물/에탄올 (1 : 1) 중의 100 mM NaOH로 적정했다.
중합체 분자량 증가 후 TSK 1000 및 TSK 3000 컬럼 (Supelco 제품)을 연결해서 사용하는 겔 투과성 크로마토그래피 (GPC)를 30 ℃에서 수행했다. 용매로는 1 ml/분의 유속으로 테트라히드로푸란 (THF)을 사용했다. 차등 굴절 지수 검출기 (Gilson)를 검출기로 사용했다. 눈금 측정은 특별한 언급이 있는 경우를 제외하고는 시판되는 폴리스티렌 규격으로 수행했다. 질량평균 분자량 및 수평균 분자량 (Mw 및 Mn)을 컴퓨터 프로그램 (TURBOGEL (상표)) (P E Nelson 제품)을 사용하여 계산했다.
결과:
상기한 조건에서 제조된 폴리에스테르는 호박색이었으며, 실온에서 점성 액체였다. Mw는 4800이고, 다분산도 (Mw/Mn)은 2.2이고, 산가 (mg KOH/g 샘플)는 27.8이었다.
더 많은 촉매 및(또는) 오랜 반응 시간으로 반응을 반복하면 분자량이 더 큰 폴리에스테르가 얻어졌다. 이 생성물은 모두 액체였으며, 분자량이 증가되면 점성도 증가되었다. 이런 성질을 아래 표 1에 요약했다.
C18:1 DCA 및 1,4-부탄디올로 제조된 폴리에스테르
반응 Mw 다분산도 산가
1 4800 2.2 27.8
2 16600 2.3 22.7
3 34700 3.8 8.0
4* 47400 2.0 9.0
* 이 제제는 THF-불용성 물질을 약간 함유한 것이었다
<실시예 2>
부탄디올 단량체를 글리세롤로 대체하고, 리조뮤코 미에헤이 (Rhizomucor miehei)의 1,3-특이적 리파제 (Lipozyme, Novo Nordisk 제품, 덴마크)를 사용했다. 히드록실 측기를 포함하는 비가교결합 폴리에스테르가 제조되었다.
재료:
9-옥타데센 1,18-디오산 (Unichema 제품) 50.0 g
글리세롤 (Aldrich 제품 ), 99 %, 14.7 g
증류수 645 ㎕
고정된 리조뮤코 미에헤이 리파제 (Lypozyme IM60) 2.0 g
반응:
반응은 가해준 초기 진공이 100 mbar였다는 점만 제외하면 실시예 1에 기재된 것과 동일하게 수행했다. 이 진공은 반응이 진행되는 동안 50 mbar로 서서히 낮아져서 마지막에는 11 mbar가 되었다. 이 반응을 4 일 후 중단하고, 촉매를 80 ℃에서 진공여과하여 제거했다. 생성된 폴리에스테르는 투명한 점성 액체였다. Mw (PEG-규격) 4600, 다분산도 3.3이고, 산가는 33.1이었다.
<실시예 3>
재료:
혼합 매질 쇄 일불포화 디카르복실산 25.00 g
[조성. 기체 크로마토그래피에서 주요 피크: C6:0 DCA-1.2 %, C8:0 DCA-7.2 %, C10:1 DCA-16.1 %, C10:0 DCA-5.0 %, C12.2 DCA-0.5 %, C12:1 DCA-38.0 %, C12:0 DCA-4.6 %, C14:2-2.9 %, C14:1 DCA-18.7 %, 국제출원공개 WO 94/07837에 개시된 발효 방법으로 제조됨]
1,4-부탄디올 (Fluka 제품) 10.01 g
고정된 칸디다 안타르크티아 B 리파제 SP435 (Novo Nordisk 제품) 1.00 g
반응:
반응은 사용된 반응 온도가 70 ℃이고, 6일째에 반응이 종결되어 반응 용기 내의 응축물을 제거할 때까지 진공 (100 mbar)을 가하지 않았다는 점만 제외하면 실시예 1에 기재된 것과 동일하게 수행했다. 생성물은 70 ℃에서 진공 여과로 단리하여 산가가 71.6이고, Mw 4800이고 다분산도가 3.5인 황색 오일을 얻었다.
<실시예 4>
재료:
9-옥타데센 1,18-디오산 (Unichema 제품) 25.00 g
1,12-도데칸디올 (Fluka 제품) 14.98 g
고정된 칸디다 안타르크티카 B 리파제 SP435 (Novo Nordisk 제품) 1.00 g
반응:
이 반응은 반응 혼합물을 초기에 용융시키 위해 반응 온도를 70 ℃로 하고, 170분 후에 100 mbar 진공을 가하고 22 시에 반응이 종결될 때까지 그 진공 상태를 유지했다는 점만 제외하면, 실시예 1에 기재된 것과 동일하게 수행했다. 반응 생성물로부터 촉매를 제거하기 위해서 용매인 메틸에틸케톤을 사용하여 점도를 낮추고 이 슬러리를 70 ℃에서 진공 여과했다. 용매를 90 ℃, 진공상태에서 제거했다. 생성물은 밀랍이었으며, 산가는 23.5, Mw는 18500, 다분산도는 4.0이었다.
<실시예 5>
재료:
9-옥타데센 1,18-디오산 (Unichema 제품) 15.00 g
1,12 도데칸디오산 (C12:0 DCA) (Aldrich 제품) 9.905 g
1,4-부탄디올 (Fluka 제품) 7.752 g
고정된 칸디다 안타르티카 B 리파제 SP 435 (Novo Nordisk 제품, 덴마크) 1.00 g
반응:
이 반응은 반응 온도를 70 ℃로 했다는 점만 제외하면 실시예 1과 동일하게 수행했다. 우선 반응을 C18:1 DCA 및 부탄디올로만 시작했다. 반응 1시간 후, 어느 정도 저분자량의 중합체 및 올리고머가 형성되기 시작했을 때, C12:0 DCA를 첨가했다. 3 시간 후 100 mbar의 진공을 헤드 공간에 서서히 가하고 22.5 시에 반응이 종결될 때까지 유지했다. 6 시간 후 반응 혼합물은 균질화되었다. 리파제 촉매를 70 ℃에서 진공여과하여 제거했다. 이 생성물은 실온에서 연질 밀랍이었고, 산가는 23.5이고, Mw는 10400이고, 다분산도는 3.5였다.
<실시예 6-항미생물성의 측정>
재료:
코리네형(G42) 박테리아: 영국 베드포드 콜워쓰 래보러토리즈의 사람의 피부 분리물이다. 그램(Gram) +ve이고, 리파제-생성 유기체이다. 코리네박테리아는 통상 사람의 피부에서 발견되며, 무엇보다도 신체의 악취 원인과 관련이 있다.
폴리에스테르 에멀젼: 무균상태로 10 mM, pH 6, Na-인산염 완충액중의 트리톤 X100, 5 g/l을 사용하여 실시예 1에서 제조된 폴리에스테르 1 g/l을 유화시켰다.
성장 배지: 20 g/l의 CASO 불론(Bouillon), 머크; 10 g/l 이스트 추출물, 영국 베타 랩; 2.5 g/l 트윈(Tween) 80, 시그마; 밀리포어(Millipore) 물.
한천 평판: 30 g/l의 CASO 불론, 머크; 10 g/l 이스트 추출물, 영국 베타 랩; 10 g/l 트윈 80, 시그마; 20 g/l 아가(Agar), 옥소이드(Oxoid); 밀리포어 물.
방법:
제조된 폴리에스테르의 코리네박테리아 세포에 대한 효과 실험: 새롭게 성장한 생존 코리네박테리아 세포의 현탁액을 35℃의 진탕용 플라스크에서 30 ml 폴리에스테르 에멀젼 상태로 보온하였다. 상이한 시간에서 시료 100 ㎕를 취하여 세포의 총 생균수(TVC)를 수행하였다. 폴리에스테르가 없는 세포 현탁액 및 유리 C18:1 디카르복실산(0.5 g/l)이 첨가된 세포 현탁액을 각각, 부의 제어 및 정제어로서 작용하도록 정확히 동일한 방식으로 처리하였다.
총 생균수: 링게르액에 시료를 희석하여 일련의 희석액을 제조한 후, 각 희석액의 100 ㎕를 한천 평판에 도포하여 확산시켰다. 그 후, 이 평판들을 2일 동안 또는 성장 콜로니를 계수하기에 충분히 클 때까지 35℃에서 보온하였다.
결과
총 생균수(세포/ml)
접촉 시간 (시) 세포 대조 세포+폴리에스테르(분자량 4,800) 세포+유리 C18:1 DCA (0.5 g/l)
0 2.5×109 2.5×109 2.5×109
0.25 - - 4.7×108
1 - - 1.0×107
2 - 1.0×108 -
5 - 6,000 40
8 - 110 -
24 3.3×108 10 10
상기 결과를 도 1에 그래프로 나타내었다. 상기 자료는, 폴리에스테르 또는 유리 디오산의 부재하에서 보온된 생존 세포의 수가 24시간에 걸쳐 로그적 감소 미만으로 기본적으로는 안정하다는 것을 나타낸다. 대조적으로, 세포 생존도는 폴리에스테르 또는 유리 디오산의 존재하에서는 기본적으로 상실된다. 유리산의 존재하에서, 2 로그 초과의 감소는 1시간내에 일어났다. 폴리에스테르(분자량 4,800)의 존재하에서, 생존도 상실이 보다 낮은데(2시간 동안 1 로그 초과의 감소), 이것은 폴리에스테르가 먼저 가수분해되어 활성 항미생물성 물질을 제공하기 때문이라 생각된다. 그러나, 최종 생균수는 유리 산-처리된 세포와 같이 사실상 0이었다.
<실시예 7-첨가될 리파제의 존재 또는 부재하에서의 항미생물성>
이 실험은 기본적으로 상기 실시예 6과 같이 수행하였다.
결과:
상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 분자량 4800의 C18:1 DCA-부탄디올 폴리에스테르로 제조된 폴리에스테르 에멀젼 상태로 코리네박테리아를 보온하였다. 한 실험에서, 특별한 리파제(10 ㎕의 리포자임(Lipozyme) 10,000 L, 노보(Novo))를 박테리아 세포와 함께 첨가하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었고, 도 2에 그래 프로 나타내었다.
특별한 리파제 첨가가 있는 경우 및 없는 경우에 코리네박테리아 세포의 TVC에 대한 폴리에스테르 에멀젼의 효과.
접촉 시간 (시) TVC(생존 세포/ml)
세포 세포 + 리파제
0 2.7×109 3.4×109
1 3.0×109 4.1×107
2 1.4×109 < 1×104
4 1.0×107 < 1×104
7 < 1×103 < 1×103
25.5 < 1×102 < 1×102
실험 시스템에 유리 리파제를 첨가하면 폴리에스테르의 가수분해 속도가 증가하므로 생존도의 상실 속도가 실질적으로 증가한다. 이것은, 고농도의 리파제가 있는 부위에서 가장 신속히 활성 화합물이 생성되어 최대 미생물성 콜로니의 부위가 되는 것을 나타낸다.
<실시예 8-상이한 분자량의 폴리에스테르의 효과>
이 실시예는 코리네박테리아 세포에 대한 상이한 분자량 폴리에스테르의 효과 비교에 관한 것이다. 이 실험은 기본적으로 상기 실시예 7과 같이 수행하였다. 실시예 1로부터 분자량 4800, 16,600 및 34700을 갖는 폴리에스테르를 사용하였다. 또한, 실시예 2로 부터 C18:1-글리세롤과 함께 폴리에스테르를 이 실시예에서 조사하였다. 그 결과를 하기 표 4에 나타내었고, 도 3에 그래프로 나타내었다.
코리네박테리아 세포의 TVC에 대한 상이한 폴리에스테르 에멀젼의 효과
접촉 시간 (시) 부탄디올 중합체 분자량=4800 부탄디올 중합체 분자량=16600 부탄디올 중합체 분자량=34700 글리세롤 중합체 분자량="4600"
0 3.2×109 3.2×109 3.2×109 3.2×109
1 2.3×109 3.0×109 2.6×109 3.1×109
2 1.6×109 3.2×109 2.9×109 2.2×109
4 6.8×107 0.96×109 2.3×109 7.5×108
6 1.4×105 1.5×108 1.2×109 7.5×107
23 < 10 < 10 < 10 < 10
상기 데이타는 C18:1 디오산/부탄디올 폴리에스테르의 분자량이 증가함에 따라, 리파제-매개된 유리산의 분해에 유효한 중합체 분자의 "유리 말단"의 농도가 낮기 때문에 리파제-항미생물 활성의 초기 속도는 감소한다는 것을 나타낸다. 분자량 4,600의 글리세롤-기재 폴리에스테르의 세포 생존도의 상실 속도는 당량 분자량의 부탄디올-기재 폴리에스테르의 상실 속도보다 더 낮다. 이것은 아마도 글리세롤 분자의 2차 -OH기에서 제한된 에스테르화로 인해 발생된 입체 장해 문제의 결과인 더 느린 가수분해 때문인 것으로 생각된다. 그러나, 중합체는 여전히 분해성이다.
도 3은 실험의 초기 6시간에 대한 결과를 나타낸다. 가수분해의 초기 속도에서의 차이점을 강조하기 위하여 그래프에서 최종 시간점을 생략하였다(23시간 보온 후, 사용된 모든 중합체에 대해 세포 생존도는 10 미만의 세포수/ml이다). 전체적으로, 실험은, 중합체 분자의 성질을 변경하여 활성 물질의 유리 속도에 영향을 줄 수 있다는 것을 나타낸다.
<실시예 9>
이 실시예에서, 코리네박테리아 세포에 대한 실시예 3의 혼합된 배지 모노-불포화-DCA(약 4,800의 평균 분자량)와 폴리에스테르 에멀젼의 효과를 조사하였다. 이 실험은 상기 실시예 5에 기재된 바와 같이 수행하였다. 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
코리네박테리아 세포의 TVC에 대한 폴리에스테르 에멀젼의 효과
접촉 시간(시) 생존 세포/ml
0 4.0×109
1 2.3×109
2 1.2×109
5 4.5×107
24 4.8×103

Claims (23)

  1. 화학식 -(O2C-R-CO2)-의 반복 단위를 복수개 포함하는 중합체 분자로, 상기 R이 C16:1, C16:2, C16:3 또는 C20:1 잔기이며, 상기 중합체 분자가 글리세롤, 부탄디올 또는 C6-C10 폴리올과 디오산을 에스테르화시켜 얻은 공중합체인 중합체 분자.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, R이 지방족 라디칼인 분자.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 폴리에스테르인 분자.
  8. 제7항에 있어서, 폴리에스테르가 리파제 분해성이며, 리파제에 노출될 때 항미생물 효과가 있는 화합물을 방출하는 것인 분자.
  9. 제1항에 있어서, 불포화된 디오산을 글리세롤 또는 부탄디올과 폴리에스테르화시켜 제조된 폴리에스테르를 포함하는 중합체 분자.
  10. 제1항에 있어서, 평균 분자량이 3.5 내지 10 kDa 범위인 중합체 분자.
  11. 화학식 -(O2C-R-CO2)-(여기서, R은 탄소 원자수가 10 이상인 치환 또는 비치환된 불포화 탄화수소 라디칼임)의 반복 단위를 복수개 갖는 중합체 분자 및 허용 가능한 담체 물질을 포함하는, 인체에 국소 도포하기에 적합한 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 제1항, 제3항, 제7항, 제8항, 제9항 및 제10항 중 어느 한 항에 따른 중합체 분자를 포함하는 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 제1항, 제3항, 제7항, 제8항, 제9항 및 제10항 중 어느 한 항에 따른 각각 서로 다른 복수개의 중합체 분자를 포함하는 조성물.
  14. 제11항에 있어서, 제약 또는 화장제 조성물로서 제형화된 조성물.
  15. 제11항에 있어서, pH 4 내지 7 범위로 완충된 조성물.
  16. 제11항에 있어서, 휘발성 유기 용매, 연화제 또는 유화제 중 1 종 이상을 포함하는 조성물.
  17. 제11항에 있어서, 보습성 흡장 필름을 형성하는데 사용하기 위한 조성물.
  18. 제1항, 제3항, 제7항, 제8항, 제9항 및 제10항 중 어느 한 항에 따른 중합체 분자 또는 제11항에 따른 조성물로 함침되거나 코팅된 드레싱 지지체를 포함하는, 사람 환자의 피부에 사용하기 위한 의료용 드레싱.
  19. 제11항에 있어서, 사람 환자의 피부를 치료하기 위한 조성물.
  20. 제1항, 제3항, 제7항, 제8항, 제9항 및 제10항 중 어느 한 항에 따른 중합체 분자 및 허용 가능한 담체 물질을 포함하는, 미생물 성장에 의해 초래 또는 악화되었거나 그와 관련된 사람 피부 질환의 치료용 제약 조성물.
  21. 화학식 -(O2C-R-CO2)-(여기서, R은 탄소 원자수가 10 이상인 치환 또는 비치환된 불포화 탄화수소 라디칼임)의 반복 단위를 복수개 갖는 중합체 유효량을 허용 가능한 담체 물질과 혼합하는 것을 포함하는, 사람 환자에게 국소 도포하기 위한 화장제 또는 제약 조성물의 제조 방법.
  22. 제21항에 있어서, 조성물이 제1항, 제3항, 제7항, 제8항, 제9항 및 제10항 중 어느 한 항에 따른 중합체 분자를 포함하는 것인 방법.
  23. 제11항에 있어서, pH 5.5 내지 6.5 범위로 완충된 조성물.
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