KR100580057B1 - 우레아기를 포함하는 피라졸리딘 유도체 또는 이의약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조 방법 - Google Patents

우레아기를 포함하는 피라졸리딘 유도체 또는 이의약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 우레아기를 포함하는 신규한 피라졸리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 피라졸리딘 유도체는 디펩티딜 펩티다제(DPP)-IV의 활성을 억제하므로, DPP-IV에 의해 매개되는 인슐린 비의존성 진성 당뇨병, 관절염, 비만, 골다공증 및 글루코스 허용 손상의 추가질환 등의 치료제로서 매우 유용하다.
Figure 112004014933097-pat00001
상기 식에서,
R1 은
Figure 112004014933097-pat00002
,
Figure 112004014933097-pat00003
,
Figure 112004014933097-pat00004
,
Figure 112004014933097-pat00005
,
Figure 112004014933097-pat00006
,
Figure 112004014933097-pat00007
,
Figure 112004014933097-pat00008
,
Figure 112004014933097-pat00009
,
Figure 112004014933097-pat00010
,
Figure 112004014933097-pat00011
.
Figure 112004014933097-pat00012
,
Figure 112004014933097-pat00013
또는
Figure 112004014933097-pat00014
(여기에서, R4, R5, R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니 트로, 히드록시, 아미노, CO2H, CONH2, CSNH2, C1-4 알킬, C 1-4 할로알킬, C1-7 알콕시, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬티오기, C1-4 알킬아미드, C1-4 아실아미노, C1-4 아실옥시기, C1-4 알킬술폰아미드 또는 C1-4 알킬술포네이트기이고; X, Y 및 Z 중 둘 이상은 각각 독립적으로 산소, 황 또는 질소이고, X′는 산소, 황 또는 질소이고; X″ 및 Y″중 하나 이상은 각각 독립적으로 산소, 황 또는 질소이다)이고,
R2는 수소 또는 t-부틸옥시카보닐기이며;
R3는 아미노산 잔기이다.

Description

우레아기를 포함하는 피라졸리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조 방법 {PYRAZOLIDINE DERIVATIVES COMPRISING UREA GROUP OR PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALTS THEREOF AND THE PREPARATION THEREOF}
본 발명은 디펩티딜 펩티다제(DPP)-IV의 억제 활성을 갖는 우레아기를 포함하는 피라졸리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
디펩티딜 펩티다아제-IV 는 여러 호르몬의 활성을 조절하는데, 이러한 호르몬 중 하나가 글루카곤-유사 펩타이드(GLP)-1 이다. GLP-1은 식후 혈당 수치의 조절에 관여하며, DPP-IV에 의하여 활성 상태(GLP-1(7-36))에서 불활성 상태(GLP-1(9-36))로 전환된다. 고혈당증에 의해 조직 손상을 초래할 수 있는 2형 당뇨병 및 장애 당 내성(impaired glucose tolerance)의 경우에는 활성 상태의 GLP-1(7-36)의 효력을 강화시키는 것이 유리하다. 따라서 DPP-IV의 억제 인자는 2형 당뇨병 및 장애 당 내성의 치료를 위한 후보 약제로서 제안되어 왔으며 그에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.
예컨대, 머크(Merck), 노바티스(Novartis), 브리스톨-마이어 스퀴브(Bristol-Myers Squibbs), 노보 노르디스크(Novo Nordisk), 훼링(Ferring), 다케다(Takeda), 다나베(Tanabe), 웰피드(Welfide) 등과 같은 유명 제약회사에서 DPP-IV의 억제 인자에 대해 국제공개 제 9515309호, 국제공개 제 9534538호, 국제공개 제 9819998호, 국제공개 제 9938501호, 국제공개 제 9967278호, 국제공개 제 0034241호, 국제공개 제 0134594호, 국제공개 제 0168603호, 국제공개 제 0181304호, 국제공개 제 0181337호, 국제공개 제 0155105호, 국제공개 제 0196295호, 국제공개 제 0202560호, 국제공개 제 0214271호, 국제공개 제 0238541호, 국제공개 제 0230890호, 국제공개 제 0230891호, 국제공개 제 0251836호, 국제공개 제 0262764호에서 제시하였다.
그러나, 현재 많은 연구팀에서 활발한 연구를 진행하고 있음에도 불구하고 아직 상용화된 억제인자가 개발되지 못하고 있다.
이에, 본 발명자들은 새로운 구조를 가지고 있으면서 생체적으로 안정한 우레아기를 포함하는 피라졸리딘 유도체를 제조함에 따라 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 디펩티딜 펩티다제(DPP)-IV의 억제 활성이 우수한, 피라졸리딘의 2 개의 아민기에 다양한 유도체를 도입시킨 우레아기 함유 피라졸리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 하기 화학식 1의 우레아기를 포함하는 신규한 피라졸리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
화학식 1
Figure 112004014933097-pat00015
상기 식에서,
R1 은
Figure 112004014933097-pat00016
,
Figure 112004014933097-pat00017
,
Figure 112004014933097-pat00018
,
Figure 112004014933097-pat00019
,
Figure 112004014933097-pat00020
,
Figure 112004014933097-pat00021
,
Figure 112004014933097-pat00022
,
Figure 112004014933097-pat00023
,
Figure 112004014933097-pat00024
,
Figure 112004014933097-pat00025
.
Figure 112004014933097-pat00026
,
Figure 112004014933097-pat00027
또는
Figure 112004014933097-pat00028
(여기에서, R4, R5, R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, CO2H, CONH2, CSNH2, C1-4 알킬, C 1-4 할로알킬, C1-7 알콕시, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬티오기, C1-4 알킬아미드, C1-4 아실아미노, C1-4 아실옥시기, C1-4 알킬술폰아미드 또는 C1-4 알킬술포네이트기이고; X, Y 및 Z 중 둘 이상은 각각 독립적으로 산소, 황 또는 질소이고, X′는 산소, 황 또는 질소이고; X″ 및 Y″중 하나 이상은 각각 독립적으로 산소, 황 또는 질소이다)이고,
R2는 수소 또는 t-부틸옥시카보닐기이며;
R3는 아미노산 잔기이다.
본 발명에서, R3의 아미노산 잔기는 예를 들어 알라닌, 알지닌, 아스팔틱산, 시스테인, 글루타믹산, 글라이신, 히스티딘, 이소루이신, 루이신, 라이신, 메타이오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 히드록시프롤린, 세린, 스레오닌, 트립토판, 티로신, 발린, 시클로헥실글라이신, 트레오닌, 이소루이신-이소루이신, 이소루이신-발린, 발린-이소루이신, 프로린-이소루이신 또는 이소루이신-프로린으로부터 유래된 것일 수 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식 4의 아미노산 화합물을 하기 화학식 5의 아민 화합물 및 하기 화학식 6의 포스겐과 반응시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 1의 피라졸리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
Figure 112004014933097-pat00029
R1NH2
COCl2
상기 식에서, R1 및 R3는 앞서 정의한 바와 같다.
추가로, 본 발명에서는 활성 성분으로서 상기 화학식 1의 신규한 피라졸리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 하는 DPP-IV 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명의 피라졸리딘 유도체는 광학 이성질체를 포함하며, 유리형태 또는 산 부가염의 형태로 존재할 수 있다. 바람직한 산 부가염은 하이드로클로라이드, 트리플루오르아세트산, 시트르산, 락트산, 말레산 또는 푸마르산이다.
본 발명에 따른 우레아기를 포함하는 피라졸리딘 유도체의 바람직한 예는 R1이
Figure 112004014933097-pat00030
또는
Figure 112004014933097-pat00031
이며(이때, X,Y,Z 및 R4 내지 R7은 각각 상술한 바와 같다), R3가 알라닌, 이소루이신 또는 발린으로부터 유래된 아미노산 잔기인 화합물이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1 및 2로 나타낸 바 와 같은 공정에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112004014933097-pat00032
Figure 112004014933097-pat00033
상기 식에서, R1 및 R3는 앞서 정의한 바와 같다.
구체적으로, 상기 반응식 1에서 공지된 방법, 예컨대 한국 특허 출원 제 2003-35443호에 개시된 방법에 따라 화학식 2의 아미노산과 화학식 3의 피라졸리딘을 용매중에서 축합제 및 아민 염기의 존재하에 축합반응시켜 화학식 4의 화합물을 얻을 수 있다. 이때, 아미노산은 피라졸리딘에 대하여 약 1 내지 2 당량으로 사용하는 것이 바람직하다. 이 반응에 사용되는 축합제로는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 등을 사용할 수 있으며, 그 사용량은 화학식 3의 피라졸리딘에 대하여 약 1 내지 2 당량이 바람직하다. 또한, 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민은 피라졸리딘에 대하여 약 2 내지 5 당량으로 사용하는 것이 바람직하다. 상기 반응의 반응용매로는 디클로로메탄, 클로로포름 등과 같은 지방족 탄화수소 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
상기 반응식 2에서는, 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 다양한 아민 화합물 및 화학식 6의 포스겐을 용매중에서 소정의 아민 염기 존재하에 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 얻을 수 있다. 이때, 아민 화합물 및 포스겐은 각각 화학식 4의 화합물에 대해 1 내지 2 당량 및 1 내지 3 당량으로 사용되는 것이 바람직하다. 이 반응에 사용되는 용매로는 유기 할로겐 용매가 바람직하고, 반응 온도는 20 내지 70 ℃가 바람직하며, 반응 시간은 5 내지 24 시간이 바람직하다.
이어서, 화학식 1a의 화합물의 boc(부톡시카르보닐)기를 탈보호화시켜 화학식 1의 우레아기를 포함하는 피라졸리딘 유도체를 얻을 수 있다. 탈보호화 반응 시약으로는 하이드로클로라이드, 트리플루오르아세트산 등을 사용할 수 있으며, 그 사용량은 화학식 1a의 화합물에 대하여 5 내지 10 당량 정도가 바람직하다. 탈보호화 반응의 용매로는 1,4-디옥산, 디클로로메탄 또는 에틸아세테이트 등이 바람직하며, 탈보호화 반응은 0 내지 40 ℃에서 3 내지 10 시간 동안 이루어지는 것이 바람직하다. 탈보호화 반응의 종료 시점은 화학식 1a의 화합물이 전부 소비되는 때로서, 이 시점은 박층크로마토그라피에 의해 확인할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 우레아기를 포함하는 신규한 피라졸리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 DPP-IV를 억제하는 활성이 우수하여, 이들을 활성 성분으로 하는 약학 조성물은 인슐린 비의존성 진성 당뇨병, 관절염, 비만, 골다공증 및 글루코스 허용 손상의 추가질환과 같이 DPP-IV에 의해 매개되는 질환의 치료제로 유용하다.
따라서, 본 발명은 인슐린 비의존성 진성 당뇨병, 관절염, 비만, 골다공증 및 글루코스 허용 손상의 추가질환 치료를 위한, 상기 화학식 1의 피라졸리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물은 화학식 1의 피라졸리딘 유도체 또는 이의 염에 통상의 약학적으로 허용가능한 무독성의 담체, 보강제 및 부형제를 첨가하여 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구투여용 제형, 예를 들면 정제, 트로키제(troches), 로젠지(lozenge), 수용성 또는 유성 현탁액, 조제 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제(elixirs) 형태로 제조될 수 있다. 이때, 정제 및 캡슐 등의 제형으로 제제화하기 위해서는 제형중에 락토오스, 사카로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 또는 젤라틴과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제; 옥수수 전분 또는 고구마 전분 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴 푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌글리콜과 같은 활택제가 포함된다. 캡슐 제형의 경우는 상기에서 언급한 물질 이외에도 지방유와 같은 액체 담체를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 등의 방식으로 비경구 투여가 가능하다. 비경구 투여용 제형으로 제제 화하기 위해서는 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조한 후, 이를 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 피라졸리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여 형태, 건강 상태 및 질환 정도 등에 따라서 달라질 수 있으며, 일반적으로 성인 남자를 기준으로 1일 투여량은 15 내지 25 ㎎이 바람직하다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 좀더 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
제조예 1 : [2-메틸-1-(피라졸리딘-1-카르보닐)-부틸]-카르밤산 t-부틸 에스테르
t-Boc-이소루이신(10.36g, 44.8m㏖)을 디클로로메탄(250 ㎖)에 녹인 다음, 0℃에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI, 5.6g, 44.8m㏖), 피라졸리딘 디하이드로클로라이드(5.0g, 34.5m㏖)를 가한 후 트리에틸아민(6.98g, 69.0m㏖)을 천천히 적가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 반응이 완료되면 반응액을 소금물로 씻고 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수마그네슘설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압농축하였다. 농축액을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(9.03g, 92% 수율)을 얻었다:
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) : δ 0.84-0.94(m, 6H), 1.04-1.34(m, 2H), 1.42(s, 9H),1.66-1.77(m, 1H),1.99-2.14(m, 2H), 2.88-3.09(m, 2H), 3.41-3.67(m, 2H), 4.86-4.94(m, 1H),
실시예 1: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 티아졸-2-일아미드 트리플로로아세트산염의 제조
Figure 112004014933097-pat00034
단계 1: {2-메틸-1-[2-(티아졸-2-일카바모일)-피라졸리딘-1-카르보닐]-부틸}-카르밤산 t-부틸 에스테르
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 150mg과 2-아미노티아졸 52.6mg(1당량)을 디클로로메탄 10ml에 가하여 용해시켰다. 피리딘 0.13ml(3당량)를 서서히 가하고 5분간 교반시킨 후 톨루엔 중의 1.93M 포스겐 용액 0.41ml(1.5당량)을 서서히 적가한다음 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료되면 물 10ml를 가하여 수층을 분리제거해낸 후, 유기층을 포화된 소금용액 10ml로 세척하고, 무수 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 유상의 화합물을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산 = 1:1)로 분리정제하여 표제 화합물(141mg, 수율 65%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) : δ 0.92(m,6H), 1.25(m,1H), 1.41(m,2H), 1.43(s,9H), 2.08(m,2H), 3.16(m,2H), 4.25(m,3H), 4.99(m,1H), 6.92(d,1H), 7.39(d,1H), 10.21(s,1H)
단계 2: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 티아졸-2-일아미드 트리플로로아세트산염
상기 단계 1에서 얻은 화합물 50mg을 디클로로메탄 10ml에 가하여 녹인 후 트리플로로아세트산 1ml를 가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반시킨 후 감압 농축하여 용매를 제거하고 에틸에테르 10ml를 가하여 미백색 고체로서 표제의 화합물(51mg, 수율 100%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) : δ 1.08(m,6H), 1.11(m,1H), 1.24(m,2H), 2.08(m,2H), 3.14(m,2H), 3.96(m,2H), 4.25(m,1H), 7.11(m,1H), 7.42(m,1H), 8.11(m,3H), 11.9(m,1H)
실시예 2: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 피리딘-4-일아미드 염산염의 제조
Figure 112004014933097-pat00035
H-Cl
단계 1: {2-메틸-1-[2-(피리딘-4-일카바모일)-피라졸리딘-1-카르보닐]-부틸}-카르밤산 t-부틸에스테르
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 150mg과 4-아미노피리딘 49.5mg(1당량)을 디클로로메탄 10ml에 가하여 용해시켰다. 피리딘 0.13ml(3당량)를 서서히 가하고 5분간 교반시킨 후 톨루엔 중의 1.93M 포스겐 용액 0.41ml(1.5당량)을 서서히 적가한 다음 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료되면 물 10ml를 가하여 수층을 분리제거해낸 후, 유기층을 포화된 소금용액 10ml로 세척하고, 무수 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 유상의 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산 = 1:1)로 표제 화합물(96mg, 수율 45%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) : δ 0.88(m,6H), 1.23(m,3H), 1.40(s,9H), 2.01(m,2H), 2.92(m,2H), 4.43(m,2H), 5.04(m,1H), 7.15(d,2H), 8.43(m,2H), 9.44(s,1H)
단계 2: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 피리딘-4-일아미드 염산염
상기 단계 1에서 얻은 화합물 50mg을 디클로로메탄 10ml에 가하여 녹인 후 디옥산중의 4M 염산 용액 1ml를 가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반시킨 후 감압 농축하여 용매를 제거하고 에틸에테르 10ml를 가하여, 미백색 고체로서 표제의 화합물(45.8mg, 98%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) : δ 11.12(1H, s), 8.70(1H, s), 8.35(6H, m), 4.23(4H, m), 3.48(2H, m), 2.08(3H, m), 1.52(1H, m), 1.18(1H, m), 0.90(6H, m)
실시예 3: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (3-메틸-이속사졸-5-일)-아미드 염산염의 제조
Figure 112004014933097-pat00036
단계 1: {2-메틸-1-[2-(3-메틸-이속사졸-5-일카바모일)-피라졸리딘-1-카르보닐]-부틸}-카르밤산 t-부틸 에스테르
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 150mg과 5-아미노-3-메틸이속사졸 51.6mg(1당량)을 디클로로메탄 10ml에 가하여 용해시켰다. 피리딘 0.13ml(3당량)를 서서히 가하고 5분간 교반시킨 후 톨루엔 중의 1.93M 포스겐 용액 0.41ml(1.5당량)을 서서히 적가한 다음 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료되면 물 10ml를 가하여 수층을 분리제거해낸 후, 유기층을 포화된 소금용액 10ml로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 유상의 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산 = 1:1)로 분리 정제하여 표제 화합물(112mg, 수율 52%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) : δ 0.88(m,6H), 1.21(m,1H), 1.44(s,9H), 1.61(m,2H), 2.02(m,2H), 2.21(s,3H), 3.11(m,2H), 4.22(m,1H), 4.45(m,2H), 5.02(m,1H), 6.31(s,1H), 10.09(s,1H)
단계 2: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (3-메틸-이속사졸-5-일)-아미드 염산염
상기 단계 1에서 얻은 화합물 50mg을 디클로로메탄 10ml에 가하여 녹인 후 디옥산중의 4M 염산 용액 1ml를 가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반시킨 후 감압 농축하여 용매를 제거하고 에틸에테르 10ml를 가하여 미백색의 고체로서 표제의 화합물(41mg, 97%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) : δ 0.94(m,6H), 0.98(m,1H), 1.54(m,1H), 2.00(m,4H), 2.18(s,3H), 3.74(m,4H), 6.03(s,1H), 8.13(m,3H), 11.04(m,1H)
실시예 4: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (5-니트로-피리딘-2-일)-아미드 트리플로로 아세트산염의 제조
Figure 112004014933097-pat00037
단계 1: {2-메틸-1-[2-(5-니트로-피리딘-2-일카바모일)-피라졸리딘-1-카르보닐]-부틸}-카르밤산 t-부틸 에스테르
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 150mg과 2-아미노-5-니트로피리딘 74.2mg(1당량)을 디클로로메탄 10ml에 가하여 용해시켰다. 피리딘 0.13ml(3당량)를 서서히 가하고 5분간 교반시킨 후 톨루엔 중의 1.93M 포스겐 용액 0.41ml(1.5당량)을 서서히 적가한 다음 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료되면 물 10ml를 가하여 수층을 분리제거해낸 후, 유기층을 포화된 소금용액 10ml로 세척하고, 무수 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 유상의 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산 = 1:1)로 분리정제하여 표제 화합물(94.7mg, 수율 40%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) : δ 0.85(m,6H), 1.13(m,1H), 1.34(m,9H), 1.50(m,2H), 2.05(m,2H), 3.38(m,2H), 4.15(m,3H), 4.98(m,1H), 8.18(d,1H), 8.39(d,1H), 9.05(s,1H), 9.76(s,1H)
단계 2: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (5-니트로-피리딘-2-일)-아미드 트리플로로 아세트산염
상기 단계 1에서 얻은 화합물 50mg을 디클로로메탄 10ml에 가하여 녹인 후 트리플로로아세트산 1ml를 가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반시킨 후 감압 농축하여 용매를 제거하고 에틸에테르 10ml를 가하여, 미백색의 고체로서 표제의 화합물(49mg, 95%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) : δ 0.88(m,6H), 1.05(m,1H), 1.51(m,1H), 1.90(m,2H), 2.02(m,2H), 3.46(m,4H), 8.12(m,4H), 8.60(m,1H), 9.08(s,1H), 10.93(s,1H)
실시예 5: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (5-메틸-이속사졸-3-일)-아미드 트리플로로아세트산염의 제조
Figure 112004014933097-pat00038
단계 1: {2-메틸-1-[2-(5-methyl-이속사졸-3-일카바모일)-피라졸리딘-1-카르보닐]-부틸}-카르밤산 t-부틸 에스테르
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 150mg과 3-아미노-5-메틸이속사졸 51.6mg(1당량)을 디클로로메탄 10ml에 가하여 용해시켰다. 피리딘 0.13ml(3당량)를 서서히 가하고 5분간 교반시킨 후 톨루엔 중의 1.93M 포스겐 용액 0.41ml(1.5당량)을 서서히 적가한 다음 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료되면 물 10ml를 가하여 수층을 분리제거해낸 후, 유기층을 포화된 소금용액 10ml로 세척하고, 무수 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 유상의 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산 = 1:1)로 분리정제하 여 표제 화합물(129.1mg, 수율 60%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) : δ 0.80(m,6H), 1.07(m,1H), 1.33(m,9H), 1.57(m,2H), 1.94(m,2H), 2.26(s,3H), 3.37(m,2H), 4.27(m,3H), 4.98(m,1H), 6.61(s,1H), 8.99(s,1H), 10.17(s,1H)
단계 2: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (5-메틸-이속사졸-3-일)-아미드 트리플로로아세트산염
상기 단계 1에서 얻은 화합물 50mg을 디클로로메탄 10ml에 가하여 녹인 후 트리플로로아세트산 1ml를 가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반시킨 후 감압 농축하여 용매를 제거하고 에틸에테르 10ml를 가하여 미백색의 고체로서 표제의 화합물(52mg, 수율 100%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) : δ 0.89(m,6H), 1.09(m,1H), 1.35(m,1H), 1.87(m,2H), 2.05(m,2H), 3.15(m,2H), 3.93(m,3H), 6.53(s,1H), 8.10(m,3H), 10.4(s,1H)
실시예 6: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타모일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드 염산염의 제조
Figure 112004014933097-pat00039
단계 1: {2-메틸-1-[2-(5-메틸-피리딘-2-일카바모일)-피라졸리딘-1-카르보닐]-부틸}-카르밤산 t-부틸에스테르
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 150mg과 2-아미노-5-메틸피리딘 56.8mg(1당량)을 디클로로메탄 10ml에 가하여 용해시켰다. 피리딘 0.13ml(3당량)를 서서히 가하고 5분간 교반시킨 후 톨루엔 중의 1.93M 포스겐 용액 0.41ml(1.5당량)을 서서히 적가한 다음 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료되면 물 10ml를 가하여 수층을 분리제거해낸 후, 유기층을 포화된 소금용액 10ml로 세척하고, 무수 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 유상의 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산 = 1:1)로 분리정제하여 표제 화합물(94.8mg, 수율 43%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) : δ 0.92(m,6H), 1.24(m,1H), 1.42(m,9H), 1.62(m,2H), 2.04(m,2H), 2.33(s,3H), 3.21(m,2H), 4.21(m,2H), 4.99(m,1H), 6.96(d,1H), 7.17(s,1H), 7.86(d,1H)
단계 2: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타모일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드 염산염
상기 단계 1에서 얻은 화합물 50mg을 디클로로메탄 10ml에 가하여 녹인 후 디옥산중의 4M 염산 용액 1ml를 가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반시킨 후 감압 농축하여 용매를 제거하고 에틸에테르 10ml를 가하여 미백색의 고체로서 표제의 화합물(45.8mg, 98%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) : δ 0.83(m,6H), 0.97(m,1H), 1.46(m,1H), 2.00(m,4H), 2.47(s,3H), 2.85(m,2H), 3.71(m,2H), 4.35(m,2H), 6.98(s,1H), 7.19(m,2H), 8.04(m,2H)
실시예 7: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산(3-메틸-이소사이아졸-5-일)-아미드 트리플로로아세트산염의 제조
Figure 112004014933097-pat00040
단계 1: {2-메틸-1-[2-(3-메틸-이소사이아졸-5-일카바모일)-피라졸리딘-1-카르보닐]-부틸}-카르밤산 t-부틸에스테르
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 150mg과 5-아미노-3-메틸이소사이아졸 60mg(1당량)을 디클로로메탄 10ml에 가하여 용해시켰다. 피리딘 0.13ml(3당량)를 서서히 가하고 5분간 교반시킨 후 톨루엔 중의 1.93M 포스겐 용액 0.41ml(1.5당량)을 서서히 적가한 다음 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료되면 물 10ml를 가하여 수층을 분리제거해낸 후, 유기층을 포화된 소금용액 10ml로 세척하고, 무수 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 유상의 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산 = 1:1)로 분리정제하여 표제 화합물(123mg, 수율 55%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) : δ 0.92(m,6H), 1.24(m,1H), 1.50(m,9H), 1.53(m,2H), 2.06(m,2H), 2.37(s,3H), 3.18(m,2H), 4.19(m,2H), 4.27(m,1H), 5.16(m,1H), 6.78(s,1H), 11.20(s,1H)
단계 2: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산(3-메틸-이소사이아졸-5-일)-아미드 트리플로로아세트산염
상기 단계 1에서 수득한 화합물 50mg을 디클로로메탄 10ml에 가하여 녹인 후 트리플로로아세트산 1ml를 가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반시킨 후 감압 농축하여 용매를 제거한 다음 에틸에테르 10ml를 가하여 미백색의 고체로서 표제의 화합물(50.6mg, 98%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) : δ 0.88(m,6H), 1.05(m,1H), 1.56(m,1H), 1.87(m,1H), 2.30(m,2H), 2.50(s,3H), 3.31(m,2H), 4.13(m,3H), 6.74(s,1H), 8.09(m,3H), 11.12(m,1H)
실시예 8: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (3-시아노-4,5-디메틸-퓨란-2-일)-아미드 트리플로로아세트산염의 제조
Figure 112004014933097-pat00041
단계 1: {1-[2-(3-시아노-4,5-디메틸-퓨란-2-일카바모일)-피라졸리딘-1-카르보닐]-2-메틸-부틸}-카르밤산 t-부틸 에스테르
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 150mg과 2-아미노-4,5-디메틸-퓨란-3-카르보니트릴 71.6mg(1당량)을 디클로로메탄 10ml에 가하여 용해시켰다. 피리딘 0.13ml(3당량)를 서서히 가하고 5분간 교반시킨 후 톨루엔 중의 1.93M 포스겐 용액 0.41ml(1.5당량)을 서서히 적가한 다음 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료되면 물 10ml를 가하여 수층을 분리제거해낸 후, 유기층을 포화된 소금용액 10ml로 세척하고, 무수 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 유상의 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산 = 1:1)로 분리정제하여 표제 화합물(134mg, 수율 57%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) : δ 0.89(m,6H), 1.19(m,1H), 1.38(s,9H), 1.59(m,2H), 1.96(s,3H), 2.00(m,2H), 2.09(s,3H), 3.16(m,2H), 4.24(m,2H), 4.49(m,1H), 5.07(m,1H), 10.54(m,1H)
단계 2: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (3-시아노-4,5-디메틸-퓨란-2-일)-아미드 트리플로로아세트산염
상기 단계 1에서 얻은 화합물 50mg을 디클로로메탄 10ml에 가하여 녹인 후 트리플로로아세트산 1ml를 가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반시킨 후 감압 농축하여 용매를 제거한 다음 에틸에테르 10ml를 가하여 미백색의 고체로서 표제의 화합물(51.6mg, 99%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) : δ 0.68(m,1H), 0.99(m,6H), 1.20(m,1H), 1.56(m,1H), 2.01(s,3H), 2.29(s,3H), 2.50(m,4H), 4.12(m,2H), 8.66(m,3H), 10.54(m,1H)
실시예 9: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-아미드 트리플로로아세트산염의 제조
Figure 112004014933097-pat00042
단계 1: {1-[2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일카바모일)-피라졸리딘-1-카르보닐]-2-메틸-부틸}-카르밤산 t-부틸에스테르
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 150mg과 4-아미노-3,5-디메틸-이속사졸 58.9mg(1당량)을 디클로로메탄 10ml에 가하여 용해시켰다. 피리딘 0.13ml(3당량)을 서서히 가하고 5분간 교반시킨 후 톨루엔 중의 1.93M 포스겐 용액 0.41ml(1.5당량)을 서서히 적가한 다음 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료되면 물 10ml를 가하여 수층을 분리제거해낸 후, 유기층을 포화된 소금용액 10ml로 세척하고, 무수 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 유상의 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산 = 1:1)로 분리정제하여 표제 화합물(158mg, 수율 71%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) : δ 0.80(m,6H), 1.07(m,1H), 1.33(m,9H), 1.57(m,2H), 1.94(m,2H), 2.18(s,3H), 2.31(s,3H), 3.37(m,2H), 4.27(m,3H), 4.98(m,1H), 8.99(s,1H), 10.17(s,1H)
단계 2: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-아미드 트리플로로아세트산염
상기 단계 1에서 얻은 화합물 50mg을 디클로로메탄 10ml에 가하여 녹인 후 트리플로로아세트산 1ml를 가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반시킨 후 감압 농축하여 용매를 제거한 다음 에틸에테르 10ml를 가하여 미백색의 고체로서 표제의 화합물(49mg, 95%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) : δ 0.79(m,6H), 1.09(m,1H), 1.35(m,1H), 1.87(m,2H), 2.05(m,2H), 2.23(s,3H), 2.26(s,3H), 3.15(m,2H), 8.10(m,3H), 8.90(s,1H), 9.01(s,1H)
실시예 10: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 이속사 졸-3-일아미드 트리플로로아세트산염의 제조
Figure 112004014933097-pat00043
단계 1: {1-[2-(이속사졸-3-일카바모일)-피라졸리딘-1-카르보닐]-2-메틸-부틸}-카르밤산 t-부틸 에스테르
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 150mg과 3-아미노이속사졸 44.2mg(1당량)을 디클로로메탄 10ml에 가하여 용해시켰다. 피리딘 0.13ml(3당량)를 서서히 가하고 5분간 교반시킨 후 톨루엔 중의 1.93M 포스겐 용액 0.41ml(1.5당량)을 서서히 적가한 다음 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료되면 물 10ml를 가하여 수층을 분리제거해낸 후, 유기층을 포화된 소금용액 10ml로 세척하고, 무수 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 유상의 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산 = 1:1)로 분리정제하여 표제 화합물(133mg, 수율 63%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) : δ 0.80(m,6H), 1.07(m,1H), 1.33(m,9H), 1.57(m,2H), 1.94(m,2H), 3.37(m,2H), 4.27(m,3H), 4.98(m,1H), 6.89(s,1H), 8.32(s,1H), 10.17(s,1H)
단계 2: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 이속사졸-3-일아미드 트리플로로아세트산염
상기 단계 1에서 얻은 화합물 50mg을 디클로로메탄 10ml에 가하여 녹인 후 트리플로로아세트산 1ml를 가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반시킨 후 감압 농축하여 용매를 제거한 다음 에틸에테르 10ml를 가하여 미백색의 고체로서 표제의 화합물(51.8mg, 수율 100%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) : δ 0.81(m,6H), 1.09(m,2H), 2.05(m,3H), 3.28(m,2H), 4.01(m,3H), 6.79(m,1H), 8.10(m,3H), 8.90(s,1H), 9.01(s,1H), 10.5(m,1H)
실시예 11: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (5-브로모-피리딘-2-일)-아미드 염산염의 제조
Figure 112004014933097-pat00044
단계 1: {1-[2-(5-브로모-피리딘-2-일카바모일)-피라졸리딘-1-카르보닐]-2-메틸-부틸}-카르밤산 t-부틸 에스테르
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 150mg과 2-아미노-5-브로모피리딘 91mg(1당량)을 디클로로메탄 10ml에 가하여 용해시켰다. 피리딘 0.13ml(3당량)를 서서히 가하고 5분간 교반시킨 후 톨루엔 중의 1.93M 포스겐 용액 0.41ml(1.5당량)을 서서히 적가한 다음 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료되면 물 10ml를 가하여 수층을 분리제거해낸 후, 유기층을 포화된 소금용액 10ml로 세척하고, 무수 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 유상의 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산 = 1:1)로 분리정제하여 표제 화합물(107mg, 수율 42%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) : δ 0.96(6H, m), 1.10(1H, m), 1.43(9H, s), 1.58(2H., m), 2.12(2H, m), 3.22(2H, m), 4.41(3H, m), 5.33(1H, m), 7.81(1H, m), 8.03(1H, m), 8.32(1H, s), 9.26(1H, s)
단계 2: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (5-브로모-피리딘-2-일)-아미드 염산염
상기 단계 1에서 얻은 화합물 50mg을 디클로로메탄 10ml에 가하여 녹인 후 디옥산중의 4M 염산 용액 1ml를 가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반시킨 후 감압 농축하여 용매를 제거한 다음 에틸에테르 10ml를 가하여 표제 화합물(45.3mg, 96%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) : δ 0.92(6H, m), 1.13(1H, m), 1.51(1H, m), 1.98(3H, m), 3.28(2H, m), 4.14(4H, m), 7.86(1H, d, J=10Hz), 8.02(1H, d, J=10Hz), 8.18(1H, s), 8.32(3H, m), 10.13(1H, s),
실시예 12: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (6-클로로-피리딘-2-일)-아미드 염산염의 제조
Figure 112004014933097-pat00045
단계 1: {1-[2-(6-클로로-피리딘-2-일카바모일)-피라졸리딘-1-카르보닐]-2-메틸-부틸}-카르밤산 t-부틸 에스테르
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 150mg과 2-아미노-6-클로로피리딘 67.6mg(1당량)을 디클로로메탄 10ml에 가하여 용해시켰다. 피리딘 0.13ml(3당량)를 서서히 가하고 5분간 교반시킨 후 톨루엔 중의 1.93M 포스겐 용액 0.41ml(1.5당량)을 서서히 적가한 다음 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료되면 물 10ml를 가하여 수층을 분리제거해낸 후, 유기층을 포화된 소금용액 10ml로 세척하고, 무수 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 유상의 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산 = 1:1)로 분리정제하여 표제 화합물(150mg, 수율 63%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) : δ 0.98(6H, m), 1.22(1H, m), 1.43(9H, s), 1.62(2H, m), 2.12(2H, m), 3.15(2H, m), 4.38(3H, m), 5.01(1H, m), 7.68(1H, m), 8.07(1H, m), 8.28(1H, m), 9.25(1H, s),
단계 2: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (6-클로로- 피리딘-2-일)-아미드 염산염
상기 단계 1에서 얻은 화합물 50mg을 디클로로메탄 10ml에 가하여 녹인 후 디옥산중의 4M 염산 용액 1ml를 가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반시킨 후 감압 농축하여 용매를 제거한 다음 에틸에테르 10ml를 가하여 미백색의 고체로서 표제의 화합물(47mg, 수율 100%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) : δ 0.89(6H, m), 1.13(1H, m), 1.57(1H, m), 2.02(3H, m), 3.18(2H, m), 3.94(4H, m), 7.91(2H, s), 8.06(4H, m), 10.15(1H, s)
실시예 13: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아미드 염산염
Figure 112004014933097-pat00046
단계 1: {2-메틸-1-[2-(6-메틸-피리딘-2-일카바모일)-피라졸리딘-1-카르보닐]-부틸}-카르밤산 t-부틸 에스테르
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 150mg과 2-아미노-6-메틸피리딘 56.8mg(1당량)을 디클로로메탄 10ml에 가하여 용해시켰다. 피리딘 0.13ml(3당량)를 서서히 가하고 5분간 교반시킨 후 톨루엔 중의 1.93M 포스겐 용액 0.41ml(1.5당량)을 서서히 적가한 다음 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료되면 물 10ml를 가하여 수층을 분리제거해낸 후, 유기층을 포화된 소금용액 10ml로 세척하고, 무수 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 유상의 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산 = 1:1)로 분리정제하여 표제 화합물(146mg, 수율 66%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) : δ 0.80(m,6H), 1.07(m,1H), 1.33(m,9H), 1.57(m,2H), 1.94(m,2H), 2.33(s,3H), 3.37(m,2H), 4.27(m,3H), 5.02(m,1H), 6.71(d,1H), 7.25(t,1H), 7.59(d,1H), 8.12(s,1H), 9.17(s,1H)
단계 2: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아미드 염산염
상기 단계 1에서 얻은 50mg을 디클로로메탄 10ml에 가하여 녹인 후 디옥산중의 4M 염산 용액 1ml를 가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반시킨 후 감압 농축하여 용매를 제거한 다음 에틸에테르 10ml를 가하여 미백색의 고체로서 표제의 화합물(47mg, 수율 100%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) : δ 0.89(m,6H), 1.13(m,1H), 1.57(m,1H), 2.02(m,3H), 2.50(s,3H), 3.18(m,2H), 3.94(m,4H), 7.01(m,1H), 7.78(m,2H), 8.06(m,4H), 10.15(s,1H)
실시예 14: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (4,6-디 메틸-피리딘-2-일)-아미드 염산염의 제조
Figure 112004014933097-pat00047
단계 1: {1-[2-(4,6-디메틸-피리딘-2-일카바모일)-피라졸리딘-1-카르보닐]-2-메틸-부틸}-카르밤산 t-부틸 에스테르
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 150mg과 2-아미노-4,6-디메틸피리딘 64.2mg(1당량)을 디클로로메탄 10ml에 가하여 용해시켰다. 피리딘 0.13ml(3당량)를 서서히 가하고 5분간 교반시킨 후 톨루엔 중의 1.93M 포스겐 용액 0.41ml(1.5당량)을 서서히 적가한 다음 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료되면 물 10ml를 가하여 수층을 분리제거해낸 후, 유기층을 포화된 소금용액 10ml로 세척하고, 무수 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 유상의 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산 = 1:1)로 분리정제하여 표제 화합물(132mg, 수율 58%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) : δ 0.80(m,6H), 1.07(m,1H), 1.33(m,9H), 1.57(m,2H), 1.94(m,2H), 2.02(s,3H), 2.32(s,3H), 3.37(m,2H), 4.27(m,3H), 5.02(m,1H), 6.29(s,1H), 7.52(s,1H), 8.12(s,1H), 8.82(s,1H)
단계 2: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (4,6-디메 틸-피리딘-2-일)-아미드 염산염
상기 단계 1에서 얻은 화합물 50mg을 디클로로메탄 10ml에 가하여 녹인 후 디옥산중의 4M 염산 용액 1ml를 가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반시킨 후 감압 농축하여 용매를 제거한 다음 에틸에테르 10ml를 가하여 미백색의 고체로서 표제의 화합물(44.5mg, 수율 95%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) : δ 0.89(m,6H), 1.13(m,1H), 1.62(m,1H), 2.01(m,3H), 2.23(s,3H), 2.54(s,3H), 3.18(m,2H), 3.94(m,4H), 6.89(m,1H), 7.54(m,1H), 8.06(m,4H), 10.15(s,1H)
실시예 15: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 피리딘-3-일아미드 염산염의 제조
Figure 112004014933097-pat00048
단계 1: {2-메틸-1-[2-(피리딘-3-일카바모일)-피라졸리딘-1-카르보닐]-부틸}-카르밤산 t-부틸 에스테르
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 150mg과 3-아미노피리딘 49.5mg(1당량)을 디클로로메탄 10ml에 가하여 용해시켰다. 피리딘 0.13ml(3당량)를 서서히 가하고 5 분간 교반시킨 후 톨루엔 중의 1.93M 포스겐 용액 0.41ml(1.5당량)을 서서히 적가한 다음 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료되면 물 10ml를 가하여 수층을 분리제거해낸 후, 유기층을 포화된 소금용액 10ml로 세척하고, 무수 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 유상의 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산 = 1:1)로 분리정제하여 표제 화합물(138mg, 수율 65%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) : δ 0.99(6H, m), 1.23(1H, m), 1.50(9H, s), 1.68(1H, m), 2.10(2H, m), 3.00(1H, m), 3.22(1H, m), 4.32(1H, m), 4.46(1H, m), 4.59(1H, m), 5.02(1H, d, J=7Hz), 7.30(1H, m), 8.27(1H., m), 8.33(1H, m), 8.91(1H, s), 9.51(1H, s),
단계 2: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 피리딘-3-일아미드 염산염
상기 단계 1에서 얻은 화합물 50mg을 디클로로메탄 10ml에 가하여 녹인 후 디옥산중의 4M 염산 용액 1ml를 가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반시킨 후 감압 농축하여 용매를 제거한 다음 에틸에테르 10ml를 가하여 미백색의 고체로서 표제의 화합물(46.6mg, 수율 100%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) : δ 0.92(6H, m), 1.18(1H, m), 1.52(1H, m), 1.92(3H, m), 3.25(2H, m), 4.26(4H, m), 7.83(1H, s), 8.35(5H, m), 9.15(1H, s), 10.32(1H, s)
실시예 16: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 피리딘-2-일아미드 염산염의 제조
Figure 112004014933097-pat00049
단계 1: {2-메틸-1-[2-(피리딘-2-일카바모일)-피라졸리딘-1-카르보닐]부틸}-카르밤산 t-부틸 에스테르
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 150mg과 2-아미노피리딘 49.5mg(1당량)을 디클로로메탄 10ml에 가하여 용해시켰다. 피리딘 0.13ml(3당량)를 서서히 가하고 5분간 교반시킨 후 톨루엔 중의 1.93M 포스겐 용액 0.41ml(1.5당량)을 서서히 적가한 다음 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료되면 물 10ml를 가하여 수층을 분리제거해낸 후, 유기층을 포화된 소금용액 10ml로 세척하고, 무수 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 유상의 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산 = 1:1)로 분리정제하여 표제 화합물(138mg, 수율 65%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) : δ 0.93(6H, m), 1.04(1H, m), 1.37(9H, s), 1.53(1H, m), 1.72(1H, m), 2.04(2H, m), 2.89(2H, m), 4.59(3H, m), 4.98(1H, m), 6.98(1H, m), 7.69(1H, m), 8.04(1H, m), 8.23(1H, m), 9.01(1H, s),
단계 2: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 피리딘-2-일아미드 염산염
상기 단계 1에서 얻은 화합물 50mg을 디클로로메탄 10ml에 가하여 녹인 후 디옥산중의 4M 염산 용액 1ml를 가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반시킨 후 감압 농축하여 용매를 제거한 다음 에틸에테르 10ml를 가하여 미백색의 고체로서 표제의 화합물(46.6mg, 수율 100%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) : δ 0.89(6H, m), 1.16(1H, m), 1.42(1H, m), 1.90(3H, m), 3.32(2H, m), 3.97(4H, m), 7.22(1H, s), 7.93(2H, m), 8.13(1H, m), 8.37(2H, m), 10.26(1H, s)
실시예 17: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (4-메틸-피리딘-2-일)-아미드 염산염의 제조
Figure 112004014933097-pat00050
단계 1: {2-메틸-1-[2-(4-메틸-피리딘-2-일카바모일)-피라졸리딘-1-카르보닐]-부틸}-카르밤산 t-부틸 에스테르
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 150mg과 2-아미노-4-메틸피리딘 56.8mg(1당 량)을 디클로로메탄 10ml에 가하여 용해시켰다. 피리딘 0.13ml(3당량)를 서서히 가하고 5분간 교반시킨 후 톨루엔 중의 1.93M 포스겐 용액 0.41ml(1.5당량)을 서서히 적가한 다음 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료되면 물 10ml를 가하여 수층을 분리제거해낸 후, 유기층을 포화된 소금용액 10ml로 세척하고, 무수 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 유상의 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산 = 1:1)로 분리정제하여 표제 화합물(146mg, 수율 66%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) : δ 0.80(m,6H), 1.07(m,1H), 1.33(m,9H), 1.57(m,2H), 1.94(m,2H), 2.34(s,3H), 3.37(m,2H), 4.27(m,3H), 5.02(m,1H), 6.82(d,1H), 7.78(t,1H), 8.03(d,1H), 8.32(s,1H), 8.97(s,1H)
단계 2: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (4-메틸-피리딘-2-일)-아미드 염산염
상기 단계 1에서 얻은 화합물 50mg을 디클로로메탄 10ml에 가하여 녹인 후 디옥산중의 4M 염산 용액 1ml를 가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반시킨 후 감압 농축하여 용매를 제거한 다음 에틸에테르 10ml를 가하여 미백색의 고체로서 표제의 화합물(46.6mg, 수율 98%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) : δ 0.87(m,6H), 1.21(m,1H), 1.57(m,1H), 2.02(m,3H), 2.32(s,3H), 3.18(m,2H), 3.94(m,4H), 7.01(m,1H), 7.78(m,2H), 8.23(m,4H), 10.02(s,1H)
실시예 18: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타모일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (6-클로로-피리딘-3-일)-아미드 염산염의 제조
Figure 112004014933097-pat00051
단계 1: {1-[2-(6-클로로-피리딘-3-일카바모일)-피라졸리딘-1-카르보닐]-2-메틸-부틸}-카르밤산 t-부틸 에스테르
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 150mg과 3-아미노-6-클로로피리딘 67.6mg(1당량)을 디클로로메탄 10ml에 가하여 용해시켰다. 피리딘 0.13ml(3당량)를 서서히 가하고 5분간 교반시킨 후 톨루엔 중의 1.93M 포스겐 용액 0.41ml(1.5당량)을 서서히 적가한 다음 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료되면 물 10ml를 가하여 수층을 분리제거해낸 후, 유기층을 포화된 소금용액 10ml로 세척하고, 무수 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 유상의 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산 = 1:1)로 분리정제하여 표제 화합물(106mg, 수율 46%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) : δ 0.80(m,6H), 1.07(m,1H), 1.33(m,9H), 1.57(m,2H), 1.94(m,2H), 2.34(s,3H), 3.37(m,2H), 4.27(m,3H), 5.02(m,1H), 6.82(s,1H), 7.83(m,2H), 8.32(s,1H), 8.97(s,1H)
단계 2: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타모일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (6-클로로-피리딘-3-일)-아미드 염산염
상기 단계 1에서 얻은 화합물 50mg을 디클로로메탄 10ml에 가하여 녹인 후 디옥산중의 4M 염산 용액 1ml를 가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반시킨 후 감압 농축하여 용매를 제거한 다음 에틸에테르 10ml를 가하여 미백색의 고체로서 표제의 화합물(44mg, 수율 94%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) : δ 0.87(m,6H), 1.21(m,1H), 1.57(m,1H), 2.02(m,3H), 2.32(s,3H), 3.18(m,2H), 3.94(m,4H), 7.01(m,1H), 7.81(m,4H), 10.02(s,1H)
실시예 19: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타모일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (5-트리플로로메틸-이속사졸-3-일)-아미드 트리플로로아세트산염의 제조
Figure 112004014933097-pat00052
단계 1: {2-메틸-2-[2-(5-드리플로로메틸-이속사졸-3-일카바모일)-피라졸리딘-1-카보닐]-부틸}-카르밤산 t-부틸에스테르
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 150mg과 3-아미노-6-클로로피리딘 67.6mg(1 당량)을 디클로로메탄 10ml에 가하여 용해시켰다. 피리딘 0.13ml(3당량)를 서서히 가하고 5분간 교반시킨 후 톨루엔 중의 1.93M 포스겐 용액 0.41ml(1.5당량)을 서서히 적가한 다음 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료되면 물 10ml를 가하여 수층을 분리제거해낸 후, 유기층을 포화된 소금용액 10ml로 세척하고, 무수 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 유상의 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산 = 1:1)로 분리정제하여 표제 화합물(106mg, 수율 46%)을 얻었다.
H NMR(CDCl3, 400 MHz) : δ 0.80(m,6H), 1.07(m,1H), 1.33(m,9H), 1.57(m,2H), 1.94(m,2H), 3.37(m,2H), 4.27(m,3H), 4.98(m,1H), 6.61(s,1H), 8.99(s,1H), 10.17(s,1H)
단계 2: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타모일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (5-트리플로로메틸-이속사졸-3-일)-아미드 트리플로로아세트산염
상기 단계 1에서 얻은 화합물 50mg을 디클로로메탄 10ml에 가하여 녹인 후 트리플로로아세트산 1ml를 가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반시킨 후 감압 농축하여 용매를 제거한 다음 에틸에테르 10ml를 가하여 미백색의 고체로서 표제의 화합물(49mg, 수율 95%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) : δ 0.89(m,6H), 1.09(m,1H), 1.35(m,1H), 1.87(m,2H), 2.05(m,2H), 3.15(m,2H), 6.53(s,1H), 8.10(m,3H), 10.4(s,1H)
실시예 20: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 피리미 딘-2-일아미드 염산염의 제조
Figure 112004014933097-pat00053
단계 1: {2-메틸-1-[2-(피리미딘-2-일카바모일)-피라졸리딘-1-카르보닐]-부틸}카르밤산 t-부틸에스테르
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 150mg과 2-아미노피리미딘 83.3mg을 디클로로메탄 10ml에 녹인 후 피리딘 0.13ml을 가하였다. 톨루엔 중의 1.3M 포스겐 용액 2.5ml을 천천히 가하고 실온에서 4시간 교반시켰다. 반응이 완료되면 디클로로메탄 및 암모니아수를 가하고 교반시켜 수층을 분리제거하고, 유기층을 포화된 소금용액으로 세척하고, 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 유상의 화합물을 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄)로 분리정제하여 표제 화합물(220mg, 61%)을 얻었다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) : δ 9.78(br, 1H), 8.61(m, 2H), 6.97(m, 1H), 4.98(br, 1H), 4.53(br, 2H), 4.28(br, 1H), 3.50(br, 1H), 3.02(br, 1H), 2.10(br, 2H), 1.63(br, 1H), 1.29(br, 9H), 1.16(br, 2H), 0.90(m, 6H)
단계 2: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 피리미딘- 2-일아미드 염산염
상기 단계 1에서 얻은 화합물 100mg을 넣고 에틸아세테이트 10ml에 녹인 후, 1,4-디옥산중의 4M 염산 용액 5ml을 가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반시킨 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 생성물에 에틸에테르를 가하여 결정화하여 표제 화합물(90mg, 수율 100%)을 얻었다.
1H NMR(200MHz, MeOH-d4) : δ 8.92(br, 2H), 7.55(br, 1H), 4.48(m, 1H), 4.20(br, 2h), 3.60(br, 1H), 2.92(br, 1H), 2.48(br, 1H), 2.07(br, 2H), 1.71(br, 3H), 1.37(br, 2H), 1.04(m, 6H)
실시예 21: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (3-니트로-피리딘-2-일)아미드 염산염의 제조
Figure 112004014933097-pat00054
단계 1: {2-메틸-1-[2-(니트로-피리딘-2-일-카바모일)-피라졸리딘-1-카르보닐]-부틸}카르밤산 t-부틸에스테르
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 300mg과 2-아미노-3-니트로피리딘 146mg을 디클로로메탄 10ml에 녹인 후 피리딘 249mg을 가하였다. 톨루엔 중의 1.3M 포스겐 용액 1.2ml을 천천히 가하고 실온에서 5시간 교반시켰다. 반응이 완료되면 디클로 로메탄 및 암모니아수를 가하고 교반시켜 수층을 분리제거하고, 유기층을 포화된 소금용액으로 세척하고, 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 유상의 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산 = 1:1)로 분리정제하여 표제 화합물(142mg, 31%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz,CDCl3) : δ 8.76∼8.39(m, 2H), 7.28∼7.21(m, 1H), 4.11∼3.93(m, 1H), 3.73∼3.25(m, 2H), 3.21∼2.91(m, 2H), 2.08∼2.04(m, 2H), 1.78∼1.73(m, 1H), 1.42(s, 9H), 1.28∼1.16(m, 2H), 0.98∼0.82(m, 6H)
단계 2: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (3-니트로-피리딘-2-일)아미드 염산염
상기 단계 1에서 얻은 화합물 50mg을 넣고 에틸아세테이트 5ml에 녹인 후, 1,4-디옥산중의 4M 염산 용액 5ml를 가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반시킨 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 생성물에 에틸에테르를 가하여 결정화하여 표제 화합물(40mg, 수율 100%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz,CDCl3) : δ 8.38-8.01 (m, 3H), 4.28 (brs, 1H), 4.18-4.09 (m, 1H), 2.90-2.76 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 3H), 1.41-1.20 (m, 3H), 0.94-0.82 (m, 6H)
실시예 22: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)피라졸리딘-1-카르복실산 (4-클로 로-6-메틸-피리미딘-2-일)아미드 염산염의 제조
Figure 112004014933097-pat00055
단계 1: {1-[2-(4-클로로-6-메틸-피리미딘-2-일-카바모일)-피라졸리딘-1-카르보닐]-2-메틸-부틸}-카르밤산 t-부틸에스테르
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 250mg과 4-클로로-6-메틸-피리미딘-2-일아민 125.8mg을 디클로로메탄 10ml에 녹인 후 피리딘 0.26ml를 가하였다. 톨루엔 중의 1.3M 포스겐 용액 2.5ml를 천천히 가하고 실온에서 4시간 교반시켰다. 반응이 완료되면 디클로로메탄 및 암모니아수를 가하고 교반시켜 수층을 분리제거하고, 유기층을 포화된 소금용액으로 세척하고, 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 유상의 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트)로 분리정제하여 표제 화합물(130mg, 32%)을 얻었다.
1H NMR(200MHz, CDCl3) : δ 7.27(m, 1H), 6.90(m, 1H), 5.00(br, 1H), 4.45(br, 1h), 4.24(br, 1H), 3.52(br, 1H), 3.02(br, 1H), 2.48(br, 3H), 2.10(br, 2H), 1.63(br, 1H), 1.43(br, 9H), 1.22(br, 2H), 0.91(m, 6H)
단계 2: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)피라졸리딘-1-카르복실산 (4-클로로- 6-메틸-피리미딘-2-일)아미드 염산염
상기 단계 1에서 얻은 화합물 100mg을 넣고 에틸아세테이트 10ml에 녹인 후, 1,4-디옥산중의 4M 염산 용액 5ml을 가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반시킨 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 생성물에 에틸에테르를 가하여 결정화하여 표제 화합물(90mg, 수율 100%)을 얻었다.
1H NMR(200MHz, MeOH-d4) : δ 7.00(m, 1h), 4.93(br, 1H), 4.29(br, 2h), 4.08(br, 1H), 3.66(br, 1H), 3.29(br, 1H), 2.46(br, 3H), 2.08(br, 2H), 1.62(br, 3H), 1.20(br, 2H), 1,02(m, 6H)
실시예 23: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산(1H-인돌-6-일)아미드 염산염의 제조
Figure 112004014933097-pat00056
단계 1: {1-[2-(1H-인돌-6-일카바모일)피라졸리딘-1-카르보닐]-2-메틸-부틸}카르밤산 t-부틸에스테르
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 250mg과 5-아미노인돌 115.8mg을 디클로로메 탄 10ml에 녹인 후 피리딘 0.26ml을 가하였다. 톨루엔 중의 1.3M 포스겐 용액 2.5ml을 천천히 가하고 실온에서 4시간 교반시켰다. 반응이 완료되면 디클로로메탄 및 암모니아수를 가하고 교반시켜 수층을 분리제거하고, 유기층을 포화된 소금용액으로 세척하고, 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 유상의 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트)로 분리정제하여 표제 화합물(110mg, 28%)을 얻었다.
1H NMR(200MHz, CDCl3,) : δ 9.31(br, 1H), 8.18(br, 1H), 8.01(br, 1H), 7.50(m, 1H), 7.26(d, J=10Hz, 1H), 7.16(m, 1H), 6.46(br, 1H), 4.98(m, 1H), 4.50(br, 2H), 4.21(br, 1H), 3.24(br, 1H), 2.90(br, 1H), 2.05(m, 2H), 1.63(br, 1H), 1.44(br, 9H), 1.26(m, 2H), 0.97(m, 6H)
단계 2: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산(1H-인돌-6-일)아미드 염산염
상기 단계 1에서 얻은 화합물 50mg을 넣고 에틸아세테이트 10ml에 녹인 후, 1,4-디옥산중의 4M 염산 용액 5ml를 가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반시킨 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 생성물에 에틸에테르를 가하여 결정화하여 표제 화합물(80mg, 수율 100%)을 얻었다.
1H NMR(200MHz, MeOH-d4) : δ 7.00(m, 1h), 4.93(br, 1H), 4.29(br, 2h), 4.08(br, 1H), 3.66(br, 1H), 3.29(br, 1H), 2.46(br, 3H), 2.08(br, 2H), 1.62(br, 3H), 1.20(br, 2H), 1,02(m, 6H)
실시예 24: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (3,5-디클로로-피리딘-2-일)-아미드 염산염의 제조
Figure 112004014933097-pat00057
단계 1: {1-[2-(3,5-디클로로-피리딘-2-일-카바모일)-피라졸리딘-1-카르보닐]-2-메틸-부틸}카르밤산 t-부틸에스테르
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 250mg과 2-아미노-3,5-디클로로피리딘 142.8mg을 디클로로메탄 10ml에 녹인 후 피리딘 0.26ml을 가하였다. 톨루엔 중의 1.3M 포스겐 용액 2.5ml을 천천히 가하고 실온에서 4시간 교반시켰다. 반응이 완료되면 디클로로메탄 및 암모니아수를 가하고 교반시켜 수층을 분리제거하고, 유기층을 포화된 소금용액으로 세척하고, 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 유상의 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트)로 분리정제하여 표제 화합물(120mg, 28%)을 얻었다.
1H NMR(200MHz, CDCl3) : δ 9.85(br, 1H), 8.31(m, 1H), 7.70(m, 1H), 5.04(br, 1H), 4.44(br, 2H), 4.24(br, 1H), 3.25(br, 1H), 2.95(br, 1H), 2.13(m, 2H), 1.63(br, 1H), 1.39(br, 9H), 1.19(br, 2H), 0.91(br, 6H)
단계 2: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (3,5-디클로로-피리딘-2-일)-아미드 염산염의 합성
상기 단계 1에서 얻은 화합물 60mg을 넣고 에틸아세테이트 10ml에 녹인 후, 1,4-디옥산중의 4M 염산 용액 5ml을 가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반시킨 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 생성물에 에틸에테르를 가하여 결정화하여 표제 화합물(60mg, 수율 100%)을 얻었다.
1H NMR(200MHz, MeOH-d4) : δ 8.31(m, 1H), 8.07(m, 1H), 4.91(br, 1H), 4.35(br, 2H), 3.95(br, 1H), 3.67(br, 1H), 3.33(br, 1H), 2.12(br, 2H), 1.63(br, 3H), 1.31(br, 2H), 1.09(m, 6H)
실시예 25: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (4-메톡시-벤조티아졸-2-일)아미드 염산염의 제조
Figure 112004014933097-pat00058
단계 1: {1-[2-(4-메톡시-벤조티아졸-2-일카바모일)-피라졸리딘-1-카르보닐]-2-메틸-부틸} 카르밤산 t-부틸에스테르
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 250mg과 2-아미노-4-메톡시벤조티아졸 180.2mg을 디클로로메탄 10ml에 녹인 후 피리딘 0.26ml을 가하였다. 톨루엔 중의 1.3M 포스겐 용액 2.5ml을 천천히 가하고 실온에서 4시간 교반시켰다. 반응이 완료되면 디클로로메탄 및 암모니아수를 가하고 교반시켜 수층을 분리제거하고, 유기층을 포화된 소금용액으로 세척하고, 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 유상의 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트)로 분리정제하여 표제 화합물(160mg, 37%)을 얻었다.
1H NMR(200MHz, CDCl3) : δ 7.38(d, J=8Hz, 1H), 7.26(m, 1H), 6.86(d, J=8Hz, 1H), 4.99(br, 1H), 4.50(br, 2H), 4.13(m, 1H), 3.97(br, 3H), 3.13(br, 2H), 2.11(m, 2H), 1.63(br, 1H), 1.43(br, 9H), 1.25(m, 2H), 0.90(m, 6H); EI-MS m/z(상대강도) 285(0.1), 85(14), 71(100), 57(22)
단계 2: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (4-메톡시-벤조티아졸-2-일)아미드 염산염
상기 단계 1에서 얻은 화합물 60mg을 넣고 에틸아세테이트 10ml에 녹인 후, 1,4-디옥산중의 4M 염산 용액 5ml을 가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반시킨 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 생성물에 에틸에테르를 가하여 결정화하여 표제 화합물(60mg, 수율 100%)을 얻었다.
1H NMR(200MHz, MeOH-d4) : δ 7.32(br, 2H), 7.09(m, 1H), 4.90(br, 1H), 4.59(br, 2H), 4.20(br, 1H), 4.01(br, 3H), 3.41(br, 1H), 3.30(br, 1H), 2.18(br, 2H), 1.59(br, 3H), 1.29(br, 2H), 1.01(m, 6H)
실시예 26: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (1H-벤조이미다졸-2-일)아미드 염산염의 제조
Figure 112004014933097-pat00059
단계 1: {1-[2-(1H-벤조이미다졸-2-일카바모일)-피라졸리딘-1-카르보닐]-2-메틸-부틸}카르밤산 t-부틸에스테르
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 150mg과 2-아미노벤즈이미다졸 69.9mg을 디클로로메탄 10ml에 녹인 후 피리딘 0.13ml을 가하였다. 톨루엔 중의 1.3M 포스겐 용액 1.5ml을 천천히 가하고 실온에서 4시간 교반시켰다. 반응이 완료되면 디클로로메탄 및 암모니아수를 가하고 교반시켜 수층을 분리제거하고, 유기층을 포화된 소금용액으로 세척하고, 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 유상의 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트)로 분리정제하여 표제 화합물(35mg, 10%)을 얻었다.
1H NMR(200MHz, CDCl3) : δ 7.98(br, 1H), 7.65(br, 1H), 7.23(br, 2H), 5.05(br, 1H), 4.25(br, 3H), 3.70(br, 2H), 2.19(br, 2H), 1.60(br, 1H), 1.50(br, 9H), 1.24(2H), 0.85(br, 6H)
단계 2: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (1H-벤조이미다졸-2-일)아미드 염산염
상기 단계 1에서 얻은 화합물 30mg을 넣고 에틸아세테이트 10ml에 녹인 후, 1,4-디옥산중의 4M 염산 용액 5ml을 가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반시킨 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 생성물에 에틸에테르를 가하여 결정화하여 표제 화합물(25mg, 수율 100%)을 얻었다.
1H NMR(200MHz, MeOH-d4) : δ 7.91(m, 1H), 7.66(m, 1H), 7.42(m, 1H), 7.24(m, 1H), 4.90(br, 1H), 4.20(br, 3H), 3.31(br, 2H), 2.14(br, 2H), 1.55(br, 3H), 1.31(br, 2H), 1.05(m, 6H)
실시예 27: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (6-메톡시-벤조티아졸-2-일)아미드 염산염의 제조
Figure 112004014933097-pat00060
단계 1: {1-[2-(6-메톡시-벤조티아졸-2-일카바모일)-피라졸리딘-1-카르보닐]-2-메틸-부틸}카르밤산 t-부틸에스테르
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 150mg과 2-아미노-6-메톡시벤조티아졸 94.7mg을 디클로로메탄 10ml에 녹인 후 피리딘 0.13ml을 가하였다. 톨루엔 중의 1.3M 포스겐 용액 1.5ml을 천천히 가하고 실온에서 4시간 교반시켰다. 반응이 완료되면 디클로로메탄 및 암모니아수를 가하고 교반시켜 수층을 분리제거하고, 유기층을 포화된 소금용액으로 세척하고, 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 유상의 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트)로 분리정제하여 표제 화합물(60mg, 23%)을 얻었다.
1H NMR(200MHz, CDCl3) : δ 7.80(d, J=8.8Hz, 1H), 7.33(m, 1H), 7.08(m, 1H), 5.42(br, 1H), 4.70(br, 2H), 4.13(m, 1H), 3.89(m, 3H), 3.60(m, 2H), 2.20(m, 2H), 1.84(m, 1H), 1.43(br, 9H), 1.25(m, 2H), 0.94(m, 6H)]
단계 2: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (6-메톡시-벤조티아졸-2-일)아미드 염산염
상기 단계 1에서 얻은 화합물 30mg을 넣고 에틸아세테이트 10ml에 녹인 후, 1,4-디옥산중의 4M 염산 용액 5ml을 가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반시킨 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 생성물에 에틸에테르를 가하여 결정화하여 표제 화합물(25mg, 수율 100%)을 얻었다.
1H NMR(200MHz, MeOH-d4) : δ 7.85(d, J=9.0Hz, 1H), 7.57(d, J=2.6Hz, 1H), 7.17(dd, 1H), 5.50(d, 1H), 4.40(t, 1H), 4.10(t, 2H), 3.89(s, 3H), 3.69(m, 3H), 2.30(m, 2H), 1.68(br, 3H), 1.28(br, 2H), 1.08(m, 6H)
실시예 28: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (6-메톡시-피리딘-3-일)아미드 염산염의 제조
Figure 112004014933097-pat00061
단계 1: {1-[2-(6-메톡시-피리딘-3닐카바모일)피라졸리딘-1-카르보닐]-2-메틸부틸}카르밤산 t-부틸에스테르
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 150mg과 5-아미노-2-메톡시피리딘 65 mg을 디클로로메탄 10ml에 녹인 후 피리딘 126mg을 가하였다. 톨루엔 중의 1.3M 포스겐 용액 0.5ml을 천천히 가하고 실온에서 15시간 교반시켰다. 반응이 완료되면 디클로로메탄 및 암모니아수를 가하고 교반시켜 수층을 분리제거하고, 유기층을 포화된 소금용액으로 세척하고, 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 유상의 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산 = 1:2)로 분리정제하여 표제 화합물(10mg, 4%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 8.46 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.51-4.21 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.23-3.18 (m, 1H), 2.84-2.81 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.31-1.12 (m, 2H), 0.97-0.88 (m, 6H); 질량스펙트럼 m/e (상대강도) 285 (7) 222 (18) 151 (19) 72 (100) 57 (56).
단계 2: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (6-메톡시-피리딘-3-일)아미드 염산염
상기 단계 1에서 얻은 화합물 10mg을 넣고 에틸아세테이트 5ml에 녹인 후, 1,4-디옥산중의 4M 염산 용액 5ml을 가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반시킨 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 생성물에 에틸에테르를 가하여 결정화하여 표제 화합물(7.2mg, 77%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ 9.52 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.20-3.99 (m, 3H), 3.25-3.20 (m, 2H), 2.11-1.80 (m, 2H), 1.43-1.42 (m, 3H), 0.94-0.86 (m, 6H)
실시예 29: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (4-메틸-3-니트로-피리딘-2-일)아미드 염산염의 제조
Figure 112004014933097-pat00062
단계 1: {2-메틸-1-[2-(4-메틸-3-니트로-피리딘-2-일-카바모일)-피라졸리딘- 1-카르보닐]-부틸}카르밤산 t-부틸 에스테르
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 300mg과 2-아미노-4-메틸-3-니트로피리딘 161mg을 디클로로메탄 10ml에 녹인 후 피리딘 249mg을 가하였다. 톨루엔 중의 1.3M 포스겐 용액 2.8ml을 천천히 가하고 실온에서 4시간 교반시켰다. 반응이 완료되면 디클로로메탄 및 암모니아수를 가하고 교반시켜 수층을 분리제거하고, 유기층을 포화된 소금용액으로 세척하고, 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 유상의 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산 = 1:1)로 분리정제하여 표제 화합물(220mg, 46%)을 얻었다
1H NMR (200 MHz,CDCl3) : δ 8.42(d, J=5.09, 1H), 7.05(d, J=9.56, 1H), 5.11∼4.92(m, 1H), 4.09∼3.92(m, 1H), 3.73∼3.34(m, 2H), 3.18∼2.83(m, 1H), 2.53(s, 3H), 2.23∼1.97(m, 2H), 1.83∼1.43(m, 1H), 1.42(s, 9H), 1.30∼1.17(m, 2H), 1.11∼0.77(m, 6H)
단계 2: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (4-메틸-3-니트로-피리딘-2-일)아미드 염산염
상기 단계 1에서 얻은 화합물 50mg을 넣고 에틸아세테이트 10ml에 녹인 후, 1,4-디옥산중의 4M 염산 용액 5ml을 가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반시킨 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 생성물에 에틸에테르를 가하여 결정화하여 표제 화합물(39mg, 수율 90%)을 얻었다. 1H NMR (200 MHz,DMSO-d6) : δ 8.43 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.27 (brs, 1H), 2.90-2.76 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.15-1.89 (m, 3H), 1.41-1.22 (m, 1H), 0.94-0.82 (m, 6H)
실시예 30: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (4-메톡시-6-메틸-피리미딘-2-일)아미드 염산염의 제조
Figure 112004014933097-pat00063
단계 1: {1-[2-(4-메톡시-6-메틸-피리미딘-2-일카바모일)-피라졸리딘-1-카르보닐]-2-메틸-부틸}-카르밤산 t-부틸 에스테르
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 200mg과 2-아미노-4-메톡시-6-메틸피리미딘 98mg을 디클로로메탄 10ml에 녹인 후 피리딘 166mg을 가하였다. 톨루엔 중의 1.3M 포스겐 용액 0.8ml을 천천히 가하고 실온에서 4시간 교반시켰다. 반응이 완료되면 디클로로메탄 및 암모니아수를 가하고 교반시켜 수층을 분리제거하고, 유기층을 포화된 소금용액으로 세척하고, 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 유상의 화합물을 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 분리정제하여 표제 화합물(123mg, 39%)을 얻었다
1H NMR (200 MHz,CDCl3) : δ 7.38∼7.10(m, 1H), 5.13∼4.83(m, 1H), 4.94(s, 3H), 3.62∼3.38(m, 2H), 3.15∼2.83(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.17∼2.01(m, 2H), 1.83∼1.53(m, 1H), 1.38(s, 9H), 1.21∼1.12(m, 2H), 0.90∼0.81(m, 6H)
단계 2: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (4-메톡시- 6-메틸-피리미딘-2-일)아미드 염산염
상기 단계 1에서 얻은 화합물 20mg을 넣고 에틸아세테이트 10ml에 녹인 후, 1,4-디옥산중의 4M 염산 용액 5ml을 가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반시킨 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 생성물에 에틸에테르를 가하여 결정화하여 표제 화합물(15mg, 수율 98%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz,DMSO-d6) : δ 8.23∼8.05(m, 1H), 4.43∼4.23(m, 1H), 3.96(s, 3H), 3.55∼3.18(m, 2H), 2.99∼2.63(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.18∼1.87(m, 2H), 1.59∼1.20(m, 3H), 1.08∼0.84(m, 6H)
실시예 31: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (5-브로모-3-니트로-피리딘-2-일)아미드 염산염의 제조
Figure 112004014933097-pat00064
단계 1: {1-[2-(5-브로모-3-니트로-피리딘-2-일카바모일)-피라졸리딘-1-카르보닐]-2-메틸-부틸}-카르밤산 t-부틸 에스테르
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 200mg과 2-아미노-5-브로모-3-니트로피리딘 153mg을 디클로로메탄 10ml에 녹인 후 피리딘 166mg을 가하였다. 톨루엔 중의 1.3M 포스겐 용액 0.8ml을 천천히 가하고 실온에서 4시간 교반시켰다. 반응이 완 료되면 디클로로메탄 및 암모니아수를 가하고 교반시켜 수층을 분리제거하고, 유기층을 포화된 소금용액으로 세척하고, 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 유상의 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산 = 1:5)로 분리정제하여 표제 화합물(23mg, 6%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz,CDCl3) : δ 8.93∼8.61(m, 1H), 6.98(s, 1H), 5.13∼4.85(m, 1H), 4.12∼3.53(m, 2H), 3.15∼2.83(m, 2H), 2.23∼1.91(m, 2H), 1.83∼1.65(m, 1H), 1.41(s, 9H), 1.23∼1.15(m, 2H), 0.96∼0.87(m, 6H)
단계 2: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (5-브로모-3-니트로-피리딘-2-일)아미드 염산염
상기 단계 1에서 얻은 화합물 23mg을 넣고 에틸아세테이트 10ml에 녹인 후, 1,4-디옥산중의 4M 염산 용액 5ml을 가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반시킨 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 생성물에 에틸에테르를 가하여 결정화하여 표제 화합물(5mg, 25%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz,CDCl3) : δ 8.90∼8.49(m, 1H), 6.92(s, 1H), 5.13∼4.94(m, 1H), 4.18-4.09 (m, 1H), 2.90-2.76 (m, 2H), 2.18∼1.87(m, 2H), 1.59∼1.20(m, 3H), 1.08∼0.84(m, 6H)
실시예 32: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (3,4-디메틸-이속사졸-5-일)아미드 염산염의 제조
Figure 112004014933097-pat00065
단계 1: {1-[2-(3,4-디메틸-이속사졸-5-일카바모일)-피라졸리딘-1-카르보닐]-2-메틸-부틸}-카르밤산 t-부틸에스테르
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 150mg과 3,4-디메틸-이속사졸-5-일아민 59mg을 디클로로메탄 10ml에 녹인 후 피리딘 124mg을 가하였다. 톨루엔 중의 1.3M 포스겐 용액 0.7ml을 천천히 가하고 실온에서 14시간 교반시켰다. 반응이 완료되면 디클로로메탄 및 암모니아수를 가하고 교반시켜 수층을 분리제거하고, 유기층을 포화된 소금용액으로 세척하고, 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 유상의 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산 = 1:1)로 분리정제하여 표제 화합물(157mg, 70%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz,CDCl3) : δ 4.58∼4.13(m, 3H), 3.32∼3.16(m, 1H), 3.08∼2.87(m, 1H), 2.19(s, 3H), 2.15∼2.03(m, 2H), 1.86(s, 3H), 1.75∼1.53(m, 1H), 1.38(s, 9H), 1.23∼1.12(m, 2H), 0.95∼0.91(m, 6H); EI-MS m/z (상대강도) 229(12), 210(21), 169(4), 139(6), 96(5), 86(19), 72(100), 57(42), 42(15).
단계 2: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (3,4-디메틸-이속사졸-5-일)아미드 염산염
상기 단계 1에서 얻은 화합물 100mg을 넣고 에틸아세테이트 10ml에 녹인 후, 1,4-디옥산중의 4M 염산 용액 5ml을 가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반시킨 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 생성물에 에틸에테르를 가하여 결정화하여 표제 화합물(60mg, 72%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz,DMSO-d6) : δ 4.23∼3.95(m, 3H), 3.64∼3.21(m, 2H), 2.41∼2.22(m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.42∼1.39(m, 1H), 1.09∼0.98(m, 2H), 0.91∼0.82(m, 6H)
실시예 33: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (3-에틸-이속사졸-5릴)아미드 염산염의 제조
Figure 112004014933097-pat00066
단계 1: {1-[2-(3-에틸-이속사졸-5-일카바모일)-피라졸리딘-1-카르보닐]-2-메틸-부틸}-카르밤산 t-부틸에스테르
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 150mg과 3-에틸-이속사졸-5-일아민 59mg을 디클로로메탄 10ml에 녹인 후 피리딘 124mg을 가하였다. 톨루엔 중의 1.3M 포스겐 용액 0.7ml을 천천히 가하고 실온에서 14시간 교반시켰다. 반응이 완료되면 디클로로메탄 및 암모니아수를 가하고 교반시켜 수층을 분리제거하고, 유기층을 포화된 소금용액으로 세척하고, 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압증류하여 용 매를 제거하였다. 얻어진 유상의 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산 = 1:1)로 분리정제하여 표제 화합물(90mg, 40%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz,CDCl3) : δ 6.15(s, 1H), 4.59∼4.41(m, 1H), 4.39∼4.18(m, 2H), 3.23∼2.83(m, 2H), 2.63(q, 2H), 2.17∼2.00(m, 2H), 1.79∼1.56(m, 1H), 1.47(s, 9H), 1.29∼1.14(m, 4H), 0.93∼0.87(m, 6H); EI-MS m/z (상대강도) 67(34), 43(90).
단계 2: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (3-에틸-이속사졸-5릴)아미드 염산염
상기 단계 1에서 얻은 화합물 10mg을 넣고 에틸아세테이트 10ml에 녹인 후, 1,4-디옥산중의 4M 염산 용액 5ml을 가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반시킨 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 생성물에 에틸에테르를 가하여 결정화하여 표제 화합물(5mg, 58%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz,DMSO-d6) : δ 6.18(s, 1H), 4.28∼4.13(m, 1H), 4.08∼4.01(m, 2H), 3.43∼3.18(m, 2H), 2.93∼2.85(m, 2H), 2.72∼2.50(m, 2H), 1.89∼1.66(m, 1H), 1.14∼1.02(m, 4H), 0.89∼0.81(m, 6H)
실시예 34: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (5-t-부 틸-이속사졸-3-일)아미드 염산염의 제조
Figure 112004014933097-pat00067
단계 1: {1-[2-(5-t-부틸-이속사졸-3-일카바모일)-피라졸리딘-1-카르보닐]-2-메틸-부틸}-카르밤산 t-부틸에스테르
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 150mg과 5-t-부틸-이속사졸-3-일아민 73mg을 디클로로메탄 10ml에 녹인 후 피리딘 124mg을 가하였다. 톨루엔 중의 1.3M 포스겐 용액 0.7ml을 천천히 가하고 실온에서 14시간 교반시켰다. 반응이 완료되면 디클로로메탄 및 암모니아수를 가하고 교반시켜 수층을 분리제거하고, 유기층을 포화된 소금용액으로 세척하고, 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 유상의 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산 = 1:1)로 분리정제하여 표제 화합물(20mg, 10%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz,CDCl3) : δ 5.27(s, 1H), 3.99∼3.45(m, 3H), 3.06∼2.81(m, 2H), 2.21∼2.01(m, 2H), 1.54∼1.44(m, 1H), 1.42(s, 9H), 1.33(s, 9H), 1.28∼1.19(m, 2H), 1.00∼0.87(m, 6H); EI-MS m/z (relative intensity) 229(8), 210(20), 139(11), 130(13), 86(19), 72(100), 57(43), 41(11).
단계 2: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (5-t-부틸-이속사졸-3-일)아미드 염산염
상기 단계 1에서 얻은 화합물 13mg을 넣고 에틸아세테이트 10ml에 녹인 후, 1,4-디옥산중의 4M 염산 용액 5ml을 가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 생성물에 에틸에테르를 가하여 결정화하여 표제 화합물(7mg, 수율 90%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz,DMSO-d6) : δ 5.56(s, 1H), 4.23∼3.95(m, 3H), 3.64∼3.21(m, 2H), 2.41∼2.22(m, 2H), 1.42∼1.39(m, 1H), 1.30(s, 9H), 1.09∼0.98(m, 2H), 0.91∼0.82(m, 6H)
실시예 35: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (5-메톡시-이속사졸-3-일)아미드 염산염의 제조
Figure 112004014933097-pat00068
단계 1: {1-[2-(5-메톡시-이속사졸-3-일카바모일)-피라졸리딘-1-카르보닐]-2-메틸-부틸}카르밤산 t-부틸 에스테르
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 150mg과 5-메톡시-이속사졸-3-일아민 60mg을 디클로로메탄 10ml에 녹인 후 피리딘 124mg을 가하였다. 톨루엔 중의 1.3M 포스겐 용액 0.7ml을 천천히 가하고 실온에서 14시간 교반시켰다. 반응이 완료되면 디클로로메탄 및 암모니아수를 가하고 교반시켜 수층을 분리제거하고, 유기층을 포화된 소금용액으로 세척하고, 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압증류하여 용 매를 제거하였다. 얻어진 유상의 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산 = 1:1)로 분리정제하여 표제 화합물(50mg, 22%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz,CDCl3) : δ 5.85(s, 1H), 4.57∼4.13(m, 3H), 3.97(s, 3H), 3.21∼2.83(m, 2H), 2.14∼2.03(m, 2H), 1.60∼1.53(m, 1H), 1.46(s, 9H), 1.35∼1.13(m, 2H), 0.95∼0.86(m, 6H)
단계 2: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (5-메톡시-이속사졸-3-일)아미드 염산염
상기 단계 1에서 얻은 화합물 35mg을 넣고 에틸아세테이트 10ml에 녹인 후, 1,4-디옥산중의 4M 염산 용액 5ml을 가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 생성물에 에틸에테르를 가하여 결정화하여 표제 화합물(27mg, 수율 95%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz,DMSO-d6) : δ 5.93(s, 1H), 4.87∼4.53(m, 3H), 4.00(s, 3H), 3.57∼3.24(m, 2H), 2.54∼2.23(m, 2H), 1.62∼1.58(m, 1H), 1.24∼1.13(m, 2H), 0.99∼0.89(m, 6H)
실시예 36: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (5-에톡시-이속사졸-3-일)아미드 염산염의 제조
Figure 112004014933097-pat00069
단계 1: {1-[2-(5-에톡시-이속사졸-3-일카바모일)-피라졸리딘-1-카르보닐]-2-메틸-부틸}-카르밤산 t-부틸에스테르
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 150mg과 5-에톡시-이속사졸-3-일아민 67mg을 디클로로메탄 10ml에 녹인 후 피리딘 124mg을 가하였다. 톨루엔 중의 1.3M 포스겐 용액 0.7ml을 천천히 가하고 실온에서 18시간 교반시켰다. 반응이 완료되면 디클로로메탄 및 암모니아수를 가하고 교반시켜 수층을 분리제거하고, 유기층을 포화된 소금용액으로 세척하고, 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 유상의 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산 = 1:1)로 분리정제하여 표제 화합물(30mg, 13%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz,CDCl3) : δ 5.91(s, 1H), 4.73∼4.09(m, 3H), 3.87(t, J=6.51Hz, J=6.71Hz, 2H), 3.23∼2.85(m, 2H), 2.17∼2.14(m, 2H), 2.04∼2.03(m, 1H), 1.44(s, 9H)1.39∼1.33(m, 5H), 0.92∼0.89(m, 6H)
단계 2: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (5-에톡시-이속사졸-3-일)아미드 염산염
상기 단계 1에서 얻은 화합물 20mg을 넣고 에틸아세테이트 10ml에 녹인 후, 1,4-디옥산중의 4M 염산 용액 5ml을 가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 생성물에 에틸에테르를 가하여 결정화하여 표제 화합물(10mg, 66%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz,DMSO-d6) : δ 5.99(s, 1H), 4.82∼4.43(m, 3H), 3.67∼3.51(m, 2H), 3.33∼2.95(m, 2H), 2.47∼2.15(m, 2H), 2.09∼1.94(m, 1H), 1.22∼1.05(m, 4H), 0.99∼0.81(m, 6H)
실시예 37: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (4,6-디클로로-피리미딘-5-일)아미드 염산염의 제조
Figure 112004014933097-pat00070
단계 1: {1-[2-(4,6-디클로로-피리미딘-5닐카바모일)-피라졸리딘-1-카르보닐]-2-메틸-부틸}카르밤산 t-부틸에스테르
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 150mg과 5-아미노-4,6-디클로로피리미딘 86.9mg을 디클로로메탄 10ml에 녹인 후 피리딘 124mg을 가하였다. 톨루엔 중의 1.3M 포스겐 용액 0.5ml을 천천히 가하고 실온에서 7시간 교반시켰다. 반응이 완료되면 디클로로메탄 및 암모니아수를 가하고 교반시켜 수층을 분리제거하고, 유기층을 포화된 소금용액으로 세척하고, 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 유상의 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산 = 1:2)로 분리정제하여 표제 화합물(36mg, 14%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 10.32 (br, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.00-4.95 (m, 1H), 4.57-4.19 (m, 3H), 3.16-2.84 (m, 2H), 2.15-1.98 (m, 2H), 1.64-1.50 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.24-1.06 (m, 2H), 1.10-0.73 (m, 6H); 질량스펙트럼 m/e (상대강도) 300 (1) 261 (4) 229 (5) 72 (100).
단계 2: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (4,6-디클로로-피리미딘-5-일)아미드 염산염
상기 단계 1에서 얻은 화합물 26mg을 넣고 에틸아세테이트 5ml에 녹인 후, 1,4-디옥산중의 4M 염산 용액 5ml을 가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반시킨 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 생성물에 에틸에테르를 가하여 결정화하여 표제 화합물(20mg, 76%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 7.64 (s, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 3.45-3.32 (m, 2H), 2.91-2.78 (m, 2H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.46-1.05 (m, 3H), 0.95-0.84 (m, 6H).
실시예 38: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (4-메톡시-6-메틸-[1,3,5]트리아진-2-일)아미드 염산염의 제조
Figure 112004014933097-pat00071
단계 1: {1-[2-(4-메톡시-6-메틸-[1,3,5]트리아진-2-일카바모일)-피라졸리딘-1-카르보닐]-2-메틸-부틸}-카르밤산 t-부틸에스테르
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 150mg과 2-아미노-4-메톡시-6-메틸-1,3,5-트리아진 74.4mg을 디클로로메탄 10ml에 녹인 후 피리딘 124mg을 가하였다. 톨루엔 중의 1.3M 포스겐 용액 0.5ml을 천천히 가하고 실온에서 7시간 교반시켰다. 반응이 완료되면 디클로로메탄 및 암모니아수를 가하고 교반시켜 수층을 분리제거하고, 유기층을 포화된 소금용액으로 세척하고, 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 유상의 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산=1:2)로 분리정제하여 표제 화합물(50mg, 21%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 9.60 (br, 1H), 5.06-5.03 (m, 1H), 4.70-4.21 (m, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.23-2.93 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.21-2.03 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.20-1.05 (m, 2H), 0.93-0.86 (m, 6H)
단계 2: : 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (4-메톡시-6-메틸-[1,3,5]트리아진-2-일)아미드 염산염
상기 단계 1에서 얻은 화합물 37mg을 넣고 에틸아세테이트 5ml에 녹인 후, 1,4-디옥산중의 4M 염산 용액 5ml을 가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반시킨 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 생성물에 에틸에테르를 가하여 결정화하여 표제 화합물(30mg, 75%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ 3.78-3.71 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.47-3.36 (m, 2H), 2.98-2.80 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.14-1.98 (m, 2H), 1.50-1.09 (m, 3H), 0.95-0.84 (m, 6H).
실시예 39: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (3,5-디브로모-피라진-2-일)아미드 염산염의 제조
Figure 112004014933097-pat00072
단계 1: {1-[2-(3,5-디브로모-피라진-2-일카바모일)-피라졸리딘-1-카르보닐]-2-메틸부틸}카르밤산 t-부틸에스테르
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 150mg과 2-아미노-3,5-디브로모피라진 134mg을 디클로로메탄 10ml에 녹인 후 피리딘 124mg을 가하였다. 톨루엔 중의 1.3M 포스겐 용액 0.5ml을 천천히 가하고 실온에서 7시간 교반시켰다. 반응이 완료되면 디클로로메탄 및 암모니아수를 가하고 교반시켜 수층을 분리제거하고, 유기층을 포화된 소금용액으로 세척하고, 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 유상의 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산 = 1:3)로 분리정제하여 표제 화합물(20mg, 6.7%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 9.60 (br, 1H), 5.06-5.03 (m, 1H), 4.70-4.21 (m, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.23-2.93 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.21-2.03 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.20-1.05 (m, 2H), 0.93-0.86 (m, 6H)
단계 2: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (3,5-디브로모-피라진-2-일)아미드 염산염
상기 단계 1에서 얻은 화합물 12mg을 넣고 에틸아세테이트 5ml에 녹인 후, 1,4-디옥산중의 4M 염산 용액 5ml을 가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반시킨 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 생성물에 에틸에테르를 가하여 결정화하여 표제 화합물(11mg, 88%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ 8.69 (s, 1H), 4.20-3.90 (m, 3H), 3.30-3.15 (m, 2H), 2.12-1.83 (m, 2H), 1.50-1.10 (m, 3H), 0.94-0.86 (m, 6H).
실시예 40: 2-(2-아미노-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (5-시아노-피라진-2-일)아미드 염산염의 제조
Figure 112004014933097-pat00073
단계 1: {1-[2-(5-시아노-피라진-2-일카바모일)-피라졸리딘-1-카르보닐]-2- 메틸-부틸}-카르밤산 t-부틸 에스테르
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 100mg과 5-아미노피라진-2-카르보니트릴 56mg을 디클로로메탄 10ml에 녹인 후 피리딘 84mg을 가하였다. 톨루엔 중의 1.3M 포스겐 용액 0.5ml을 천천히 가하고 실온에서 15시간 교반시켰다. 반응이 완료되면 디클로로메탄 및 암모니아수를 가하고 교반시켜 수층을 분리제거하고, 유기층을 포화된 소금용액으로 세척하고, 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 유상의 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산 = 1:2)로 정제하여 표제 화합물(20mg, 13%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 9.46 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 5.01 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.55-4.34 (m, 3H), 3.22-3.01 (m, 2H), 2.24-2.04 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.25-1.11 (m, 2H), 0.96-0.87 (m, 6H); 질량스펙트럼 m/e (상대강도) 229 (5) 218 (6) 72 (100) 57 (6)
단계 2: 2-(2-아미노-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (5-시아노-피라진-2-일)아미드 염산염
{1-[2-(5-시아노-피라진-2-일카바모일)-피라졸리딘-1-카르보닐]-2-메틸-부틸}-카르밤산 t-부틸 에스테르 12mg을 넣고 에틸아세테이트 5ml에 녹인 후, 1,4-디옥산중의 4M 염산 용액 5ml을 가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반시킨 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 생성물에 에틸에테르를 가하여 결정화하여 표제 화합물(11mg, 89%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ 9.20 (m, 1H), 8.34 (m, 1H), 4.25-3.94 (m, 3H), 2.98-2.70 (m, 2H), 2.17-1.91 (m, 2H), 1.43-1.18 (m, 3H), 0.95-0.86 (m, 6H)
실시예 41: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 피라진-2-일-아미드 염산염의 제조
Figure 112004014933097-pat00074
단계 1: {2-메틸-2-[2-(피라진-2-일카바모일)-피라졸리딘-1-카르보닐]-부틸}카르밤산 t-부틸에스테르
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 300mg과 3-(아미노메틸)피리딘 114mg을 디클로로메탄 10ml에 녹인 후 피리딘 249mg을 가하였다. 톨루엔 중의 1.3M 포스겐 용액 1.3ml을 천천히 가하고 실온에서 5시간 교반시켰다. 반응이 완료되면 디클로로메탄 및 암모니아수를 가하고 교반시켜 수층을 분리제거하고, 유기층을 포화된 소금용액으로 세척하고, 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 유상의 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트)로 분리정제하여 표제 화합물(256mg, 60%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz,CDCl3) : δ 9.32(s, 1H), 8.28∼8.21(m, 2H), 4.49∼4.12(m, 3H), 3.27∼2.89(m, 2H), 2.09∼1.93(m, 2H), 1.81∼1.61(m, 1H), 1.40(s, 9H), 1.29∼1.13(m, 2H), 1.09∼0.85(m, 6H), ; EI-MS m/z (상대강도) 285(0.52), 229(6), 221(2), 193(11), 121(10), 86(17), 72(100), 57(40), 41(16).
단계 2: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 피라진-2-일아미드 염산염
상기 단계 1에서 얻은 화합물 20mg을 넣고 에틸아세테이트 5ml에 녹인 후, 1,4-디옥산중의 4M 염산 용액 5ml을 가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반시킨 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 생성물에 에틸에테르를 가하여 결정화하여 표제 화합물(4mg, 20%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz,DMSO-d6) : δ 9.68(s, 1H), 9.11∼8.25(m, 2H), 4.15∼3.32(m, 5H), 2.08∼1.90(m, 2H), 1.41∼1.08(m, 3H), 1.05∼0.86(m, 6H)
실시예 42: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 피리미딘-4-일-아미드 염산염의 제조
Figure 112004014933097-pat00075
단계 1: {2-메틸-1-[2-(피리미딘-4닐카바모일)-피라졸리딘-1-카르보닐]-부틸}-카르밤산 t-부틸에스테르
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 200mg과 4-아미노피리미딘 67mg을 디클로로 메탄 10ml에 녹인 후 피리딘 106mg을 가하였다. 톨루엔 중의 1.3M 포스겐 용액 0.8ml을 천천히 가하고 실온에서 5시간 교반시켰다. 반응이 완료되면 디클로로메탄 및 암모니아수를 가하고 교반시켜 수층을 분리제거하고, 유기층을 포화된 소금용액으로 세척하고, 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 유상의 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산 = 1:1)로 분리정제하여 표제 화합물(45mg, 31%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz,CDCl3) : δ 8.87∼8.84(m, 1H), 8.60∼8.58(m, 1H), 8.07∼8.04(m, 1H), 4.79∼4.08(m, 3H), 3.23∼2.83(m, 2H), 2.21∼1.98(m,. 2H), 1.78∼1.50(m, 1H), 1.44(s, 9H), 1.34∼1.11(m, 2H), 0.94∼0.92(m, 6H)
단계 2: 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 피리미딘-4-일아미드 염산염
상기 단계 1에서 얻은 화합물 40mg을 넣고 에틸아세테이트 5ml에 녹인 후, 1,4-디옥산중의 4M 염산 용액 5ml을 가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반시킨 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 생성물에 에틸에테르를 가하여 결정화하여 표제 화합물(35mg, 85%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz,DMSO-d6) : δ8.95∼8.25(m, 2H), 4.15∼3.32(m, 5H), 2.17-1.91 (m, 2H), 1.43-1.18 (m, 3H), 0.95-0.86 (m, 6H).
실험예 1: 시험관내 (in vitro ) DPP-IV 억제 효능 시험
상기 실시예에서 제조한 본 발명에 따른 피라졸리딘 화합물을 이용하여 시험관내 DPP-IV 억제 효능을 평가하였다. 이때, 래트 혈장으로부터 순수 분리된 DPP-IV(시그마)를 효소원으로 사용하였다.
래트 혈장의 DPP-IV 20 ㎕를 바닥이 편평한 96-웰 마이크로 플레이트에 첨가한 후, 인큐베이션 완충액 (50 mM Tris, pH 7.5) 150 ㎕ 및 시험 물질로서 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 염 및 대조 물질로서 디펩티딜 펩티다제 억제인자로 알려진 P32/98을 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해하여 얻은 샘플 10 ㎕을 첨가하였다. 기질로 Ala-Pro-AFC (7-아미노-4-트리플루오로메틸-쿠마린) 20 ㎕(최종 농도 40μM)를 가하여 반응을 개시하였으며, 반응물을 실온에서 60분간 인큐베이션시켰다. 반응 후 생성되는 AFC의 형광을 시너지 에이치티(Synergy HT; BioTek) 형광 측정기로 측정하였다. 시험 물질 및 대조 물질의 DPP-IV 억제 효과는 시험 화합물을 처리하지 않은 동일한 농도의 대조군에 대한 비율로서 구하고, 농도-반응곡선으로부터 IC50값을 구하였다. 각 시험 물질 및 대조 물질에 있어서 수득된 IC50 값을 하기 표 1에 나타내었다.
IC50(μM)
실시예 1 20.3
실시예 3 21.6
실시예 4 7.3
실시예 5 3.4
실시예 6 6.2
실시예 7 23.4
실시예 8 23.3
실시예 9 84.3
실시예 10 7.7
실시예 11 10.8
실시예 12 9.6
실시예 13 24.6
실시예 14 40.4
실시예 15 74.4
실시예 16 10.6
실시예 17 16.2
실시예 18 14.4
P32/98 2.5
실험예 2: 생체내 (in vivo ) DPP-IV 억제 효능 시험
상기 실시예에서 제조한 본 발명에 따른 피라졸리딘 화합물을 이용하여 생체내 DPP-IV 억제 효능을 평가하였다.
9주된 C57BL/6J 마우스(수컷)에 시험물질을 50 mg/kg 용량으로 10% PEG에 녹여서 피하주사 투여하고, 1시간 후에 혈액을 채취하여 혈장의 DPP-IV 억제 정도를 상기 실험예 1과 같은 측정하였다. 생체내에서의 DPP-IV 억제 정도를 하기 표 2에 나타내었다.
시험 물질 생체내 DPP-IV 억제도(%)
실시예 5 78
실험예 3: 시험관내 (in vitro ) GLP-1 상승 효과 시험
생체내에서 DPP-IV의 억제에 의해 글루카곤-유사 펩티드(GLP-1, GLP-2)의 혈중농도가 증가하게 되며, 이로 인해 췌장의 베타세포로부터 인슐린 분비촉진 및 알파세포로부터 글루카곤 분비억제를 유도하여, DPP-IV의 억제는 당뇨병 치료에 효과적이다. 이와 관련하여 상기 실시예에서 제조한 본 발명에 따른 피라졸리딘 화합물을 이용하여 생체내 DPP-IV 억제 활성에 따른 글루카곤-유사 펩티드(GLP-1, GLP-2)의 혈중 농도 증가 여부를 시험하였다.
시험관내에서 시험 물질 10 μM로 처리한 돼지 신장의 DPP-IV 및 활성 GLP-1 펩티드 (아미노산 7-36) 15 μM를 실온에서 24시간 인큐베이션한 후 활성 GLP-1의 농도를 질량분석기(Maldi-Tof mass spectrometry)를 사용하여 측정하여 그 결과를 활성 상태로 안정하게 유지되는 정도를 나타내는 보호율(%)로서 하기 표 3에 나타내었다.
시험 물질 GLP-1 보호율(%)
실시예 5 60
실험예 4: 생체내 (in vivo ) 글루코오스 억제 효능 시험
상기 실시예에서 제조한 본 발명에 따른 피라졸리딘 화합물을 이용하여 생체내 글루코오스 억제 효능에 따른 초기 인슐린 반응을 개선시키는 능력을 평가하였다.
고혈당과 고인슐린 혈증을 나타내는 제2형 당뇨병 모델인 ob/ob 마우스(수컷, 9주령)를 약 16시간 굶긴 후에 시험 화합물을 0.5% CMC 용매에 현탁시킨 시험 용액을 24 mg/kg의 용량으로 경구투여하였다. 30분후 글루코스를 2g/kg의 용량으로 경구투여한 후 여러 시간대에서 채취한 혈액 샘플에 대해 혈장 글루코스 농도를 측정하였다. 실험결과를 0.5% CMC만을 투여한 대조군에 대한 비율(억제율)로서 하기 표4에 나타내었다.
시험 물질 글루코스 농도 억제율(%)
실시예 5 19
상기 표 1 내지 4로부터, 본 발명에 따른 우레아기를 함유하는 신규한 피라졸리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 탁월한 DPP-IV 억제효과를 나타냄을 확인할 수 있다.
본 발명에 따른 피라졸리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 우수한 DPP-IV 억제 효능을 나타내어, 인슐린 비의존성 진성 당뇨병, 관절염, 비만, 골다공증 및 글루코스 허용 손상의 추가질환과 같이 DPP-IV에 의해 매개되는 질환의 치료제로서 매우 유용하다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1의 피라졸리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    Figure 112006009903067-pat00076
    상기 식에서,
    R1은
    Figure 112006009903067-pat00077
    ,
    Figure 112006009903067-pat00078
    ,
    Figure 112006009903067-pat00079
    ,
    Figure 112006009903067-pat00080
    ,
    Figure 112006009903067-pat00081
    ,
    Figure 112006009903067-pat00082
    ,
    Figure 112006009903067-pat00083
    ,
    Figure 112006009903067-pat00084
    ,
    Figure 112006009903067-pat00085
    ,
    Figure 112006009903067-pat00086
    .
    Figure 112006009903067-pat00087
    ,
    Figure 112006009903067-pat00088
    또는
    Figure 112006009903067-pat00089
    (여기에서, R4, R5, R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, CO2H, CONH2, CSNH2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-7 알콕시, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬티오기, C1-4 알킬아미드, C1-4 아실아미노, C1-4 아실옥시기, C1-4 알킬술폰아미드 또는 C1-4 알킬술포네이트기이고; X, Y 및 Z 중 둘 이상은 각각 독립적으로 산소, 황 또는 질소이고, X′는 산소, 황 또는 질소이고; X″ 및 Y″중 하나 이상은 각각 독립적으로 산소, 황 또는 질소이다)이고,
    R2는 수소 또는 t-부틸옥시카보닐기이며;
    R3는 알라닌, 이소루이신 또는 발린으로부터 유래된 아미노산 잔기이다.
  2. 삭제
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이
    Figure 112006009903067-pat00090
    또는
    Figure 112006009903067-pat00091
    (이때, X,Y,Z 및 R4 내지 R7은 각각 제 1 항에서 정의한 바와 같다)인 것을 특징으로 하는 피라졸리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    1) 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 티아졸-2-일아미드 트리플로로아세트산염;
    2) 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 피리딘-4-일아미드 염산염;
    3) 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (3-메틸-이속사졸-5-일)-아미드 염산염;
    4) 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (5-니트로-피리딘-2-일)-아미드 트리플로로 아세트산염;
    5) 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (5-메틸-이속사졸-3-일)-아미드 트리플로로아세트산염;
    6) 2-(2-아미노-3-메틸-펜타모일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드 염산염;
    7) 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산(3-메틸-이소사이아졸-5-일)-아미드 트리플로로아세트산염;
    8) 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (3-시아노-4,5-디메틸-퓨란-2-일)-아미드 트리플로로아세트산염;
    9) 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-아미드 트리플로로아세트산염;
    10) 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 이속사졸-3-일아미드 트리플로로아세트산염;
    11) 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (5-브로모-피리딘-2-일)-아미드 염산염;
    12) 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (6-클로로-피리딘-2-일)-아미드 염산염;
    13) 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아미드 염산염;
    14) 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (4,6-디메틸-피리딘-2-일)-아미드 염산염;
    15) 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 피리딘-3-일아미드 염산염;
    16) 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 피리딘-2-일아미드 염산염;
    17) 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (4-메틸-피리딘-2-일)-아미드 염산염;
    18) 2-(2-아미노-3-메틸-펜타모일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (6-클로로-피리딘-3-일)-아미드 염산염;
    19) 2-(2-아미노-3-메틸-펜타모일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (5-트리플로로메틸-이속사졸-3-일)-아미드 트리플로로아세트산염;
    20) 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 피리미딘-2-일아미드 염산염;
    21) 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (3-니트로-피리딘-2-일)아미드 염산염;
    22) 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)피라졸리딘-1-카르복실산 (4-클로로-6-메틸-피리미딘-2-일)아미드 염산염;
    23) 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산(1H-인돌-6-일)아미드 염산염;
    24) 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (3,5-디클로로-피리딘-2-일)아미드 염산염;
    25) 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (4-메톡시-벤조티아졸-2-일)아미드 염산염;
    26) 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (1H-벤조이미다졸-2-일)아미드 염산염;
    27) 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (6-메톡시-벤조티아졸-2-일)아미드 염산염;
    28) 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (6-메톡시-피리딘-3-일)아미드 염산염;
    29) 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (4-메틸-3-니트로-피리딘-2-일)아미드 염산염;
    30) 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (4-메톡시-6-메틸-피리미딘-2-일)아미드 염산염;
    31) 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (5-브로모-3-니트로-피리딘-2-일)아미드 염산염;
    32) 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (3,4-디메틸-이속사졸-5-일)아미드 염산염;
    33) 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (3-에틸-이속사졸-5릴)아미드 염산염;
    34) 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (5-t-부틸-이속사졸-3-일)아미드 염산염;
    35) 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (5-메톡시-이속사졸-3-일)아미드 염산염;
    36) 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (5-에톡시-이속사졸-3-일)아미드 염산염;
    37) 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (4,6-디클로로-피리미딘-5-일)아미드 염산염;
    38) 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (4-메톡시-6-메틸-[1,3,5]트리아진-2-일)아미드 염산염;
    39) 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (3,5-디브로모-피라진-2-일)아미드 염산염;
    40) 2-(2-아미노-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 (5-시아노-피라진-2-일)아미드 염산염;
    41) 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 피라진-2-일-아미드 염산염; 및
    42) 2-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피라졸리딘-1-카르복실산 피리미딘-4-일-아미드 염산염으로 이루어진 군 중에서 선택됨을 특징으로 하는 피라졸리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 하기 화학식 4의 아미노산 화합물을 하기 화학식 5의 아민 화합물 및 하기 화학식 6의 포스겐과 반응시키는 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 1의 피라졸리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    화학식 4
    Figure 112004014933097-pat00092
    화학식 5
    R1NH2
    화학식 6
    COCl2
    상기 식에서, R1 및 R3는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  6. 제 5항에 있어서, 화학식 4의 아미노산 화합물이 하기 화학식 2의 아미노산과 하기 화학식 3의 피라졸리딘을 지방족 탄화수소 용매중에서 축합제 및 아민 염기의 존재하에서 축합반응시켜 얻은 것임을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112006009903067-pat00093
    Figure 112006009903067-pat00094
    상기 식에서, R3는 알라닌, 이소루이신 또는 발린으로부터 유래된 아미노산 잔기이다.
  7. 활성 성분으로서 제 1항에 따른 화학식 1의 피라졸리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, DPP-Ⅳ에 의해 야기되는 인슐린 비의존성 진성 당뇨병, 관절염, 비만, 골다공증 또는 당 내성장애(impaired glucose tolerance)의 예방 또는 치료용 조성물.
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