KR100520334B1 - 안염치료에사용하기위한니트론화합물함유조성물 - Google Patents

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Abstract

제약학적으로 허용가능한 안과용 담체 및 염증 처리량의 니트론 화합물을 함유하는 안과용 제약 조성물을 기재한다. 또한, 제약 조성물을 사용하는, 포도막염과 같은 안염 상태의 치료 방법을 기재한다.

Description

안염 치료에 사용하기 위한 니트론 화합물 함유 조성물
본 발명은 포도막염(uveitis)과 같은 안염(ocular inflammation) 치료에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 니트론 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 그러한 조성물을 사용하는 안염 치료 방법에 관한 것이다.
포도막염은 눈 흰자위 뒤의 조직의 중간 층인 포도막(uvea)의 염증이다. 이 상태는 시력을 위협하며 미국 실명인의 약 10%의 원인이다. 포도막염 원인에 대한 이해는 불량하지만 다양한 전신적 질병은 포도막염과 관련있다. 적어도 한 형태의 포도막염에서는 유리 라디칼이 질병 절차의 일부인 것으로 증명되었다.
덱사메타손과 같은 코르티코스테로이드는 포도막염 치료에 통상적으로 사용된다. 그러나, 그러한 염증 치료에서의 장기간 코르티코스테로이드 사용은 고안압증 및(또는) 녹내장과 관련있다. 따라서, 포도막염과 같은 안염 상태를 안전하고 효과적으로 치료하는 신규한 제약 조성물에 대한 수요가 존재한다.
이제, 본 발명에 의해 특정한 니트론 화합물이 포도막염과 같은 안염, 특히 외부 및 중간 눈의 염증 치료에 유용하다는 것이 밝혀졌다. 이러한 목적에 유용한 니트론 화합물로는 예를 들면, α-(페닐)-N-3급 부틸니트론(PBN), 5,5-디메틸피롤린-N-옥사이드(DMPO) 및 α-(4-피리딜 1-옥사이드)-N-3급 부틸니트론(POBN) 및 이들의 유도체가 포함된다.
니트론 화합물은 치료제로서 유용한 것으로 이미 보고되어 있다. 예를 들면, 미국 특허 제5,025,032호, 제5,036,097호, 제5,527,828호, 제5,532,277호 및 제5,445,272호, 및 공개된 PCT 특허원 WO 제91/05552 및 WO 제92/22290호를 참조한다. PBN과 같은 니트론 화합물은 또한, 전자 스핀 공명(ESR)을 이용하는 고 반응성 유리 라디칼의 검출을 위한 분석 시약으로서 사용되어 왔다(참조: 예를 들면, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1994, 67, 165; Appl. Magn. Reson., 1992, 3, 1021; 및 Aldrichimica Acta, 1979, 12, 23.).
<참조>
하기 추가 문헌은 포도막염 및 그의 치료에 관한 것이다:
1. Nussenblatt RB, Rodrigues MM, Wacker WB, Cevario SJ 및 Salinas-Carmona MC. Cylosporin A: Inhibition of experimental autoimmune uveitis in Lewis rats. J Clin Invest, 67, 1228-1231 (1981).
2. Nussenblatt R, Caspi R, Mahdi R, Chan C, Roberge F, Lider O 및 Weiner H. Inhibition of S-antigen induced experimental autoimmune uveoretinitis by oral induction of tolerance with S-antigen, J Immunol, 144, 1689-1695 (1990).
3. Chan C, Ni M, Miele L, Cordella-Miele E, Ferrick M, Mukherjee A 및 Nussenblatt R. Effects of antiflammins on edotoxin-induced uveitis in rats. Arch Ophthalmal, 109, 278-281 (1991).
4. Rao NA, Patchett R, Fernandez MA, Sevanian A, Kunkel SL 및 Marak GE. Treatment of experimental granulomatous uveitis by lipoxygenase and cyclo-oxygenase inhibitors. Arch Ophthalmol, 105, 413-415 (1987).
5. Rao N. Role of oxygen free radicals in retinal damage associated with experimental uveitis. Tr Am Ophth Soc, 88, 797-850 (1990).
6. Wu GS, Goto H, Sevanian A 및 Rao NA. Generation of chemiluminescence in experimental autoimmune uveitis. Curr Eye Res, 10, 909-917 (1991).
7. Wu GS, Sevanian A. 및 Rao NA. Detection of retinal lipid hydroperoxides in experimental uveitis. Free Radical Biol Med, 12, 19-27 (1992).
8. Goto H, Wu GS, Chen F, Kristeva M, Sevanian A 및 Rao NA. Lipid peroxidation in experimental uveitis: sequential studies. Curr Eye Res, 11, 489-499 (1992).
9. Wu GS, Walker J 및 Rao NA. Effect of deferoxamine on retinal lipid peroxidation in experimental uveitis. Invest Ophthalmol Vis Sci, 34, 3084-3089 (1993).
10. Ruiz-Moreno J, Misiuk-Hojlo M, Thillaye B 및 de Kozak Y, Suppression of experimental autoimmune uveoretinitis by prazosin, an α1-adrenergic, Curr Eye Res, 11 suppl, 135-140 (1992).
11. Kasner L Chan C, Cordella-Miele E 및 Gery I. The effect of Chlorpromazine on endotoxin induced uveitis in the Lewis rat. Curr Eye Res, 11, 843-848 (1992).
12. Goto H. Retinal tissue damage and lipid peroxidation in experimental autoimmune uveoretinitis. Nippon Ganka Gakka Zasshi, 95, 455-461 (1991).
13. Hu S, Li S, Pan S, Xie C, Huang X 및 Mao W. Effect of superoxide dismutase on experimental allergic uveitis. Yen Ko Hsueh Pao, 9, 103-105 (1993).
14. Parks DJ, Cheung MK, Chan CC 및 Roberge FG. The role of nitric oxide in uveitis. Arch Ophthalmol, 112, 544-546 (1994).
15. Tilton RG, Chang K, Corbett JA, Misko TP, Currie MG, Bora NS, Kaplan HJ 및 Williamson JR, Endotoxin-induced uveitis in the rat is attenuated by inhibition of nitric oxide production. Invest Ophthalmol Vis Sci, 35, 3278-3288 (1994).
16. Uchio E, Kijima M, Tanaka S 및 Ohno S. Suppression of experimental uveitis with monoclonal antibodies to ICAM-1 and LFA-1. Invest Ophthalmol Vis Sci, 35, 2626-2631 (1994).
<발명의 개요>
이제, 본 발명에 의해 특정한 니트론 화합물이 포도막염과 같은 안염, 특히 외부 및 중간 눈의 염증 치료에 유용하다는 것이 밝혀졌다. 본 발명에서 사용된 몇 몇의 니트론 화합물은 신규한 화학 조성물이다.
따라서, 본 발명의 하나의 조성물 국면에서 본 발명은 제약학적으로 허용가능한 안과용 담체 및 안염 치료량의 5,5-디메틸피롤린-N-옥사이드 또는 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 안과용 제약 조성물에 관한 것이다.
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 각각 독립적으로 알킬, 저급 알콕시, 아미노아실, 아실옥시, 히드록시 및 -CO2Y(여기에서, Y는 수소 또는 제약학적으로 허용가능한 염임)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 알킬 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R3은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알크아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
X는 CH 또는 N→O이고;
n은 정수 0 내지 3이다.
바람직하게는, R1은 각각 독립적으로 알킬, 저급 알콕시 및 히드록시로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
R2는 바람직하게는 수소 또는 알킬이다. 보다 바람직하게는, R2는 수소이다.
바람직하게는, R3은 알킬, 알크아릴, 아릴 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, R3은 알킬 또는 시클로알킬이다. 또한 보다 바람직하게는, R3은 알킬이다. 특히 바람직한 알킬기는 3급 부틸이다.
상기 화학식 I에서 X는 바람직하게는 CH이다. 즉, 아릴 환은 페닐 또는 치환된 페닐 환이다. 치환된 페닐 환의 바람직한 예로는 3,5-디메톡시-4-히드록시페닐, 3,5-디-3급 부틸-4-히드록시페닐 및 2-히드록시페닐이 포함되지만 이들로만 제한되지 않는다.
본 발명의 안과용 제약 조성물에서, 안과용 담체는 바람직하게는 무균 수성 담체 또는 고약 또는 연고 담체이다. 바람직한 양태에서, 무균 수성 담체를 사용하는 안과용 제약 조성물은 벤즈알코늄 클로라이드 및 티메로살로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함한다.
본 발명의 또다른 조성물 국면에서 본 발명은 제약학적으로 허용가능한 안과용 담체 및 안염 치료량의
α-(페닐)-N-3급 부틸니트론,
α-(3,5-디메톡시-4-히드록시페닐)-N-3급 부틸니트론,
α-(3,5-디-3급 부틸-4-히드록시페닐)-N-3급 부틸니트론,
α-(2-히드록시페닐)-N-3급 부틸니트론,
α-(2,4,6-트리히드록시페닐)-N-3급 부틸니트론,
α-(4-피리딜 1-옥사이드)-N-3급 부틸니트론,
α-(4-피리딜 1-옥사이드)-N-n-프로필니트론 및
5,5-디메틸피롤린-N-옥사이드
로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물을 포함하는 안과용 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은
α-(3,5-디메톡시-4-히드록시페닐)-N-3급 부틸니트론,
α-(2,4,6-트리히드록시페닐)-N-3급 부틸니트론 및
α-(4-피리딜 1-옥사이드)-N-n-프로필니트론
으로 이루어지는 군으로부터 선택된 신규한 화합물을 역시 제공한다.
또한, 본 발명은 제약학적으로 허용가능한 불활성 담체 및 염증 치료량의
α-(3,5-디메톡시-4-히드록시페닐)-N-3급 부틸니트론,
α-(2,4,6-트리히드록시페닐)-N-3급 부틸니트론 및
α-(4-피리딜 1-옥사이드)-N-n-프로필니트론
으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 하나의 방법 국면에서, 본 발명은 안염에 걸린 포유류에게 제약학적으로 허용가능한 불활성 담체 및 안염 치료량의 5,5-디메틸피롤린-N-옥사이드 또는 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 안염에 걸린 포유류의 치료 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 각각 독립적으로 알킬, 저급 알콕시, 아미노아실, 아실옥시, 히드록시 및 -CO2Y(여기에서, Y는 수소 또는 제약학적으로 허용가능한 염임)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 알킬 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R3은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알크아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
X는 CH 또는 N→O이고;
n은 정수 0 내지 3이다.
본 발명의 또다른 방법 국면에서 본 발명은 염증에 걸린 포유류에게 제약학적으로 허용가능한 불활성 담체 및 염증 치료량의
α-(3,5-디메톡시-4-히드록시페닐)-N-3급 부틸니트론,
α-(2,4,6-트리히드록시페닐)-N-3급 부틸니트론 및
α-(4-피리딜 1-옥사이드)-N-n-프로필니트론
으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 염증에 걸린 포유류의 치료 방법에 관한 것이다.
도 1은 N-3급 부틸-α-페닐니트론(PBN)으로 처리한 내독소 유발된 포도막염(EIU) 또는 염수 대조군과 비교한 래트의 안방수(aqueous humor) 단백질 수준(㎎/㎖)의 막대 그래프. PBN 또는 염수 용액으로 처리한 대조군 래트의 안방수 단백질 수준도 역시 도시한다.
상기에서 논의한 바와 같이 본 발명의 안과용 제약 조성물은 하나 이상의 니트론 화합물을 활성 성분(들)으로서 함유한다. 본 발명을 보다 상세히 기술하기에 앞서 하기 용어를 우선 정의할 것이다.
<정의>
"알킬"이란 탄소수가 바람직하게는 1 내지 약 12, 보다 바람직하게는 1 내지 8, 또한 보다 바람직하게는 1 내지 5인 1가 알킬기를 의미한다. 이 용어의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급 부틸, n-헥실, n-옥틸, 3급 옥틸 등과 같은 기이다. 용어 "저급 알킬"이란 C1-5 알킬기를 의미한다.
"알킬렌"이란 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 탄소수가 바람직하게는 1 내지 10, 보다 바람직하게는 1 내지 6인 2가 알킬렌기를 의미한다. 이 용어의 예는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌 이성체(예를 들면, -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-) 등과 같은 기이다.
"알케닐렌"이란 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 탄소수가 바람직하게는 2 내지 10, 보다 바람직하게는 2 내지 6이고 알케닐 불포화기가 적어도 1 위치, 바람직하게는 1과 2 위치에 있는 2가 알케닐렌기를 의미한다. 이 용어의 예는 에테닐렌(-CH=CH-), 프로페닐렌 이성체(예를 들면, -CH=CHCH2- 및 -C(CH3)=CH- 및 -CH=C(CH3)-) 등과 같은 기이다.
"알크아릴"이란 바람직하게는, 알킬렌 잔기의 탄소수가 1 내지 10이고 아릴 잔기의 탄소수가 6 내지 14인 -알킬렌-아릴기를 의미한다. 그러한 알크아릴기의 예는 벤질, 펜에틸 등이다.
"알크시클로알킬"이란 바람직하게는 알킬렌 잔기의 탄소수가 1 내지 10이고 시클로알킬 잔기의 탄소수가 3 내지 8인 -알킬렌-시클로알킬기를 의미한다. 그러한 알크시클로알킬기의 예는 -CH2-시클로프로필, -CH2-시클로펜틸, -CH2CH2-시클로헥실 등이다.
"알콕시"란 기 "알킬-O-"를 의미한다. 바람직한 알콕시기로는 예로써 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급 부톡시, 2급 부톡시, n-펜톡시 등이 포함된다. 용어 "저급 알콕시"란 C1-5 알킬기를 의미한다.
"알케닐"이란 탄소수가 바람직하게는 2 내지 10, 보다 바람직하게는 2 내지 6이고, 알케닐 불포화기가 적어도 1 위치, 바람직하게는 1과 2 위치에 있는 알케닐기를 의미한다. 바람직한 알케닐기로는 에테닐(-CH=CH2), n-프로페닐(-CH2CH=CH2), 이소프로페닐(-C(CH3)=CH2) 등이 포함된다.
"알키닐"이란 탄소수가 2 내지 10, 보다 바람직하게는 2 내지 6이고 알키닐 불포화기가 적어도 1 위치, 바람직하게는 1과 2 위치에 있는 알키닐기를 의미한다. 바람직한 알키닐기로는 에티닐(-CH≡CH2), 프로파르길(-CH2CH≡CH2) 등이 포함된다.
"아미노아실"이란 R이 각각 독립적으로 수소 또는 알킬인 기 -NRC(O)R을 의미한다.
"아릴"이란 단일 환(예를 들면, 페닐) 또는 다수개의 축합 환(예를 들면, 나프틸 또는 안트릴)을 갖는 불포화 방향족 C6-14 카르보시클릭기를 의미한다. 바람직한 아릴로는 페닐, 나프틸 등이 포함된다. 각 치환체에 대한 정의로 제한하지 않는 한, 그러한 아릴기는 알킬, 알콕시, 아미노아실, 아실옥시, 히드록시 등으로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.
"시클로알킬"이란 1 내지 3개의 알킬기에 의해 임의로 치환될 수 있는 단일 시클릭 환 또는 다수개의 축합 환을 갖는 C3-10 시클릭 알킬기를 의미한다. 그러한 시클로알킬기로는 예로써 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸, 1-메틸시클로프로필, 2-메틸시클로펜틸, 2-메틸시클로옥틸 등과 같은 단일 환 구조, 또는 아다만타닐 등과 같은 다수개 환 구조가 포함된다.
"시클로알케닐"이란 단일 시클릭 환, 및 1 내지 3개의 알킬기에 의해 임의로 치환될 수 있는 내부 불포화기를 적어도 한 위치에 갖는 C4-10 시클릭 알케닐기를 의미한다. 적합한 시클로알케닐기의 예로는 예를 들면, 시클로펜트-3-에닐, 시클로헥스-2-에닐, 시클로옥트-3-에닐 등이 포함된다.
"제약학적으로 허용가능한 염"이란 예로써만, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등이 포함되는 당업계에 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 대(對) 이온; 및 분자가 염기성 관능기를 함유하는 경우, 염산염, 브롬화수소산, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등과 같은 유기 또는 무기 산의 염으로부터 유도된 제약학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 용어 "제약학적으로 허용가능한 양이온"이란 산성 관능기의 제약학적으로 허용가능한 양이온성 대이온을 의미한다. 그러한 양이온의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 양이온 등이다.
<니트론 화합물>
본 발명의 제약 조성물에 사용하기에 바람직한 니트론 화합물로는 α-(페닐)-N-3급 부틸니트론(PBN), 5,5-디메틸피롤린-N-옥사이드(DMPO) 및 α-(4-피리딜 1-옥사이드)-N-3급 부틸니트론(POBN) 및 이들의 유도체가 포함된다. 이들 화합물의 특히 바람직한 유도체로는 α-(2-히드록시페닐)-N-3급 부틸니트론, α-(3-히드록시페닐)-N-3급 부틸니트론 및 α-(4-히드록시페닐)-N-3급 부틸니트론과 같은 히드록시 유도체; α-(2,4,6-트리히드록시페닐)-N-3급 부틸니트론과 같은 디히드록시 및 트리히드록시 유도체; α-(2-아세톡시페닐)-N-3급 부틸니트론, α-(3-아세톡시페닐)-N-3급 부틸니트론 및 α-(4-아세톡시페닐)-N-3급 부틸니트론과 같은 에스테르 유도체, 특히 2-, 3- 또는 4-히드록시 유도체를 방출하는 에스테르; α-(2-카르복시페닐)-N-3급 부틸니트론, α-(3-카르복시페닐)-N-3급 부틸니트론 및 α-(4-카르복시페닐)-N-3급 부틸니트론과 같은 카르복실 유도체; 및 α-(2-아세트아미도페닐)-N-3급 부틸니트론, α-(3-아세트아미도페닐)-N-3급 부틸니트론 및 α-(4-아세트아미도페닐)-N-3급 부틸니트론과 같은 아세트아미도 유도체가 포함된다. 기타 바람직한 화합물로는 디페닐 니트론(PPN) 및 유사한 디페닐 니트론 유도체, α-(3,5-디메톡시-4-히드록시페닐)-N-3급 부틸니트론, α-(2,4,6-트리히드록시페닐)-N-3급 부틸니트론 및 α-(4-피리딜 1-옥사이드)-N-n-프로필니트론이 포함된다.
본 발명에서 사용하기에 특히 바람직한 니트론 화합물 군은 하기 화학식 I의 화합물이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 각각 독립적으로 알킬, 저급 알콕시, 아미노아실, 아실옥시, 히드록시 및 -CO2Y(여기에서, Y는 수소 또는 제약학적으로 허용가능한 염임)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 알킬 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R3은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알크아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
X는 CH 또는 N→O이고;
n은 정수 0 내지 3이다.
상기의 일부 화합물이 염, 즉 카르복실 유도체로서 존재할 수 있다는 것이 명백해질 것이다. 그러한 경우, 상기 화합물은 이온화될 수 있고 경우에 따라 제약학적으로 허용가능한 음이온 또는 양이온을 사용하여 수행할 수 있다. 가장 통상적으로는, 양이온이 나트륨, 칼륨 또는 암모늄과 같은 1가 물질이지만, 또한 제약학적으로 허용가능한 1가 음이온과 혼합된 다가 양이온, 예를 들면 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 히드록실, 니트레이트, 술포네이트, 아세테이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 팔모에이트 등 음이온을 갖는 칼슘; 그러한 음이온을 갖는 마그네슘; 그러한 음이온을 갖는 아연 등일 수 있다.
둘 이상의 니트론 화합물의 혼합물은 바람직한 경우, 본 발명의 제약 조성물 및 방법에 사용할 수 있다.
일반 합성 절차
본 발명에 사용되는 니트론 화합물은 상업적으로 구입할 수 있거나 또는 하기 일반적인 방법과 절차를 이용하여 시판되는 출발 물질로부터 제조할 수 있다. 통상적이거나 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지지만, 달리 설명되지 않는 한 다른 공정 조건도 또한 이용될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 최적 반응 조건은 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 일상적인 최적화 절차에 의해 본 분야의 숙련자는 그러한 조건을 결정할 수 있다.
이외에, 본 분야의 숙련자에게 명백한 바와 같이, 특정 반응기가 바람직하지 않게 반응하는 것을 막기 위하여 종래의 보호기가 필요할 수 있다. 특정 반응기에 대한 적합한 보호기 뿐만 아니라, 다양한 반응기의 보호 및 탈보호를 위해서도 적합한 조건의 선택은 본 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들면, 많은 보호기들, 및 이들의 도입과 제거는 문헌[참조: 그리인(T.W. Greene) 및 우츠(G.M. Wuts), Protecting Groups in Organic Synthesis, 2판, Wiley, New York, 1991]과 그에 인용된 참고문에 기재되어 있다.
바람직한 합성 방법에서, 본 발명에 사용되는 니트론 화합물은 통상적인 반응 조건하에 하기 화학식 II의 카르보닐 화합물을 하기 화학식 III의 히드록실아민과 커플링하여 제조한다.
[화학식 II]
[화학식 III]
HO-NH-R3
상기 식에서, R1, R2, R3, X 및 n은 상기 정의한 바와 같다.
커플링 반응은 전형적으로 화학식 II의 카르보닐 화합물을 물, 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드 및 디메틸포름아미드 등과 같은 불활성 극성 용매 중에서 1당량 이상, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 2당량의 화학식 III의 히드록실아민과 접촉시켜 수행한다. 이 반응은 바람직하게는 약 0 내지 약 100℃의 온도에서 약 1 내지 약 48시간 동안 수행한다. 임의로, 아세트산 및 p-톨루엔술폰산과 같은 촉매량의 산을 이 반응에서 사용할 수 있다. 반응 종료시, 화학식 I의 니트론 화합물은 침전, 크로마토그래피, 여과 및 증류 등을 포함하는 종래의 방법으로 회수한다.
커플링 반응에 사용되는 화학식 II의 카르보닐 화합물은 공지 화합물이거나 종래의 절차에 의해 공지 화합물로부터 제조할 수 있다. 바람직한 카르보닐 화합물은 벤즈알데히드, 2-히드록시벤즈알데히드, 3-히드록시벤즈알데히드, 4-히드록시벤즈알데히드, 2,4,6-트리히드록시벤즈알데히드, 3,5-디-3급 부틸-4-히드록시벤즈알데히드, 3,5-디메톡시-4-히드록시벤즈알데히드 및 4-포르밀피리딘-1-옥사이드를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
상기 화학식 III의 히드록실아민 화합물은 또한 공지 화합물이거나 종래의 절차에 의해 공지 화합물로부터 제조할 수 있다. 전형적으로, 화학식 III의 히드록실아민 화합물은 활성화 아연/아세트산 촉매 또는 알루미늄/수은 아말감 촉매와 같은 적합한 촉매를 사용하여 상응하는 니트로 화합물 (즉, R3-NO2 (여기에서, R3은 상기 정의한 바와 같음))을 환원시켜 제조한다. 이 반응은 전형적으로 약 15 내지 약 100℃의 온도에서 약 0.5 내지 12시간, 바람직하게는 약 2 내지 6시간 동안, 아연 촉매의 경우 알코올/물 혼합물, 또는 알루미늄 아말감 촉매의 경우 에테르/물 혼합물과 같은 수성 반응 매질 중에서 수행한다. 지방족 니트로 화합물(이들 염의 형태임)은 또한 테트라히드로푸란 중 보란을 사용하여 히드록실아민으로 환원시킬 수 있다. 일부 히드록실아민은 용해성이 제한되므로, 그러한 화합물은 일반적으로 화학식 II의 카르보닐 화합물과 반응시키기 직전에 제조한다.
본 발명에서 사용하기에 바람직한 히드록실아민은 N-메틸히드록실아민, N-에틸히드록실아민, N-n-프로필히드록실아민, N-이소프로필히드록실아민, N-n-부틸히드록실아민, N-이소부틸히드록실아민, N-2급 부틸히드록실아민, N-3급 부틸히드록실아민, N-n-펜틸히드록실아민, N-시클로펜틸히드록실아민, N-n-헥실히드록실아민, N-시클로헥실히드록실아민, N-n-옥틸히드록실아민, N-3급 옥틸히드록실아민 및 N-페닐히드록실아민 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. N-3급 부틸히드록실아민이 특히 바람직하다.
제약 조성물
본 발명에서 사용되는 니트론 화합물(그의 염을 포함함)은 바람직하게는 국부 투여에 적합한 안과용 제약 조성물로 제형화시킨다.
국부 제형은 무균 등장성의, 통상의 제약학적으로 허용가능한 안과용 수성 비히클 중에 용해되거나 현탁된 1종 이상의 니트론 화합물을 포함하는 국부 안과용 액체를 포함할 수 있다. 국부 제형은 또한 고약 또는 연고 형태로 제조될 수 있다. 그러한 고약 또는 연고는 전형적으로 광유-백색 바셀린 기재와 같은, 제약학적으로 허용가능한 무균 고약 또는 연고 기재에 용해되거나 현탁된 1종 이상의 니트론 화합물을 포함한다.
국부 제형은 약 0.01 내지 약 10 중량%의 활성 니트론 화합물을 담체와 국부 제약 성분으로 본 분야에 공지되어 있는 다른 물질인 나머지 제형과 함께 포함할 수 있다. 그러한 첨가 성분은 완충제, 계면활성제, 가용화제, 방부제, 유화제, 등장화제, 안정화제 및 pH 조절제를 포함할 수 있다.
무균 등장액에 사용하기에 바람직한 첨가제는 벤즈알코늄 클로라이드, 티메로살, 클로로부탄올, 염화나트륨, 붕산 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 실시태양에서, 벤즈알코늄 클로라이드는 항균성 방부제로서 약 0.001 내지 약 0.02 중량% 범위, 바람직하게는 0.01 중량%의 양으로 첨가한다. 다른 바람직한 양태에서, 티메로살은 항균성 방부제로서 약 0.005 내지 약 0.02 중량% 범위의 양으로 첨가한다. 고약 또는 연고 조성물에서, 또한 무수 라놀린을 제형 중에 첨가할 수 있다. 또한, 바람직하게는 티메로살 또는 클로로부탄올을 항균제로서 그러한 연고 조성물에 첨가한다.
별법으로, 안염을 치료하기 위해 니트론 화합물의 전신 제형을 또한 사용할 수 있다. 그러한 전신 제형은 경구, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 및 경비를 포함하는 다양한 경로로 투여할 수 있다. 의도하는 전달 경로에 따라, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 주사용 조성물 또는 경구 조성물로서 제형화한다.
경구 투여용 조성물은 벌크액(bulk liquid) 용액 또는 현탁액, 또는 벌크 분말의 형태를 취할 수 있다. 그러나, 더 일반적으로, 조성물은 정확한 투여를 위해 단위 제형으로 제공된다. 용어 "단위 제형"은 사람 환자와 기타 동물에 대한 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 구별된 단위를 의미하고, 각각의 단위는 원하는 치료 효과를 나타내기 위해 계산된 예정량의 활성 물질을 적합한 제약학적 부형제와 함께 함유한다. 전형적인 단위 제형은 액체 조성물의 미리 충전되고 미리 측정된 앰플이나 주사기, 또는 고체 조성물의 경우 환제, 정제 또는 캡슐제 등을 포함한다. 그러한 조성물에서, 니트론 화합물은 일반적으로 소량 성분이고 (약 0.1 내지 약 50 중량% 또는 바람직하게는 약 1 내지 약 40 중량%), 나머지는 다양한 비히클이나 담체, 및 원하는 제형을 형성하기 위해 유익한 가공 보조제이다.
경구 투여에 적합한 액체 형태는 완충제, 현탁 및 분배제, 착색제 및 향료 등을 갖는 적합한 수성 또는 비수성 비히클을 포함할 수 있다. 고체 제형은 예를 들면, 마이크로결정성 셀룰로스, 트라가칸트검 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토스와 같은 부형제; 알긴산, 프리모겔(Primogel) 또는 옥수수 전분과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 활탁제; 수크로스 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 박하, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료와 같은 향료 중 임의의 성분이나 유사한 특성의 화합물을 포함할 수 있다.
주사용 조성물은 전형적으로 주사용 무균 염수 또는 인산염 완충 염수, 또는 본 분야에 공지되어 있는 다른 주사용 담체를 기재로 한다. 앞서와 같이, 그러한 조성물 중 니트론 화합물은 전형적으로 약 0.05 내지 10 중량% 범위의 전형적인 소량 성분이며, 나머지는 주사용 담체 등이다.
경구 투여용 또는 주사용 조성물에 대한 상기 기재한 성분은 단지 대표적인 것이다. 기타 물질 뿐만 아니라 가공 기법 등도 본원에 참고로 인용한 문헌[참조: Part 8 of Remington's Pharmaceutical Sciences, 17판, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania]에 기술되어 있다.
본 발명에 사용되는 니트론 화합물은 또한 서방형으로 또는 서방형 약물 전달계로부터 투여할 수 있다. 대표적인 서방 물질에 대한 설명은 상기 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences]에 인용한 물질에서 알 수 있다.
하기 제형예는 본 발명에 사용되는 니트론 화합물의 전신 투여에 적합한 대표적인 제약 조성물을 예시한다. 그러나, 본 발명은 하기 예시한 제약 조성물에 제한되지는 않는다.
제형예 1 - 점안제
니트론 화합물, 예를 들면, PBN(0.5g), 붕산(1.8g) 및 벤즈알코늄 클로라이드(0.005g)를 혼합하여 무균 정제수에 용해시켰다. 용액의 pH를 1N 수산화나트륨으로 약 7.3으로 맞추었다. 이어서, 무균 정제수를 첨가하여 총 부피를 100㎖로 하고, 용액을 여과시켜 살균시켰다.
제형예 2 - 안과용 연고
니트론 화합물, 예를 들면, PBN을 광유 및 백색 바셀린과 함께 혼합하여 0.05 중량%의 활성 니트론 화합물을 함유하는 연고를 형성하였다.
제형예 3 - 경구용 정제
니트론 화합물, 예를 들면, PBN을 약 1:10 중량비의 건조 젤라틴 결합제와 함께 건조 분말로서 혼합하였다. 윤활제로서 소량의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하였다. 혼합물을 타정기에서 240 내지 270㎎의 정제 (정제당 20 내지 30㎎의 활성 니트론 화합물)로 형성하였다.
제형예 4 - 경구용 캡슐제
니트론 화합물, 예를 들면, PBN을 약 1:4 중량비의 전분 희석제와 함께 건조 분말로서 혼합하였다. 혼합물을 250㎎의 캡슐(캡슐 당 50㎎의 활성 니트론 화합물)로 충전시켰다.
제형예 5 - 액체 용액제
니트론 화합물, 예를 들면, DMPO(50㎎), 수크로스(1.75g) 및 잔탄검(4㎎)을 배합하고, 10 메쉬 U.S.체를 통하여 통과시킨 다음, 미리 제조한 물 중 마이크로결정성 셀룰로스와 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스(11:89, 50㎎)의 용액과 함께 혼합하였다. 나트륨 벤조에이트(10㎎), 향료 및 착색제를 물로 희석하여, 교반하면서 첨가하였다. 이어서, 충분한 물을 첨가하여 총 부피를 5㎖로 하였다.
제형예 6 - 주사제
니트론 화합물, 예를 들면, PBN을 완충된 무균 염수의 주사용 수성 매질에 약 5㎎/㎖의 농도로 용해시켰다.
본원에서 설명한 임의의 니트론 화합물은 용해도와 분산성 등을 고려하여 상기 임의의 대표적인 제형에 사용할 수 있고, 상기 임의의 제형은 안염을 치료하기 위해 상기 설명한 임의의 방법으로 투여할 수 있음이 이해될 것이다.
치료되는 질환과 치료 투여법
본 발명의 안과용 제약 조성물을 사용하여 치료되는 질환은 일반적으로 안염과 안염의 정의 내에 포함되는 다양한 증상을 포함한다. 이는 예를 들면, 포도막염을 포함한다. 본 발명에 의해 제공되는 니트론 함유 제형은 눈에서 염증 감소 효과를 얻기 위해 투여할 수 있다. 이러한 효과를 얻기 위해, 적절한 국부 용액 또는 고약이나 연고를 염증이 있는 눈에 점적하여 염증을 감소시킴으로써, 국부 제제를 염증이 있는 눈에 직접 투여한다. 전형적으로, 적합한 투여량 범위는 약 0.001 내지 약 10㎎/㎏이다. 이는 1회 투여량일 수 있지만, 더 전형적으로는 질병의 경과에 따라 1일 2 내지 5회의 투여량으로 연속 투여한다. 약 1 내지 약 120시간 동안, 특히 1 내지 96시간 동안 약 0.001 내지 약 10㎎/㎏/시의 총 투여 수준을 얻도록 제약 조성물의 전신 투여는 1 내지 약 5회 투여로 매일 투여하는 투여당 약 0.001 내지 약 100㎎/㎏의 수준일 수 있다.
임의의 치료 투여법에서, 의료 전문가는 환자의 질환을 평가하고, 니트론 치료가 환자에게 유익한지 여부를 결정하여야 한다. 최적 투여 수준과 패턴을 얻기 위해 일부 일상적인 투여 조정이 필요할 수 있다.
본 발명의 화합물은 활성제 자체만으로 투여할 수 있거나, 기타 활성 니트론 화합물을 포함하는 기타 약제와 혼합하여 투여할 수 있다.
α-(3,5-디메톡시-4-히드록시페닐)-N-3급 부틸니트론, α-(2,4,6-트리히드록시페닐)-N-3급 부틸니트론 및 α-(4-피리딜 1-옥사이드)-N-n-프로필니트론을 포함하는 본 발명에 의해 제공되는 신규 니트론 화합물이, 약 1 내지 약 120시간 동안, 특히 1 내지 96시간 동안 약 0.001 내지 약 10㎎/㎏/시의 총 투여 수준을 얻도록 1 내지 약 5회 투여량을 매일 투여하는 투여당 약 0.001 내지 약 100㎎/㎏의 투여량 범위로 상기 화합물을 전신, 바람직하게는 경구 또는 비경구 투여할 때 그들의 소염 특성과 관련된 기타 제약학적 용도를 갖는 것이 이해될 것이다.
하기 합성예와 생물학적 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제공하며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예 1
α -(3,5-디메톡시-4-히드록시페닐)-N-3급 부틸니트론의 합성
시린지알데히드(5.47g, 0.030 몰)를 환류 벤젠(100㎖)에 용해시키고, 50㎖의 벤젠 중 N-3급 부틸 히드록실아민(2.67g, 0.030 몰)의 용액을 적가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 정치시킨 후, 여과하고, 용매를 스트립핑시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하여 연녹색 분말(1.54g, 20.3% 수율)을 얻었다. 생성물은 융점이 163-164℃이고, 실리카겔 TLC(100% 에틸 아세테이트) 상의 Rf가 0.27이었다 (시린지알데히드 Rf=0.75).
분광학적 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (CDCl3):δ = 7.703 ppm (s, 2H, 아릴 2,6-H's), 7.454 ppm (s, 1H, 니트로닐-H), 5.290 ppm (s, 1H, 페녹실-H), 3.933 ppm (s, 6H, CH30-), 1.611 ppm (s, 9H, t-부틸-CH3).
13C NMR (CDCl3):δ = 146.80 ppm (아릴 3,5-C), 137.16 ppm (아릴 4-C), 129.93 ppm (니트로닐-C), 122.83 ppm (아릴 1-C), 106.95 ppm (아릴 2,6-C), 70.42 ppm (C(CH3)3), 56.50 (CH30-), 28.41 ppm (C(CH3)3).
실시예 2
α -(2,4,6-트리히드록시페닐)-N-3급 부틸니트론의 합성
2,4,6-트리히드록시벤즈알데히드(17.69g, 0.115 몰)를 벤젠(250㎖) 중 N-3급 부틸 히드록실아민(14.32g, 0.161 몰)의 용액을 첨가하였다. p-툴루엔술폰산(15㎎)을 첨가하고, 반응 용기에 딘-스탁 트랩을 장치하였다. 반응물을 질소 하에 환류에서 88시간 동안 가열한 다음, 500㎖의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 생성물을 에탄올/물 중에서 재결정화시킨 다음, 35℃에서 2시간 동안 진공에서 건조시켜 16.95g(65.5% 수율)의 표제 화합물을 얻었다. 생성물은 융점이 189.9-190.3℃이고, 실리카겔 TLC(50% 헥산, 45% 에틸 아세테이트, 5% 메탄올) 상의 Rf가 0.31이었다 (2,4,6-트리히드록시벤즈알데히드 Rf=0.47).
분광학적 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (DMSO-d6):δ = 11.88 ppm (s, 0.2H, 페녹실-H), 9.801 ppm (s, 0.8H, 페녹실-H), 7.948 ppm (s, 1H, 니트로닐-H), 5.746 ppm (s, 2H, 아릴 3,5-H's), 1.497 ppm (s, 9H, t-부틸-CH3).
13C NMR (DMSO-d6):δ = 164.48 ppm (아릴 4-C), 161.93 ppm (아릴 2,6-C), 133.91 ppm (니트로닐-C), 99.15 ppm (아릴 1-C), 95.46 ppm (아릴 3,5-C), 68.61 ppm (C(CH3)3), 27.82 ppm (C(CH3)3).
FTIR (KBr 펠렛): 3465㎝-1 (O-H 스트레치), 2983㎝-1 (C-H 지방족 스트레치), 1626㎝-1 (C=N 스트레치), 1173㎝-1 (N-O 스트레치).
실시예 3
α -(4-피리딜 1-옥사이드)-N-n-프로필니트론의 합성
40㎖의 메탄올 중 N-n-프로필 히드록실아민(1.62g, 0.021 몰)을 메탄올(40㎖) 중 피리딘-4-카르복스알데히드 1-N-옥사이드(2.21g, 0.018 몰)에 첨가하였다. 진한 HCl (3 소적)을 첨가하고, 반응물을 환류에서 16시간 동안 가열하고, 용매를 스트립핑시키고, 잔류물을 헥산으로 세척하여 3.20g(98% 수율)의 표제 화합물을 얻었다. 생성물의 융점은 113.1-115.5℃였다.
분광학적 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (CDCl3):δ = 8.142 ppm (s, 4H, 아릴-H), 7.384 ppm (s, 1H, 니트로닐-H), 3.915 ppm (t, J=7.0㎐, 2H, 프로필 H's), 2.017 ppm (q, J=7.3㎐, 2H, 프로필 H's), 1.005 ppm (t, J=7.3㎐, 3H, 프로필 H's).
실시예 4
내독소 유발 포도막염의 치료
실험 동물에 리포다당류(LPS)를 치사량 이하의 투여량으로 투여하여 눈 내부에 위치한 특징적인 염증 반응을 유발시킨다. 이러한 일시적이지만 강한 중성구 반응 (내독소 유발 포도막염(EIU)으로 칭함)은 포도막염 염증에 대한 모델로서 이용된다. 염증 반응은 동물의 안방수 중 단백질 수준을 측정함으로써 평가한다. 본 실시예에서, 내독소 유발 포도막염을 효과적으로 치료하는 α-(페닐)-N-3급 부틸니트론(PBN)의 능력을 증명한다. PBN은 앨드리치(Aldrich, 미국 위스콘신주 밀워키 소재)에서 상업적으로 구입가능하다.
170-200g의 8-10주령 암컷 루이스(Lewis) 래트를 12시간의 주/야 사이클 환경에 수용하였고, 래트 먹이를 자유롭게 접근하도록 공급하였다. 모든 동물 실험은 NIH 기준 원리(NIH Guiding Principles in the Care and Use of Animals)에 준한다. 생리학적 염수 중 LPS (이스케리치아 콜리(Escherichia coli) 혈청형 055:B5의 내독소, 롯트 34H4113, 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co)) 750g/㎏를 피하 주사하여 루이스 래트에서 내독소 유발 포도막염(EIU)을 발병시킨 후, 즉시 (PBN) 또는 염수 플라시보를 복강내 주사하였다. 6시간 후에 PBN 또는 플라시보의 제2 동량을 주사하였다. LPS 용액은 래트 체중 1㎏ 당 1㎖을 제공하도록 제조한다 (예를 들면, 750㎍/㎏의 본 실험을 위해, LPS 용액은 750㎍/㎖을 함유한다). PBN은 100㎎/㎏(체중)으로 염수 중 용액(20㎎/㎖)으로서 투여하였다. LPS를 주사한 지 24시간 후 동물을 CO2 흡입에 의해 희생시켰다. 희생시킨 직후 피펫으로 안방수를 채취하고 단백질 함량에 대해 분석하였다.
단백질 분석은 BCA-1 단백질 측정 키트(시그마 케미칼 캄파니)를 사용하여 스미쓰(Smith)의 방법[참조: PK Smith 등, Anal Biochem. 150, 76 (1975)]에 의해 안방수 흡출물 샘플에 대해 수행하였다. 분석자의 편견을 없애기 위해 안방수 샘플을 기호화하였다. 각각의 샘플 용기에서 안방수 5㎕ 샘플을 취하여, 시험관 내에서 95㎕의 물과 혼합하였다. 이어서, 각각의 시험관에 2㎖의 단백질 측정 시약을 첨가하였다. 각각의 시험관을 볼텍스시킨 후, 37℃ 수조에서 30분 동안 배양하였다. 시험관을 실온으로 냉각시켰다. 장치를 0에 맞추기 위해 물을 사용하여, 562㎚에서의 흡광도를 캐리(Cary) 분광 광도계에서 측정하였다. 동시에 측정한 표준 곡선의 선회귀 식으로부터 안방수 샘플 중 단백질의 양을 계산하였다.
상기 실험의 결과를 하기 표 1과 도 1에 도시하였다. 데이터는 스튜던트(Student's) t-테스트를 적용하여 분석하였고, 이는 LPS+염수가 p<0.05로 블랭크(염수+염수), 네가티브 대조군(염수+PBN) 및 샘플(LPS+PBN)과 유의하게 상이한 것을 보여준다 (하기 표 1 참조).
표 1의 데이터는 LPS가 안방수의 단백질 함량으로 측정할 때 유의한 수준으로 염증을 유발시키는 것과, PBN이 내독소 유발 포도막염에 대해 효과적으로 보호하는 것을 증명한다.
실시예 5
내독소 유발 포도막염의 치료
본 실시예에서, 내독소 유발 포도막염을 효과적으로 치료하는 다양한 니트론 화합물의 능력을 측정하였다. 본 실시예에서 사용되는 니트론은 상업적으로 시판되는 것이거나 본 분야에 알려진 절차를 이용하여 제조하였다.
200-250g 중량의 순응시킨 수컷 루이스 래트 (할란 스프라그 다울리, 인크(Harlan Sprague Dawley, Inc., 미국 인디애나주 인디애나폴리스))를 본 실험에서 사용하였고, 이는 상기의 래트주와 성이 내독소 유발 포도막염(EIU)에 유전적으로 감수성이 있기 때문이다. 연구 기간 동안 동물을 케이지당 1 내지 3마리씩 수용하였다. 동물에게 푸리나(Purina) 실험실 사료(푸리나 설치류 사료 50-02, 피엠아이 피즈, 인크.(PMI Feeds, Inc., 미국 미저리주 세인트루이스 소재))와 탈이온수(18.2메가옴, 밀리 Q 정수 시스템으로 정제함, 밀리포어 코퍼레이션(Millipore Corporation, 미국 매사추세츠주 베드포드 소재))를 자유롭게 접근하도록 제공하였다.
EIU를 유발시키기 위해, 250㎍/㎖로 염수에 희석시킨 리포다당류(이. 콜리(E. coli) 혈청형 055:B5로부터의 LPS, L-2880, 시그마 케미칼 캄파니(미국 미저리주 세인트루이스 소재))를 시간 0에 0.1㎖ 발바닥 주사로 투여하였다. LPS를 발바닥 주사한 직후, 각각의 래트에게 니트론 화합물 또는 대조 비히클을 복강내 또는 경구 투여량으로 투여하였다. 6시간째에 니트론 화합물 또는 비히클을 다시 투여하였다(하기 지시한 것을 제외함). 니트론 투여를 위한 표준 농도는 투여량 부피가 1㎎/㎏인 100㎎/㎏이었다. 비교하기 위해, 덱사메타손 및 시클로스포린도 역시 각각 1㎎/㎏ 복강내 및 75㎎/㎏ 경구로 투여하였다.
24시간 후, 동물을 CO2 흡입에 의해 희생시키고, 26게이지 바늘(해밀턴, 캄파니(Hamilton, Co., 미국 네바다주 리노 소재))을 사용하여 각각의 눈에서 10㎕의 안방수를 채취하였다. 1마리의 동물로부터의 2개의 안방수 샘플을 50㎕의 염수와 함께 마이크로원심분리관에서 합하여, 얼음 상에 유지하였다. 희석 샘플의 소량 분취액을 사용하여, 혈구계산기(하우저 사이언티픽(Hausser Scientific, 미국 펜실베니아주 호르샴))와 니콘 다이아포트(Nikon Diaphot) 300 광학 현미경으로 즉시 세포 계수를 수행하였다. 살아있는 세포만 계수되었다.
나머지 안방수 샘플을 3500rpm에서 10분 동안 마이크로원심분리기(피셔 사이언티픽(Fisher Scientific, 미국 펜실베니아주 피츠버그 소재))에 놓았다. 처음 샘플을 수집한 지 6시간 이내에 비신코니닌산(Bicinchoninic Acid) 단백질 키트(시그마 케미칼 캄파니)를 사용하여 상등액의 단백질 함량을 측정하였다.
처리된 동물과 비처리 동물의 단백질 농도와 세포 계수를 스튜던트 t-테스트를 이용하여 비교하였다. 시험 화합물을 비처리 대조군에 비교한 보호율(%)를 하기 표 2에 나타냈다.
표 2에 나타낸 데이터는 본 발명의 제약 조성물에 사용되는 니트론 화합물이 내독소 유발 포도막염에 대해 효과적으로 보호하는 것을 증명한다.
상기 설명으로부터, 본 분야의 숙련자는 본 발명의 조성물과 방법에서 다양한 변경과 변형을 할 수 있을 것이다. 첨부된 청구 범위의 범위 내에 포함되는 그러한 모든 변형은 본 발명에 포함되는 것으로 생각된다.

Claims (11)

  1. 제약학적으로 허용가능한 안과용 담체 및 안염(ocular inflammation) 치료량의 α-(3,5-디-3급 부틸-4-히드록시페닐)-N-3급 부틸니트론을 포함하는 안염 치료를 위한 안과용 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 안과용 담체가 무균 수성 담체인 안과용 제약 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 벤즈알코늄 클로라이드 및 티메로살로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함하는 안과용 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 안과용 담체가 고약 또는 연고 담체인 안과용 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 국부투여 형태인 제약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 점안제 형태인 제약 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 안과용 고약 또는 연고 형태인 제약 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 전신 투여 형태인 제약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 경구 투여 형태인 제약 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 비경구적 투여 형태인 제약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 주사제 형태인 제약 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US5025032A (en) * 1989-10-17 1991-06-18 Oklahoma Medical Research Foundation Phenyl butyl nitrone compositions and methods for treatment of oxidative tissue damage

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4153722A (en) * 1977-10-06 1979-05-08 William H. Rorer, Inc. Method of treatment
US5025032A (en) * 1989-10-17 1991-06-18 Oklahoma Medical Research Foundation Phenyl butyl nitrone compositions and methods for treatment of oxidative tissue damage

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