KR100482229B1

KR100482229B1 - 전기운반작용제전달방법및장치

Info

Publication number: KR100482229B1
Application number: KR1019970708965A
Authority: KR
Inventors: 제이. 브래들리 핍스; 게리 에이. 레틴; 로날드 피. 하크; 펠릭스 티우웨스; 선닐 굽타
Original assignee: 앨자 코포레이션
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-07
Publication date: 2005-06-16
Also published as: WO1996040364A1; JPH11507274A; DE69623964D1; ES2183962T3; KR100472689B1; EP0836512B1; BR9608600A; EP0836512A1; CN1187144A; CN1187143A; CN1104264C; DK0836512T3; DE69631766D1; DK140997A; AU6275096A; PT836513E; AU701238B2; DK140897A; MX9709641A; DE69631766T2

Abstract

본 발명에 따라서 온전한 피부를 통해 치료제를 전달하기 위한 전기운반 작용제 전달 장치(10) 및 그의 작동 방법이 제공된다. 이 장치는, 보다 높은 전기운반 전달 효율(E) 상태로 피부가 전환되는 임계 수준(I_c)을 초과하는 크기의 전류 펄스를 갖는 펄스 전기운반 전류를 적용한다. 가장 바람직하게는, 적용되는 전류 펄스의 길이가 5 msec 이상, 바람직하게는 10 msec 이상이다.

Description

전기운반 작용제 전달 방법 및 장치 {Electrotransport Agent Delivery Method and Apparatus}

본 발명은 일반적으로 신체 표면(예를 들면, 온전한 피부)을 통해 치료제(예를 들면, 약제)를 증가된 효율로 전기 보조 전달하기 위한 방법 및 장치에 관한 것이다. 본 발명은 특히 작은 투약량 수준으로 전달될 아주 효능있는 치료제의 전기운반에 적용가능하다.

본 발명은 치료제, 통상적으로 약제를 경피 전기운반 전달하기 위한 생체내 방법 및 장치에 관한 것이다. 본 명세서에서, "전기운반", "이온전기도입(iontophoresis)" 및 "이온전기도입의"이란 용어는 치료제 함유 저장기(reservoir)에 기전력을 적용하여 하전되든 비하전되든 치료제를 경피 전달하기 위한 방법 및 장치를 언급하는데 사용된다. 전달될 특별한 치료제는 완전히 하전(즉, 100% 이온화)되거나, 완전히 비하전되거나, 또는 부분적으로 하전되고 부분적으로 중성일 수 있다. 치료제 또는 화학종은 전기이동(electromigration), 전기삼투요법(electroosmosis) 또는 이들의 혼합 공정에 의해 전달될 수 있다. 전기삼투요법은 또한 전기유체동력법, 전기대류법 및 전기유도된 삼투법으로도 지칭되어 왔다. 일반적으로, 조직에 행하는 치료 화학종의 전기삼투요법은 치료 화학종을 함유한 저장기에 기전력을 적용한 결과로서 화학종이 함유된 용매의 이동으로부터 이루어진다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "전기운반", "이온전기도입" 및 "이온전기도입의"이란 용어는 (1) 전기이동에 의한 하전된 약제 또는 작용제의 전달, (2) 전기삼투요법에 의한 비하전된 약제 또는 작용제의 전달, (3) 전기천공 단계를 포함한 운반 공정에 의한 화학종의 전달(예를 들면, Weaver 등, 미국 특허 제5,019,034호 참조), (4) 전기이동 및 전기삼투요법의 혼합 공정에 의한 하전된 약제 또는 작용제의 전달, 및(또는) (5) 전기이동 및 전기삼투요법의 혼합 공정에 의한 하전 및 비하전된 약제 또는 작용제 혼합물의 전달에 관한 것이며, 상기 공정들의 혼합 공정은 하전 또는 비하전된 화학종 중 어느 하나 또는 둘다를 전달한다.

피부를 통해 이온화된 약제를 전달하기 위한 이온전기도입 장치는 1900년대 초반 이래로 공지되어 있다(예를 들면, Deutsch, 미국 특허 제410,009호 참조). 현재 알려진 전기운반 장치에서는, 적어도 2개의 전극 또는 전극 어셈블리가 사용된다. 전극/전극 어셈블리는 둘다 신체 피부의 일부와 친밀한 전기적 접촉을 할 수 있도록 배치된다. 활성 또는 공여 전극으로 불리우는 하나의 전극은 이온 물질, 작용제, 의약, 약제전구체 또는 약제가 이온전기도입에 의해 피부를 통해 신체로 전달되는 전극이다. 상대 전극(counter electrode) 또는 귀 전극(return electrode)으로 불리우는 다른 전극은 신체를 통해 전기 회로를 접속하는 작용을 한다. 전극에 의해 접촉되는 환자의 피부와 함께, 회로는 전기 에너지원, 예를 들면 배터리에 전극을 접속시킴으로써 완성된다. 예를 들면, 신체로 전달될 이온 물질이 양으로 하전된 경우, 양 전극(양극)은 활성 전극이 될 것이고, 음 전극(음극)은 회로를 완성하는 작용을 할 것이다. 전달될 이온 물질이 음으로 하전된 경우에는, 음극 전극이 활성 전극이 되고 양극 전극이 상대 전극이 될 것이다.

상기 논의한 바와 같이, 전기운반 전달 장치는 비하전된 약제 또는 작용제를 신체에, 예를 들면 경피적으로 전달하는 데 사용될 수 있다. 이것은 전기삼투요법이라 불리우는 공정에 의해 이루어진다. 전기삼투요법은 공여 전극에 의해 피부를 통하여 부여된 전기장의 존재에 의해 유도되는 액상 용매(예를 들면, 비하전된 약제 또는 작용제를 함유한 액상 용매)의 (예를 들면, 경피) 플럭스이다.

전기운반 전극 어셈블리/장치는 일반적으로 전기운반에 의해 신체로 전달될, 유익제 또는 약제(바람직하게는 이온화되거나 또는 이온화가능한 화학종 또는 그러한 화학종의 전구체)의 저장기 또는 공급원을 포함한다. 그러한 저장기 또는 공급원의 예로는 쟈콥슨(Jacobsen)의 미국 특허 제4,250,878호에 기재된 파우치, 웹스터(Webster)의 미국 특허 제4,383,529호 및 아리우라(Ariura) 등의 미국 특허 제4,474,570호에 기재된 예비성형 겔 체(gel body) 및 샌더슨 등의 미국 특허 제4,722,726호에 기재된 용액을 함유하는 저장소(receptacle)를 들 수가 있다. 그러한 약제 저장기는 전기운반 장치의 양극 또는 음극에 연결되어 1종 이상의 원하는 화학종 또는 작용제의 고정된 또는 다시 새롭게 한 공급원을 제공한다. 전류는 통상적으로 금속판, 호일층, 전도성 스크린, 또는 은 또는 탄소 입자와 같은 전도성 충전제로 채워진 중합체 막의 형태를 취할 수 있는, 전류 분포 부재(member)에 의해 저장기에 적용된다. 임의의 적절한 커넥터 및 납과 같은 연결된 접속 전도체를 포함한 전류 분포 부재, 및 저장기는 전극 어셈블리를 형성한다.

선행 기술은 전기운반에 의해 전달될 약제 이온과 동일한 전하(즉, 동일한 사인)를 갖는 "경쟁" 이온성 화학종이 전기운반 약제 전달 효율에 부정적인 영향을 주는 것으로 인식하였다. 본 명세서에서, 특별한 화학종의 전기운반 전달의 효율(E)은 적용된 전기운반 전류의 단위 당 화학종의 전기운반 전달 속도(㎎/㎃-h)로서 정의된다. 선행 기술은 또한 경쟁 이온성 화학종이 이러한 장치의 작동 중에 본질적으로 형성된다는 것을 인식하였다. 형성된 경쟁 화학종은 약제 용액과 접촉하는 전극 물질 유형에 좌우된다. 예를 들면, 전극이 전기화학적으로 불활성인 물질(예를 들면, 백금 또는 스테인레스강)으로 이루어진다면, 물이 전기운반 약제 용액에 사용된 아주 바람직한 액상 용매이기 때문에 전극 표면에서 일어나는 전기화학적 전하 전달 반응은 수 전해가 되기 쉽다. 수 전해(water electrolysis)는 (양이온성 전기운반 약제 전달의 경우에) 양극에서 경쟁 히드로늄 이온을 형성하고 (음이온성 전기운반 약제 전달의 경우에) 음극에서 경쟁 히드록실 이온을 형성한다. 한편, 전극이 전기화학적으로 산화가능하거나 또는 환원가능한 화학종으로 이루어진다면, 전극은 산화되거나 또는 환원되어 경쟁 이온성 화학종을 형성한다. 예를 들면, 운테레커(Untereker) 등의 미국 특허 제5,135,477호 및 페텔렌쯔(Petelenz) 등의 미국 특허 제4,752,285호는 경쟁 이온성 화학종이 전기운반 전달 장치의 양극 및 음극 둘 다에서 전기화학적으로 발생하였다는 것을 인식하였다. 은 양극 공여 전극을 갖는 전기운반 전달 장치의 경우에, 은 양극를 통한 전류의 적용은 은의 산화(Ag → Ag⁺ + e^-)를 야기시키고, 그럼으로써 전기운반에 의한 피부로의 전달에 대해 양이온성 약제와 경쟁하는 은 양이온을 형성한다. 운테레커 및 페텔렌쯔 특허는 할라이드 염 형태의 양이온성 약제의 제공이 공여 용액으로부터 "경쟁" 은 이온을 제거하는 화학 반응을 야기시킴으로써(즉, 은 이온과 약제의 할라이드 반대 이온을 반응시켜 수불용성 은 할라이드 침전물을 형성함; Ag⁺ + X^- → AgX), 더 높은 약제 전달 효율을 얻게 된다. 이들 특허 이외에도, 1995년 4월 7일자로 출원된 필립스 등의 PCT/US95/04497호는 경피적 전기운반 전달 장치의 공여 저장기 내의 고분자량 클로라이드 수지 형태의 보충 클로라이드 이온원의 사용을 개시하고 있다. 이러한 수지는 은 이온 이동을 방지하기에 충분한 클로라이드를 제공하는데 매우 효과적이지만, 수지 양이온의 고분자량 때문에, 수지 양이온은 실제적으로 고정되며 따라서 약제 양이온과 신체로의 전달에 대해 경쟁할 수가 없다.

선행 기술은 피부를 통한 전류의 적용가 피부의 전기 저항성의 감소를 야기시킨다는 것을 오랫동안 인식하여 왔다[Haak 등의 미국 특허 제5,374,242호 (도 3) 참조]. 따라서, 피부의 전기 저항성이 저하될 때, 피부를 통한 특별한 수준의 전기운반 전류를 유도하는데 저전압이 필요하다. 동일한 현상이 피부의 "전기천공"으로 불리우는 기술에서도 관찰된다[웨버(Weaver) 등의 미국 특허 제5,019,034호 참조]. 전기천공은 일시적인(예를 들면, 절개된 개구리 피부에 대해서 10 내지 120초 내에 정상 수준으로 감소시킴) 것으로 특징지워지는 조직 투과성의 증가를 발생시키기 위한 짧은 고전압 전기 펄스의 적용 단계를 포함한다. 전기천공은 또한 가역적인 절연 파괴로 인한 지질 막의 기공 발생에 의해 특징지워진다. 전기천공은 자체적으로 임의의 약제를 전달하는 것이 아니라 단지 이온전기도입과 같은 임의의 많은 기술에 의한 약제의 전달을 위해 조직을 준비하고 그를 위해 처리하는 것이다.

본 발명의 다른 목적 및 잇점은 다음의 발명을 실시하기 위한 형태를 고려함으로써 특히 첨부된 도면을 참고로 하였을 때 명확해질 것이며, 본 발명을 더욱 잘 이해하게 될 것이다.

도 1은 펜타닐의 생체내 전달을 위한 경피적 전기운반 약제 전달 효율(E) 대 적용된 전기운반 전류 밀도(I_d)의 그래프이다.

도 2는 사용 사이클이 다른 3가지의 펄스 전류 파형을 나타내는, 전기운반 전류 대 시간의 그래프이다.

도 3은 본 발명의 방법에 따라서 사용될 수 있는 경피적 전기운반 약제 전달 장치의 분해 사시도이다.

도 4는 동일한 피이크 전류 및 펄스 폭을 갖지만 다른 펄스 주파수를 갖는 2가지의 펄스 파형을 나타내는, 전기운반 전류 대 시간의 그래프이다.

도 5는 초기의 전기운반 투여된 투약량이 24시간 동안 연속적인 펜타닐 전달을 어떻게 증가시키는지를 나타내는, 평균 혈청 펜타닐 농도 대 시간의 그래프이다.

도 6은 10, 20 및 40 ㎂/cm²의 적용된 전기운반 전류 밀도에 대한 시간의 함수로서의 평균 혈청 펜타닐 농도이다.

도 7은 1, 10 및 625 ㎐의 펄스 주파수에서의 펜타닐 전달에 대한 혈청 펜타닐 농도 대 시간의 그래프이다.

도 8은 50 및 100 ㎂/cm²의 적용된 전기운반 전류 밀도에 대한 혈청 고세렐린 농도 대 시간의 그래프이다.

발명을 실시하기 위한 형태

본 발명은, 경피 전기운반 작용제(예를 들면, 약제) 전달의 효율(E)은 낮은 적용 전기운반 전류 밀도에서는 어쨋든 적용된 전기운반 전류 밀도(I_d)에 좌우된다는 발견에 기초한다. 이러한 현상은 도 1에 그래프로 예시되어 있다. 상세하게는, 임계 전류 밀도 수준 I_c 이상의 전기운반 전류 밀도가 수 밀리초 정도의, 임계 시간 t_c 보다 충분히 더 긴 시간 동안 생존 동물의 피부에 적용된 경우, 약제 전달 효율(E)은 안정 수준으로 증가하고 더 이상 적용된 전류 밀도의 수준에 좌우되지 않는다. 변화가능한 전기운반 전달 효율 결과는 경피 전기운반 약제 플럭스가 적용된 전기운반 전류의 수준에 선형으로 좌우된다는 널리 보고된 원리에 대한 제한된 예외 사항이라는 것에 주목할 필요가 있다. 본 발명자는 이러한 원리가 임계 전류 밀도 수준 I_c 이상의 전류 밀도에서만 적용된다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명자는 임계 전류 밀도 수준 I_c 미만의 적용 전류 밀도에서 적용된 전기운반 전류 단위 당 전기운반 약제 전달 속도가 이미 추정되었던 바와 같이 일정하지 않다는 것을 발견하였다. 전기운반 전달 효율(E)은 Ic 미만의 전류 밀도에서 더 낮을 뿐만 아니라, E는 또한 임계 수준 I_c 이상의 전류 밀도에서 보다 I_c 미만의 전류 밀도에서 더 큰 가변성을 나타낸다. 따라서, I_c 미만으로 전류 밀도가 적용되는 경우, 전기운반 전달은 일정량의 약제를 전달하기 위해 더 많은 전기운반 전류가 적용되어야 한다는 점에서 덜 효율적이다. 본 발명자는 경피 전기운반 효율의 환자간 가변성이 임계 수준 I_c 이상의 적용된 전류 밀도에서 더 낮고 임계 수준 I_c 미만의 적용된 전류 밀도 수준에서 더 높아진다는 또다른 면을 발견하였다.

일반적으로, 인간 피부에 대한 임계 전류 밀도 수준 I_c는 (i) 전달되는 특별한 약제, (ii) 처치되는 특별한 환자, 및 (iii) 전기운반 장치를 착용하는 환자의 특별한 피부 위치에 따라 다소 변화될 것이긴 하지만, 그 임계 수준 I_c는 약 40 내지 100 ㎂/cm²의 범위내에 있다. 통상적으로, 임계 수준 I_c 또는 그 이상의 전류 밀도는 피부가 고효율 약제 전달 상태로 들어가기 전에 수 밀리초 내지 수초 동안만 적용하면 된다. 그러나, 임계 수준 I_c 미만의 적용된 전류 밀도는, 이러한 낮은 수준의 전류 밀도가 장기간(예를 들면, 수시간까지) 동안 적용된 경우에도 피부를 고효율적인 전달 상태로 변형시킬 수가 없다. 이러한 피부의 고효율 전달 상태로의 변형은 생존 동물에서만 일어나며 생존 동물 또는 죽은 동물로부터 취한 절개 피부에 대해서는 일어나지 않는다. 즉, 피부 변형은 시험관내 플럭스 연구가 진행될 때에는 일어나지 않는 것으로 밝혀졌다.

일단 피부가 고효율 전달 상태로 변형되면, 그후에 더 이상의 전기운반 전류가 피부에 적용되지 않는 경우 또는 그후에 낮은 수준의 전류 밀도(즉, 임계 수준 I_c 미만의 전류 밀도)만이 피부에 적용되는 경우에도 장기간(예를 들면, 24시간 까지) 동안 그러한 상태에 남아있기 쉽다. 이 결과는 도 5에 예시되어 있고 다음에 논의된다. "변형된" 피부는 일반적으로 전기운반 전달 장치의 공여 및 상대 전극/저장기과 접촉하며 적용된 전류가 통과하는 피부 부위 만을 의미한다. 따라서, 환자의 팔 상부의 피부 부위가 임계 수준 I_c 이상의 전기운반 전류 밀도의 적용에 의해 변형된 경우, 환자의 (동일한) 팔 하부, 다리, 몸통 또는 다른 팔의 피부는 변형되지 않는다. 본 발명의 피부 변형은 공여 및 상대 전극/저장기가 부착되는 피부 부분으로 제한되는 국부적인(localized) 현상이다. 상대 전극 위치의 피부는 고효율 전달 상태로 전환되기 때문에, "공여" 및 "상대" 전극, 또는 둘 다로부터 (예를 들면, 전류 극성을 변화시킴으로써) 작용제를 전달하기 위한 방법 및 장치는 본 발명의 범위내에 든다.

본 발명자들의 발견은 약제가 하나의 투약량 수준이 임계 수준 I_c 미만의 전류 밀도에서 투여되고 다른 투약량 수준이 임계 수준 이상의 전류 밀도에서 투여되는, 2가지의 (또는 그 이상의) 다른 투약량 수준에서 전달되는 경피 전기운반 약제 전달 방법에서 특히 중요하다. 예를 들면, 많은 약제가 더 높은 투약량 기간 까지 주기적으로 저해되는 낮은 투약량 기준 속도에서 장기간 동안 투여되기에 적합하다. 이러한 방식으로 투여되는 약제의 예로는 (1) (예를 들면, 만성) 통증을 치료하기 위해 낮은 기준 수준에서 투여되며 더욱 심각한 통증의 증상 발현을 치료하기 위해 높은 투약량 수준에서 주기적으로 전달되는, 펜타닐 및 수펜타닐과 진통제; (2) 낮은 수준에서 연속적으로 (예를 들면, 환자가 화학 요법을 받는 수주 동안) 투여되며 더 높은 투약량 수준에서 주기적으로 (즉, 실제적인 화학요법 투여 동안) 투여되는, 5HT3 수용체 안타고니스트 온단세트론 및 그라니세트론과 같은 제토제; (3) 낮은 기준 수준에서 연속적으로 전달되며 환자가 간질 발작을 하고 있을 때 더 높은 투여량 수준에서 정기적으로 전달되는, 페니토인(phenytoin)과 같은 항간질제; (4) 낮은 기준 수준에서 연속적으로 전달될 수 있으며 더 높은 투여량 수준에서 주기적으로 (예를 들면, 식사 직전, 식사 중 또는 후에) 전달될 수 있는, 인슐린과 같은 항당뇨병약을 들 수가 있다. 이러한 유형의 경피적 전기운반 약제 투여에 따른 문제점은 약제가 높은 투약량 속도(적용된 전류 밀도가 임계 수준 I_c 이상임)로 투여된 후에, 적용된 전기운반 전류가 원래의 낮은 기준 수준을 적용하도록 재조절될 때 경피적 전기운반 약제 플럭스가 동일한 기준 수준으로 회복되지 않는다는 것이다. 그 대신에 약제 플럭스는 피부가 고효율적인 약제 전달 상태로 변형되었기 때문에 대략 원래의 기준 속도와 고투여량 속도 사이의 수준으로 저하된다. 예를 들면, 효율이 2배(factor) 향상된다면, 피부에 임계 전류 밀도 이상의 전류 밀도가 적용되고 그후에 전류가 원래의 기준선 전류로 낮아진 후에, 약제 전달 속도는 변형 전의 2배가 될 것이다. 전기운반 시스템이 이러한 효율의 변화에 대해 보상하지 않는다면 더 높은 기준 속도는 약제 과다 투여의 결과를 낳을 수 있다. 이러한 문제를 해소하기 위하여, 피부에 I_c를 초과하는 전류 밀도가 적용된 후에, 전기운반 시스템은 적용된 전류를 감소시켜야 한다(예를 들면, 약 2배 팩터로). 도 1을 참고로 하면, 데이터 포인트(2)는 I_c또는 그 이상의 전류 밀도에 t_c이상의 시간 동안 신체 부위를 노출시킨 후에 전류(및 전류 밀도)가 감소된 약제 전달 부위에서의 효율이다. 데이터 포인트 "2"에서, 전기운반 작용제 전달 효율은 약 20 ㎂/cm²의 전류 밀도에서 초기에 (즉, I_c 이상의 전류 밀도에 피부를 노출시키기 전의 시간에서) 얻은 전달 효율 보다 더 높다.

이같은 문제를 해결하는 더욱 좋은 방법은 임계 수준 I_c를 초과하는 크기를 갖는 펄스 전기운반 전류를 피부에 가하고, 전달되는 약제의 양이 증가 또는 감소되도록 펄스의 사용 사이클을 변화시키는 것이다. 본 명세서에 사용된 "사용 사이클"이란 용어는 하나의 사이클 시간 주기에 대한 "온(on)" 시간 간격의 비(즉, 펄스-주기에 대한 펄스-지속 시간의 비)이며 일반적으로 백분율로 표시된다. 예를 들면, 장치가 1초 주기의 500 msec 동안 "온" 상태에 있다면, 그후에 장치는 50% 사용 사이클로 작동된다. 본 발명의 실시에서, 전류 펄스의 크기는 약제가 전달되는 알고 있는 표면적을 고려하여 선택됨으로써, 고정된 기지의 전류 밀도(즉, 전류가 흐르는 면적에 대한 전류의 비)를 한정한다. 따라서, 상기 원리를 기초로 하여 제공된 양극 표면적에 대한 특정의 최대 전류, 예를 들면 I_max가 상기 논의된 증가된 효율의 약제 전달을 제공할 것이라는 것이 결정된다면, 고효율 상태에서 전달된 약제의 양은 사용 사이클을 증가시키거나 또는 감소시킴으로써 적용된 전류 밀도의 변화를 야기시키지 않고 증가되거나 또는 감소될 수 있다. 이러한 방법을 이용한다면 약제 전달의 파라메터를 선택할 때, 형성된 전류 밀도가 피부를 고효율 상태로 변형시키고 전류 펄스의 사용 사이클이 변형되어 약제 전달 속도를 조절하도록 전류 펄스의 크기를 선택한다(즉, 낮은 투약량의 약제는 낮은 사용 사이클을 갖는 고밀도(즉, I_c 이상임) 펄스 전류에 의해 투여되고 높은 투약량의 약제는 동일한 크기를 갖지만 더 높은 사용 사이클에 상응하는 더 긴 펄스 폭에서 펄스 발생된 전류 밀도에 의해 투여된다).

본 발명의 이러한 면은 동일한 주파수의 3가지의 다른 펄스 전기운반 전류에 대한 파형이 나타나 있는 도 2에 더욱 상세히 예시되어 있다. 도 2에서, 시간은 수평축에 예시되어 있고, 전류 진폭은 수직축에 예시되어 있다. 도 2에 나타낸 3가지의 전류 파형은 임의의 하나의 크기의 전기운반 전달 장치에 대해서 모두 동일한 크기, 및 동일한 최대 적용 전류 밀도 I_max를 갖는다. 이러한 특별한 전류 밀도 I_max는 임계 전류 밀도 수준 I_c 보다 더 크다. 이러한 3가지의 전류 파형은 전류가 적용된 시간의 비율인, 상이한 사용 사이클을 갖는다. 3가지의 파형은 75%(상부 파형), 50%(중간부 파형) 및 25%(하부 파형)의 사용 사이클을 갖는다. 따라서, 25%의 사용 사이클 파형은 50% 사용 사이클 파형의 투여 수준의 약 ㅍ 및 75% 사용 사이클 파형의 투여 수준의 약 ⅓에서 전기운반에 의해 경피적으로 약제를 전달한다. 3가지 파형은 모두 I_c 보다 더 큰 I_max 때문에 고효율적인 전달 상태로 변형된 피부를 통해 전기운반에 의해 약제를 경피 투여한다.

본 발명의 다른 실시 형태에서, 펄스 발생된 전류 파형의 펄스 주파수는, I_c 이상에서 펄스 폭을 일정하게 유지하고 전류 펄스 크기를 유지시키면서 전달된 약제의 전체량을 제어하도록 적합화된다. 이러한 방법에서, 전류 밀도는 피부를 고효율 상태로 변형시키는 수준에서 또는 그 이상에서 유지된다. 이의 예로는, 0.2 ㎃의 크기의 전류 펄스, 10 msec의 펄스 폭 및 10 ㎐의 주파수를 갖는 펄스 발생된 전류 파형을 이용한 장치는 20 ㎐의 주파수에서 작동되는 동일한 장치의 약 ㅍ 만큼의 약제를 전달할 것이다. 예를 들면 전극 어셈블리의 약제 전달 면적이 일정한 경우에, 이러한 두 장치의 적용된 전류 밀도는 동일하며 고효율 임계 수준 I_c 이상이므로 두 장치는 모두 임계 수준 I_c 미만의 전류 밀도에서 전기운반 전류를 적용하는 장치에 비해 더 높은 효율 및 더 낮은 가변성을 갖고 약제를 전기운반에 의해 경피 전달하게 된다. 본 발명의 이러한 2가지 예로부터, 당업계의 숙련인은 주파수와 사용 사이클이, 복합적으로 최대 적용 전류 밀도, I_max, I_c를 초과하는 양을 유지하면서 약제 전달 속도를 변화시키는데 이용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 도 4는 일정한 9 msec 펄스 폭을 갖도록 작동되는 장치에 대한 파형을 나타내며, 하부 파형에 따라 작동된 장치에 대한 주파수는 상부 파형에 따라 작동된 장치에 대한 주파수의 ㅍ이다(즉, 50 ㎐ 대 100 ㎐).

상기한 바와 같이, 작용제 전달 효율은 그 부위를 I_c또는 그 이상의 전류 밀도에 임계 시간 t_c 이상 동안 노출시킴으로써 증가된다. 일반적으로 말하면, 펄스 전기운반 장치에 대해서, 펄스 폭은 t_c와 동일하거나 그것을 초과하여야 한다. 따라서, 펜타닐의 전달을 위해 펄스 발생된 전류 전기운반 장치를 이용하여 본 발명을 실시하는데 있어서 t_c는 약 0.5 msec 내지 30 msec에 속해야 한다. 더 높은 효율 상태로의 변형을 야기시키는 최소 펄스 폭은 펜타닐에 대해서 약 10 msec인 것으로 생각된다.

표 1은 상기 관찰을 지지하는 데이터를 나타낸다. 표 1은 1 ㎐, 10 ㎐ 및 625 ㎐의 주파수에서 작동하도록 프로그램된 장치에 대한 약제 전달 효율 데이터를 나타낸다. 31% 사용 사이클이 이용되었다.

주파수(㎐)	펄스 폭(msec)	펜타닐 전달 속도(㎍/시간)
주파수(㎐)	펄스 폭(msec)	볼러스 처리하지 않음	볼러스 처리함^*
625	0.5	7	34
10	31	52^**	52^**
1	310	48^**	48^**
^"볼러스 처리"는 0.1 ㎃/cm²의 전류 밀도에서 30분 동안의 펜타닐의 직류볼러스 전달을 의미한다.^*이 두 칸의 수치는 31 msec의 짧은 펄스 폭에서도 피부 부위가 이미 고효능 상태로 변형되었기 때문에 동일하다.

상기 표 1은 또한 펜타닐 전달 속도가 1 및 10 ㎐의 낮은 펄스 주파수에 비해 625 ㎐의 고 펄스 주파수에서 상당히 더 낮다는 것을 나타낸다. 이러한 현상은 용량성 손실이라 불린다. 약제를 전달하지 않으면서 각 펄스의 일 부분이 피부 하전 공정에 의해 소모되므로 용량성 손실이 나타난다. 펄스폭이 짧아질수록(그로인해, 펄스 주파수가 높아질수록), 각 펄스에 대한 용량성 손실은 더 커진다(비교의 측면에서). 표 1은 또한 주파수에 관계없이 임계 펄스 폭이 얻어질 때 까지 신체 부위 작용제 전달 효율의 변화가 일어나지 않는다는 것을 나타낸다.

펄스 발생된 전류 전기운반 장치는 당 업계에 잘 알려져 있다. 그러한 장치는 수많은 기술 논문 및 특허 문헌[예를 들면, Bagniefski 등, "A Comparison of Pulsed and Continuous Current Iontophoresis", Journal of Controlled Release, 113-122, (1990); McNichols 등, 미국 특허 제5,047,007호; Sibalis, 미국 특허 제5,135,478호; R. Burnette 등, "Influence of Constant Current Iontophoresis on the Impedance and Passive Na⁺ Permeability of Excised Nude Mouse Skin", 77 J. Pharmaceutical Sciences 492 (1988); Pikal 등, "Study of the Mechanisms of Flux Enhancement Through Hairless Mouse Skin by Pulsed DC Iontophoresis," 8 Pharmaceutical Research 365 (1991)]에 기재되어 있다.

임계 수준 I_c 이상의 적용된 전류 밀도에서, 보다 낮은 투약/전달 속도(예를 들면, I_c 이상의 전류 밀도를 얻기에 충분한 전류를 가할 때 얻어지는 것보다 낮은 전류를 필요로하는 속도)에서 전자운반에 의해 치료제(예를 들면, 약제)를 경피 전달하는 다른 방법은 치료제 이온으로 동일하게(즉, 동일 극성으로) 하전된 경쟁 이온을 의도적으로 도입하는 것을 포함한다. 설명된 특정 조건하의 이러한 방법은 전기운반 치료제 전달 효율의 안정성 증가를 제공할 뿐만 아니라 약제 투여량 조절을 가능하게 한다. 이러한 방법은 약제 전달 효율을 감소시키기 쉽기 때문에 특허 문헌에서는 일반적으로 찬성하지 않았다. 본 발명의 이러한 면은 특히 (i) 낮은 경피 플럭스에서 전달될 때 및(또는) (ii) 혈액에 낮은 농도로 존재할 때 치료학적으로 효과적인 약제 또는 치료제의 전기운반 전달에 적용가능하다. 일반적으로 말하자면, 본 발명의 이러한 면은 특히 아주 강력한 약제 또는 다른 치료제의 전기운반 전달에 적용가능하다.

경쟁 이온성 화학종은 전기운반 작용제 전달 전에 공여 저장기에 충전될 수 있고(예를 들면, 생물학적 적합성 염이 공여 저장기에 첨가됨) 및(또는) 전기운반 장치의 작동 중에 현장에서 형성될 수 있다. 현장에서의 경쟁 이온성 화학종의 생성은 예를 들면 핍스(Phipps) 등의 미국 특허 제5,443,442호에 기재된 보조 전극 및 적절한 전기 제어 회로를 이용하여 성취될 수 있다.

공여 저장기에 의도적으로 첨가된 경쟁 화학종의 양은 전달될 약제 또는 작용제 및 약제 이온의 상대적 전기 이동도 및 경쟁 이온성 화학종에 특이적일 것이다. 일반적으로, 경쟁 화학종은 이온성일 것이며 전달되는 약제와 유사한 전달 특성을 가져야 한다. 첨가될 보조 전달 화학종의 양은 총 전류 밀도가 임계 전류 밀도 I_c 이상으로 상승되도록 선택되며, 이때의 이온성 화학종 효율은 전달 효율의 변화가 더 이상 일어나지 않도록 정상화되거나 또는 안정된다.

티우웨스(Theeuwes) 등의 미국 특허 제5,080,646호의 기술은 전기운반 전달 장치의 공여 저장기에 첨가될 경쟁 보조 이온 화학종의 적당량을 확인하는데 이용될 수 있다. 이 특허는 피부, 점막 또는 조직과 같은 생물학적 표면을 통한 화학종의 운반에 관련된 공정을 논의하고 있다. 티우웨스 등의 특허는 전기 보조된 약제 플럭스의 부적절한 무질서한 변화가 일어날 때 당업계의 숙련인이 약제 또는 작용제와 함께 전달될 경쟁 보조 이온의 적당한 양 및 종류를 선택할 수 있도록 하는 수리 분석을 제공한다.

펄스 폭을 t_c보다 크거나 같게 유지시킴으로써 펄스 전기운반 전류를 사용하는 경우 경피성 전기이동 약제 전달 효율이 증가될 수 있다. 일반적으로, 이것은 펄스 주파수를 약 100 Hz 미만, 바람직하게는 약 10 Hz 미만으로 유지할 것을 필요로한다. 본원에서 사용된 "펄스 전기운반 전류"라는 용어는 주기적 형태가 바뀌는 전류를 의미한다. 피부를 고효율 전달 상태로 변형시키는 펄스 전기운반 전류는 주기 전류 파형의 적어도 일부분이 I_c 미만의 전류 밀도를 제공하는 것이고, 다른 부분이 보다 높은 효율의 약제 전달 상태로의 피부 변형을 수행하는 충분한 크기와 펄스 폭을 갖는 것인 전류이다. 이어서, 이것은 본 발명의 적용을 위해 만족되어야하는 2가지의 필요하고 충분한 파라메터(전류 밀도 I_c후)를 제공한다. 상기한 바와 같이, 충분한 사용 사이클과 함께 비교적 낮은 범위의 펄스 주파수는 생체내 피부 약제 전달 효율 증가에 필요한 펄스 폭을 제공한다. 예를 들면, 약 10 Hz(즉, 약 100 msec의 주기) 주파수 및 31%의 사용 사이클은 0.1 mA/cm²의 전류 밀도에서 펜타닐 전달을 증가시키는 피부 효율을 유도하기에 충분히 긴 31 msec의 펄스 폭을 제공한다.

이제 본 발명에 따라 사용될 수 있는 예시적인 전기운반 장치를 도시한 도 3을 설명할 것이다. 도 3은 푸쉬 버튼 스위치(12) 형태의 작동 스위치 및 광 방출 다이오드(LED)(14) 형태의 디스플레이를 갖는 전기운반 장치(10)의 분해 사시도를 나타낸다. 장치(10)은 상부 하우징(16), 회로판 어셈블리(18), 하부 하우징(20), 양극 전극(22), 음극 전극(24), 양극 저장기(26), 음극 저장기(28) 및 피부 적합성 접착제(30)으로 이루어진다. 상부 하우징(16)은 환자의 피부 위에 장치(10)을 보유하는 것을 돕는 측면 날개(15)를 갖는다. 상부 하우징(16)은 바람직하게는 사출 성형가능한 엘라스토머(예를 들면, 에틸렌 비닐 아세테이트)로 이루어진다. 인쇄 회로판 어셈블리(18)은 불연속 전기 부품(40) 및 배터리(32)에 연결된 집적 회로(19)를 포함한다. 회로판 어셈블리(18)은 개구(13a) 및 (13b)를 통과하는 포우스트(도 3에 나타내지 않음)에 의해 하우징(16)에 부착되며, 그 포우스트의 말단은 회로판 어셈블리(18)을 하우징(16)에 열 고정하기 위하여 가열/용융된다. 하부 하우징(20)은 접착제(30)에 의해 상부 하우징(16)에 부착되며, 접착제(30)의 상부 표면(34)는 날개(15)의 저부 표면을 포함한 하부 하우징(20) 및 상부 하우징(16) 둘다에 접착된다.

회로판 어셈블리(18)의 하면에 (부분적으로) 나타낸 것은 바람직하게는 버튼 전지 배터리, 가장 바람직하게는 리튬 전지인 배터리(32)이다. 사이즈 AAA 및 AAAA와 같은 다른 유형의 배터리는 장치(10)에 동력을 공급하는데 이용될 수도 있다.

회로판 어셈블리(18)의 회로 출력(도 3에 나타내지 않음)은 전도성 접착 스트립(42, 42')에 의해, 하부 하우징에 형성된 디프레션(25, 25') 안의 개구(23, 23')을 통해 전극(24 및 22)와 전기적 접촉을 하게 한다. 전극(22 및 24)는 다시 약제 저장기(26 및 28)의 상부면(44', 44)과 직접적인 기계적 및 전기적 접촉을 하게 된다. 약제 저장기(26, 28)의 하부면(46', 46)은 접착제(30) 안의 개구(29', 29)를 통해 환자의 피부와 접촉한다. 푸쉬 버튼 스위치(12)를 눌렀을 때, 회로판 어셈블리(18) 위의 전자 회로 소자는 일정한 길이, 예를 들면 약 10분의 전달 간격 동안 일정한 DC 전류를 전극/저장기(22, 26) 및 (24, 28)에 전달한다. 바람직하게는, 장치는 사용자에게 빛을 내는 LED(14) 및(또는) 예를 들면 "신호 발신 장치"로부터의 청취가능한 소리 신호에 의해 약제 전달, 또는 볼러스, 간격의 개시에 대한 가시적인 및(또는) 청취가능한 확인 신호를 보낸다. 그후에, 약제(예를 들면, 펜타닐과 같은 진통약)은 일정한 전달 간격(예를 들면, 10분)동안 환자의 피부, 예를 들면 팔 위를 통해 전달된다. 사실상, 사용자는 가시적인(LED(14)가 빛을 발함) 및(또는) 청취가능한 신호("신호 발신 장치"로부터의 발신음)에 의해 약제 전달 간격의 개시에 대한 피드백을 받는다. 바람직한 장치는 공동 소유의 계류중인 특허 출원(발명의 명칭: "Display for an Electrotransport Device", 1995년 3월 24일자로 출원된 미국 특허 출원 제08/410,112호)에 기재되어 있다.

양극 전극(22)는 바람직하게는 은으로 이루어지며 음극 전극(24)는 바람직하게는 염화 은으로 이루어진다. 저장기(26 및 28)은 둘다 바람직하게는 본 명세서에 기재한 중합체 히드로겔 물질로 이루어진다. 전극(22, 24) 및 저장기(26, 28)은 하부 하우징(20)에 의해 유지된다. 전기운반에 의해 전달되는 약제가 양이온성일 때, 양극 저장기(26)은 약제를 함유하는 "공여" 저장기이며, 음극 저장기(28)은 생물학적 적합성 전해질을 함유한다. 전기운반에 의해 전달되는 약제가 음이온성일 때, 음극 저장기(28)은 약제를 함유하는 "공여" 저장기이며, 양극 저장기(26)은 생물학적 적합성 전해질을 함유한다.

푸쉬 버튼 스위치(12), 회로판 어셈블리(18) 위의 전자 회로 소자 및 배터리(32)는 상부 하우징(16)과 하부 하우징(20) 사이에 접착 "봉함"된다. 상부 하우징(16)은 바람직하게는 고무 또는 다른 탄성 중합체 물질로 이루어진다. 하부 하우징(20)은 바람직하게는 쉽게 성형되어 디프레션(25, 25')를 형성할 수 있고 절단하여 개구(23, 23')을 형성할 수 있는 플라스틱 또는 탄성 중합체 시이트 재료(예를 들면, 폴리에틸렌)으로 이루어진다. 어셈블링된 장치(10)은 바람직하게는 내수성(즉, 물튀김 막이)이며, 가장 바람직하게는 방수성이다. 이 시스템은 신체와 쉽게 같은 모양이 되는 낮은 프로파일을 가짐으로써 착용 부위에서 또는 그 주위에서의 이동이 자유롭게 된다. 양극 저장기(26) 및 음극 저장기(28)은 장치(10)의 피부 접촉 면에 위치하며 정상 조작 및 사용 중에 갑작스러운 단락을 방지하기 위하여 충분히 분리된다.

장치(10)은 상부 면(34) 및 신체 접촉 면(36)을 갖는 주변 접착제(30)에 의해 환자의 신체 표면(예를 들면, 피부)에 부착된다. 접촉 면(36)은 장치(10)이 정상적인 사용자 활동 중에 신체의 그 자리에 남아있고, 일정한 (예를 들면, 24시간) 착용 기간 후에 무리없이 제거 가능하도록 하는 접착성을 갖는다. 상부 접착면(34)는 하부 하우징(20)에 부착되어 전극 및 약제 저장기를 하우징 디프레션(25, 25') 내에 유지할 뿐만 아니라 상부 하우징(16)에 부착된 하부 하우징(20)을 유지한다.

푸쉬 버튼 스위치(12)는 장치(10)의 상부면에 위치하며 덮개를 통해 쉽게 작동된다. 단시간, 예를 들면 3초 내에 푸쉬 버튼 스위치(12)를 두번 누르는 방법이 약제를 전달하기 위해 장치(10)을 작동시키는데 바람직하게 이용되고, 그럼으로써 장치(10)의 부주의한 작동 가능성을 최소화한다.

스위치를 작동하자마자, 청취가능한 알람이 약제 전달의 개시를 신호하며, 그때에 회로는 일정한 수준의 DC 전류를 일정한 전달 간격(예를 들면, 10분) 동안 전극/저장기에 제공한다. LED(14)는 전달 간격 내내 장치(10)이 에너지를 부여하는 약제 전달 모드 상태임을 나타내는 "온"으로 남아있다. 배터리는 바람직하게는 전체 착용 기간(예를 들면, 24시간) 동안 일정 수준의 DC 전류에서 장치(10)에 연속적으로 동력을 공급하기에 충분한 용량을 갖는다.

본 발명은 인간에게 약제를 경피적 전기운반 전달할 때 인간 피부를 변형시키는데 특히 유용하다. 그러나, 본 발명은 또한 약제를 다른 동물에게 전달하는데에도 유용성을 가지며 인간에게만 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에서 "작용제" 및 "약제"란 용어는 번갈아 사용되며 가장 광범위하게는 생물체에 전달되어 목적하는, 일반적으로 유익한 효과를 얻을 수 있는 임의의 치료학적 활성 물질로서 해석된다. 일반적으로, 이것의 예로는, 하기에 제한되는 것은 아니지만 다음과 같은 것을 포함한 모든 주요 치료 분야의 치료제를 들 수가 있다: 항감염제, 예를 들면 항생물질 및 항바이러스제, 진통제 및 진통 화합물, 마취제, 식욕감퇴제, 항관절염제, 항천식제, 항경련약, 항울약, 항당뇨병제, 제사제, 항히스타민제, 항염증약, 항편두통 작용제, 항동요병 작용제, 항오심약, 항종양약, 항파킨슨병약, 지양제, 항정신병약, 해열제, 위장 및 비뇨기 진경제를 비롯한 진경제, 콜린억제약, 교감신경 흥분제, 잔틴 유도체, 심장혈관 작용제, 예를 들면 칼슘 채널 차단 항체, 베타-차단 항체, 항부정맥약, 항고혈압제, 이뇨제, 혈관확장제, 예를 들면 일반, 관상, 말초 및 뇌 혈관 확장제, 중추신경계 자극제, 기침 감기약, 충혈제거제, 진단제, 호르몬, 최면약, 면역억제제, 근육 이완제, 부교감신경 작용 차단제, 부교감신경 자극 흥분제, 단백질, 펩티드, 폴리펩티드 및 다른 거대 분자, 정신흥분제, 진정제 및 정신안정제.

본 발명은 다음 약제를 전기운반에 의해 경피적으로 전달하는데 이용될 수 있다: 인터페론, 알펜타닐, 암포테리신 B, 안지오펩틴, 바클로펜, 베클로메타손, 베타메타손, 비스포스포네이트, 브로모크립틴, 부세렐린, 부스피론, 칼시토닌, 시클로피록스, 올라민, 쿠퍼, 크로몰린 소듐, 데스모프레신, 디클로페낙 디플로라손, 딜티아젬, 도부타민, 도파민 아고니스트, 도파민 아고니스트, 독사조신, 드로페리돌, 아날라프릴, 아날라프릴라트, 펜타닐, 엔카이니드, G-CSF, GM-CSF, M-CSF, GHRF, GHRH, 고나도렐린, 고세렐린, 그라니세트론, 할로페리돌, 히드로코르티손, 인도메타신, 인슐린, 인슐리노트로핀, 인터류킨, 이소소르비드 디니트레이트, 케토프로펜, 케토로락, 류프롤리드, LHRH, 리도카인, 리시노프릴, LMW 헤파린, 멜라토닌, 메토트렉세이트, 메토클로프라미드, 미코나졸, 미다졸람, 나파렐린, 니카르디핀, NMDA 안타고니스트, 옥트레오티드, 온단세트론, 옥시부티닌, PGE₁, 피록시캄, 프라미펙솔, 프라조신, 프레드니솔론, 프로스타글란딘, 스코폴라민, 세글리티드, 수펜타닐, 터부탈린, 테스토스테론, 테트라카인, 트로피세트론, 바프레오티드, 바소프레신, 베라파밀, 와파린, 자코프리드, 아연 및 조타세트론.

본 발명은 또한 약 300 달톤 이상의 분자량, 통상적으로는 약 300 내지 40,000 달톤 범위의 분자량을 갖는 펩티드, 폴리펩티드 및 다른 거대분자를 경피적 전기운반 전달하는데 유용한 것으로 생각된다. 이 크기 범위의 펩티드 및 단백질의 특정 예로는, 제한 없이 LHRH, LHRH 유사체, 예를 들면 부세렐린, 고나도렐린, 나파렐린 및 류프롤리드, GHRH, 인슐린, 헤파린, 칼시토닌, 엔도르핀, TRH, NT-36 (화학명: N=[[(s)-4-옥소-2-아제티디닐]카르보닐]-L-히스티딜-L-프롤리나미드), 리프레신, 뇌하수체 호르몬(예를 들면, HGH, HMG, HCG, 데스모프레신 아세테이트 등), 소낭(follicle) 류테오이드, αANF, 생장 호르몬 방출 인자(GHRF), βMSH, TGF-β, 소마토스타틴, 나트륨뇨 배설항진 펩티드, 브라디키닌, 소마토트로핀, 혈소판 유도된 성장 인자, 아스파라기나제, 블레오마이신 설페이트, 키모파파인, 콜레시스토키닌, 융모막 고나도트로핀, 코르티코트로핀(ACTH), 표피 성장 인자, 에리트로포이에틴, 에포프로스테놀(혈소판 응집 억제제), 소낭 자극 호르몬, 글루카곤, 히룰로그, 히아루로니다아제, 인터페론, 인슐린 유사 성장 인자, 인터류킨, 메노트로핀(우로폴리트로핀(FSH) 및 LH), 옥시토신, 스트렙토키나아제, 조직 플라스미노겐 활성화제, 유로키나아제, 바소프레신, ACTH 유사체, ANP, ANP 청소 억제제, 안지오텐신 II 안타고니스트, 항이뇨 호르몬 아고니스트, 항이뇨 호르몬 안타고니스트, 브라디키닌 안타고니스트, CD4, 세레다제, CSF's, 엔케프랄린, FAB 단편, IgE 펩티드 억제 유전자, IGF-1, 뉴로펩티드 Y, 신경영양 인자, 아편제 펩티드, 부갑상선 호르몬 및 아고니스트, 부갑상선 호르몬 안타고니스트, 프로스타글란딘 안타고니스트, 펜티게티드, 단백질 C, 단백질 S, 라모플라닌, 레닌 억제제, 티모신 알파-1, 혈전용해제, TNF, 백신, 바소프레신 안타고니스트 유사체, 알파-1 항-트립신(재조합)을 들 수가 있다.

일반적으로 설명하면, 전달될 약제 또는 작용제의 수용성 형태를 이용하는 것이 가장 바람직하다. 본 명세서에서, 약제 또는 작용제 전구체, 즉 이온화, 해리, 용해 또는 공유 화학적 변형과 같은 물리적 또는 화학적 방법에 의해 선택된 화학종을 발생시키는 화학종(즉, 전구약)은 "작용제" 또는 "약제"의 정의 내에 포함된다. "약제" 또는 "작용제"는 상기한 바와 같은 하전 및 비하전된 화학종을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

설명이 이온성 화학종의 전기운반 전달에 집중되긴 하였지만, 본 발명은 예를 들면, 전기삼투요법에 의해 비하전된 화학종의 전기운반 전달에도 적용된다. 따라서, 피부를 고효율적 운반 상태로 변형시키는 것은 이온성 화학종의 전기 보조된 운반에 제한되는 것 뿐만 아니라 비하전된(즉, 비이온화된) 화학종의 전기삼투요법 전달에도 제한된다.

다음 실시예는 본 발명의 잇점 몇가지를 예시한다.

실시예 1

전류 밀도 및 증가된 효율

이 연구는 전기운반 약제 전달 효율에 대한 적용된 전류 밀도의 효과를 평가하였다. 약제 전달 효율은 적용된 전류 단위 당 약제 전달 속도 면에서 표시된다. 이 연구는 약 1일 동안 18명의 건강한 남자 지원자에게 전기운반 장치를 적용하는 것을 포함한다.

2가지의 전기운반 처치는 100 ㎂의 기준 전류에서, 펜타닐 HCl 수용액을 함유하며 5 cm²의 피부 접촉 면적을 갖는 공여 저장기로부터의 펜타닐 전달을 포함하는 것이다. 따라서, 적용된 전기운반 전류 밀도는 20 ㎂/cm²이었다(= 100 ㎂ ㆇ 5 cm²). 18명의 지원자 중 6명에게는 15분의 간격으로 2.5분 동안 1300 ㎂(즉, 260 ㎂/cm²의 적용된 전기운반 전류 밀도)의 전류를 적용함으로써 처음 1시간의 처치 중에 4개의 볼러스를 투여하였다. 처음 1시간의 처치에서 4개의 볼러스를 투여한 후에, 이들 6명의 지원자에게 2시간부터 24시간 까지 20 ㎂/cm²의 전류 밀도에서 연속적인 경피 전기운반 펜타닐 투여를 행하였다. 남아있는 12명의 지원자에게는 전체 24시간 내내 20 ㎂/cm²의 전류 밀도에서 연속적인 경피 전기운반 펜타닐 투여를 행하였다. 처치 기간 후에, 전기운반 장치를 제거하였다. 피부 부위를 세척하여 잔류 펜타닐을 제거하였다.

전기운반 장치로부터 전류 적용을 시작하며 전체 24시간 내내 혈액 샘플을 취하였다. 혈청 펜타닐 농도를 이용하여 주어진 특정 약제 동력학 파라메터 및 통상의 방법을 이용하여 평균 경피 펜타닐 플럭스를 계산하였다.

도 5는 피부 부위가 충분한 기간 동안 (고정된 전극 면적에 대해) 최소 농도의 전류를 받으면 높은 전기운반 효율 상태가 얻어진다는 것을 나타낸다. 도 5는 24시간의 시험 기간 동안의 시험 대상 혈액 중의 평균 혈청 펜타닐 농도를 나타낸다. 도 5의 최상부 곡선(◇…◇…◇)에 나타낸 바와 같이, 처음 1시간의 처치 시간에서 260 ㎂/cm²에서 4번의 2.5분 볼러스 투여를 받은 6명의 지원자는 20 ㎂/cm²의 일정한 DC 전류 만을 받은 하부의 3개의 곡선(본질적인 가변성을 강조함)에 4가지 중 3가지 그룹으로 나타낸 12명의 대상 그룹 보다 더 효율적인 펜타닐 경피 전달을 나타내었다. 일단 높은 효율 운반 상태가 얻어지면, 적용된 전류 단위 당 피부를 통해 더 많은 약제가 전달된다. 또한, 그 효과는 24시간의 전체 처치 시간 내내 지속되었다. 이것은 도 5의 상부 곡선과 하부의 3개의 곡선 사이의 수직 분리에 의해 나타난다.

상세하게는, 처음 1시간의 처치 시간에서 4번의 260 ㎂/cm² 투여량을 받은 6명의 지원자는 113 ㎍/시간의 평균 경피 펜타닐 플럭스를 나타낸 반면, 기준 전류 20 ㎂/cm² 만을 받은 12명의 지원자는 57 ㎍/시간의 평균 경피 펜타닐 플럭스를 나타내었다. 이것은 효율이 초기 고 전류 밀도 적용의 결과로서 약 2배의 팩터로 증가되었음을 나타낸다.

실시예 2

전류 밀도 및 펜타닐 플럭스

이 연구는 펜타닐의 경피 전기운반 전달에서 전류 밀도와 약제 플럭스 사이의 관계를 평가하기 위해 행하였다. 일정한 DC 전류를 전달하는 전기운반 장치를 24시간 동안 8명의 건강한 남자 지원자에게 적용하였다. 이 연구에서 3가지의 전기운반 처치 방법은 적용된 전기운반 전류 (및 전류 밀도) 수준에서만 상이하였다. 전기운반 장치는 5 cm²의 피부 접촉 표면적을 갖는 공여 히드로겔로부터 피부를 통해 펜타닐을 전달하였다. 이 겔은 펜타닐 HCl의 수용액을 흡수하였다. 이 연구에서 사용된 전류 밀도 수준은 10, 20 및 40 ㎂/cm²였다. 24시간의 처치 기간 후에, 전기운반 장치를 제거하였다. 그후에, 피부 부위를 세척하여 임의의 잔류 펜타닐을 제거하였다. 8명의 모든 지원자는 약 1주일 간격으로 각각 처치받았다.

각각의 처리에 대해서, 전기운반 장치로부터 전류 적용을 시작하며 24시간 동안 혈액 샘플을 취하였다. 24시간 동안의 혈청 펜타닐 농도를 도 6에 나타내었다. 도 6의 상부 곡선(--△--△--△--)은 200 ㎂ 처리(즉, 40 ㎂/cm²)하고, 중간 곡선(-□-□-□-)은 100 ㎂ 처리(즉, 20 ㎂/cm²)하고 하부 곡선(--○--○--○--)은 50 ㎂ 처리(즉, 10 ㎂/cm²)한 것이다. 실시예 1에서와 같이, 각 환자로부터 얻은 혈청 펜타닐 농도를 이용하여 평균 경피 펜타닐 플럭스 및 전달된 펜타닐의 평균 총량을 계산하였다. 각 처리에 대한 약제 전달 효율 수준은 평균 펜타닐 속도를 피부에 적용된 전류 밀도로 나누어서 얻었다.

평균 경피 펜타닐 플럭스는 적용된 전류 밀도 10, 20 및 40 ㎂/cm²에서 각각 19, 73 및 173 ㎍/시간이었다. 이 데이터는 10 내지 40 ㎂/cm²의 전기운반 전류 밀도 범위에서의 적용된 전류와 경피 전기운반 펜타닐 플럭스 사이의 비선형 관계를 나타낸다. 약제 전달 속도에 있어서의 거의 10배의 증가는 전류가 50 ㎂에서 200 ㎂로 4배 증가되었을 때 관찰되었다. 이러한 예상치 못한 결과는 펜타닐 전달 효율이 10 ㎂/cm²에서 40 ㎂/cm²로의 전류 밀도 변화로 인해 약 2.5배의 팩터로 증가되었음을 나타낸다.

실시예 3

이 연구는 고세렐린의 경피 전기운반 전달에서 전류 밀도와 약제 플럭스 사이의 관계를 평가하기 위해 행하였다. 이 연구는 8시간 동안 12명의 정상 남자 지원자에게 일정한 전류를 적용하는 전기운반 장치를 도포하는 것을 포함하였다.

이 연구에서 2가지의 전기운반 처치 방법은 적용된 전류 밀도 수준에서만 상이하였다. 이 전기운반 장치는 4 cm²의 피부 접촉 표면적을 갖는 폴리비닐 알코올(PVOH) 기재 공여 히드로겔로부터 피부를 통해 고세렐린을 전달하였다. 이 겔은 고세렐린 수용액을 흡수하였다. 이 연구에서 사용된 전류 밀도 수준은 50 및 100 ㎂/cm²였다. 8시간의 처치 기간 후에, 전기운반 장치를 제거하였다. 그후에, 피부 부위를 세척하여 임의의 잔류 펜타닐을 제거하였다. 12명의 모든 지원자는 7일 간격으로 각각 처치받았다.

각각의 처리에 대해서, 전기운반 장치로부터 전류 적용를 시작하며 24시간 동안 7개의 혈액 샘플을 취하였다. 각 환자로부터의 혈청 고세렐린 농도를 이용하여 평균 약제 플럭스 및 전달된 약제의 평균 총량을 계산하였다.

도 8은 2가지의 전류 밀도(즉, 50 및 100 ㎂/cm²)에 대한 8시간의 전기운반 투여 기간 동안의 고세렐린 혈장 농도를 나타낸다. 100 ㎂/cm² 곡선은 도 8의 상부곡선이며, 50 ㎂/cm² 데이터 곡선은 도 8의 하부 곡선이다. 이 농도 데이터로부터, 경피 고세렐린 플럭스를 계산하였다. 50 ㎂/cm²의 적용 전류 밀도에서의 평균 경피 고세렐린 플럭스는 5.8 ㎍/시간이었으며, 100 ㎂/cm²의 적용 전류 밀도에서의 평균 경피 고세렐린 플럭스는 21.6 ㎍/시간이었다. 따라서, 이 데이터는 적용된 전류 밀도와 약제 플럭스 사이의 비선형 관계를 나타내는 것이다. 약제 플럭스에 있어서의 거의 4배의 증가는 전류가 50 ㎂/cm²에서 100 ㎂/cm²로 증가되었을 때 관찰되었다. 이 데이터는 또한 고세렐린의 경피 전기운반 전달을 위한 임계 전류 밀도 I_c의 존재가 50 내지 100 ㎂/cm²에 속하며, 이 범위 위에서는 적용된 전류 단위 당 더 많은 약제가 피부를 통해 전달된다는 것을 암시한다.

남은 실시예는 펄스 전기운반 전류를 이용하므로 적용된 전기운반 전류가 펄스폭이 5msec 이상, 더욱 바람직하게는 10msec 이상인 전류 펄스를 갖는 펄스 전류인 본 발명의 바람직한 면에서만 관찰된다.

실시예 4

펄스 주파수 및 펜타닐 플럭스

이 연구는 펄스 발생된 전류 파형을 이용한 펜타닐의 전기운반 전달에 대한 펄스 주파수의 효과를 평가하였다. 이 연구에서 평가된 주파수는 1, 10 및 625 ㎐였다.

전기운반 장치는 31%의 사용 사이클을 갖는, 200 ㎂ 사각파 전류 펄스를 전달하도록 형성되었다. 전기운반 장치는 2 cm²의 피부 접촉 표면적을 갖는 공여 히드로겔로부터 피부를 통해 펜타닐을 전달하였다. 따라서, 적용된 전기운반 최대 전류 밀도 I_max는 100 ㎂/cm²이었다(200 ㎂ ㆇ 2 cm² = 100 ㎂/cm²). 이 겔은 펜타닐 HCl의 수용액을 흡수하였다. 기간을 변화시키며 처리한 후에, 전기운반 장치를 제거하였다. 그후에, 피부 부위를 세척하여 임의의 잔류 펜타닐을 제거하였다.

각각의 처리를 위해서, 전기운반 장치로부터 전류 적용를 시작하며 혈액 샘플을 취하였다. 각 환자로부터 얻은 혈청 펜타닐 농도를 이용하여 평균 약제 플럭스를 계산하였다.

도 7은 625 ㎐의 사각파 주파수를 이용하여 최소 펜타닐 플럭스의 결과를 얻었음을 나타낸다. 이것은 도 7의 하부의 거의 수평인 곡선에 나타나있다. 1 및 10 ㎐의 낮은 펄스 주파수를 이용하여 펜타닐 플럭스의 결과를 얻었다. 이것은 도 7의 상부의 2개의 곡선에 나타나있다. 1 ㎐와 10 ㎐ 사이에서 펜타닐 플럭스의 통계상으로 상당한 차이는 관찰되지 않았다. 이 결과는 낮은 펄스 주파수를 사용하면 펜타닐의 더 높은 전기운반 전달 효율을 얻게 된다는 것을 의미한다.

상기 설명들은 당업계의 숙련인에게 본 발명의 영역을 벗어나지 않고 본 발명의 많은 별법, 변경 및 변화를 제시할 것이다. 상기 설명들은 예시하려는 것일 뿐 전체를 나타낸 것은 아니다. 상기 설명에 의해 제시된 이러한 모든 변형, 변화 및 별법은 첨부된 청구 범위의 영역내에 포함되어야 한다.

본 발명은 적용된 전기운반 전류(일반적으로, 본원에서 μA/cm²단위로 표시됨) 및 적용 시간의 특정 조건하에서, 전기운반 경피성 약제 전달 효율이 향상된다는 발견에 기초한다. 전기운반 약제 전달 효율, E는 적용 전기운반 전류(mA) 단위 당 경피성 전기운반 전달 속도(mg/h)로 정의되고, 적용 전류의 밀리암페어시간(mAh) 당 전달되는 작용제(예를 들면, 약제)의 밀리그램(mg) 단위(mg/mAh)로 표현한다. 전기운반 전달 효율은, 그의 의미에 대한 일부 측면에서 전달 개수(transport number)와 유사하다. 전달 갯수는 전기운반 전달 중에 특정 이온 화학종, 예를 들면 약제 또는 작용제에 의해 전달되는 부분 전하를 나타내는 1 미만의 단위가 없는 양이다. 본원에서 정의된 전기운반 전달 효율은 비하전된 화학종의 운반을 포함하도록 넓게 적용될 수 있고, 본 발명의 범위에 더욱 연관된다.

피부 전기운반 효율의 향상은 일시적이지 않아서 본 발명의 적용 후 수분 이상 내지 수 시간 이상 동안 지속되는 것으로 밝혀졌다. 본 발명은 가해지는 피부에 고효율의 약제-전달 상태를 유도한다(이들 종들이 전달되는 전처리 또는 전 적용 단계를 통해). 유도된 고효율 상태는 계속되고 이를 이용하여 증가된 효율로 전기운반에 의해 약제 또는 기타 치료제를 경피 전달할 수 있다. 일반적인 환경에서, 이로 인해 더욱 정확히 조절되면서 보다 낮은 전류에서 약제가 전달될 것이다. 이같은 현상은 온전한 살아있는 피부 또는 조직(즉, 생체내)의 경피성 전달에서만 발견되고 죽은 피부(즉, 화학종이 생체외 전기운반되는 절단된 피부)에서는 나타나지 않는다.

일반적으로, 본 발명은 약제 전달 부위, 예를 들면 온전한 피부를 통해 소정의 시간 주기 t_c(예를 들면, 소정의 펄스 폭) 이상 동안 소정의 역치 전류 밀도 I_c 이상에서의 하전된 화학종의 전달을 포함한다. 이와 같은 방법에서, 처리된 피부는 이와 같이 처리되지 않은 피부에 비해 약제 전달 효율이 통계학상 현저하고, 비일시적으로(non-transito교) 증가하는 것으로 나타난다. 일반적으로, 본 발명의 이용은 약제/작용제 전달 효율을 현저히 증가시키고 이와 같이 처리된 피부 세그먼트의 효율 변수를 감소시키거나 제거시킨다. 전기운반 송출 효율은 본 발명의 이용후 증가 또는 덜 가변적인 상태로(비처리 피부에 비해) 유지되므로, 본 발명을 이용하여 조절 및 효율이 증가된 전기운반법에 의해 온전한 피부를 통해 약제 또는 작용제가 전달된다.

요약하면, 일 측면에서, 본 발명은 이온 화학종이 보다 높은 화학종의 전달 효율의 비일시적 상태로 전달되는 신체 표면의 운반 효율을 변화 또는 전환시키는 전기 운반에 의해 이온 화학종을 전달하는 단계 및 이후에 고효율 상태로 신체 표면을 통해 약제 또는 작용제를 전달하는 단계를 포함하는 신체 표면을 통해 전기운반 약제 또는 작용제 전달 방법에 관한 것이다.

바람직한 실시에서, 전류 밀도 및 화학종 전달 시간은 신체 표면의 더 효율적인 화학종 전달 상태를 유지하도록 선택된다. 본 발명은 또한 주기적으로 다시 새롭게 하지 않은 약제 또는 작용제 전달 조건이 이용된다면 약제 전달 효율을 최적화하기 위하여 아주 효율적인 화학종 전달 상태를 계획적으로 다시 새롭게 하는 바람직한 실시 형태를 포함한다. 다른 바람직한 실시 형태에서, 본 발명은 약제 또는 작용제를 경피적으로, 즉 온전한 피부를 통해 전달하는데 이용된다. 또다른 바람직한 실시 형태에서, 본 발명은 온전한 생존 인간 피부를 통해 약제 또는 작용제를 전달하는데 이용된다.

본 발명의 실시에서, 비처리된 피부를 고투과성 상태로 전환하는데 필요한 정확한 전류 밀도 및 처리 시간은 전달될 약제 또는 치료제에 아주 특이적인 것으로 알려졌다. 그러나, 본 발명의 주요 촛점인 진통제의 전기운반 전달의 경우에 약 40 ㎂/cm² 이상, 바람직하게는 약 50 ㎂/cm² 이상, 가장 바람직하게는 약 70 ㎂/cm² 이상의 전류 밀도에서 5 msec 이상, 바람직하게는 10 msec 이상의 시간 주기 동안 약제가 전달되는 신체 부위를 처리하면, 그렇게 처리된 신체 부위가 약제 투과율이 높은 상태로 전환되는 것으로 나타났다. 본 발명은 전기운반 전달 효율이 약 0 내지 약 30 ㎂/cm² 범위의 전류 밀도에서 아주 의존적(즉, 그것이 일정하지 않음)이며, 약 40 내지 약 70 ㎂/cm² 범위의 전류 밀도에 적당하게 의존적이며, 약 70 ㎂/cm²의 과다한 전류 밀도에서 전류 밀도에 대해 비교적 독립적이라는 것을 발견하여 이루어졌다. 이러한 효율의 예기치 않은 변화(이론적으로, 효율은 전류 밀도의 증가와 함께 변화하는 것으로 예상되지 않음)는 전기운반 전달 효율이 상당히 증가된 상태로 약제의 전기운반 경피 전달을 가능하게 한다.

두 번째로 예기치 않은 결과는 본 발명의 바람직한 실시에서 얻어진다. 즉, 연속적으로 적용된 전기운반 전류 밀도가 I_c 미만의 수준으로 낮아지거나 또는 완전히 소멸된 경우에도 피부가 초기 변형 후 수분 내지 수시간 동안 더 높고 더 안정한 효율적인 상태로 남아 있으면서 더 효율적인 투과 상태로의 피부의 변화는 일시적이지 않다. 다른 말로 하면, 피부 부위가 5 msec 이상의 펄스 폭에 대해, 전류 밀도 I_c또는 그 이상의 펄스 전류의 적용에 의해 고효율적인 작용제 투과 상태로 전환되었을 때, 적용된 전기운반 전류 (및 전류 밀도)의 감소는 피부가 그의 초기의 낮은 전기운반 전달 효율 상태로 즉시 전환되는 현상을 일으키지 않는다. 생체내 약제 전달에 관한 관찰은 전기운반 시스템 디자인에 결정적으로 중요하다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 "일시적이지 않은"이란 용어는 고효율적인 전기운반 작용제 전달 상태에 관해 사용될 때, 전달될 약제가 치료 효과를 얻도록 하기에 충분한 길이를 의미한다. 따라서, 예를 들면 비교적 저렴한 이온성 화학종이 예를 들면 피부 부위를 고효율적이고 더욱 안정한 이온성 화학종 전달 상태로의 전환을 촉발시키는 데 사용될 수 있으며, 그후에, 비교적 값비싼 약제 또는 작용제가 전기운반에 의해 더 큰 효율성 및 안정성을 갖고 전달될 수 있다. 약제 또는 작용제가 저렴한 경우에, 그것은 신체 전달 부위를 고효율적이고 더욱 안정한 상태로 전환하는데 사용될 수 있으며, 그후에 더 큰 효율성을 갖고, 즉 더 낮은 전류 밀도에서 더 큰 안정성으로 전달될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 "높은/더 높은 효율 상태"란 용어는 임의의 특별한 신체 또는 피부 부위를, 약제 또는 작용제 전달이 본 발명에 따른 전환 이전에 동일한 피부 부위 보다 10% 이상 (바람직하게는, 약 20% 이상) 더 효율적인 상태로 전환시킨 것을 의미한다. 일반적으로, 이러한 효율 증가를 가장 잘 반영할 파라메터는 적용된 전기운반 전류 밀리앰프-시간 당 전달된 약제 마이크로그램으로 측정된 전기운반 전달 효율일 것이다.

본 명세서에서 사용된 "더욱 안정한 효율"이란 용어는 신체 부위를 임계 전류 밀도 I_c 이상의 전류 밀도에 임계 시간 t_c 보다 더 긴 시간 동안 노출시킴으로써 더욱 가변성이 있는 전기운반 작용제 전달 효율 상태로부터 덜 가변성인 상태로 전환시킨 것을 의미한다. 안정성 증가의 목적을 위한 임계 전류 밀도는 약 40 ㎂/cm² 정도로 낮은 것으로 밝혀졌다.

본 발명의 바람직한 실시에서, 신체 부위가 매우 효과적인 약제 또는 작용제 전달 상태로 전환된 후 정확히 약제 투약량을 변화시키는 것이 바람직하다. 본 발명에 따라, 가장 효율적이고 안정한 상태, 즉 하기 별법에 의해 적용되는 평균 전류에 독립적인 상태를 보유하기 위해 요구되는 전류 밀도를 유지하면서 총 약제 또는 전달된 작용제(즉, 투약량)이 조절될 수 있다: (a) 임계 전류 밀도 이상으로 평균 전류 밀도를 유지하면서 장치 사용 사이클을 조절하는 펄스 발생된 출력 전기운반 시스템에서의 방법, (b) 전달된 총 약제 또는 작용제를 조절하는 펄스 주기를 조절하면서 일정 피크 전류 및 펄스폭을 유지하면서 펄스 출력을 이용하는 전기운반 장치에서의 방법, 또는 (c) 치료 효과를 갖지 않는 경쟁적 공이온(co-ion)의 전기운반 장치의 "인 라인"(즉, 약제를 전달하는) 성분 또는 서브어셈블리로부터 의도적으로 전달하거나 이에 포함시킴으로써 임계 전류 밀도를 초과하는 전류 밀도에서 안정한 약제 플럭스로 시스템을 전환시키는 방법. 약제 또는 작용제 이온 이외에 주어진 전류에서 경쟁적 공이온을 전달하는 방법은 전류 밀도를 적절히 제공하고 전달된 치료제의 양을 조절하여 변형시킬 수 있다. 예를 들면, 약제 저장기로부터의 경쟁적 공이온의 전달은 전달된 잠재적으로 고가이고 강력한 총 약제 또는 작용제를 또한 감소시킨다.

피부 전환을 유발시키는 저렴한 이온성 화학종을 이용하는 다른 방법은 리버스(reverse) 극성 시스템을 이용하는 것이다. 이같은 시스템의 일예는 먼저 피부를 고효율 상태로 전환시키기 위해 요구되는 시간동안 공여 저장기로부터 음이온성 약제 상대 이온을 운반시키고 상대 저장기로부터 양이온 물질을 운반시키고, 이어서 극성을 전환시켜 약제 양이온을 피부로 전달하는 것이다.

본 발명의 일 실시 형태에서, 펜타닐(fentanyl) 전달이 불안정화되는 경향, 즉 만족스럽지 않은 약제 전달 효율 변수를 나타내는 조건에서 매우 낮은 전류 밀도로 전기 운반에 의해 고효능 진통제, 펜타닐이 경피 전달된다. 전극 어셈블리 약제 저장기에염화 나트륨과 같은 클로라이드 염을 첨가하여 충분히 공전달될 수 있는 경쟁적 이온(즉, Na⁺)를 제공하여 펜타닐 전달을 안정화시킨다. 이같은 방법에서, 또한 펜타닐 효율 변수가 감소 또는 제거될 수 있다. 본 발명의 이같은 측면 및 기타 측면을 이하에서 논의한다.

Claims

하전된 작용제를 함유한 공여 저장기(26, 46)을 가지고, 전달 영역을 가지며, 전력원(32) 및 전류 제어기(19, 40)을 가지며,

상기 전류 제어기(19,40)은 주기적 전류 파형, 펄스 주기 및 사용 사이클을 가지며, 저장기(26,46) 및 신체 표면에 적용되는 적용 펄스 전류를 제공하도록 적합화되며, 전달 영역으로 적용 펄스 전류를 나눈 것으로 정의되는 적용 전류 밀도가 임계 전류 밀도 수준(I_c) 보다 크거나 또는 동일하고 적용된 펄스 전류가 임계 시간 주기(t_c)보다 크거나 또는 동일한 주기 동안 적용될 때 신체 표면이 보다 높은 전기 운반 작용제 전달 효율(E)을 나타내는 것을 특징으로 하는, 적용 전류 단위당 작용제 전달 속도로 정의되는 보다 높은 작용제 전달 효율(E)로 신체 표면을 통해 하전된 작용제를 생체내 전달하기 위한 전기 운반 장치(10).
제1항에 있어서, 작용제 전달 효율(E)이 임계 수준(I_c)을 초과하는 적용 전류 밀도에서 더욱 안정하고 임계 수준(I_c) 미만의 적용 전류 밀도에서 덜 안정한 장치.
제1항에 있어서, 장치(10)가 인간 피부에 적용되고, 제어기(19,40)가 40 ㎂/cm²이상의 적용 전류 밀도를 제공하도록 적합화된 장치.
제1항에 있어서, 작용제가 펜타닐이고, 제어기(19, 40)이 10 msec 이상 동안 40 ㎂/cm² 이상의 적용 전류 밀도를 제공하도록 적합화된 장치.
제1항에 있어서, 작용제가 고세렐린이고, 제어기(19, 40)이 10 msec 이상 동안 적용되는 50 ㎂/cm² 이상의 전류 밀도를 제공하는 주기형 전류 파형을 변화시키고 제어하도록 적합화된 장치.
제1항에 있어서, t_c가 5 msec 이상인 장치.
제1항에 있어서, 주기적 전류 파형이 I_c미만의 제2 적용 전류 밀도를 제공하는 전류 크기를 갖는 장치.
제7항에 있어서, 제2 적용 전류 밀도가 0인 장치.
제7항에 있어서, 제어기(19, 40)이 사용 사이클 및 작용제 전달 속도를 변화시키도록 적합화된 장치.
제7항에 있어서, 제어기(19, 40)이 주파수 및 작용제 전달 속도를 변화시키도록 적합화된 장치.
제1항에 있어서, 공여 저장기가 1종 이상의 적합한 경쟁 화학종을 함유하는 장치.
제1항에 있어서, 제어기(19, 40)이 100 Hz 미만으로 적용 펄스 전류의 주파수를 변화 및 제어하도록 적합화된 장치.
제1항에 있어서, 제어기(19, 40)이 10 Hz 미만으로 적용 펄스 전류의 주파수를 변화 및 제어하도록 적합화된 장치.
전류 제어기(19,40)를, 주기적 전류 파형, 펄스 주기 및 사용 사이클을 갖고, 저장기(26,46) 및 신체 표면(인간을 제외함)에 적용되는 적용 펄스 전류를 제공하도록 적합화시키는 단계에 의해 특징지워지며[여기서, 전달 영역으로 적용 펄스 전류를 나눈 것으로 정의되는 적용 전류 밀도가 임계 전류 밀도 수준(I_c) 보다 크거나 또는 동일하고 적용된 펄스 전류가 임계 시간 주기(t_c)보다 크거나 또는 동일한 주기 동안 적용될 때 신체 표면이 보다 높은 전기 운반 작용제 전달 효율(E)을 나타낸다], 작용제를 함유한 공여 저장기(26, 46)을 가지며, 전달 영역을 가지며, 전력원(32) 및 전류 제어기(19, 40)을 가지는 전기운반 전달 장치(10)로부터 적용 전류 단위당 작용제 전달 속도로 정의되는 보다 높은 전기운반 작용제 전달 효율(E)로 신체 표면을 통해 하전된 작용제를 생체내 전달하는 방법.
제14항에 있어서, 작용제 전달 효율(E)이 임계 수준(I_c)을 초과하는 전류 밀도에서 더욱 안정하고 임계 수준(I_c) 미만의 전류 밀도에서 덜 안정한 방법.
제14항에 있어서, 장치가 피부에 적용되고, 제어기(19,40)가 40 ㎂/cm²이상의 적용 전류 밀도를 제공하는 방법.
제14항에 있어서, 작용제가 펜타닐이고, 제어기(19, 40)이 10 msec 이상 동안 40 ㎂/cm² 이상의 적용 전류 밀도를 제공하는 방법.
제14항에 있어서, 펄스 주파수가 100 Hz 미만인 방법.
제14항에 있어서, 펄스 주파수가 10 Hz 미만인 방법.
제14항에 있어서, 사용 사이클이 100% 미만인 방법.
제14항에 있어서, 신체 표면이 온전한 피부를 포함하고 I_c가 40 ㎂/cm² 이상인 방법.
제14항에 있어서, 작용제가 펜타닐이고, 신체 표면이 온전한 피부이고, 10 msec 이상 주기 동안 적용되는 적용 펄스 전류가 40 ㎂/cm² 이상인 I_c와 동일한 방법.
제14항에 있어서, 작용제가 고세렐린이고, 10 msec 이상 동안 적용되는 적용 펄스 전류가 50 ㎂/cm² 이상인 방법.
제14항에 있어서, 사용 사이클 및 작용제 전달 속도를 변화시키는 단계를 더 포함하는 방법.
제14항에 있어서, 펄스 주파수 및 작용제 전달 속도를 변화시키는 단계를 더 포함하는 방법.
제14항에 있어서, 공여 저장기(26, 46)에 경쟁 화학종을 첨가하는 단계를 더 포함하는 방법.