KR100449283B1 - 소독 또는 멸균을 위한 산소활성 제조물 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 방법 및 조성물은 공기 활성 즉, 산소 활성인 소독-멸균 용액의 제조에 관한 것이다. 할로퍼옥시다제(즉, 할라이드: 과산화수소 산화환원효소, 예를 들어 미엘로퍼옥시다제, 에오시노필 퍼옥시다제 또는 락토퍼옥시다제)와 할라이드 또는 할라이드의 조합(즉,클로라이드, 브로마이드 및/또는 아이오다이드), 과산화수소의 발생이 가능한 옥시다제(즉, 기질:산소 산화환원효소), 및 그 옥시다제에 특이적인 기질은 각각 호기성 조건에서 제조된다. 그런, 모든 성분용액은 최종 조합 및 혼합에 앞서 혐기성이 된다. 혐기성 제조물은 그 혐기성 조건(예를 들어, 가압 캐니스터)을 유지시킬 수 있는 컨테이너에 분배된다. 사용할 때 용액의 분배는 제조물을 소독-멸균 성질의 활성화하기 위한 공기(즉, 산소)에 노출시킨다.

Description

소독 또는 멸균을 위한 산소 활성 제조물{OXYGEN ACTIVATABLE FORMULATIONS FOR DISINFECTION OR STERILIZATION}
방부는 미생물 내용물의 실질적 환원으로 정의되는 반면, 소독은 질병유발이 가능한 모든 생명체의 제거이다. 실제적으로, 소독은 포자를 제외한 모든 생존가능한 미생물의 파괴를 의미한다.(Hospital Infection,2nd Ed(Bennett,J.V. and Branchmann,P.S.eds.),Little,Brown and Co.,Bostonn,MA,pp.238-241.1986) 현재 사용되는 멸균법은 오토클래이빙(autoclaving)(가압증기), 건열 및 기체 멸균(예; 에틸렌 옥시드)이다. 방부제에서의 침지에 의한 멸균은 전형적으로 불완전하고, 상술된 멸균법이 적용될 수 없는 환경에서만 지시된다.
상술한 멸균법 모두에는 제한이 있다. 많은 물질 및 장치가 건열 또는 증기 멸균에 의해 파괴된다. 기체 멸균은 전형적으로 긴 접촉, 예를 들어 1 시간 이상의 노출과 처리된 물질로부터 기체를 소산하기 위한 살균후 기간을 필요로 한다. 렌즈기구 또는 다공성 물품들은 전형적으로 사용 전에 공기에 24 내지 48 시간 정도 노출하는 것이 필요하다. 한편, 글루터알데히드(2%), 포름알데히드(8%)-알콜(70%), 또는 과산화수소(6%)와 같은 살균제에 의한 멸균은 6 내지 18 시간에 달하는 노출시간을 필요로 한다. 이러한 살균제들은 또한 매우 독성이 크고, 그 독성효과에 있어 무분별하다. 그 자체로, 이들 멸균제들은 숙주 조직과 직접 접할 수 없고, 콘텍트 렌즈, 의료 및 외과 기구 같은 생물의학적 장치, 및 상처 세척을 위한 멸균제로서 제한된 용도를 가진다.
예를 들어, 콘텍트 렌즈를 소독 또는 멸균하는데 사용되는 항균제는 많은 고유한 특성을 가져야 한다. 일단, 눈에 위험할 수 있는 미생물에 대하여 효과적이어야 한다. 동시에, 사용자의 섬세한 안구 환경을 견딜 수 있어야 하고, 또 콘텍트 렌즈 그 자체를 손상하지 말아야 한다. 다수의 콘텍트 렌즈 소독 또는 보존 용액이 종래 기술에서 알려져 있다. 전형적으로 이러한 용액들은 소르브산, 티메로살, 클로헥시딘, 폴리4차 살균제, 합성 항생물질, 또는 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 종래의 4차 살균제를 사용한다. 그러나, 이들 종래의 항균제는 그 사용을 억제하게 하는 결점들이 있다. 예를 들어, 소르브산은 특징적으로 포름알데히드 잔기를 함유하고, 티메로살은 어떤 환자에게는 알러지 감응물질로서 작용하고, 클로로헥시딘은 비교적 유독하다. 또한, 소프트 콘텍트 렌즈 물질은 항균제 및 콘텍트 렌즈 보호 용액에서 흔히 발견되는 다른 활성성분을, 어떤 경우에는 위험한 수준까지 결합 및 농축시키려는 경향을 가진다.
예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드는 렌즈 메트릭스에 흡수되는 경향 때문에소프트 콘텍트 렌즈에는 일반적으로 사용되지 않는다. 게다가, 현재까지 알려진 많은 항균제들은 안구 환경에서 문제가 되는 많은 진균 및 효모에 대하여 비교적 효과적이지 않다.
미국 특허 No.5,389,369 는 퍼옥시드와 클로라이드 또는 브로마이드의 존재하에 미생물을 할로퍼옥시다제 및 항균활성을 증진시키는 α-아미노산과 접촉시킴으로써 박테리아, 효모 또는 포자 미생물을 죽이기 위한 개선된 할로퍼옥시다제-기제 시스템을 개시한다. 미국 특허 No.5,389,369의 조성물 및 방법이 매우 효과적인 항미생물성임이 발견되었음에도 불구하고, 그 성분은 사용을 위한 분배에 앞서 할로퍼옥시다제/퍼옥시드 상호작용 및 소모를 방지하기 위해 각각 저장되고, 보존되어야 한다.
그러므로, 박테리아, 진균 및 효모에 대하여 효과적이고, 사용자가 견딜 수 있고, 장치를 손상시키지 않으며, 보관 및 사용의 용이함 및 편리함을 위해 고안된 콘텍트 렌즈, 외과 기구 및 다른 생물의학 장치와 같은 물질 또는 장치를 소독 및 멸균하기 위한 방법 및 조성물이 필요하다. 이상적으로는 이러한 소독-멸균 조성물은 최소의 숙주 독성 및 최대의 살균작용을 가지고 빨리 작용하여야 한다. 조성물은 운반이 쉬워야 하고, 처리되는 물질 또는 장치가 손상되지 않아야 하고 접촉하는 숙주 조직에 손상을 입히지 않아야 한다. 조성물의 세기 및 노출의 시간 간격에 따라, 조성물은 방부, 소독성 또는 멸균을 나타낸다.
본 발명은 방부(antisepsis), 소독(disinfection) 또는 멸균(sterilization)을 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 저장용 포장상태에서는 불활성이나, 사용을 위해 개방했을때 방부제, 소독제 또는 멸균제로서 공기 노출에 활성인 방법 및 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 공기 활성 즉, 산소(O2)활성 소독-멸균 용액을 제조하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 할로퍼옥시다제(즉, 할라이드 : 미엘로퍼옥시다제, 에오시노필 퍼옥시다제 또는 락토퍼옥시다제와 같은 과산화수소(H2O2) 산화환원효소)에 더해진 할라이드 또는 적당 농도의 할라이드(즉, 클로라이드, 브로마이드 및/또는 아이오다이드)의 조합, H2O2발생 가능한 옥시다제(즉, 기질: O2산화환원효소), 및 그 옥시다제에 특이적인 기질을 함유하는 용액은 각각 호기성 조건하에서 제조되나, 모든 성분 용액은 최종 조합 및 혼합전에 혐기성으로 된다.
혐기성 제조물은 혐기성 조건(예를 들어, 가압캐니스터(canister))을 유지할 수 있는 컨테이너에서 조제된다. 사용할 때에 용액을 분배시키는 것은 제조물을 공기(예: O2)에 노출시켜 제조물의 소독-멸균성을 활성화시킨다. O2는 H2O2의 옥시다제 발생에 대한 속도 제한 성분이다. 호기성 조건하에서 옥시다제는 그 기질의 산화 및 H2O2발생을 위한 O2환원에 대한 촉매작용을 한다. 다음에 H2O2는 할라이드의 하이포할로스산으로의 산화에 대한 촉매작용을 하는 할로퍼옥시다제에 대한 기질로서 작용한다. 하이포할로스산은 추가 H2O2와 반응하여 일중항(singlet) 분자 산소(1O2)를 발생한다. 하이포할로스산(예를 들어 하이포염소산)과 특히1O2는 강력한 살균제이다. 하이포할로스산의 할로퍼옥시다제 발생과1O2을 얻기 위한 반응성 소모는 H2O2의 활용성에 따른다. 고속의 H2O2발생은 하이포할로스 산의 축적을 유발하지는 않으나, 대신, 고속의1O2생성을 유발한다.1O2의 독성 및 살균 용량은 이 준안정적 전기 여기 반응물의 반감기에 의해 한정되고, 이로써, 소독-멸균 활성이 산화제 발생의 동력학에 의해 시간적으로 정의되고, 한정된다. 제조물의 소독-멸균 활성은 공기 노출을 요하고, 사용된 할라이드-할로퍼옥시다제 조합에 존재하는 옥시다제의 활성, 옥시다제-특이 기질의 활용성 및 O2의 활용성에 의존한다.
이러한 소독-멸균 제조물에 있어서, O2는 살균 작용에 대한 필수적이고 제한적인 성분이다. 이 제조물은 원하는 살균효과를 나타내기 위해 충분한 할로퍼옥시다제를 함유해야 한다. 그러나, 옥시다제 및 그 기질의 상대 농도는 단기간의 고속, 고밀도 살균 작용으로부터 느리고 긴 살균, 살포자 작용에 이르는 광범위한 살균 활성을 생성하도록 조절될 수 있다. 옥시다제를 증가시키고, 그 옥시다제 기질 농도를 제한함으로써, 제조물은 기질을 H2O2로 빠르게 변환시켜 매우 강력하나 시간제한적 살균작용을 생성한다. 일단 기질이 소모되면, 산화활성의 정지가 일어난다. 다른 한편, 옥시다제 농도의 제한은 H2O2발생 속도를 제한하고, 느리지만 지속적인 살균작용을 생성한다.
할로퍼옥시다제는 매우 높은 살균 용량과 낮은 숙주독성을 갖는다. 이러한 특성들은 소독-멸균 활성의 시간에 따른 동력학을 공식화하기 위한 능력(즉, 최대 살균 작용의 시간 기간 또는 범위를 조절하기 위한 능력)과 결합하여 최소 숙주 독성을 가지는 탁월한 화학 멸균 활성을 보장한다. 기질이 없을 때, 할로퍼옥시다제는 포유동물 세포에 직접적 독성을 보이지 않는다. 할로퍼옥시다제 산화와 산소화 활성은 H2O2의 활용성과 기능적으로 연결된다. 이로써, 이 할로퍼옥시다제 제조물에 의해 멸균된 물질 또는 장치(예를 들어, 내시경 튜브)는 멸균 직후 숙주조직과 직접 접촉하도록 할 수 있다.
바람직한 실시예의 상세한 설명
본 발명에 따라서,
(a) 실질적으로 혐기성 조건하에서 할로퍼옥시다제, 할라이드 및 산소 노출시 퍼옥시드를 발생시킬 수 있는 퍼옥시드 발생제를 포함하는 살균 조성물을 보존하는 단계:
(b) 조성물의 살균 활성을 활성화시키기 위해 조성물을 산소에 노출시키는 단계;
(c) 미생물을 죽이거나 그 성장을 억제하기 위해 미생물을 활성화된 조성물과 접촉시키는 단계
를 포함하는 미생물을 죽이거나 그 성장을 억제하는 방법이 제공된다.
그 성분들은 바람직하게는, 혐기적으로 (즉, 비교적 산소가 없이) 제조되고, 결합되고, 저장된다. 혐기성 제조물은 사용시 공기에 노출될 때까지 불활성으로 유지된다. 공기 노출은 살균 작용의 속도 제한 성분인 산소를 제공하여 미생물을 죽이거나 그 성장을 억제하는 제조물을 활성화시킨다.
본 발명의 다른 면에서, 실질적으로 혐기성인 조건하에서 할로퍼옥시다제, 할라이드, 및 산소 노출시 퍼옥시드를 발생시킬 수 있는 퍼옥시드 발생제를 포함하는 제조물을 보존하는 밀봉 컨테이너 또는 포장이 제공된다. 컨테이너 또는 포장으로부터 제조물을 방출하는 수단이 제공되는데, 이로써, 제조물은 공기 노출시 활성화되어 미생물을 죽이거나 그 성장을 억제할 수 있다.
여기서 사용된 바와 같이, 용어 '혐기성' 또는 실질적으로 혐기성'이란 산소가 없는 또는 실질적으로 산소가 없는 것을 의미한다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 사용을 위해 분배될 때까지 약 1000ppm 미만의 산소, 더욱 바람직하게는 약 500ppm 미만의 산소, 가장 바람직하게는 약 250ppm 미만의 산소를 가지는 실질적으로 혐기성인 조건하에서 보존된다.
본 발명에서 유용한 할로퍼옥시다제는 할라이드가 전자 주게 또는 환원제이고, 퍼옥시드가 전자 받게 또는 산화제인 할라이드:과산화수소 산화환원효소(예를 들어, 국제 생화학연합의 EC No.1.11.1.7와 EC No.1.11.1.10)로서 정의된다. 과산화수소로부터 일중항 분자 산소의 할라이드 의존 발생을 촉매작용하는 어떠한 할로퍼옥시다제도 본 발명에서 사용될 수 있다. 적당한 할로퍼옥시다제는 미엘로퍼옥시다제(MPO), 에오시노필 퍼옥시다제(EPO), 락토퍼옥시다제(LPO),클로로퍼옥시다제(CPO)와 그것들의 유도체로, 이중 미엘로퍼옥시다제와 에오시노필 퍼옥시다제가 바람직하다. 여기서 '그것들의 유도체'로서, 일반적으로 화학적 또는 기능적으로 변형된 MPO, EPO, CPO 및 LPO 로서, 이들은 목적 미생물 또는 진핵세포 타입과 특이적으로 결합할 수 있고, 여기 설명된 바와 같이, 적당한 할라이드 존재하에 일중항분자 산소를 형성하기 위한 퍼옥시드의 불균화의 증진에 대한 할로퍼옥시다제 활성을 유지시킨다.
본 발명의 방법 및 조성물에 사용하기 위한 적당한 할라이드는 브로마이드, 클로라이드 및/또는 아이오다이드를 포함한다. 특정 용도에서 사용되는 할라이드의 사용, 선택 및 양은 다양한 인자들, 즉 방부 조성물에 사용되는 할로퍼옥시다제, 원하는 방부, 소독 또는 멸균 효과 및 다른 인자에 의존한다. 할로퍼옥시다제가 MPO 또는 CPO일 때, 그 할라이드는 브로마이드 또는 클로라이드일 것이다. 사용되는 클로라이드의 양은 대략적인 생리학적 조건에 대하여 용액 ml 당 약 10μmol 내지 약 150μmol의 클로라이드의 범위일 것이다. 할로퍼옥시다제가 EPO 또는 LPO일 때, 클로라이드는 공동 인자로서 상대적으로 비효과적이고, 따라서 바람직한 할라이드는 브로마이드이다. 액체 조성물에 포함될 때, 본 발명의 조성물은 액체 조성물 ml당 약 1nmol 내지 약 50μmol, 바람직하게는 약 10nmol 내지 10μmol, 가장 바람직하게는 약 100nmol 내지 약 1μmol의 브로마이드를 포함할 것이다.
충분한 할라이드 존재하에 H2O2는 할로퍼옥시다제 살균 작용에 대한 속도 제한 기질이다. 살균 활성은 하이포할로스산의 할로퍼옥시다제 발생; 및
할로퍼옥시다제
X-+ H2O2----------------------> HOX + H2O (1)
일중항 분자 산소(1O2)의 2차 생성과 연결된다.
HOX + H2O2---------------------->1O2+ X-+ H20 (2)
HOX와1O2는 강력한 항균 반응물이다. H2O2는 HOX 발생에 필요하고, H2O2는 HOX와 반응하여1O2을 생성하므로, 할로퍼옥시다제 시스템은 발생된 HOX가 축적되지 않고 더 반응하여, 강력한 활성을 가지나 제한된 수명의 준안정적 전자 여기 분자인1O2을 생성한다.
본 발명에서 할로퍼옥시다제 시스템 성분은 사용될 때까지 혐기성 조건에서 보존되고 산소 노출시 활성화되는 것이 중요한 특징이다. 이 산소- 또는 공기-활성 특성은 공기중에서 산소 노출시 퍼옥시드를 생성하는 산소-의존 퍼옥시드 발생제의 제조에 기인한다. 적당한 산소-의존 퍼옥시드 발생제는 그 시스템이 할로퍼옥시다제 기능을 억제하지 않는다면, O2에 노출시 퍼옥시드를 발생시킬수 있고, 소독 또는 멸균될 물질 또는 장치를 손상하지 않고, 사용 농도에서 포유 동물 조직에 유독하지 않다.
본 실시예에서, 퍼옥시드 발생제는 (a) 옥시다제 (기질: O2산화환원효소), 와 (b) 옥시다제에 특이적인 기질을 포함한다. 옥시다제는 반응 (3)에 의해, O2에 노출시 H2O2를 발생하는 기질-특이 효소이다.
옥시다제
기질 + O2---------------------> 기질(탈수된) + H2O2
H2O2생성은 옥시다제-특이 기질 및 O2모두에 의존하므로, 옥시다제는 본 발명의 실시에 특히 유용하다. 이러한 목적의 대표적인 옥시다제(그들의 각각의 기질과 함께)는 글리콜레이트 옥시다제, 글루코스 옥시다제, 갈락타제 옥시다제, 헥소스 옥시다제, 콜레스테롤 옥시다제, 아릴-알콜 옥시다제, L-글로놀아세톤 옥시다제, 갈락토스 옥시다제, 피라노스 옥시다제, L-소르보스 옥시다제, 피리독신 옥시다제, 알콜 옥시다제, L-2-히드록시산 옥시다제, 엑디솜 옥시다제, 콜린 옥시다제, 알데히드 옥시다제, 크산틴 옥시다제, 피루베이트 옥시다제, 옥살레이트 옥시다제, 글리옥실레이트 옥시다제, D-아스파테이트 옥시다제, L-아미노산 옥시다제, 아민 옥시다제, 피리독사민포스페이트 옥시다제, D-글루타메이트 옥시다제, 에탄올아민 옥시다제, 티라민 옥시다제, 푸트라신 옥시다제, 사르코신 옥시다제, N-메틸아미노산 옥시다제, N-메틸-리신 옥시다제, 히드록실니코틴 옥시다제, 글리세롤-3-포스페이트 옥시다제, 니트로에탄 옥시다제, 아세틸린독실 옥시다제, 우레이트 옥시다제, 히드록실아민 옥시다제 및 술파이트 옥시다제를 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
자유 라디칼 히드로디옥실산(HO2)과 그 짝염기 수퍼옥시드(O2)를 발생하는 옥시다제가 역시 사용될 수 있고, 궁극적으로 이들 라디칼 중간체는 불균화되어 H2O2를 생성한다. 혐기성 조건하에 보존될 때, 옥시다제와 그 기질은 O2가 옥시다제/기질 반응(1)에 참여하기 어려우므로 불활성이다. 이로서, H2O2는 제조물이 속도제한 성분인 O2에 노출될 때까지 생성되지 않는다.
산소 노출시 과산화수소를 생성할 수 있는 시약, 예를 들어 퍼옥시드 생성 옥시다제는 항균 활성 지점에 존재하는 과산화수소 양의 동력학적 조절에 특히 유용하다. 그러한 시약은 불변하고, 낮은 레벨 농도의 H2O2를 제공하고 보존함으로써 조성물의 항균 활성을 극대화한다. 따라서, 이러한 시약의 사용량은 시약의 성질과 원하는 효과에 크게 의존할 것이나, 항균 활성 지점에서 유용한 할라이드 농도 및 타입에 의존하여, 1분당 액체 1ml당 과산화수소 약 1pmol 내지 1μmol의 불변 상태의 레벨을 생성할 수 있게 될 것이다.
제조물이 소독-멸균 용액으로 사용될 때, 옥시다제 및 그 기질은 필요한 멸균 기간 동안 지속하는 비교적 높은 꾸준한 상태의 농도를 제공하도록 될 수 있다. 그 소독-멸균 작용은 옥시다제 분해 속도에 비례하여 또는 옥시다제 기질의 소모와 함께 종결된다.
선택적으로, 효모 및 포자 미생물에 대한 본 발명의 제조물의 항균 활성은 참조문헌으로 포함된 미국 특허 No.5,389,369에 개시된 바와 같이 제조물 내에 적당한 항균 활성 증진제를 포함시킴으로써 개선될 수 있다. 일반적으로 본 발명에 적당한 항균 활성 증진제는 효모와 포자 형태의 미생물을 할로퍼옥시다제 세균활성에 비해 불안정하게 함으로써 효모 및 포자 미생물에 대한 할로퍼옥시다제 항균 시스템의 항균 활성을 증진시키고, 또 사용 환경에서 시스템의 할로퍼옥시다제 활성에 대한 역효과 또는 바람직하지 않은 효과를 생성시키지 않는 시약이다. 본 발명의 바람직한 활성증진제는 다음 구조를 가지는 α-아미노산 화합물을 포함한다.
Figure pct00001
여기서 R1은 수소, 탄소수 1 내지 6개를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 비치환되거나, 히드록시 또는 아미노기가 치환된 탄소수 7 내지 12개를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 아릴알킬기이고, R2는 수소 또는 탄소수 1 내지 6개를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다. 여기서 사용된 바와 같이, 아미노산은 상기와 같이 그것의 산형태일 수 있고, 또는 다음 식으로 대표되는 양쪽성이온으로 존재할 수 있다.
Figure pct00002
여기서 R1와 R2은 상기한 바와 같고, l- 또는 d- 거울상 이성질체 형태일 수 있다. 대표적인 알킬 R1기는 예를 들어, 메틸, 히드록시메틸, 이소프로필, 2-이소프로필, 2-이소프로필, 히드록시에틸 및 아미노부틸기를 포함한다. 대표적인 아릴알킬 R1기는 예를 들어, 톨릴 및 히드록시톨릴기를 포함한다. 특히 바람직한 알킬 R2기는 메틸 및 에틸기를 포함한다. 본 발명의 대표적인 항균활성 증진제는 글리신과, 알라닌, 발린, 루신, 이소루신, 세린, 트레오닌, 리신, 페닐알라닌, 티로신 및 그것들의 알킬 에스테르의 l 또는 d 거울상 이성질체로 구성된 군으로부터 선택된 α-아미노산이다. 현재 가장 바람직한 항균 활성증진제는 글리신 및 l-알라닌이다.
본 발명의 다른 관점에 의하면, 옥시다제, 옥시다제-특이 기질, 할라이드 및할로퍼옥시다제를 포함하는 혐기성 제조물은 주위온도에서 장기 저장되도록 제조 및 포장될 수 있다. 이러한 제조물은 공기 노출시 강력한 살균 작용을 나타낸다. 게다가, O2- 활성 소독-멸균제는 다른 정도의 효능 및 일시적 기간의 활성을 달성하도록 제조될 수 있다. 식(1)에서 알 수 있는 바와 같이 H2O2발생속도는 옥시다제의 농도에 의존하고, 반면, 발생되는 H2O2양은 존재하는 기질의 양에 비례한다. 기질이 제한되지 않을 때, H2O2발생속도는 옥시다제 활성에 직접 비례한다. 옥시다제 활성이 제한되지 않을 때, H2O2발생의 양 및 지속 기간은 옥시다제-특이 기질의 활용성에 의존한다. 만일, 높은 효능으로 단시간 유지되는 소독-멸균 작용이 요구되면, 그 제조물은 적당한 할로퍼옥시다아제 및 할라이드와, 원하는 시간 범위에서 활성을 한정하기에 충분한 기질과 함께 비교적 높은 옥시다제 활성을 가져야 한다.
낮은 효능으로 장기간 유지되는 살균 작용은 적당한 할로퍼옥시다제와 할라이드, 상대적으로 낮은 옥시다제 활성 및 원하는 시간기간동안 반응을 유지하기에 충분한 기질로 제조될 수 있다. 다음 실시예에서 보이는 바와 같이, 이런 타입의 시스템은 공기노출후 2일 동안 살균-살포자 작용을 유지한다.
특히, 바람직한 실시예에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 박테리아 및 진균을 포함한 광범위한 병원성 미생물에 대한 증진된 할로퍼옥시다제 항포자 및 항효모 활성을 나타내는 방부제로 사용된다. 숙주 조직과 접촉하여 사용하기 위해, 방부 시스템은 병원성 미생물에 대한 선택적 친화력을 보인는 탈산소 할로퍼옥시다제효소의 사용에 기초한다. 이로써, 고효능 살균작용이 관련된 숙주 조직 파괴 또는 정상 식물지의 분열 없이 목적 미생물에 가해질 수 있다. 즉, 방부작용은 선택적이고, 목적 미생물로 한정된다. 적합하게 제조될 때, 할로퍼옥시다제-증진제 제제는 소독에 사용될 수 있고, 물질 또는 장치를 멸균할 수 있다. 고효능의 할로퍼옥시다제-증진제 제조물은 생체외 소독 또는 멸균 제제로서 작용할 수 있다. 과산화수소 활용 시간을 제한함으로써 할로퍼옥시다제-증진제 제조물은 숙주 조직과의 접촉 전에 물질 또는 장치의 소독 및 멸균을 보장하기에 충분히 강력하게 만들어질 수 있다. 이 고효능 제조물의 사용과 관련된 정상 식물지 및 숙주 조직에의 잠재적 독성은 퍼옥시드가 소모될 때 정지할 것이고, 이로써 제조물-처리된 물질 또는 장치는 해독을 위한 추가 세척 없이 숙주 조직과 접촉될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 본 발명의 조성물은 특히 의료 장치, 콘텍트 렌즈 등과 같은 생체외 용도를 위해, 특히 그 장치 또는 렌즈가 환자 또는 착용자와 접촉하는데 사용되는 경우를 위해 특별히 고안될 수 있다. 이런 타입의 용도에 있어서, 그 조성물은 액체 또는 폼 형태로 편리하게 제공될 수 있고, 유화제, 계면 활성제, 완충제, 적심제, 보존제, 그리고 이런 타입의 조성물에서 흔히 발견되는 다른 성분이 제공될 수 있다. 본 발명의 조성물은 봉합실, 붕대, 및 거즈와 같은 흡수 물질에 침지되거나, 스태플, 지퍼 및 카테테르와 같은 고체상 물질 표면에 코팅될 수 있으며, 이것은 실질적으로 혐기성 조건, 즉 공기가 스며들지 않는 밀봉박 및/ 또는 폴리머 주머니 또는 백에 포장 및 보존된다. 다음에, 주머니 또는 가방은 미생물 감염의 방지를 위한 부위에 조성물을 운반하기 위해 개방될 수 있다. 이런타입의 다른 운반 시스템은 종래 기술의 당업자에게 명백할 것이다.
본 발명의 조성물에서 할로퍼옥다제, 할라이드, 퍼옥시다제 발생제 및/또는 항균활성 증진제의 실제량은 처리부위에서 효모 및 포자 미생물 뿐 아니라 식물성 미생물을 죽이는데 효과적인 양의 할로퍼옥시다제 및 항균활성 증진제를 얻기 위해 변할 수 있을 것이다. 따라서, 선택량은 처리 특성 및 부위, 원하는 반응, 원하는 살균 작용 기간 및 다른 인자 등에 의존한다. 일반적으로 ,할로퍼옥시다제가 미엘로퍼옥시다제, 에오시노필 퍼옥시다제, 락토퍼옥시다제 또는 그것들의 조성물일 때, 본 발명의 액체 조성물은 액체 조성물 ml 당 적어도 0.01picomols(pmol)의 할로퍼옥시다제, 더욱 바람직하게는 액체 조성물의 ml당 약 0.1 내지 500pmol의 할로퍼옥시다제, 가장 바람직하게는 액체 조성물 ml 당 0.5 내지 50pmol의 미엘로퍼옥시다제를 포함한다. 선택적으로, 몇몇 용도에서, 같은 조성물내에서 에오시노필 퍼옥시다제와 미엘로퍼옥시다제를 모두 포함하는 것이 바람직하다. 본 발명의 액체 조성물은 100 내지 300μmol/ml의 클로라이드, 10 내지 50μmol/ml의 브로마이드, 1 내지 5μmol/ml의 아이오다이드, 또는 그것들의 조합을 포함한다. 선택적으로 본 발명의 액체 조성물은 적어도 0.005μmol/ml의 항균 활성증진제, 즉, 글리신과 알라닌과 같은 α-아미노산을 포함하고, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 50μmol/ml의 항균활성 증진제를 포함한다. 결국, 본 발명의 액체 조성물은 일반적으로, 글루코스와 같은 기질을 산화시킬 수 있고, 산소를 과산화수소로 환원시킬수 있는 글루코스 옥시다제와 같은 효소를 0.05 내지 10 units/ml 포함할 수 있고, 추가적으로 그 효소에 대한 기질을 0.1 내지 10μmol 포함할 수 있다. 전술한 성분은 일반적으로약제학적으로 수용가능한 액체담체와 결합될 것이다. 설명을 위한 예로서, 콘텍트 렌즈 용액으로서의 사용에 적합한 조성물은 1 내지 20 pmol/ml의 에오시노필 퍼옥시다제 및/또는 미엘로퍼옥시다아제, 0.1 내지 10 μmol/ml의 글리신, 0.01 내지 10 유니트의 글루코스 옥시다제 및 0.1 내지 5mEq/L의 브로마이드와 함께 50 내지 300 mEq/L의 클로라이드를 포함할 수 있다. 상기 조성물은 혐기성 조건에서 0.1 내지 10 μmol/ml의 글루코스와 결합하고, 완성된 제제는 액체 소독제 또는 멸균 용액으로 사용될 때까지 혐기성으로 유지된다. 공기, 즉 분자 산소에 대한 노출은 제조물의 소독-멸균 작용을 활성화한다. 미엘로퍼옥시다제 및 에오시노필 퍼옥시다제의 선택적 결합 용량 때문에, 비교적 높은 효능의 제조물이라도 포유동물 조직에 대해 낮은 독성을 가진다. 게다가, 최대 효능기간을 시간적으로 제한하는 능력은 고효능 소독-멸균 기간을 숙주와 접촉되기 전으로 한정함으로써 숙주 독성에 대한 잠재성을 줄일 수 있다. 이로서, 소독-멸균 처리된 물질 또는 장치는 살균 기간이후에 숙주 조직에 직접 접촉될 수 있다.
본 발명의 이러한 또는 다른 점들은 다음의 실시예와 연관하여 더욱 이해될 것이며, 이것은 설명을 위한 목적이고, 발명을 제한하기 위한 것은 아니다.
실시예 1
공기 노출시 살균 활성을 가지는 혐기성 제조물
가스 기밀 글로브 박스를 처음에 질소로 채워 혐기성 챔버에서 제조하였다.(N2,99.9% O2-없음). O2의 퍼센테이지가 0.1%로 떨어진 후에, 5개의 혐기성 가스 팩을 개방하였고, 챔버 내를 활성화시켰다. 이후 용액과 박테리아 현탁액을 제조하고, 혐기성 챔버 내에 두었다.
(a1) 타입 ⅦAspergillus nigerGOS로부터 제조된 글루코스 옥시다제(GOX)(sigma chemicals)
(a2) GOX 없는 아세테이트 완충용액
(b) D-글루코스, 클로라이드 및 미량 브로마이드를 함유한 미엘로퍼옥시다제 용액(MPO, Lot # 1899201,ExOxEmis,Inc).
(c)Staphylococcus aureus의 현탁액
일단 O2농도가 0.01 내지 0.02%, 즉 100 내지 200ppm 사이에서 안정화되었을 때, 용액(a1) 또는 용액(a2)을 (b)와 혼합하고, 각 혼합물의 일부와 박테리아 현탁액 (c)의 일부를 챔버로부터 제거했다. 대략 10분 후에, 박테리아 현탁액은 혐기성 및 호기성 혼합물에 GOX (a1)는 가지고 GOX (a2) 없이 첨가했다. 최종용액은 공기가 있는 조건 및 공기가 없는 조건하에서, 0.6 유니트의 GOX를 포함하거나 GOX를 포함하지 않았고, 56μmol의 D-글루코스, 5picomol(pmol)의 MPO, 및 pH 6의, 100 mEq/1 Cl와 1 mEq/1 Br을 가지는 50mM의 아세테이트 완충용액의 ml 당 대략 3 x 107 Staphylococcus aureus박테리아를 포함했다. 샘플(100μl의 혼합 현탁액)을 1.25, 2.5, 5, 10 및 20분에서 시험 용액으로부터 제거했고, 산화적 치사를 없애기 위해200 유니트 촉매효소(sigma chemicals)를 포함하는 0.1% 티오글리콜레이트 0.9ml로 즉시 희석하였다. 이어서 샘플들은 트립티카제 대두 한천(하키 스틱 기술)위에 평판화했다. 37℃에서 1 내지 2일 동안 배양 후 세균콜로니를 세었고, 스타필로코쿠스 아우레우스 생존은 표 1에 보인 바와 같이 원 현탁액의 ml 당 콜로니 형성 유니트(CFU) 로서 나타내었다. 표 1 및 다음 실시예에 보인 바와 같이, 0 은 시험된 가장 낮은, 즉, 100 CFU 보다 작은 희석도에서 성장이 없음을 나타낸다.
[표 1]
Staphylococcus aureus의 산소 의존 치사
시간(분) Staphylococcus aureus (CFU/ml)
GOX (없음) + MPO(5pmol) GOX(0.6유니트) + MPO(5pmol)
혐기성 호기성 혐기성 호기성
1.25 31,000,000 28,400,000 24,400,000 0
2.5 25,200,000 26,200,000 24,800,000 0
5 29,600,000 26.000,000 25,600,000 0
10 26,000,000 39,400,000 900,000 0
20 22,000,000 27,400,000 760,000 0
Staphylococcus aureus의 완전한 치사는 O2의 존재하에 GOX-MPO 완성 시스템에서 관찰되었다. 초기 5분 간격 동안, O2가 없는 GOX-MPO 완성 시스템으로부터 치사가 관찰되지 않았고, 불완전 치사가 10 및 20분 노출후에 발견되었다. 이 불완전치사는 혐기성 챔버가 0.01 내지 0.02% O2포함된다는 사실로서 설명될 수 있다. 혐기성 챔버에서의 O2농도가 공기의 1000분의 일 정도임에도 불구하고, O2의 양은 부분적 살균 작용을 발생하기에 충분하다. O2의 존재시 또는 비존재시 MPO 만의 시스템(GOX없음)에서는 치사가 관찰되지 않았다.
실시예 2
고효능 MPO-와 EPO-기제 제조물의 살균-살포자 활성의 혐기성 제제 및 O2활성
혐기성 챔버를 실시예 1에서와 같이 제조했다. 그러나, GOX-MPO 제조물을 포함하는 성분이 변화되었고, 알렌의 미국 특허 5,389,369에 보인 바와 같이 글리신이 살포자 작용을 높이기 위해 첨가되었다. 두개의 다른 제조물을 혐기적으로 제조했다. 첫 번째 제조물은 pH 6의 100 mEq/1 Cl-와 1 mEq/1 Br-을 가지는 50mM의 아세테이트 완충용액 ml 당, 0.5 유니트 GOX(타입 Ⅷ Aspergillus niger GOX, sigma chemicals)과 56μmol D-글루코스, 30pmol MPO(porcine,Lot#1899201,ExOxEmis, Inc.)과 2μmol의 글리신이 포함되었다. 두 번째 제조물은 같으나, MPO 대신 30pmol EPO(Lot# 1929201)로 치환되었다. 양 제조물은 시험전에 약 1 주일 정도 혐기적으로 숙성되도록 하였다.
GOX-MPO -글리신 제조물의 살균 용량은 12일의 혐기적 저장 후 시험되었다. 표 2에 나타난 바와 같이, 그 제조물은 그람 양성 및 그람 음성 박테리아, 효모 및진균 포자에 대하여 시험되었다. 각 시험조건은 400μl의 GOX-MPO-글리신 제조물 및 200μl의 미생물 현탁액을 포함하고, 공기(주위 O2)에의 노출에 의해 활성화되었다. 샘플은 0, 5, 10, 20분 배양 후(박테리아 경우) 및 20, 30, 60 및 90분 배양(효모 및 진균 포자) 후 제거되었고, 200 유니트의 촉매효소를 포함하는 0.1%의 티오글리콜레이트 0.9ml 즉시 희석되고, 트립티카제 대두 한천(박테리아) 또는 사보라드스(saboaraud) 덱스트로스 한천(효모 및 진균)에서 평판, 희석되었다. 그 콜로니는 37℃에서 1 내지 4일 동안 배양된 후 세어졌다.
이 MPO 농도(18pmol/ml)의 제조물은 A 그룹Streptococcus를 포함하는 시험 그람 음성 및 그람 양성 박테리아를 효과적으로 죽였다. 치사는 5 내지 20분의 노출 후에 종결되었다. 이 제조물은 또한 시험 효모 및 진균을 효과적으로 죽였으나, 완전한 치사에는 보다 긴 노출 즉, 30 내지 90분이 요구되었다.
[표 2]
GOX-MPO-글리신 제조물의 혐기성 및 호기성 살균 작용
0.3 유니트 GOX, 18 pmol MPO & 1 μmol 글리신 (ml 당 최종 반응 농도)
시간(분) E. coli Serratia marcesans ATCC14041 Pseudomonas aeruginosa
0 45,400,000 21,000,000 26,000,000
5 0 13,800,000 4,200,000
10 0 50,000 6,000
20 0 0 0
시간(분) Staphylococcus aureus Streptococcus pyogenes (A그룹)
0 21,600,000 2,880,000
5 60,000 0
10 6,000 0
20 0 0
시간(분) Candida albicans Aspergillus fumigatus Fusarium moniliforme
0 1,100,000 100,000 88,000
20 420,000 280,000 54,000
30 166,000 0 4,400
60 0 0 800
90 0 0 0
이 GOX-EPO-글리신 제조물의 살균 용량은 13일의 혐기성 저장후 시험되었다. EPO 기제 제조물은 같은 시험 조건하에서 같은 미생물에 대하여 시험되었다. 그 결과는 표 3에 보인다.
이 EPO 기제 제조물은 MPO-기제 제조물과 같이 효과적이고 더 빨리 작용하였다. 이 EPO 농도(18pmol/m, 최종)에서 모든 그람 양성 및 그람 음성 박테리아는 A그룹의 Streptococcus를 포함하여 5분의 노출 후 완전히 치사되었다. 칸디다 알비칸스 및Fusarium moniliforme포자 역시 90분까지 완전히 치사되었다.
[표 3]
GOX-EPO-글리신 제조물의 혐기성 및 호기성 살균 작용
0.3 유니트 GOX, 18pmol MPO & 1μmol 글리신 (ml 당 최종 반응 농도)
시간(분) E. coli Serratia marcesans ATCC14041 Pseudomonas aeruginosa
0 47,400,000 34,800,000 33,200,000
5 0 0 0
10 0 0 0
20 0 0 0
시간(분) Staphylococcus aureus Streptococcus pyogenes (A그룹)
0 19,200,000 1,000,000
5 0 0
10 0 0
20 0 0
시간(분) Candida albicans Fusarium moniliforme
0 740,000 116,000
20 10,160 7,600
30 96,000 4,200
60 0 800
90 0 0
실시예 3
O2활성 살균-살포자 제조물이 가압 포장된 스프레이 캔의 제조 및 시험
스프레이 멸균제의 제조
스톡 용액의 제조: 10%(부피/부피) Tween 80 용액이 10 ml의 Tween을 90ml의 H2O에 첨가함으로써 제조되었다. 1%(중량/부피) EDTA 용액이 1g의 Na2EDTA를 100ml H2O에 첨가함으로써 제조되었다. 0.1 M 글리신 용액이 1.5g의 글리신(분자량 75)을 200ml H2O에 첨가함으로써 제조되었다.0.5%의 (W/V)히드록시프로필-메틸-셀룰로우스(HPMC,100센티포스) 용액이 1g의 HPMC을 200ml의 H2O에 첨가하고, 완전히 녹을 때까지 부드럽게 혼합하여 제조되었다.
250 유니트/ml GOX(Aspergillus niger의 타입 Ⅶ, sigma chemicals)이 H2O 에서 제조되었다. 0.1 M 글루코스 용액이 1.8g의 D- 글루코스(분자량 180 )를 100ml의 H2O에 첨가함으로써 제조되었다.
단순 살균 작업 스톡의 제조
중량 /부피 스톡 용액 최종 농도
(1) 5 ml 10 % Tween 80 0.1%
(2) 50 ml 1% EDTA 0.1%
(3) 10 ml 0.1M 글리신 2 mM
(4) 4 ml 250 유니트/ml GOX 2 유니트/ml
(5) 0.73g NaCl 25 mM
(6) 0.05g NaBr 1mM
(7) 1.79ml MPO(돼지) 50pmol/ml
(8) pH 5.5, 아세테이트 완충용액의 500ml 에 대한 qs(10mM 최종)
상기한 성분은 기재된 순서대로 300ml의 H2O에 첨가되었다. 각 스톡은 다음 첨가 전에 완전히 용해되었다. 작업 스톡용액과 D- 글루코스 용액은 0.22 마이크론 필터를 통과함으로써 멸균되고, 양 용액은 혐기성 챔버에 두어졌다. 일단 그 챔버가 대략 20 내지 100ppm의 O2에서 안정화되면, 40ml 0.1M D-글루코스가 최종 농도 7mM(130mg/dL)가 되도록 작업 스톡에 첨가되었다.
대략 100ml의 완전 단순 멸균 용액은 45 x165 mm EP 스프레이 시스템 캐니스터(총 용량 140 ml)에 어댑터-장착 실린지를 사용한 플랩 밸브를 통하여 첨가되었다. 그 캔은 챔버로부터 제거되고, 그 캐니스터의 외부는 질소 가스로 가압되었다.
복합 작업 스톡의 제조
중량 /부피 스톡 용액 최종 농도
(1) 5 ml 10 % Tween 80 0.1%
(2) 50 ml 1% EDTA 0.1%
(3) 50 ml 0.5%HPMC 0.05%
(4) 10 ml 0.1 M 글리신 2 mM
(5) 4 ml 250 유니트/mlGOX 2 유니트/ml
(6) 2.92g NaCl 100mM
(7) 0.05g NaBr 1mM
(8) 1.79ml MPO(돼지) 50pmol/ml
(9) pH 6, 아세테이트 완충용액의 500ml에 대한 qs(10mM 최종)
상기한 성분은 기재된 순서대로 300ml의 H2O에 첨가되었다. 각 스톡은 다음 첨가 전에 완전히 용해되었다. 작업 스톡용액과 D- 글루코스 용액은 0.22 마이크론 필터를 통과함으로써 멸균되고, 양 용액은 혐기성 챔버에 두어졌다. 일단, 그 챔버가 대략 20 내지 30ppm의 O2에서 안정화되면, 40ml 0.1M D-글루코스가 최종 농도 7mM(130mg/dL)가 될때까지 작업 스톡에 첨가되었다.
대략 100ml의 완성된 복합 멸균 용액은 EP 스프레이 시스템 캐니스터에 어댑터 실린지를 사용한 플랩 밸브를 통하여 첨가되었고, 그 캐니스터는 상술된 바와 같이 질소 가스로 가압되었다.
E.coli, Aspergillus fumigatus (포자)에 대한 단순 멸균 용액과 복합 멸균 용액의 살균 용량을 시험하기 위해, 새로 스프레이된 단순 멸균 용액(4 케니스터 시험)과 복합 멸균 용액(3 캐니스터 시험)의 0.4 ml 의 분취액이 공기 존재하에 미생물 현탁액 0.1 ml에 첨가되었다. A.fumigatus판이 120 시간의 배양 후 읽혀졌다. 캐니스터 제조물은 시험 후 16일 지난 것이었다. 그 결과는 표 4와 같다. 양 멸균 용액은 강력한 살균 작용을 가진다. 살포자 작용은 존재하나 90 분 노출에서는 불완전하다.
[표 4]
공기 노출시 단순 및 복합 멸균 용액의 살균도
시험멸균용액 E.coli(30분후CFU/ml) Aspergillus fumigatus(30분후CFU/ml)
대조군 175,600,000 940,000
단순 0 46,000
단순 0 32,000
단순 0 60,000
단순 0 40,000
복합 0 800
복합 0 56,000
복합 0 44,000
멸균 용액의 캐니스터의 한계 수명은 약 한 달동안 4℃, 상온 및 40℃에서 그 제조물을 숙성하고, 표 4에 보여진 과정을 되풀이함으로써 측정된다. 그 결과는 표 5에 보여진다.
[표 5]
단순 및 복합 멸균 용액 캐니스터의 살균 용량에 대한 온도 효과
시험멸균용액 E.coli(30분후CFU/ml) Aspergillus fumigatus(30분후CFU/ml)
대조군 48,000,000 1,020,000
단순
4℃, 0 220,000
23℃ 0 220,000
40℃ 0 180,000
복합
4℃, 0 260,000
23℃ 0 220,000
40℃ 0 200,000
상기 표에 보인 바와 같이, 양 단순 및 복합 멸균 용액은 1달 동안 저장후 E.coli에 대하여 완전한 효능을 유지하였고, Aspergillus fumigatus에 대해 저장 기간 동안 살포자 활성을 보였다.
실시예 4
고효능 O2활성 살균-살포자 제조물의 제조, 발광-기제 성질 조절, 및 살균 용량
고효능 작업 스톡의 제조
중량 /부피 스톡 용액 최종농도
(1) 100 ml 10 % Tween 80 0.1%
(2) 1,000 ml 1% EDTA 0.1%
(3) 1,000 ml 0.5%HPMC 0.05%
(4) 200 ml 0.1 M 글리신 2 mM
(5) 200 ml 250 유니트/mlGOX 5 유니트/ml
(6) 59.2g NaCl 100mM
(7) 1.0g NaBr 1mM
(8) 107.6ml MPO(돼지) 150pmol/ml
(9) pH 6,5 아세테이트 완충용액의 10리터에 대한 qs(10mM 최종)
상기한 성분은 실시예 3에 나타난 바와 같이 혼합되었다. 그 작업 스톡과0.56M의 D-글루코스 용액은 0.22 마이크론 필터를 통하여 멸균되었고, 양 용액은 혐기성 챔버에 두어졌다. 이 제조의 큰 규모는 O2농도의 유지 및 저하를 어렵게 하였다. 얻어진 최소 O2농도는 35ppm이었다. 125ml 0.56M D-글루코스가 6.9mM(130mg/dL)의 최종 글루코스 농도를 얻기 위해 작업스톡에 첨가되었다. 대략 100ml의 완전 고효능 멸균 용액이 EP 스프레이 시스템 캐니스터에 첨가되었고, 그 캐니스터는 실시예 3에 보인 바와 같이 질소로 가압되었다. 99 캐니스터가 채워졌다.
초기, 중기, 후기 생성 캐니스터의 살균 용량이 표 4 에 보인 방법을 사용하여 시험되었다. E.coli(119,800,000 CFU/test)은 시험된 모든 캐니스터의 30 분 내에 치사되었다. Aspergillus fumigatus 포자(2,300,000 CFU/시험)는 불완전하나, 멸균 캐니스터는 상온에서 90 분 노출 후 100배의 치사를 발생하였다.
실시예 5
다른 기질-옥시다제 드라이버를 사용한 O2활성 소독-멸균용액의 제조 및 시험
렌즈 소독-멸균용액의 제조
스톡용액의 제조 ; Tween 80 및 Na2EDTA 용액이 실시예 3 에서와 같이 제조되었다. 1.0 M 의 글리신 용액이 75 그램의 글리신을 1 리터의 물에 첨가함으로써 제조되었다. 1.0% 의 히드록시프로필-메틸-셀룰로스(HMPC,100 센티포오스) 용액이 5 그램의 HMPC를 500 ml의 물에 첨가하고 완전히 녹을 때까지 부드럽게 저음으로써 제조되었다. 아세테이트 완충용액(20mM,pH 6.8) 이 1.2 ml 빙초산을 물 1 리터당 1.64g 의 나트륨 아세테이트를 첨가함으로써 제조되었다.
일반 작업 스톡의 제조
중량 /부피 스톡 용액 최종 농도
(1) 0.2 리터 10 % Tween 80 0.1%
(2) 1,0 리터 1% EDTA 0.05%
(3) 2.0 리터 1% HPMC 0.1%
(4) 50 ml 1.0 M 글리신 2.5 mM
(5) 171g NaCl 145mM
(6) 2.0g NaBr 1mM
(7) 아세테이트 완충용액의 20리터에 대한 qs(10mM 최종)
이전의 필터에서 요구된 바와 같이 HCl/NaOH로 pH를 6.8로 맞춘다. 추정 오스몰리티(osmolality) 310mOsm; 눈물에 대한 오스몰리티의 범위는 309 내지 347 mOsm.
성분은 이전에 설명한 바와 같이 혼합한다. 작업 스톡을 사용하여 4개의 다른 기질-옥시다제 제조물을 제조했다. 그 4 개의 시험 옥시다제는 (1) 콜린 옥시다제 (2) 글리세롤-3-포스페이트 옥시다제 (3) 갈락토스 옥시다제와 (4) D- 아미노산옥시다제이다. 최종 옥시다제 활성은 최종 제조물의 1 유니트/ml 였다. 콜린, 글리세롤-3-포스페이트, D- 갈락토스 및 글리신은 옥시다제에 대한 기질로서 2.5mM 의 최종 농도로 포함되었다. 그 제조물의 MPO 농도는 대략 100pmol/ml였다. 그 용액은 0.22 마이크론 필터에 의해 멸균되고 혐기성 챔버에 두어졌다. 최소 O2농도는 10ppm이었다. O2의 소모 후에 옥시다제 및 그 특이 기질은 혐기성 챔버에 다양한 제조물로 첨가되었다. 대략 100ml의 각 완성된 기질-옥시다제 멸균 용액은 각 EP 스프레이 시스템 캐니스터에 첨가되었고, 그 케니스터는 실시예 3에서와 같이 질소로 가압되었다.
이 실험은 O2활성 소독-멸균 용액을 제조하기 위한 글루코스-글루코스 옥시다제 외의 기질-옥시다제 조합을 이용한 가능성을 시험하기 위한 것이다. 실시예 3 의 과정을 이용하여 각 제조물의 항균 활성이E.coli,S.aureus에 대해 시험되었다. 시험의 결과는 표 6에 나타난다. 여기서 희석이란 멸균제의 희석 미생물 현탁액에 대한 MPO: 옥시다제의 최종 비를 나타내고, 0은 시험된 가장 낮은, 즉 100 CFU 이하에서 성장이 없음을 나타낸다.
[표 6]
Figure pct00003
표 6 의 각 기질-옥시다제 제조물은 살균 작용을 나타내나, 시험된 제조물 중 어떤 것도 이전에 시험된 글루코스-글루코스 옥시다제 시스템 이상의 특별한 장점을 설명하지 못했다.
실시예 7
안과적 사용을 위한 O₂활성 소독-멸균 제조물의 제조 및 시험
렌즈 소독-멸균 용액의 제조
스톡 용액의 제조 : 스톡 용액은 실시예 6 에서와 본질적으로 동일하다.
렌즈 소독-멸균 작업 스톡의 제조
중량 /부피 스톡 용액 최종 농도
(1) 10 ml 10 % Tween 80 0.1%(2) 50 ml 1% EDTA 0.05%(3) 100 ml 1% HPMC 0.1%(4) 30 ml 0.1 M 글리신 3.0 mM(5) 8.76g NaCl 150mM(6) 0.1g NaBr 1mM(7) 30ml 0.1 M D(+) 글루코스 3mM(8) 20nM 아세테이트 완충용액의 1리터에 대해 qs(20mM 최종)여과에 앞서 요구되는 바와 같이 6.8 HCl/NaOH로 최종 pH를 6.8로 조절한다. 예상 오스몰랄리티(osmolality)325mOsm; 눈물에 대한 오스몰랄리티는 309 내지 347 mOsm 이다.
작업 스톡을 생성하기 위해 위에 기재된 바와 같이 성분들을 혼합하였다. 글루코스 옥시다제 타입 Ⅶ(1,000 유니트 GOX/ml)을 스톡에 첨가하여 4 개의 제조물을 제조하였다.
제조물 A 0.5 mlGOX/리터 용액 즉, 0.5 유니트/ml(최종)
제조물 B 1 ml GOX/리터 용액 즉, 1 유니트/ml(최종)
제조물 C 2 mlGOX/리터 용액 즉, 2 유니트/ml(최종)
제조물 D 4 mlGOX/리터 용액 즉, 4 유니트/ml(최종)
상기 제조물의 MPO 농도는 대략 100 pmol/ml였다. 이 용액을 0.22 마이크론 필터를 통과하여 멸균한 다음, 혐기성 챔버 내에 두었다. 달성된 최소 O₂농도는 10ppm이었다. O₂소모 후 옥시다제와 그 특이 기질을 혐기성 챔버 내의 다양한 제조물에 첨가하였다. 각각의 완성된 렌즈 소독-멸균 제조물을 EP Spray system 캐니스터에 첨가한 다음, 그 캐니스터를 앞에서와 같이 질소로 가압하였다.
탁월한 살균- 살포자 능력과 숙주 독성에 대한 최소의 잠재성을 가지는 콘택트 렌즈 관리용 소독-멸균 제조물을 만들기 위해 이들 4 개의 제조물을 설계하고 시험하였다. 이 제조물의 시험은 산소 노출 후의 활성의 존속과 캐니스터 제제의장기간 저장 안정성에 관한 문제에 답하도록 설계되었다.S.aureus, E.coli및A. fumigatus에 대해, 공기 노출 후 즉시, 2시간 및 4시간에 있어서, 상기 제조물의 살균-살포자를 실시예 3의 절차를 이용하여 시험하였다. 그 결과는 표 7에 보인다. 이 제조물은 캐니스터 내에 포장되어져, 시험 기간 6 달 동안 저장되었다.
[표 7]
Figure pct00004
완성된Staphylococcus aureus과Escherichia coli치사는 시험된 O2노출 후 모든 시간에 있어 모든 제조물에서 발견되었다. 공기 노출 직후의Aspergillus fumigatus포자의 치사는 제조물의 GOX 농도에 비례하였다. 제조물 A(0.5 유니트 GOX/ml)는 단지 약간의 치사를 발생하였다. 제조물 B, C 및 D 는 점차 보다 높은 GOX 활성과 함께 더 큰 치사를 발생하였다. 제조물은 O2노출 후 2 및 4 시간에서훨씬 높은 살균-살포자 활성을 보인다. 사실상 제조물은 O2노출 후 4시간에서 가장 효과적이었다. 이러한 경향을 더 관찰하기 위해 본 실험은 보다 긴 O2노출 후 시간을 포함하고, 7달 동안 캐니스터에서 저장된 제조물을 사용하였다. 그 결과는 표 8에 보인다.
[표 8]
Figure pct00005
안과용 소독-멸균 제조물에서, 공기노출기간에 대한 살균활성(제조 후 7 달)
O2노출 후 4시간 경과시에 대한 시험 결과는 초기(표 7) 및 이후 실험(표 8)에서와 본질적으로 같았다. O2노출 후 8시간 경과시의 제조물의 살균-살포자 활성은 같거나 약간 증가하였다. 그러나, O2노출 후 12 시간 및 24 시간 경과시의 경우는Staphylococcus aureus및Aspergillus fumigatus포자 치사에 있어서 작은 감소가 관찰되었다.
미국 특허 5,389,369에서 개시된 바와 같이, 진균 포자 치사는 MPO:GOX 소독-멸균 용액에 대한 비교적 긴 시간의 노출을 요한다. 이로써, 표 8의 O2노출 후 12 및 24시간 경과 실험을, 캐니스터에 8 개월 동안 저장된 제조물을 이용하여 반복하였고, 이것은 소독-멸균 제조물에 1시간 및 4시간 노출함으로써 일어나는 살균-살포자 작용의 비교를 가능하게 한다. 그 결과는 표 9에 나타낸다.
[표 9]
Figure pct00006
캐니스터 내에서 11 개월 저장 후, 이 제조물의 살균 용량은 48시간까지의 산소 노출 후 경과시간에 뒤이어Pseudomonas aeruginosa및Candida albicans에 대하여 시험하였다. 치사 능력은 1시간 및 4시간의 노출 기간에 대해 측정되었다. 그 결과는 표 10 과 같다.
[표 10]
렌즈 소독-멸균 제조물에 있어서 공기 노출 기간 및 미생물 접촉 기간에 대한 살균활성(제조후 10 달)
시험 산소 노출 후제조물 시간 Pseudomonas aeruginosa Candida albicans
1시간 4시간 1시간 4시간
대조표준 즉시 400,000,000 315,200,000 5,620,000 7,020,000대조표준-MPO 즉시 344,000,000 313,600,000 5,860,000 7,820,000제조물 A 즉시 0 0 7,120,000 2,760,000제조물 B 즉시 0 0 2,260,000 620,000제조물 C 즉시 0 0 3,000 0제조물 D 즉시 0 0 0 0대조표준 12시간 314,400,000 306,400,000 4,920,000 2,500,000대조표준-MPO 12시간 320,000,000 264,000,000 5,100,000 2,800,000제조물 A 12시간 600 0 132,000 1,000제조물 B 12시간 600 0 2,000 0제조물 C 12시간 0 0 0 0제조물 D 12시간 0 0 0 0대조표준 24시간 276,800,000 275,200,000 5,000,000 2,360,000대조표준-MPO 24시간 204,800,000 249,600,000 5,180,000 4,540,000제조물 A 24시간 0 0 0 0제조물 B 24시간 0 0 0 0제조물 C 24시간 0 0 0 0제조물 D 24시간 0 0 0 0대조표준 48시간 336,000,000 252,000,000 1,000,000 3,240,000대조표준-MPO 48시간 236,800,000 200,800,000 3,620,000 3,820,000제조물 A 48시간 0 0 0 0제조물 B 48시간 0 0 0 0제조물 C 48시간 0 0 0 0제조물 D 48시간 0 0 0 0
제조후 11 개월 경과 후, 모든 제조물은 산소 노출 후 24시간 경과 시에Pseudomonas aeruginosa및Candida albicans의 전체 치사를 발생하였다.
결국, 1년의 캐니스터 저장 후에 24시간까지의 공기 노출에 대해 다양한 희석물의 제조물 D의 E.coli,C.albicans및A. fumigatus에 대한 살균 활성을 측정하였다. 그 결과는 표 11 에 보인다.
[표 11]
Figure pct00007
표 11에 보인 바와 같이 1년 저장 후 제조물 D는 시험된 모든 유기체에 대해 높은 활성을 유지하였다. 본 발명의 바람직한 실시예는 기술한 바와 같고, 이것은 본 발명의 범위와 정신을 벗어나지 않는 범위 내에서 변경이 가능하다.

Claims (32)

  1. (a) 1,000ppm 미만의 산소를 포함하는 환경에서 할로퍼옥시다제, 할라이드 및 산소 노출시 퍼옥시드를 발생시킬 수 있는 퍼옥시드 발생제를 포함하는 살균 조성물을 보존하는 단계;
    (b) 조성물의 살균활성을 활성화시키기 위해 조성물을 산소에 노출시키는 단계; 및
    (c) 미생물을 죽이거나 그 성장을 억제하기 위해 활성화된 조성물을 미생물과 접촉시키는 단계
    를 포함하는 미생물을 죽이거나 그 성장을 억제하는 방법
  2. 제 1 항에 있어서, 할로퍼옥시다제는 미엘로퍼옥시다제, 에오시노필 퍼옥시다제 및 락토퍼옥시다제로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 할라이드는 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드 및 그것들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 퍼옥시드 발생제는 기질을 산화시키고, 산소를 과산화수소로 환원시킬 수 있는 효소인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 효소는 글루코스 옥시다제이고, 기질은 글루코스인 것을 특징으로 하는 방법
  6. 제 1 항에 있어서, 할로퍼옥시다제는 미엘로퍼옥시다제인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 할로퍼옥시다제는 에오시노필 퍼옥시다제이고 할라이드는 브로마이드, 아이오다이드 및 그것들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 할로퍼옥시다제는 락토퍼옥시다제이고, 할라이드는 브로마이드, 아이오다이드 및 그것들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 살균 조성물은 다음 식의 항균활성 증진제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
    Figure pct00008
    이 때 R1은 수소, 1 내지 6 탄소원자를 가지는 비치환되거나 히드록시 또는 아미노 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, R2는 수소, 또는 1 내지 6 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다.
  10. 제 9 항에 있어서, 항균활성 증진제는 글리신 및 알라닌, 발린, 루신, 이소루신, 세린, 트레오닌, 리신, 페닐알라닌, 티로신 및 그것들의 알킬 에스테르의 l- 또는 d- 거울상 이성질체로 구성된 군에서 선택되는 α-아미노산인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 살균 조성물은 살균 조성물을 액체, 폼 또는 겔 형태로서 분배하기 위해 밀봉 컨테이너에 가압하 포장함으로써 혐기성 조건하에 보존되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서, 살균 조성물은 살균 조성물을 유형 기질에 함침시킨 후, 폐쇄 컨테이너에서 함침된 유형 기질을 밀봉함으로써 혐기성 조건하에 보존되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 1,000ppm 미만의 산소를 포함하는 환경에서 할로퍼옥시다제, 할라이드 및 산소 노출시 퍼옥시드를 발생시킬수 있는 퍼옥시드 발생제를 포함하는 항균 제조물, 및 컨테이너로부터 제조물을 방출하는 수단을 포함하는 밀봉 컨테이너.
  14. 제 13 항에 있어서, 할로퍼옥시다제는 미엘로퍼옥시다제, 에오시노필 퍼옥시다아제 및 락토퍼옥시다제로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 컨테이너.
  15. 제 13 항에 있어서, 할라이드는 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드 및 그것들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 컨테이너.
  16. 제 13 항에 있어서, 퍼옥시드 발생제는 기질을 산화시키고, 산소를 과산화수소로 환원시킬수 있는 효소인 것을 특징으로 하는 컨테이너.
  17. 제 16 항에 있어서, 효소는 글루코스 옥시다제이고, 기질은 글루코스인 것을 특징으로 하는 컨테이너.
  18. 제 13 항에 있어서, 할로퍼옥시다제는 미엘로퍼옥시다제인 것을 특징으로 하는 컨테이너.
  19. 제 13 항에 있어서, 할로퍼옥시다제는 에오시노필 퍼옥시다제이고, 할라이드는 브로마이드, 아이오다이드 및 그것들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 컨테이너.
  20. 제 13 항에 있어서, 할로퍼옥시다제는 락토퍼옥시다제이고, 할라이드는 브로마이드, 아이오다이드 및 그것들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 컨테이너.
  21. 제 13 항에 있어서, 다음 식의 항균활성 증진제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 컨테이너.
    Figure pct00009
    여기서 R1은 수소, 1 내지 6 탄소원자를 가지는 비치환되거나 히드록시 또는 아미노 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, R2는 수소 또는 1 내지 6 탄소를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기다.
  22. 제 18 항에 있어서, 액체 담체에 0.01pmol/ml 내지 500pmol/ml의 미엘로퍼옥시다제를 포함하는 것을 특징으로 하는 컨테이너.
  23. 제 18 항에 있어서, 0.1pmol/ml 내지 500pmol/ml의 미엘로퍼옥시다제를 포함하는 것을 특징으로 하는 컨테이너.
  24. 제 19 항에 있어서, 액체 담체에 0.01pmol/ml 내지 500pmol/ml의 에오시노필 퍼옥시다제를 포함하는 것을 특징으로 하는 컨테이너.
  25. 제 19 항에 있어서, 0.1pmol/ml 내지 500pmol/ml의 에오시노필 퍼옥시다제를 포함하는 것을 특징으로 하는 컨테이너.
  26. 제 13 항에 있어서, 100nmol/ml 내지 300μmol/ml의 클로라이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 컨테이너.
  27. 제 13 항에 있어서, 10nmol/ml 내지 50μmol/ml 의 브로마이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 컨테이너.
  28. 제 13 항에 있어서, 1nmol/ml 내지 5μmol/ml 의 아이오다이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 컨테이너.
  29. 제 13 항에 있어서, 기질의 존재시 옥시다제로부터 1분에 1ml당 1pmol 내지 50μmol의 퍼옥시드를 발생시키는데 효과적인 퍼옥시드 발생 옥시다제를 포함하는 것을 특징으로 하는 컨테이너.
  30. 제 13 항에 있어서, D-글루코스의 존재시 1분에 1 ml당 1pmol 내지 50μmol의 퍼옥시드를 발생시키는데 효과적인 글루코스 옥시다제를 포함하는 것을 특징으로 하는 컨테이너.
  31. 1,000ppm 미만의 산소를 포함하는 환경에서, 액체 담체에
    (a) 미엘로퍼옥시다제, 에오시노필 퍼옥시다제, 락토퍼옥시다제 및 그것들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 0.1pmol/ml 내지 500pmol/ml의 할로퍼옥시다제;
    (b) 100nmol/ml 내지 300μmol/ml의 클로라이드, 10nmol/ml 내지 50μmol/ml의 브로마이드, 1nmol/ml 내지 5μmol/ml의 아이오다이드 및 그것들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 할라이드;
    (c) 글리신, 알라닌, 발린, 루신, 이소루신, 세린, 트레오닌, 리신 및 이들의 알킬 에스테르로 구성된 군에서 선택되는 0.005μmol/ml 내지 50μmol/ml의 α-아미노산;
    (d) 기질을 산화시키고 산소를 과산화수소로 환원시킬 수 있는 0.05유니트/ml 내지 10 유니트/ml의 효소; 및
    (e) 효소에 대한 0.1μmol/ml 내지 10μmol/ml의 기질을 포함하는 공기 활성 소독-멸균 용액; 및
    컨테이너로부터 소독-멸균 용액을 방출하는 수단을 포함하는 밀봉 컨테이너.
  32. 1,000ppm 미만의 산소를 포함하는 환경에서, 액체 담체에
    (a) 미엘로퍼옥시다제, 에오시노필 퍼옥시다제, 락토퍼옥시다제 및 그것들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 0.1pmol/ml 내지 500 pmol/ml의 할로퍼옥시다제;
    (b) 100nmol/ml 내지 300μmol/ml의 클로라이드, 10nmol/ml 내지 50μmol/ml의 브로마이드, 1nmol/ml 내지 5μmol/ml의 아이오다이드 및 그것들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 할라이드;
    (c) 글리신, 알라닌, 발린, 루신, 이소루신, 세린, 트레오닌, 리신 및 그것들의 알킬 에스테르로 구성된 군에서 선택되는 0.005μmol/ml 내지 50μmol/ml의 α-아미노산;
    (d) 기질을 산화시키고 산소를 과산화수소로 환원시킬 수 있는 0.05유니트/ml 내지 10 유니트/ml 의 효소; 및
    (e) 효소에 대한 0.1μmol/ml 내지 10μmol/ml의 기질을 포함하는 공기 활성 안과용 용액; 및
    컨테이너로부터 안과용 용액을 방출하는 수단을 포함하는 밀봉 컨테이너.
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