KR100414442B1 - 방향족 케톤의 오르토-알킬화 반응법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 방향족 케톤과 올레핀을 반응시켜 방향족 케톤의 오르토 위치에 알킬기를 선택적으로 도입시키기 위한 방향족 케톤의 오르토-알킬화 반응법에 관한 것이다.

본 발명은 상기와 같은 목적을 달성하기 위한 방법으로, 방향족 케톤과 지방족 또는 방향족 알킬기를 지닌 올레핀 등을 출발물질로 하고 여기에 일차 아민과 전이금속촉매를 반응촉매로 첨가하여 반응시키거나 또는 방향족 케톤을 일차 아민과 반응시켜 얻어진 케티민을 출발물질로 하고 여기에 전이금속촉매하에 지방족 또는 방향족 알킬기를 지닌 올레핀 등과 반응시키는 것을 특징으로 한 방향족 케톤의 오르토-알킬화 반응법을 개시한다.

Description

방향족 케톤의 오르토-알킬화 반응법{Ortho-alkylation method of aromatic ketone}

본 발명은 방향족 케톤의 오르토-알킬화 반응법에 관한 것으로서, 특히 방향족 케톤을 아민촉매와 전이금속촉매하에 올레핀과의 반응을 통하여 케톤의 오르토 위치에 알킬기를 도입시키는 방법에 관한 것이다

지금까지 방향족 화합물에 치환체를 도입할 때에는 기존 치환기의 오르토, 파라-지향성에 따라 반응을 수행할 수 있으나, 실제로는 입체장애 때문에 오르토-위치에는 새로운 치환체를 도입하기가 어려웠다. 더우기 선택적으로 오르토-위치에 작용기를 붙이기는 일반 유기합성법으로는 거의 불가능한 일이다. 방향족 화합물에 알킬화반응으로 사용되는 Friedel-Craft 법 역시 마찬가지의 한계를 가지고 있다.

균일촉매반응을 이용한 오르토-알킬화반응은 일본의 S. Murai 교수에 의하여 처음 연구 되었는데, 방향족 케톤의 오르토-위치에 알킬기를 루테늄 촉매하에서 실란기를 가지는 올레핀과의 반응을 통하여 도입하였다. 이 반응은 선택적으로 케톤의 오르토-위치에 알킬기를 도입할 수 있었지만, 실란기를 포함하는 올레핀의 경우에만 높은 효율을 보였을 뿐, 일반적인 알킬기를 가지는 올레핀, 내부 올레핀 또는디엔화합물의 경우에는 매우 낮은 효율을 보이거나 전혀 반응성이 없었다.

본 발명은 지방족 또는 방향족 알킬기를 지닌 올레핀, 내부올레핀 또는 디엔 화합물을 사용해 방향족 케톤의 오르토 위치에 알킬기를 선택적으로 도입시키는 것을 목적으로 한 것이다.

본 발명은 상기와 같은 목적을 달성하는 일 방법으로, 방향족 케톤과 지방족 또는 방향족 알킬기를 지닌 올레핀 등을 출발물질로 하고 여기에 일차 아민과 전이금속 촉매를 반응시키거나, 또는 방향족 케톤을 일차 아민과 반응시켜 얻어진 케티민을 전이금속 촉매의 존재하에 지방족 또는 방향족 알킬기를 지닌 올레핀 등과 반응시키는 것을 특징으로 한 방향족 케톤의 오르토-알킬화 반응법을 개시한다.

이하에서 본 발명을 구체적으로 설명한다.

본 발명에서 출발물질로는 아세토페논이나 벤조페논과 같은 방향족 케톤 또는 상기 방향족 케톤을 일차 아민과 축합반응시켜 얻어지는 케티민이 사용가능하며, 또 올레핀으로는 지방족, 방향족의 다양한 알킬 올레핀이나 2중 결합을 내부에 지니고 있는 내부올레핀이 사용가능하며, 또 2중 결합을 2개 지닌 디엔계 화합물도 사용될 수 있다.

본 발명에서는 출발물질로 방향족 케톤을 사용하는 경우에는 반응촉매로 일차아민과 전이금속촉매를 함께 사용하는데, 이 경우 반응은 하기 반응식 1과 같이 전이금속촉매에 의해 알킬화 반응이 진행된다.

(상기식에서 R₁은 알킬기이며, R₂는 알킬, 알케닐 등이며, R₃는알킬 또는 아릴기이다)

또한, 출발물질로 방향족 케톤과 일차 아민의 축합반응을 통해 얻어진 케티민을 사용하는 경우에는 촉매로 전이금속 촉매만을 가하여 알킬화 반응을 진행시킨다.

이때 케톤이나 케티민이 올레핀과 반응하여 오르토 위치에 알킬기를 도입하는 메카니즘을 하기 반응식 2에 나타내었다. 즉, 전이금속촉매(예를 들어, 로듐 1가 촉매)가 케티민의 질소에 배위하고, 인접한 탄소-수소 결합을 끊음으로써 안정한 오각형의 고리구조 중간체를 형성하게 되며, 여기에 올레핀이 배위하고 하이드라이드 삽입반응과 마지막으로 환원성 제거반응을 통하여 오르토 위치에 알킬기가 치환된 캐티민이 생성된다. 이 케티민은 다시 간단한 가수분해를 통하여 오르토 위치에 알킬기가 치환된 방향족 케톤이 얻어진다.

(상기식에 R₁은 알킬기이며, R₂는 알킬, 알케닐 등이며, R₃는 알킬 또는 아릴기이며, [Rh]는 로듐 1가 촉매이다)

본 발명에 사용가능한 전이금속 촉매로는, 예를 들면 [Rh(C₈H₁₄)₂CI]₂와 같은 로듐 1가 촉매, RhCl₃H₂O와 같은 로듐 3가 촉매, (PPh₃)₃RhCl과 같은 윌킨슨 촉매 등을 단독 또는 병용하여 사용하는 것이 가능하며, 특히 로듐 1가 촉매나 로듐 3가 촉매를 사용하는 경우에는 트리페닐포스핀과 같은 포스핀 화합물을 함께 넣어주는 것이 바람직하다. 또 일차 아민으로는, 예를 들면 벤질아민, 아닐린, 시클로헥실아민, tert-부틸아민 등이 사용가능하다.

한편, 상기원료들을 톨루엔과 같은 유기용매에 용해시켜 반응시키는 것이 더 효율적인데, 반응은 대략 100∼150℃의 온도하에서 2∼4시간 정도에서 실시하는 것이 바람직하다.

이하에서 다양한 실시예들을 들어 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명한다.

[실시예 1]

500㎖ 소형 압력 반응기에 68 mg (0.32 mmol)의N-벤질-(1-페닐-에틸리덴)- 아민, 6 mg (0.0065 mmol)의 트리스트리페닐포스핀로듐(1)클로리드, 27 mg (0.32 mmol)의 3,3-디메틸-1-부텐을 넣은 후, 100 mg의 톨루엔에 녹였다. 마개를 막고, 반응기를 150 ℃로 2 시간 교반하면서 가열하였다. 반응 후, 반응 혼합물을 3 ml THF에 녹이고, 1 N HCl 용액 10 ml을 첨가하여 실온에서 12 시간 교반하여 가수분해시켰다. 이어서 Et₂O와 CH₂Cl₂를 사용하여 3회에 걸쳐 추출하고, 유기층을 MgSO₄로 수분을 제거하고 거른 후, 용매를 감압증발시켜 제거하였다. 남은 반응혼합물을 실리카겔 관크로마토그라피(헥산과 에틸아세테이트의 비= 5 : 2)로 정제하여 2-(3,3-디메틸부틸)페닐- 1-에타논을 97 % (64 mg; 0.31 mmol)의 수율로 얻을 수 있었다. 같은 반응조건에서 다양한 올레핀을 사용한 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

[표 1]

[실시예 2]

500㎖ 소형 압력 반응기에 63 mg (0.32 mmol)의N-페닐-(1-페닐-에틸리덴)-아민, 6 mg (0.0065 mmol)의 트리스트리페닐포스핀로듐(1)클로리드, 27 mg (0.32mmol)의 3,3-디메틸-1-부텐을 넣은 후, 100 mg의 톨루엔에 녹였다. 마개를 막고, 반응기를 150 ℃로 2 시간 교반하면서 가열하였다. 반응 후, 반응 혼합물을 3 ml THF에 녹이고, 1 N HCl 용액 10 ml을 첨가하여 실온에서 12 시간 교반하여 가수분해시켰다. Et₂O와 CH₂Cl₂를 사용하여 3회에 걸쳐 추출하고, 유기층을 MgSO₄로 수분을 제거하고 거른 후, 용매를 감압증발시켜 제거하였다. 남은 반응혼합물을 실리카겔 관크로마토그라피(헥산과 에틸아세테이트의 비= 5 : 2)로 정제하여 2-(3,3-디메틸부틸)페닐-1-에타논을 85 % (56 mg; 0.27 mmol)의 수율로 얻을 수 있었다. 같은 반응조건에서 다양한 케티민을 사용한 결과는 하기 표 2에 나타내었다.

[표 2]

[실시예 3]

케티민으로 하기 표3에 나타낸 화합물 0.32mmol을 사용하고 트리메틸비닐실란 32mg(0.32mmol)을 사용한 것 이외에는 실시예 1과 동일하게 실시하였으며, 반응 결과를 하기 표 3에 나타내었다.

[표 3]

[실시예 4]

500㎖ 소형 압력 반응기에 68 mg (0.32 mmol)의N-벤질-(1-페닐-에틸리덴)-아민, 6 mg (0.0065 mmol)의 트리스트리페닐포스핀로듐(1)클로리드, 3.24 mmol의 디엔을 넣은 후, 100 mg의 톨루엔에 녹였다. 마개를 막고, 반응기를 150 ℃로 2 시간 교반하면서 가열하였다. 반응 후, 반응 혼합물을 3 ml THF에 녹이고, 1 N HCl 용액 10 ml을 첨가하여 실온에서 12 시간 교반하여 가수분해시킨다. Et₂O와 CH₂Cl₂를 사용하여 3회에 걸쳐 추출하고, 유기층을 MgSO₄로 수분을 제거하고 거른 후, 용매를 감압증발시켜 제거하였다. 수소 존재하에 Pd/C를 넣고 생성물의 불포화기를 환원시켰다. 반응혼합물을 실리카겔 관크로마토그라피(헥산과 에틸아세테이트의 비= 5 : 2)로 정제하여 하기 표 4와 같은 수율로 케톤을 얻을 수 있었다. 같은 반응조건에서 다양한 디엔을 사용한 결과를 하기 표 4에 나타내었다.

[표 4]

[실시예 5]

실시예 1에서 반응온도를 하기 표 5에 나타낸바와 같이 변동시켜 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하였으며, 그 반응 결과를 하기 표 5에 나타내었다.

[표 5]

[실시예 6]

500㎖ 소형 압력 반응기에 26 mg (0.22 mmol)의 아세톤페논, 12 mg (0.11 mmol)의 벤질아민, 10.0 mg (0.011 mmol)의 트리스트리페닐포스핀로듐(1)클로리드, 91 mg (1.1 mmol)의 3,3-디메틸-1-부텐을 넣은 후, 50 mg의 톨루엔에 녹였다. 마개를 막고, 반응기를 150 ℃로 2 시간 교반하면서 가열하였다. 반응 후, 얻어진 2-(3,3 디메틸부틸페닐)-1-에타논의 수율(GC)을 가스크로마토그래피로 확인한 결과 85%이었다. 같은 반응조건에서 벤질아민의 몰분율을 변화시켜 얻어진 결과를 하기 표 6에 나타내었다.

[표 6]

[실시예 7]

500㎖ 소형 압력 반응기에 26 mg (0.22 mmol)의 아세토페논, 12 mg (0.11 mmol)의 벤질아민, 10.0 mg (0.011 mmol)의 트리스트리페닐포스핀로듐(1)클로리드, 91 mg (1.1 mmol)의 3,3-디메틸-1-부텐을 넣었다. 마개를 막고, 반응기를 150 ℃로 6 시간 교반하면서 가열하였다. 반응 후, 반응 혼합물을 3 ml THF에 녹이고, 1 N HCl 용액 10 ml을 첨가하여 실온에서 12 시간 교반하여 가수분해시켰다. Et₂O와 CH₂Cl₂를 사용하여 두세 차례 추출하고, 유기층을 MgSO₄로 수분을 제거하고 거른 후, 용매를 감압증발시켜 제거하였다. 남은 반응혼합물을 실리카겔 관크로마토그라피(헥산과 에틸아세테이트의 비= 5 : 2)로 정제하여 2-(3,3 디메틸부틸)페닐- 1-에타논을 95 % (42 mg; 0.21 mmol)의 수율로 얻을 수 있었다.

같은 반응조건에서 다양한 올레핀을 사용한 결과를 하기 표 7에 나타내었다.

[표 7]

[실시예 8]

하기 표 8에 나타낸 바와 같은 케톤 0.22mmol과 91mg(1.1mmol)의 3,3-디메틸-1-부텐을 사용한 것 이외에는 실시예 7과 동일하게 실시하였으며, 그 반응결과를 하기 표 8에 나타내었다.

[표 8]

상기 실시예에서도 확인되듯이 본 발명에 따른 케톤의 오르토-알킬화법을 사용하는 경우 일반 알킬 올레핀은 물론 내부 올레핀이나 디엔과 같이 기존에 반응성이 극히 낮았던 올레핀들에 대해서도 높은 선택성과 반응성을 나타내는 장점을 지니며, 따라서 이와 같은 반응을 이용하여 천연물 합성이나 신물질의 합성등은 유기합성분야에서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (4)

1. (1회 정정)

   아세토페논과 벤조페논 중에서 선택된 방향족 케톤의 오르토 위치에 지방족 또는 방향족 알킬기를 지닌 탄소수 2-12개의 올레핀의 알킬기를 도입시키는 방향족 케톤의 오르토-알킬화 반응에 있어서, 반응 촉매로 일차 아민과 로듐촉매를 함께 첨가하여 반응시키는 것을 특징으로 하는 방향족 케톤의 오르토-알킬화 반응법.
2. (1회 정정)

   방향족 케톤의 오르토 위치에 지방족 또는 방향족 알킬기를 지닌 올레핀, 내부올레핀 또는 디엔화합물의 알킬기를 도입시키는 방향족 케톤의 오르토-알킬화 반응에 있어서, 1차적으로 방향족 케톤에 일차아민을 첨가 반응시켜 케티민을 생성한 후, 2차적으로 상기 케티민과 상기 알킬기 함유 화합물을 로듐촉매의 존재하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 방향족 케톤의 오르토-알킬화 반응법.
3. (1회 정정)

   제 1항 또는 제 2항에 있어서, 전이금속촉매는 로듐1가 촉매, 로듐3가 촉매, (PPh₃)₃RhCl 중에서 선택된 단독 또는 포스핀을 첨가한 2 이상의 혼합촉매임을 특징으로 하는 방향족 케톤의 오르토-알킬화 반응법.
4. 제 1항 또는 제2항에 있어서, 일차 아민은 벤질아민, 아닐린, 시클로헥실아민, tert-부틸아민 중에서 선택된 일차 아민 임을 특징으로 하는 방향족 케톤의 오르토-알킬화 반응법.