KR100283138B1 - 골절 치료제 및 골절의 치료 방법 - Google Patents
골절 치료제 및 골절의 치료 방법 Download PDFInfo
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Abstract
종래에는 골절 치유 기간을 감소시키려는 끊임없는 노력에도 불구하고, 골절 부위에 새로운 뼈를 효과적으로 형성할 수 있는 약제가 개발되지 못하였다. 반면에 부갑상선 호르몬 및/또는 부갑상선 호르몬의 유도체를 주성분으로 하는 골절치료제는 환자에게 주사로 간단히 투여하는 방법으로, 골절 부위에 새로운 뼈를 형성하는 효과가 크고 치료 시간도 단축할 수 있는 괄목할 만 치료제이다.
Description
[산업상 이용 분야]
본 발명은 골절 치료제에 관한 것으로서, 상세하게는 부갑상선 호르몬을 이용하는 골절 치료제 및 골절의 치유 방법에 관한 것이다.
[종래 기술]
골절이란 신체의 일부 중 뼈가 파괴되는 현상이다. 이러한 골절은 물리학적 및 생물학적인 여러 요인들에 의하여 영향을 받아 골절 주위에 새로운 조직이 생성되어 분리된 두 뼈가 결합되면 치유될 수 있다.
인류가 지구상에 출현한 이후 골절의 치유를 촉진시킬 수 있는 수 많은 방법들이 제시되어 왔으며, 그 방법으로는 정맥의 흐름을 더디게 하거나(Venous tourniquet), 교감신경을 절단하거나, 전기자극을 주어 보거나, 호르몬 등을 투여하거나, 또는 특정 약물들, 예를 들면, 비타민 D, 비타민 D 유도체, 킨시도닌, BMP를 주어 보는 방법들이 있다. 그러나 아직까지 만족할 만한 골절 치료 방법이나 골절 치료제는 개발되지 않고 있다.
일반적으로 골절 치유에 미치는 영향들을 조사하여 보면 연령, 내분비 호르몬들, 비타민은 물론, 여러 전신 질환, 예를 들면 골형성부전증(Osteogenesis imperfecta), 뮤코다당(체)침착증(muco-polysaccharidosis), 골화석증(osteopetrosis), 빈혈 및 골연화증과 골다공증 등에 의해서도 영향을 받을 수 있다.
상기 영향 인자 중 하나인 골다공증은 흔히 예방이 매우 중요한 질환이다. 그러나 골다공증의 대부분은 골절이 일어나기 전에는 그 증상이 전혀 없어 골의 현격한 소실이 있은 후에야 비로서 골다공증이 발견된다. 또한 골다공증 예방법으로 ERT(estrogen replacement treatment)를 할 수 있으나 여러 부작용 특히 유방암 등에 대한 염려로 인하여 불과 1-2년여밖에는 지속하지 못하고 있다. 따라서 골다공증이 이미 유발된 환자에게 골 질량의 양의 밸런스(balance)를 얻을 수 있게 해 주는 약제를 개발하는 것은 골다공증을 치료하는데 있어서 매우 중요하다. 최근 들어 골의 리모델링(remodeling) 기전이 밝혀짐에 따라서 리모델링(remodeling)에 관여하는 수많은 사이토킨(cytokine)과 림포킨(lymphokine)들이 밝혀졌고 이들을 치료제로서 개발하기 위한 수많은 연구가 있어왔으나, 이들을 동물들에 투여할 경우 골에 작용하여 동화성 활동(anabolic action)을 나타내기보다는 저혈당증, 기립성 저혈압, 이하선 비대증, 전신성 권태감, 체중 감소 등의 극심한 전신적인 부작용이 더 커서 약제들로서 개발이 불가능하였다.
한편, 상기 영향 인자들 중 특별히 내분비적인 인자들의 영향에 대한 연구를 살펴보면, 첫째, 여성호르몬 수용체의 정도와 골절의 치유에 미치는 영향으로 골절 치유 초기에 여성 호르몬 수용체가 증가되고, 치유 말기에 이르면 거의 수용체를 볼 수 없으므로 여성 호르몬이 어떤 역할을 할 가능성이 있다(Clinical Orthopedies and related research 280: 277-280, 1992). 둘째, 성장호르몬이 골절에 미치는 영향, 세째, 칼시토닌과 비타민 D 등에 대하여 칼시토닌과 비타민 D가 골다공증에 의한 골절의 빈도는 감소시킬 수 있지만 골절의 치유에 도움이 된다는 증거는 없다(Clinical Orthopedies and related research 311: 247-257, 1995, Bone 17(2 suppl): 23S-29S, 1995, Anals of Internal Medicine 124(4): 400-406, 1995 Feb 15). 상기한 연구들이 있었으나 어떤 것도 골절 치유에 만족할 만한 결과를 얻지 못하였다. 그 외에 정상 백서와 난소를 절제한 백서간에 골절 치유 정도를 보면 난소를 절제한 백서의 경우, 여성 호르몬의 분비가 결핍되어 골절의 치유가 더디어 지고, 동시에 뼈의 강도도 낮다고 보고된 바 있다(Bone 13(1): 35-40, 1992).
한편 부갑상선호르몬은 콩팥에서 칼슘의 재흡수를 증진시키고, 25(OH)2D로 부터 1,25(OH)2D로의 전환을 유도하여 활성형 비타민을 만들어 간접적으로 소장에서의 칼슘의 흡수를 증가시키는 부갑상선에서 분비되는 생리적 호르몬이다.
상기한 부갑상선호르몬을 지속적으로 정맥 주사하였을 경우에 골의 흡수, 즉 뼈가 녹아나는 현상이 강력이 증가된다. 그러나 부갑상선기능항진증 환자의 골 조직을 연구하던 연구자들은 척추의 섬유골(trabecular bone)이 예상과는 달리 의외로 약 1/3환자에서 오히려 증가되고 섬유골(trabecular bone)간에 연결 정도도 오히려 증가되었으며, 1/3 환자에서는 정상소견을 보인다는 것을 발견하게 되었다. 이에 착안한 MGH의 Bob Neer그룹은 부갑상선 호르몬(1-34)을 화학적으로 합성하여 백서 및 인간에게 1일 1회씩 피하주사 함으로써 골 밀도의 현저한 증가를 보고하여 부갑상선 호르몬의 임상 이용 가능성을 제시하였다(Osteoporosis 1987. Prodeedings of the international symphosium on osteoporosis, Denmark, Sept. 27-Oct. 2, Denmark, Osteoporosis apS, 829-835)
부갑상선호르몬의 역설적인 반응 즉, 지속적으로 정주하면 골흡수가 일어나고 주기적으로 1일 1회 피하 주사할 경우 골 밀도가 증가하는 기전은 아직 명확하지 않다. 그러나 in vitro 연구에서 보면 첫째 부갑상선의 피하 투여는 장시간 동안 부갑상선으로부터 호르몬의 분비를 약 18시간 이상이나 억제하는 즉, 혈중 부갑상선 호르몬의 일중농도(daily change of parathyroid hormone during a day)의 변화를 초래하고 이것이 아마도 골의 양의 밸런스(anabolic effect)를 일으킨다고 보며, 둘째는 비생리적인 양(pharmacologic dosage)의 부갑상선호르몬 투여는 부갑상선으로 하여금 국소적으로 IGF-1 유리 및 분비를 자극하고, 조골세포의 TGF 수용체수를 증가시키는 것으로 밝혀졌다.
상기한 부갑상선 호르몬은 부갑상선에서 분비되어 전신적으로 작용하는 생리적 호르몬이므로 적정량만을 투여할 경우 부작용 없이 골을 형성시킬 수 있는 약제이다. 이에 부갑상선 호르몬을 이용하여 여성호르몬제를 포함하여 현재 사용되는 단순한 골흡수 억제제로는 가능하지 않았던 진행된 골다공증 치료가 가능한지, 또한 단순한 골절의 빈도 감소뿐만 아니라 젊은 사람들처럼 튼튼한 뼈를 가지게 할 수는 없는지에 관한 연구가 진행되고 있다. 하지만 아직 골절 치료제로서 개발은 이루어지지 못하고 있는 실정이다.
따라서 본 발명의 발명자들은 정상 백서와 난소를 절제한 백서에서 부갑상선 호르몬이 골절의 치유에 어떤 영향을 주는지를 검토하고, 난소 절제 백서에서 부갑상선 호르몬의 골절 치유에 미치는 영향 및 기전을 규명하기 위하여 연구한 결과 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 부갑상선 호르몬을 골절 환자에게 투여하여 골절 환자를 간단하게 치료할 수 있는 골절 치료제를 제공하는 것이다.
제1도는 난소를 절제 안한 백서 뼈를 10배 확대한 광학 현미경 사진.
제2도는 난소를 절제한 후, 비히클 치료한 백서 뼈를 10배 확대한 광학 현미경 사진.
제3도는 난소를 절제한 후, 본 발명의 저농도의 부갑상선 호르몬을 투여한 백서 뼈를 10배 확대한 광학 현미경 사진.
제4도는 난소를 절제한 후, 본 발명의 고농도의 부갑상선 호르몬을 투여한 백서 뼈를 10배 확대한 광학 현미경 사진.
[과제를 해결하기 위한 수단]
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 부갑상선 호르몬 및/또는 부갑상선 호르몬의 유도체를 주성분으로 하는 골절 치료제를 제공한다.
상기한 본 발명에 있어서, 상기 부갑상선 호르몬 유도체는 부갑상선 호르몬(1-84) 분절의 변형체, 부갑상선 호르몬(1-84) 아미노산의 변형체, 부갑상선 호르몬 수용체를 선택적으로 자극하는 유기 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
또한 상기한 골절 치료제를 환자에게 투여하는 공정을 포함하는 골절의 치료 방법도 제공한다.
상기한 본 발명의 치료 방법에 있어서, 상기 치료제를 투여하는 방법은 주사, 비강 및 경구 투여 방법 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
부갑상선 호르몬 및 이 호르몬의 유도체를 분비하도록 조작된 플라스미드를 주성분으로 하는 골절 치료제를 역시 제공한다.
또한 상기한 골절 치료제를 환자에게 투여하는 공정을 포함하는 골절의 치료 방법도 제공한다.
상기한 치료 방법에 있어서, 상기 치료제를 투여하는 방법은 주사, 비강 및 경구 투여 방법 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
[실시예]
이하 본 발명의 바람직한 실시예 및 비교예를 기재한다. 그러나 하기한 실시예는 본 발명의 바람직한 일실시예일 뿐 본 발명이 하기한 실시예에 한정되는 것은 아니다.
I. 실험동물
75 마리의 암컷 스프라그-드왈리(Sprague-Dwaley) 백서를 이용하였다. 몸무게는 270-280 gm의 백서를 이용하였으며, 케타민 HC(Ketamine HC) 30 mg/Kg을 복강내 주입하여 전신 마취를 시행하였다.
Ⅱ. 실험 방법
1. 실험 군
하기와 같이 5 군으로 나누어 실험을 하였다.
제 1 군 : 정상 대조 군으로 난소를 절제하지 않고 8주후 골절을 우발시킨 군
제 2 군 : 난소를 절제하고 8주후 골절을 유발시킨 후 4주간 비히클을 투여한 군(OVX)
제 3 군 : 난소를 절제하고 8주후 골절을 유발시킨 후 4주간 17-베타 에스트 라디올(17- beta estradiol)을 투여한 군(OVX + E2)
제 4 군 : 난소를 절제하고 8주후 골절을 유발시킨 후 4주간 저 농도의 부갑상선 호르몬(low dosage PTH)를 투여한 군(OVX + LPTH)
제 5 군 : 난소를 절제하고 8주후 골절을 유발시킨 후 4주간 고 농도의 부갑상선 호르몬(high dosage PTH)를 투여한 군(OVX + HPTH)
2. 실험 스케줄
3. 난소 제거 및 골절 유발
상기 실험군 양 측 난소를 후 복부로 접근여 절제하였다. 먼저 피부 절제를 하고, 근육을 옆으로 젖혀서 후 복강을 열어 난소를 확인한 후 제거하였다.
경골부 피부를 절개하고 근육을 박리한 후 경골부 중앙(Tibia shaft) 부위에 1.1 mm 의 드릴 비트(drill bit)를 이용하여 개방 골절을 유발하였다. 골절 후에 경골부 두부(head 부위)에서부터 말단 부까지 골수를 관통하는 골수내에 네일(intramedullary nail)(Kirschner-wire)을 박아서 골절에도 불구하고 백서가 거동이 가능하도록 고정하였다.
4. 약물 투여
여성 호르몬 제재로는 Sigma사로 부터 구입한 17-베타 에스트라디올(17-beta estradiol)을 오일에 용해시켜 백서 1마리 당 30㎍/Kg 씩 주 5회 피하 주사하였다. 부갑상선 호르몬은 유전자 재조합으로 생성한 PTH(1-84)를 사용하였다. 저 농도의 부갑상선 호르몬은 15㎍/Kg 를, 고 농도의 부갑상선 호르몬은 150㎍/Kg 를 각각 피하로 주 5회 주사하여 사용하였다.
5. 조직 검사
좌측 경골은 탈 석회화하고 파라핀에 임베딩시킨 후, 3㎛로 절편을 내어 H-E 염색을 하였다.
우측 경골은 메틸메타크릴레이트(methylmethacrylate)에 임베딩시킨 후 탈석 회화없이 30㎛ 두께로 절편을 낸 후(ground section) 빌라네우베나(Villaneueva) 염색을 하였다.
상기 염색한 조직을 이용하여 형성된 가골(callus)의 장경, 가골(callus)의 두께(diameter), 가골의 총 볼륨(total bone volume area), 가골(callus)중 섬유골이 차지하는 면적(TBVA: callus trabecular bone volume)을 조사하여 그 결과를 하기한 표 1~표 4에 각각 나타내었다.
가골의 장경은 난소를 절제하지 않은 대조군이 8.43mm에 비하여 난소 절제를 하고 비히클(vehicle)을 투여한 군(OVX), 난소 절제를 하고 여성 호르몬을 투여한 군(OVX + E2), 난소 절제를 하고 저농도 부갑상선 호르몬을 투여한 군(OVX + LPTH) 및 난소를 절제하고 부갑상선 호르몬을 투여한 군(OVX + HPTH)에서 의의있게 높은 경향을 보였고, 난소를 절제하고 고농도 부갑상선 호르몬을 투여한 군(OVX + HPTH)에서 가장 높은 경향을 보였다.
가골의 직경은 난소를 절제하지 않은 대조군이 0.89mm에 비하여 난소를 절제하고 비히클을 투여한 군(OVX) 및 난소를 절제하고 여성호르몬을 투여한 군(OVX + E2)에서 의의있게 컸으며, 난소를 절제하고 저농도 부갑상선 호르몬을 투여한 군(OVX + LPTH) 및 난소를 절제하고 고농도 부갑상선 호르몬을 투여한 군(OVX + HPTH) 모두에서 난소를 절제하지 않은 대조군, 난소를 절제한 군(OVX) 및 난소를 절제하고 여성호르몬을 투여한 군(OVX + E2)에서 의의 있게 높았다.
가골의 용적은 난소를 절제하고 비히클을 투여한 군(OVX)과 난소를 절제하고 여성호르몬을 투여한 군(OVX + E2)에서 다른 군에 비하여 의의 있게 낮았으며, 대조군, 난소를 절제하고 저농도 부갑상선 호르몬을 투여한 군(OVX + LPTH) 및 난소를 절제하고 고농도 부갑상선 호르몬을 투여한 군(OVX + HPTH)군에서 타군에 비하여 의의 있게 컸다.
가골내 섬유골의 용적은 난소를 절제하고 비히클을 투여한 군(OVX)에서 가장 낮았으며, 난소를 절제하고 여성 호르몬을 투여한 군(OVX + E2)은 난소를 절제하고 비히클을 투여한 군(OVX)에 비하여 높았으나, 대조군, 난소를 절제하고 저농도 부갑상선 호르몬을 투여한 군(OVX + LPTH) 및 난소를 절제하고 고농도 부갑상선 호르몬을 투여한 군(OVX + HPTH)에 비하여 적었다.
한편 대조군과 난소를 절제하고 고농도 부갑상선 호르몬을 투여한 군(OVX + HPTH)군 사이에는 큰 차이는 없고, 난소를 절제하고 저농도 부갑상선 호르몬을 투여한 군(OVX + LPTH)은 난소를 절제하고 비히클을 투여한 군(OVX)에 비하여 의의 있게 컸으며, 난소를 절제하고 고농도 부갑상선 호르몬을 투여한 군(OVX + HPTH)군은 난소를 절제하고 비히클을 투여한 군(OVX)군 및 난소를 절제하고 여성호르몬을 투여한 군(OVX + E2)보다 의의 있게 컸다.
6. 미케니컬 테스트(mechanical test)
미케니컬 테스트(mechanical test)의 표준 방법인 3점 벤딩 방법(Three-point bending procedure)를 사용하였다. 지지막대 간의 거리는 15mm 였으며, 막대를 치유된 골절의 메디알 사이드(medial side)에 대고 1mm/min 속도로 힘을 가하여 골절이 유발되도록 하였다. 이 과정 중에 가해진 초부하(ultraload(N)), 편향(deflection at ultimate load(mm)), 흡수되는 에너지(energy absorption at ultimate load (N.mm)), 뼈의 강직도(ultimate stiffness)(N/mm)를 측정하여 하기 표 5-9에 나타내었다.
미케니켈 테스트에서 바이오미케니컬(biomechanical) 측정은 아래와 같이 하였다.
M = P Lo/4
상기 식에서,
M은 절편의 벤딩 모멘트(bending moment of section)
P는 최종 부하(ultimate load)
Lo는 두 지지바 사이의 거리(distance bet. Two supporting bars)
I=(π/64)/(b2b1-a2a1 3)
상기 식에서,
I는 불활성의 영역 I 모멘트(area I moment of inertia)
δm= M b1/2I
상기 식에서,
δm는 최종 부하치(ultimate stress)
부분 치유된 골절 부위에 다시 골절을 유발시키는 과정에서 가해진 초부하(ultraload)를 비교하여 본 결과 난소를 절제하고 비히클을 투여한 군(OVX)에서 가장 낮았으며, 난소를 절제하고 여성호르몬을 투여한 군(OVX + E2)도 난소를 절제하고 비히클을 투여한 군에 비하여 차이가 없었다.
난소를 절제하고 저농도 부갑상선 호르몬을 투여한 군(OVX + LPTH) 및 난소를 절제하고 고농도 부갑상선 호르몬을 투여한 군(OVX + HPTH) 모두에서 난소를 절제하고 비히클을 투여한 군(OVX) 및 난소를 절제하고 여성호르몬을 투여한 군(OVX + E2)에 비하여 컸으며, 난소를 절제하고 고농도 부갑상선 호르몬을 투여한 군(OVX + HPTH)이 난소를 절제하고 저농도 부갑상선 호르몬을 투여한 군(OVX + LPTH) 보다 의의 있게 컸다.
부분 치유된 골절 부위에 다시 골절을 유발시키는 과정에서 관찰되는 편향(deflection)을 비교하여 보면, 난소를 절제하고 비히클을 투여한 군(OVX)에서 가장 컸으며, 대조군에서 가장 작았다. 난소를 절제하고 저농도 부갑상선 호르몬을 투여한 군(OVX + LPTH) 및 난소를 절제하고 고농도 부갑상선 호르몬을 투여한 군(OVX + HPTH) 모두에서 낮은 경향을 보여 이들에서 치유 부위가 탄력성이 적은 단단한 뼈로 변하고 있음을 알 수 있었다.
부분 치유된 골절 부위에 다시 골절을 유발시키는 과정에 흡수되는 에너지를 비교하여 보면 난소를 절제하고 비히클을 투여한 군(OVX) 및 난소를 절제하고 저농도 부갑상선 호르몬을 투여한 군(OVX + LPTH)에서 가장 낮았고, 다음에 난소를 절제하고 고농도 부갑상선 호르몬을 투여한 군 및 대조군순으로 흡수되는 에너지가 점차 증가되었다.
부분 치유된 골절 부위에 다시 골절을 유발시키는 과정에서 관찰되는 뼈의 강직도(stiffness)를 비교하여 보면 난소를 절제하고 비히클을 투여한 군(OVX)이 가장 낮았고, 난소를 절제하고 여성 호르몬을 투여한 군, 난소를 절제하고 저농도 부갑상선 호르몬을 투여한 군(OVX + LPTH), 난소를 절제하고 고농도 부갑상선 호르몬을 투여한 군(OVX + HTH) 및 대조군순으로 강직도(stiffness)가 증가되었다.
부분 치유된 골절 부위에 다시 골절을 유발시키는 과정에 주어진 최종 부하치(ultimate stree)를 비교하여 보면 난소를 절제하고 비히클을 투여한 군(OVX)이 가장 낮았고, 난소를 절제하고 여성 호르몬을 투여한 군, 난소를 절제하고 저농도 부갑상선 호르몬을 투여한 군(OVX + LPTH), 난소를 절제하고 고농도 부갑상선 호르몬 투여군 및 대조군순으로 최종 부하치(ultimate stress)가 증가되었다.
이상의 실험 결과로부터 부갑상선 호르몬은 종래의 골다공증 치료제와 달리 난소 기능 소실 후에 호발하는 골다공증뿐만 아니라 골다공증에 따른 골절의 치유에 대단히 효과적이며, 동시에 여성 호르몬 제제보다 더 우수한 효과를 나타냄을 알 수 있었다.
종래의 골절 치료제는 골절 부위에 직접 부착해야 하는 번거로움이 있었으나 본 발명의 방법과 같이 부갑상선 호르몬을 골절 환자에게 투여하는 경우에는 환자에게 주사로 간단히 투여하여 골절을 치료할 수 있다. 또한, 종래의 골절 치료제는 골절 부위에 새로운 골이 형성되지 않으나, 상기한 본 발명의 골절 치료제를 투여하면 골절 부위에 새로운 골이 형성되는 효과가 있다.
Claims (1)
- 인간 부갑상선 호르몬(1-84)을 주성분으로 포함하는 골다공증에 기인한 골절 치료제로서, 상기 골절 치료제는 약리학적인 유효량으로서 랫트 단위 체중당(kg) 15~150㎍의 용량으로 주사, 비강 및 경구 투여 용법으로 투여되는 것인 골절 치료제.
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