KR100257092B1 - N-치환된 키토산 유도체, 이의 제조방법 및 용도 - Google Patents

N-치환된 키토산 유도체, 이의 제조방법 및 용도 Download PDF

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Abstract

키토산 유도체 1몰을 기준으로 하여, 30 내지 100몰%의 일반식(Ⅰ)의 구조 단위, 60 내지 0몰%의 일반식(Ⅱ)의 구조 단위 및 30 내지 0몰%의 일반식(Ⅲ)의 구조 단위[여기서, 몰%의 총합은 100%이다]를 임의 분포로 포함하는, 총 2개 이상의 구조 단위를 포함하는 올리고머성 또는 중합체성 키토산 유도체 또는 이의 에스테르 또는 염.
상기식에서, R1은 각각 서로 독립적으로 H 또는 라디칼 -Z-R2-X이고, R3은 H 또는 아세틸이고, Y는 음이온 O-Z-R2-X이고, 라디칼 -Z-R2-X 및 O-Z-R2-X에서, (a) Z는 -CO- 또는 -SO2-이고, X는 -CO2H-, -CH2CO2H 또는 -CH2PO(OH)2이고, R2는 -CHR4CR5(OH)-이고, R4는 -H, -OH, C1-C4알콕시 또는 C1-C4알킬이며, R5는 H 또는 C1-C4알킬이거나, 또는 (b) Z는 -CO-이고, X는 -CO2H이며, R2는 -CHR6-CHR7-CH(OH)- 또는 -CHR8-CHR9-CHR10-CH(OH)-[여기서, R6, R7, R8및 R10은 각각 서로 독립적으로 -H, OH, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이며, R9는 -H, -OH, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 -CO2H이다]이다.
이들 유도체는 습윤제로서 사용하기에 적합하고 무기 또는 유기 기판위에 고체 침착물이 부착시키고/시키거나 형성되는 것을 방지 하는데 적합하다.

Description

N-치환된 키토산 유도체, 이의 제조방법 및 용도
본 발명은 아미노 그룹이 카복실산, 포스폰산 또는 설폰산 그룹을 지니는 하이드록시아실에 의해 치환된 키토산 유도체, 이의 에스테르 및 염, 키토산을 설폰산 에스테르, 포스폰산 에스테르 또는 카복실산 에스테르 또는 CCl3그룹을 지니는 4 또는 6원 락톤 또는 4원 설폰과 반응시킨 다음 CCl3그룹을 가수분해시키고, 필요한 경우, 에스테르 그룹을 산 그룹으로 전환시키고, 이후에 산 그룹을 염으로 전환시킴을 포함하는 이들의 제조방법, 및 무기 또는 유기 지지체 위의 고체 도막의 부착 및/또는 형성을 방지하기 위한 이들의 용도에 관한 것이고, 또한 피부 및 점막용 습윤제(humectant)로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
카복시알킬 치환된 아미노 그룹을 지니는 키토산 유도체는 독일 특허원 제2,222,733호에 기술되어 있다. 이들은 키토산을 석신산 무수물과 같은 사이클릭 무수물과 반응시킴으로써 제조된다. 당해 문헌에는 하이드록실 치환된 무수물은 언급되어 있지 않고, 합성의 설명 부분에서 조차 배제되어 있다. 이들 키토산 유도체는 화장품 또는 약제학적 조성물용의 킬레이트화제, 세제 및 첨가제로서 사용될 수 있다.
키토산과 1,3-프로판설톤을 반응시킴으로써 수득된 키토산의 설포프로필 유도체는 독일 특허원 제3,432,227호에 기술되어 있다. 이들 유도체는 화장품 조성물용 첨가제로서 사용된다.
구리타(K. Kurita) 등의 문헌[참조: Polymer Journal 22, No. 5, pages 429-434(1990)]에는 키토산을 γ-부티로락톤과 반응시켜 γ-하이드록시부타노일 치환된 키토산 유도체를 제조하는 방법이 기술되어 있다. 로우바키(E. Loubaki) 등의 문헌[참조: Eur. Polym. J, 25, No. 4, pages 379-84(1989)]에는 β-프로피오락톤 및 δ-글루코노락톤을 사용한 키토산의 유사한 개질법이 기술되어 있다.
N-치환체가 하이드록실 그룹 및 산 그룹을 지니고, 따라서, 염을 형성할 수 있는 키토산 유도체는 아직까지는 당해 분야에 공지되어 있지 않다. 이제 이러한 키토산 유도체는 불활성 락톤 대신 환 산소원자에 대하여 α-위치에서 활성화 그룹을 지니는 락톤을 사용함으로써 우수한 수율과 품질로 수득된다는 사실이 밝혀졌다. 이들은 히알루론산에 대한 치환체로서 많은 용도에 적합하다.
본 발명의 측면 중의 하나는, 화학식Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅲ의 구조 단위를 임의 분포로 포함하는 올리고머성 및 중합체성 키토산 유도체, 이의 에스테르 및 염에 관한 것으로, 여기서 키토산 유도체는 총 2개 이상의 구조 단위를 포함하고, 키토산 유도체 1몰을 기준으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 구조 단위 30 내지 100몰%, 일반식(Ⅱ)의 구조 단위 60 내지 0몰% 및 일반식(Ⅲ)의 구조 단위 30 내지 0몰%[여기서, 몰%의 총합은 100%이다]를 포함한다.
상기식에서, R1은 각각 서로 독립적으로 H 또는 라디칼 -Z-R2-X이고, R3은 H 또는 아세틸이고, Y는 음이온 O-Z-R2-X이고, 라디칼 -Z-R2-X 및 O-Z-R2-X에서, (a) Z는 -CO- 또는 -SO2-이고, X는 -CO2H, -CH2CO2H 또는 -CH2PO(OH)2이고, R2는 -CHR4CR5(OH)-이고, R4는 -H, -OH, C1-C4알콕시 또는 C1-C4알킬이며, R5는 H 또는 C1-C4알킬이거나, (b) Z는 -CO-이고, X는 -CO2H이며, R2는 -CHR6-CHR7-CH(OH)- 또는 -CHR8-CHR9-CHR10-CH(OH)-[여기서, R6, R7, R8및 R10은 각각 서로 독립적으로 -H, -OH, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이며, R9는 -H, -OH, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 -CO2H이다]이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 키토산 유도체는 총 4개 이상의 구조 단위를 포함하고, 바람직하게는 4 내지 50개, 가장 바람직하게는 6 내지 30개의 구조 단위를 포함하는 올리고머를 포함한다. 중합체성 키토산 유도체는 전형적으로 10,000개 이하, 바람직하게는 8,000개 이하, 가장 바람직하게는 5,000개 이하의 구조 단위를 포함한다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태에서, 키토산 유도체는 일반식(Ⅰ)의 구조 단위 50 내지 100몰%, 일반식(Ⅱ)의 구조 단위 50 내지 0몰% 및 일반식(Ⅲ)의 구조 단위 20 내지 0몰%[여기서, 몰%의 총 합은 100%이다]를 포함한다. 가장 바람직하게는, 키토산 유도체는 일반식(Ⅰ)의 구조 단위 60 내지 100몰%, 일반식(Ⅱ)의 구조 단위 40 내지 0몰% 및 일반식(Ⅲ)의 구조 단위 10 내지 0몰%[여기서, 몰%의 총 합은 100%이다]를 포함한다.
구조 단위(Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 정의(a)에서, Z는 바람직하게는 -CO-이고, X는 바람직하게는 -CO2H- 또는 -CH2PO(OH)2이거나, Z는 -SO2-이고, X는 -CO2H이다.
알킬로서의 R4내지 R10은 메틸, 에틸, n- 또는 이소프로필 또는 n-, 이소- 또는 3급-부틸일 수 있다. 바람직하게는 알킬로서의 R4내지 R10은 메틸 또는 에틸이다.
알콕시로서의 R4내지 R10은 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시일 수 있다. 알콕시로서의 R4내지 R10은 바람직하게는 메톡시이다.
R4및 R6내지 R10은 바람직하게는 H, OH, 메틸 또는 메톡시이고, R5는 H 또는 메틸이다.
R2의 전형적인 예는 -CH2CH(OH)-, -CH2C(CH3)(OH)-, -CH(OH)CH(OH)-, -CH(CH3)CH(OH)-, -CH(OCH3)CH(OH)-, -CH2CH2CH(OH)-, -CH(OH)CH2CH(OH)-, -CH(OH)CH(OH)CH(OH)-, -CH(CH3)CH2CH(OH)-, -CH2CH(OH)CH(OH)-, -CH(OCH3)CH(OH)CH(OH)-, -CH2CH(OCH3)CH(OH)-, -CH2CH2CH2CH(OH)-, -CH2CH2CH(OH)CH(OH)-, -CH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)-, -CH2CH(COOH)CH2CH(OH)-, -CH2CH(OH)CH(CH3)CH(OH)- 및 -CH2CH(OH)CH(OCH3)CH(OH)-이다. R2는 가장 바람직하게는 -CH2CH(OH)- 및 -CH2C(CH3)(OH)-이다.
카복실산 및 포스폰산 그룹은 전형적으로 탄소수 1 내지 30, 1 내지 20, 가장 바람직하게는 1 내지 12의 지방족, 지환족, 아르지방족 또는 방향족 알콜을 사용하여 에스테르화시킬 수 있다. 이러한 알콜의 대표적인 예는 알칸올[예: 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 헥산올, 헵탄올, 옥탄올, 노난올, 데칸올, 운데칸올, 도데칸올, 테트라데칸올, 옥타데칸올]; 폴리옥사알칸올[예: 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 또는 모노에틸에테르, 디에틸렌 모노메틸 에테르 또는 모노에틸 에테르, 올리고에틸렌 글리콜 또는 올리고프로필렌 글리콜 또는 총 20개 이하, 바람직하게는 12개 이하의 단량체 단위를 포함하는 이의 공중합체]; 사이클로알칸올[예: 사이클로펜탄올 및 사이클로헥산올]; 벤질 알콜 및 C1-C12알킬 치환된 벤질 알콜; 페놀 및 C1-C12알킬 치환된 페놀이다.
카복실산 및 포스폰산 그룹은 염 형태일 수도 있다. 이들은 원소 주기율표의 주 그룹 및 보조 그룹의 금속, 전형적으로 화학원소 주기율표의 제3족, 제4족 및 제5족의 주 그룹, 및 보조 그룹의 금속일 수 있다. 특히 적합한 금속은 Li, Na, K, Mg, Ca, Sr, Ba, B, Al, Ga, In, Sn, Pb, Sb, Bi, Cu, Ag, Au, Zn, Cd, Hg, Sc, Y, La, Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Fe, Co, Ni, Ru, Rh, Pd, Os, Ir, Pt 및 란탄 계열의 금속인 Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb 및 Lu이다. 다가 금속을 사용하는 경우, 상응하는 양이온은 올리고머 및 중합체쇄의 가교 결합체로서 작용할 수 있다. 바람직한 금속은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속이다. 염은 또한 아민 염, 편리하게는 탄소수 1 내지 20, 가장 바람직하게는 1 내지 12의 1급, 2급 또는 3급 아민 염, 바람직하게는 탄소수 2 내지 20, 가장 바람직하게는 2 내지 16의 1급, 2급 및/또는 3급 아미노 그룹을 포함하는 폴리아민염, 또는 구조적 반복 단위 중에 아미노 그룹을 포함하는 중합체의 염의 형태로 존재할 수도 있다.
아민의 전형적인 예는 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, n-프로필아민, 이소프로필아민, 디-n-프로필아민, 디이소프로필아민, 트리-n-프로필아민, 트리이소프로필아민, n-부틸아민, 디-n-부틸아민, 트리-n-부틸아민, 헥실아민, 도데실아민, 옥타데실아민, 이코실아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 피페리딘, N-메틸피페리딘, 아닐린, N-메틸아닐린, N-디메틸아닐린, 피리딘, 피리미딘, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민이다.
폴리아민의 전형적인 예는 에틸렌디아민, N,N'-디메틸에틸렌디아민, 디에틸렌트리아민, 트리에틸렌테트라아민, 1,3-디아미노프로판, 1,3-디메틸아미노프로판, 1,4-디아미노부탄, 피페라진, 페닐렌디아민, 나프틸렌디아민, 4,4'-디아미노디페닐, 4,4'-디아미노디페닐 에테르, 4,4'-디아미노디페닐 티오에테르 및 4,4'-디아미노디페닐메탄이다.
아미노 그룹을 포함하는 중합체의 전형적인 예는 폴리(아미노삭카라이드)[예: 키토산 자체 및 폴리갈락토스아민], 알부민 또는 폴리에틸렌이민, 아미노 말단 그룹을 갖는 저분자량 폴리아미드 및 아미노알킬화된 폴리아크릴아미드 또는 폴리메타크릴아미드이다.
키토산 유도체는 키토산을 환 산소원자에 대한 α-위치에서 에스테르화된 카복실 그룹 또는 CCl3그룹을 포함하는 β-, γ- 또는 δ-락톤, 또는 β-설톤과 반응시킨 다음, CCl3그룹을 가수분해시키고, 필요한 경우, 에스테르 그룹을 산 그룹으로 전환시키고 산 그룹을 염으로 전환시킴으로써 간단한 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명은 일반식(Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 총 2개 이상의 구조 단위를 임의 분포로 포함하는 신규한 키토산 유도체의 제조방법에 관한 것이며, 당해 방법은 일반식(Ⅳ) 및 (Ⅴ)의 구조 단위 총 2개 이상을 포함하는 키토산[여기서, 당해 키토산은, 키토산 1몰을 기준으로 하여, 일반식(Ⅳ)의 구조단위 30 내지 100몰% 및 일반식(Ⅴ)의 구조 단위 70 내지 0몰%을 포함한다]을 불활성 용매의 존재하에서 일반식(Ⅵ), (Ⅶ) 또는 (Ⅷ)의 락톤 30몰%[여기서, 몰%는 키토산 1몰을 기준으로 한다] 이상과 반응시키고, 수득한 키토산 유도체[여기서, X1은 -CCl3이다]를 알칼리성 조건하에서 가수분해시켜 상응하는 카복실산 염을 형성하고, 필요한 경우, 카복실산 염 및 에스테르를 상응하는 산으로 전환시킨 다음, 산을 염으로 전환시킴을 포함한다.
상기식에서, R3은 아세틸 또는 H이고, R4, R5, R6, R7, R8, R9및 R10은 각각 위에서 언급된 바와 같고, Z1은 =CO 또는 =SO2이고, X1은 -CCl3, -CO2R11, -CH2CO2R11-CH2PO(OR11)2이고, X2은 -CO2R11이며, R11은 하이드록실 그룹이 부족한 탄소수 1 내지 20의 알콜의 라디칼이다.
반응 혼합물의 pH를 조절함으로써, 카복실산 염을 상응하는 산으로 전환시킬 수 있고, 당해 산을 염으로 분리할 수도 있다.
놀랍게도, 본 발명으로 방법으로 최초로 N-아실 그룹에서 산 및 하이드록실 그룹을 포함하는 N-아실화된 키토산을 제조하는 것이 가능하다. CCl3그룹은 간단한 방법으로 카복실 그룹으로 전환할 수 있기 때문에, CCl3그룹을 포함하는 β-락톤 및 β-설톤을 사용하는 것이 특히 유리하다. 당해 반응은 온화한 조건하에서 높은 화학적 전환을 야기시켜 키토산의 NH2그룹에서 완전한 치환이 성취될 수 있고 부반응이 실질적으로 예방될 수 있도록 한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명은 일반식(Ⅸ) 및 (Ⅹ)의 구조 단위를 임의 분포로 포함하는 중간체 키토산 유도체에 관한 것이며, 당해 키토산 유도체는, 키토산 유도체 1몰을 기준으로 하여, 일반식(Ⅸ)의 구조 단위 30 내지 100몰% 및 일반식(Ⅹ)의 구조 단위 70 내지 0몰%을 포함한다.
상기식에서, R12는 각각 서로 독립적으로 H 또는 라디칼 -Z-R2-X3-이고, R3은 H 또는 아세틸이고, Z는 -CO- 또는 -SO2-이고, X3은 -CCl3이고, R2는 -CHR4CR5(OH)-이고, R4는 -H, -OH, C1-C4알콕시 또는 C1-C4알킬이며, R5는 H 또는 C1-C4알킬이다.
R12는 바람직하게는 H이고, X3은 바람직하게는 -CCl3이다. Z는 바람직하게는 -CO-이다. R2, R4및 R5는 위에서 언급된 바람직한 의미를 갖는다. 가장 바람직하게는, R2는 라디칼 -CH2CH(OH)- 및 CH2C(CH3)(OH)-를 나타낸다. 구조 단위의 수 및 구조 단위의 함량에 관해서는, 신규한 키토산, 에스테르 및 산 염에 대하여 위에서 바람직하다고 언급한 바를 참조한다.
반응 전에 키토산을, 예를 들면, 묽은 아세트산에 용해시키고, 용해되지 않은 성분들을 여과시켜 제거한 다음 묽은 수성 염기, 편리하게는 NaOH를 사용하여 pH가 약 8 내지 9로 될 때까지 중화시켜 키토산을 다시 침전시킴으로써 시판되는 키토산을 활성화시키는 것이 유용한 것으로 밝혀졌다. 염은 전형적으로 세척 또는 투석(dialysis)함으로써 공지된 방법으로 제거한다. 이어서, 생성물을 비용매, 편리하게는, 디옥산과 같은 에테르를 사용하여 반복해서 원심분리시킴으로써 탈수시켜 고도로 팽윤되고 높은 반응성을 갖는 물 함량이 약 3 내지 10중량%인 생성물을 수득한다. 반응 조건 및 사용된 키토산의 물 함량에 따라, 반응 동안에 가수분해 시킴으로써 염 형성에 의해 일반식(Ⅲ)의 구조 단위를 포함하는 키토산 유도체를 생성시키는 하이드록시카복실산을 수득할 수 있다. 그러나, 당해 반응은 온화한 조건에 의해서 완전히 억제시킬 수 있기 때문에, 일반식(Ⅲ)의 구조 단위를 포함하지 않는 키토산 유도체를 수득할 수도 있다. 격렬한 반응 조건하에서 및 키토산의 물 함량 및 아세틸 그룹 함량이 높은 경우, 쉽게 가교결합되는 최종 생성물로서 고팽윤성 겔을 수득할 수 있다.
반응 동안에, 유리 하이드록실 그룹과 락톤의 제한된 반응이 일어날 수 있지만, 당해 반응은 반응 조건의 선택에 의하여 실질적으로 억제될 수 있다. 일반식(Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 구조 단위에서 R1이 수소인 키토산 유도체가 바람직하다.
일반식(Ⅱ)의 구조 단위의 양은 한편으로는 키토산 중의 아세틸 그룹의 함량에 좌우되고, 다른 한편으로는 사용된 락톤의 반응성 및 수득 가능한 치환도에 좌우된다. 시판되는 키토산은 일반식(Ⅴ)의 구조 단위를 포함하는 아세틸 그룹을 70몰% 이하 포함할 수 있다.
올리고머성 키토산은 전형적으로, 예를 들면, 염산과 같은 묽은 무기산을 사용하여 중합체를 가수분해시킴으로써 수득할 수 있다. 이어서, 수득된 올리고머 혼합물은, 예를 들면, NaOH로 중화시키고, 막을 통해 한외여과(ultrafiltration)시킴으로써 염 및 저분자량 성분들을 제거시킨다. 생성된 올리고머의 혼합물을 수득된 상태로 사용하거나 공지된 방법으로 미리 분별시킬 수 있다. 올리고머성 키토산은 또한 역시 시판되는 키토산 올리고머[예: 탈아세틸화된 키토비오스 또는 키토헥사노스]를 탈아세틸화시킴으로써 수득할 수 있다.
본 발명의 실시에 사용하기에 적합한 락톤은 공지되어 있고, 일부는 시판되거나 공지된 방법으로 수득할 수 있다.
본 발명의 방법은 키토산을 용매 중에 용해시키거나 현탁시킨 다음, 당해 용액 또는 현탁액을 락톤의 용액에 가함으로써 수행할 수 있다. 당해 단계는 바람직하게는 실온에서 수행한다. 이후에, 반응 혼합물을 실온 또는 승온에서 교반시키고 반응을 완결시킨다. 반응은 0 내지 150℃, 바람직하게는 10 내지 120℃, 가장 바람직하게는 20 내지 100℃의 온도 범위에서 수행할 수 있다.
반응은 편리하게는 수분[예: 용매 중의 습기 또는 물]을 배제시켜 수행한다. 일반적으로, 당해 반응은 무수 불활성 기체 대기, 전형적으로 희귀 기체(예: 헬륨 또는 아르곤) 또는 질소 중에서 수행하는 것이 편리하다.
적합한 용매는 전형적으로 단독으로 또는 2개 이상의 용매의 혼합물로서 사용할 수 있고 키토산이 용해되거나 팽윤되는 극성의 비양자성 용매이다. 용매는 현탁제로서도 사용될 수 있다. 이러한 용매의 예는 에테르(디부틸 에테르, 테트라 하이드로푸란, 디옥산, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르), 할로겐화 된 탄화수소(메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄, 1,1,2,2,-테트라클로로에탄), N-알킬화된 카복스아미드 및 락탐(N,N-디메틸포름아미드, N,N-디에틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 테트라메틸우레아, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, N-메틸피롤리돈, N-아세틸피롤리돈, N-메틸카프로락탐), 설폭사이드(디메틸 설폭사이드), 설폰(디메틸 설폰, 디에틸 설폰, 트리메틸렌설폰, 테트라메틸렌 설폰), 치환된 벤젠(벤조니트릴, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 1,2,4-트리클로로벤젠, 니트로벤젠), 니트릴(아세토니트릴, 프로피오니트릴)이다. 또한 적합한 것은 방향족-지방족 에테르[예: 메틸 페닐 에테르 또는 에틸 페닐 에테르] 및 케톤[예: 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 프로필 케톤, 디프로필 케톤, 디부틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤]이다.
바람직한 용매 그룹은 사이클릭 에테르, N-알킬화된 산 아미드 및 락탐, 설폭사이드 및 설폰을 포함한다.
반응 생성물은 공지된 방법 또는 염으로의 후속적 직접 가수분해 및/또는 전환 방법에 의해 분리시키고 정제시킬 수 있다.
CCl3그룹을 포함하는 반응 생성물은 수성 알칼리 금속 염기, 전형적으로 KOH 또는 NaOH를 사용하여 편리하게 가수분해하고, 반응 후에 pH의 조절에 따라, 산 또는 이들의 나트륨 또는 칼륨 염은 자체 공지된 방법으로 분리할 수 있다.
신규한 에스테르는 또한 상기한 바와 같이, 수성 알칼리 금속 염기를 사용하여 산으로 가수분해시키거나 이의 염으로 전환시킬 수 있다. 또한, 신규한 에스테르[예: 벤질 에스테르]는 귀금속 촉매의 존재하에서 수소를 사용하여 촉매적으로 목적하는 카복실산으로 전환시킬 수도 있다. 추가로, 에스테르 그룹을, 예를 들면, 트리메틸브로모실란을 사용하여 쉽게 가수분해 가능한 그룹으로 전환시킨 다음, 당해 그룹을 가수분해에 의해 제거시켜 카복실산 그룹을 형성할 수 있다.
신규한 키토산 산 또는 이의 알칼리 금속 염으로부터의 염의 제조는, 예를 들면, 수용액 중의 무기산 또는 카복실산의 금속 염과 반응시킴으로써 그 자체로 공지된 방법으로 수행할 수 있으며, 당해 경우에, 특히 다가 금속 염을 사용하는 경우, 키토산 염은 불용성 다전해질 겔을 형성한다. 적합한 금속은 위에서 언급된 것들이다. 적합한 금속 염은 전형적으로 산화물, 수산화물, 불화물, 염화물, 브롬화물, 황산염, 아질산염, 질산염, 아인산염, 인산염, 포름산염 및 아세트산염이다.
신규한 키토산 산 및 암모니아, 모노아민 또는 폴리아민 또는 중합체성 폴리아민으로부터의 염의 제조 공정은 동일한 방법으로 수행할 수 있다. 수불용성 다전해질 겔 또한 폴리아민 또는 중합체성 폴리아민을 사용하는 경우에 수득된다.
신규한 키토산 유도체는 공지된 방법, 전형적으로 여과에 의해 분리시킬 수 있지만, 가용성 생성물은 비용매를 가하거나 pH를 조절함으로써 미리 침전시킬 수 있다. 생성물은 이온 교환수지를 거쳐 투석시키거나 통과시킴으로써 분리할 수 있다. 정제시키기 위하여, 생성물은 세척한 다음 건조시키지만, 완전히 건조시키지 않을 필요가 있으며, 정제된 생성물은 물 함량이 약 40중량% 이상까지일 수 있다. 생성물은 또한 분말로 분쇄시킬 수도 있다. 동결건조(lyophilisation)는 특히 쉽게 용해되고 반응성이 높은 벌키하고 원면과 같은 생성물(bulky and cottonwool-like product)이 수득되기 때문에 특히 유용하다.
신규한 키토산 유도체는 수성 또는 수성-알칼리성 매질중에서나 극성 유기 용매 중에서 쉽게 용해되거나 고팽윤성인 고체 생성물이다. 비독성 양이온을 갖는 유리산 또는 이의 염은 생리학적으로 허용되며 생분해할 수 있다. 생성물은 광범위한 용도에 적합하다.
신규한 키토산 유도체, 특히 염 및 산은 알칼리 토금속 이온의 존재하에서도 막 형성 및 킬레이트화 특성을 갖는 고분자 양성 전해질이다. 저농도에서도 중금속 이온에 대한 이들의 킬레이트화 작용이 현저하기 때문에, 생성물은 오염된 물로 부터 이러한 양이온을 제거시키는데[예를 들면, 주된 물로부터 철 또는 구리 이온을 제거시키는데] 사용할 수 있다. 또한, 이들은 단독으로 또는 양이온성, 음이온성 또는 중성 세제와 함께 세제로서 사용할 수 있을 뿐만 아니라 식품 산업, 약제 산업 및 섬유 산업에서 킬레이트화제로서 사용할 수 있다.
신규한 키토산 유도체는 금속 이온에 대한 매우 우수한 착물화 작용을 하기 때문에, 이로써 중합체성 금속 염의 침전은 특히 다가 양이온의 경우, 바람직하게 영향을 받거나 방지될 수 있다. 또한, 이들은 결정화 공정, 특히 씨드 결정(seed crystal)의 형성 단계에서, 생성된 결정의 성장 및 형태 및 이들의 크기 분포, 및 응집 및 고착 특성을 조절하는 작용을 한다. 따라서, 이들은, 예를 들면, 용기, 막 또는 도관의 벽에 물 수행 시스템(water-conducting system)(물처리 공장) 에 침착물(deposit)이 형성하는 것을 방지하기 위한 물 처리 공정에 적합하다 이들은 또한 섬유, 편리하게는 면을 예비처리시키는데 사용할 수 있다. 신규한 키토산 유도체는 무기 및/또는 유기 성분들의 침착물 형성을 방지한다. 따라서, 이는 세제 제형에 대한 첨가제로서 뿐만 아니라, 치아 플라크(dental plaque) 방지용 치아 보호 제품에 대한 첨가제로서 사용하기에 적합하다.
본 발명은 또한 무기 또는 유기 지지체에 고체 침착물이 부착되고/되거나 형성되는 것을 방지하기 위한 방법에 관한 것으로, 당해 방법은 무기 또는 유기 지지체와 접촉해 있는 유체 또는 조성물에 하나 이상의 신규한 키토산을 바람직하게는 0.01 내지 20중량%, 가장 바람직하게는 0.1 내지 10중량% 가함을 포함한다.
신규한 키토산 유도체는 필름 형성 특성이 있다. 수용액을 증발시키면 공기 및 수분이 침투 가능한, 투명한 고형 물 함유 필름이 형성한다. 당해 특성 및 이의 하이드로펙틱 작용(hydropectic action)에 의해, 이는 또한 화장품 및 약제학적 조성물에 있어서 피부 또는 점막에 대한 습윤제, 관절의 가동성(하이아루론산과 유사한 윤활 작용) 유지용 제제 및 외과적 마무리용 제제로서 사용하기에 적합하다. 전형적인 화장품 제형은 또한 피부 및 모발 관리 제품 및 탈취제이다. 신규한 키토산 유도체, 특히 이로부터 제조된 겔 및 에스테르는 추가로 연장된 기간에 걸쳐 화학적 제제가 조절되어 방출되는 조성물의 제조에 적합하다.
신규한 키토산 유도체는 수용액 중에서 점도 증가 작용 및 분산 작용도 한다. 따라서, 이들은 예를 들면, 염료 및 안료 제형의 제조 뿐만 아니라 식료품 또는 활성 물질 농축물의 제조에서 현탁액, 유화액 및 수용액 중의 첨가제로서 사용하기에 적합하다.
신규한 키토산 유도체는 또한 살균 활성, 전형적으로 세균 발육저지, 진균발육저지 또는 살조 활성을 지닐 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 가의 목적은 무기 또는 유기 지지체 위에 고형 침착물의 부착 및/또는 형성을 방지하는데 신규한 키토산 유도체, 바람직하게는 산 또는 알칼리 금속 염을 사용하는 것이다. 종종 경질 조도를 갖는 침착물은 무기 성분 및/또는 유기 성분, 전형적으로 염 및 중합체, 및 생물학적 원료(origin)의 염 및 중합체로 이루어질 수 있다. 지지체는 무기 물질 및/또는 유기 물질 또는 생물학적 물질[예: 유리, 세라믹, 금속 및 합금, 천연 가소성 물질 또는 합성 가소성 물질, 종이, 섬유, 가죽, 또는 식물성 또는 동물성 기관 또는 조직]일 수 있다. 본 발명의 또 다른 목적은 피부 또는 점막에 대한 습윤제로서의 신규한 키토산 유도체의 용도에 관한 것이다.
또한, 놀랍게도, 신규한 키토산 유도체를 폴리에폭사이드와 가교결합시켜 기계적 특성이 양호한, 물 속에서 팽윤성이지만 불용성인 생성물을 수득할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
본 발명은 또한 신규한 키토산 유도체를 분자 중에 평균 2개 이상의 에폭시 그룹을 포함하는 하나 이상의 폴리에폭사이드와 반응시킴으로써 수득할 수 있는 가교결합된 키토산 유도체에 관한 것이다.
적합한 폴리에폭사이드는 전형적으로 분자 중에 평균 2개의 에폭시 그룹을 포함하는 글리시릴 화합물이다. 특히 적합한 글리시딜 화합물은 헤테로 원자[예: 황, 바람직하게는 산소 또는 질소]에 결합된 2개의 글리시딜 그룹, β-메틸글리시딜 그룹 또는 2,3-에폭시사이클로펜틸 그룹을 갖는 것들이다. 전형적인 예는 바람직하게는 비스(2,3-에폭시사이클로펜틸)에테르; 다가 지방족 알콜(예: 1,4-부탄올) 또는 폴리알킬렌 글리콜(예: 프로필렌 글리콜)]의 디글리시딜 에테르; 지환족 폴리올[예: 2,2-비스(4-하이드록시사이클로헥실)프로판]의 디글리시딜 에테르; 다가 페놀[예: 레조르시놀, 비스(p-하이드록시페닐)메탄, 2,2-비스(p-하이드록시페닐)프로판(=디오메탄), 2,2-비스(4'-하이드록시-3',5'-디브로모페닐)프로판 및 1,3-비스(p-하이드록시페닐)에탄]의 디글리시딜 에테르; 상기한 2가 알콜 또는 2가 페놀의 비스(β-메틸글리시딜)에테르; 디카복실산[예: 프탈산, 테레프탈산, △4-테트라하이드로프탈산 및 헥사하이드로프탈산]의 디글리시딜 에스테르, 1급 아민 아미드 및 2개의 질소 원자를 지니는 헤테로사이클릭 질소 염기의 N,N-디글리시딜 유도체, 및 디 2급 디아미드 및 디아민의 N,N'-디글리시딜 유도체[예: N,N-디글리시딜아닐린, N,N-디글리시딜톨루이딘, N,N-디글리시딜-p-아미노페닐 메틸 에테르 및 N,N'-디메틸-N,N-디글리시딜비스(p-아미노페닐)메탄]; N',N"-디글리시딜-N-페닐이소시아누레이트; N,N'-디글리시딜에틸렌 우레아; N,N'-디글리시딜-5,5-디메틸히단토인, N,N'-디글리시딜-5-이소프로필히단토인, N,N-메틸렌비스(N',N'-디글리시딜-5,5-디메틸히단토인), 1,3-비스(N-글리시딜-5,5-디메틸히단토인)-2-하이드록시프로판; N,N'-디글리시딜-5,5-디메틸-6-이소프로필-5,6-디하이드로우라실 및 트리글리시딜 이소시아누레이트이다.
바람직한 에폭사이드는 강한 극성 용매에 가용성인 것들, 특히 물에 가용성인 것들이다.
폴리에폭사이드의 바람직한 그룹은 글리시딜화된 지방족 디올 및 폴리옥사알킬렌 디올, 노볼락, 히단토인, 아미노페놀, 비스페놀 및 방향족 디아민 또는 지환족 에폭시 화합물을 포함한다. 특히 바람직한 폴리에폭사이드는 글리시딜화된 지방족 디올 및 폴리옥사알킬렌 디올, 크레졸 노볼락, 비스페놀 A 및 비스페놀 F의 디글리시딜 에테르, 또는 이들의 혼합물이다.
특히 바람직한 것은 수용성 글리시딜 지방족 디올 및 폴리옥사알킬렌디올로, 신규한 키토산 유도체와의 혼합 반응을 수성 시스템 중에서 간단한 방법으로 수행할 수 있기 때문이다.
신규한 가교결합된 생성물을 제조하기 위하여, 부가 반응시에 경화 촉진제를 사용할 수도 있다. 경화 촉진제의 전형적인 예는 3-에틸-4-메틸이미다졸, 트리아밀암모늄 페놀레이트; 모노- 또는 폴리페놀(페놀, 디오메탄, 살리실산); 및 인산이다. 경화 촉진제 및 촉매는 보통 폴리에폭사이드를 기준으로 하여 0.1 내지 10중량%의 양으로 사용된다.
폴리에폭사이드의 양은 주로 목적하는 가교결합도 및 이와 관련된 특성에 좌우된다. 50% 이하, 바람직하게는 35% 이하 및 가장 바람직하게는 25% 이하의 신규한 키토산의 구조 단위를 가교결합시키는 것이 유리하다.
가교결합된 유도체의 제조 공정은 편리하게는 가열시킴으로써 이후에 제거되는 임의의 용매 또는 현탁제와 함께 성분들을 혼합시킴으로써 그 자체로 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 혼합물은 전형적으로 50 내지 200℃로 가열시킴으로써 열적으로 가교결합시킬 수 있다.
가교결합된 키토산 유도체는 제조 공정과 함께 성형 공정이 조합될 수 있도록 수 팽윤 가능하고 기계적으로 안정한 성형품을 제조하는데 특히 적합하다. 따라서, 막 또는 외과적 마무리제로서 사용될 수 있는 필름 및 호일을 제조하거나, 환경으로의 방출이 지연되고 연속적인 화학 제제에 대한 캡슐 또는 캡슐화제를 제조할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 더 상세히 설명해 준다.
A) 중간체의 제조
실시예 A1: 키토산과 R(-)-4-트리클로로메틸-2-옥스에탄올의 반응
a) 키토산의 활성화
키토산을 활성화시키기 위하여, 시판품(Fluka: 평균 분자량 M; ~ 75,000, 아세틸 그룹 함량; 4.5%)을 5% 아세트산 속에 용해시키고 용해되지 않은 성분들은 여과시켜 제거한다. 생성물을 2N 수산화나트륨 용액을 pH가 8 내지 9가 될 때까지 여액에 가함으로써 다시 침전시킨다. 팽윤된 백색 생성물을 증류수 속에서의 원심 분리, 경사여과 및 재현탁을 반복하거나, 수성 현탁액을 투석시킴으로써 염을 제거한다. 이후에, 생성물은 디옥산을 사용하여 물 함량이 9.8% 이하가 될 때까지 원심분리를 반복함으로써 건조한다. 당해 물질의 동결건조된 샘플을 물 함량이 9.8%인 것을 고려하여 0.1N HCl로 적가시키면 염기 함량이 5.11meq/g으로 수득된다. 디옥산 함유 활성화 중합체 겔은 대부분의 후속 반응에 사용된다.
b) R(-)-4-트리클로로메틸-2-옥스에탄온과의 반응
키토산 겔(25g의 키토산=0.115mol) 546.2g을 500ml의 무수 N-메틸피롤리돈(NMP) 중에 현탁시키고 LiCl 25g을 가하고, 현탁액을 실온에서 NMP 1ℓ중의 R(-)-4-(트리클로로메틸)-2-옥스에탄온(0.310mol) 58.9g의 용액에 증분량으로 가한다. 수득한 현탁액을 질소하에서 1시간 동안 교반시키고 환류 냉각기, 블레이드 교반기 및 내부 온도계가 장착된 설폰화 플라스크 속에서 수분을 제거한 다음, 55℃로 가열하여 당해 온도로 24시간 동안 유시킨다. 냉각시킨 후에, 수득된 투명한 겔을 아세톤 5ℓ와 함께 효과적으로 교반시켜 침전시킨다. 미세 현탁액을 소결된 흡입 여과기에서 여과시키고 증류수로 세척하여 염화물을 제거시킨다. 생성물을 메탄올에 1회 이상 현탁시키고 여과시킴으로써 다시 수집한다. 작은 샘플을 진공하에서 조심해서 건조시키고 원속분석하면 Cl/N 비는 3.06이다.
[실시예 A2 내지 A10]
표 1에 나타낸 생성물을 실시예 A1에 따라 제조한다. 실시예 A2 및 A5에서, R-트리클로로메틸-2-옥스에탄온을 사용한다. 실시예 A3에서는, S-트리클로로메틸-2-옥스에탄오닌을 사용하고, 실시예 A4에서는, R,S-4-트리클로로메틸-2-옥스에탄온을 사용하며, 실시예 A9 및 A10에서는, S-4-트리클로로메틸-4-메틸-2-옥스에탄온을 사용한다. 용매는 디메틸 설폭사이드(DMSO)(실시예 A2 내지 A4에서는 100ml, 실시예 A5 내지 A7에서는 800ml, 실시예 A8에서는 400ml, 실시예 A9 및 A10에서는 200ml를 사용함)이다. LiCl의 양은 5g(실시예 A2 내지 A4), 40g(실시예 A5 내지 A7), 20g(실시예 A8) 및 10g(실시예 A9 및 A10)이다. 추가의 세부사항을 표 1에 나타내었다. 실시예 A9에서, 반응시간은 80℃에서 32시간이고, 실시예 A10에서는 80℃에서 24시간 및 100℃에서 24시간이다. 당해 표의 최종 컬럼에서, Cl 및 N의 함량은 meq/CCl3/gmeqN/g으로 나타내었고 Cl/N 비는 괄호 속에 나타내었다.
[실시예 A11]
a) 키토산(Fluka, M 7.5 × 105) 20g을 75℃에서 75분 동안 HCl(37%) 100ml를 사용하여 키토산 올리고머로 부분 분해시킨다[참조: A. Domard et al., Int. J. Biol. Macromol. 11, 297 (1989)]. 수득된 올리고머 혼합물을 2N NaOH를 사용하여 pH 8.5로 중화시키고, 컷-오프 레벨(Cut-off level)이 1,000인 막을 통해 한외여과시킴으로써 염 및 저분자량 성분들을 제거한다. 동결건조시킨 후에, 평균 중합도가 약 6 내지 20인 올리고머 혼합물을 수득한다.
b) 무수 올리고머 혼합물 0.7g(4.34×10-3mol)을 무수 DMSO 15ml 중에서 LiCl 750mg과 함께 현탁시킨 다음, 현탁액을 교반시키면서 LiCl 750mg을 포함하는 DMSO 15ml 중의 R,S-4-(트리클로로메틸)-2-옥스에탄온 용액 1.65g(8.64×10-3mol)에 가한다. 혼합물을 무수 질소 대기 중에서 실온에서 3시간 동안 교반시킨 다음 50℃에서 10시간 동안 교반시킨다. 올리고머성 반응 생성물을 10배 용적량의 디클로로메탄을 사용하여 침전시킨다. 유리 흡인 여과기로 여과시키고 여액에 염화물이 존재하지 않을때까지 CH2Cl2및 메탄올을 사용하여 세척시킨 다음, 진공건조시켜 Cl/N 비가 1.52인 갈색 분말 생성물 950mg을 수득한다.
[실시예 A12]
실시예 A11에 기술된 일반적인 방법에 따라, 트리에틸아민으로 중화시킴으로써 시판되는 키토헥사오스 헥사하이드로클로라이드(IKara Chem. Ind. Tokyo)로부터 제조된 키토헥사오스 150mg(7.59×10-4mol)을 무수 N-메틸피롤리돈 10ml중에서 R(-)-4-트리클로로메틸-2-옥스에탄온 288mg(1.52×10-3mol)과 반응시킨다. 수율: 직접 비누화시킨 베이지색 생성물(참조: 실시예 B3 및 B4) 246mg(이론치: 266mg).
[실시예 A13]
실시예 A1에 기술된 일반적인 방법에 따라, 50%의 아미노 그룹 및 50%의 아세틸아미노 그룹을 포함하는 키토산 생성물(Chitin 50TM, Protan A/s, Norway) 2.0g(1.24×10-2mol)을 N-메틸피롤리돈(80ml) 중에서 LiCl 4g을 가하면서 R(-)-4-(X트리클로로메틸)-2-옥스에탄온 2.36g(1.24×10-2mol)의 과 반응시킨다. 반응을 완결시키기 위하여, 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 및 추가로 105℃에서 8시간 동안 교반시켜 Cl/N 비가 0.55이고 상응하는 치환도가 36.6%인 갈색을 띤 베이지색 분말 생성물 1.88g(이론치의 59%)을 수득한다.
[실시예 A14]
실시예 A1에 기술된 방법에 따라, 키토산 5g을 활성화시키고 디옥산 함유 겔(69.1g)을 LiCl 5g이 용해된 DMSO 100ml 중에 현탁시킨다. 당해 현탁액을 N2하에서 무수 DMSO 100ml 중의 R,S-4-트리클로로메틸-β-설톤{D. Borrmann et. al., Chem. Ber. 99, 1245 (1966)] 14g(6.2×10-2mol)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 교반시킨다. 15분 후에, 수득된 투명한 황색 겔을 실온에서 12시간 동안 교반시킨다. 이후에, 반응 혼합물은 격렬하게 교반하여 2ℓ의 아세톤 중에 침전시킨다. 정제시키기 위하여, 황색 생성물을 새로운 아세톤 중에서 2회 교반시킨 다음, 메탄올 200ml 및 물 1ℓ 물에 팽윤시켜 LiCl을 제거시킨다. 생성물을 유리 흡인 여과기에서 여과시키고, 물로 세척하여 염화물을 제거시키고, 동결건조시킨 다음, 동결건조물을 10-4mbor 하에서 24시간 동안 건조시킨다.
수율: 원소분석 결과, Cl/N 비가 3.09m이고 Cl/S 비가 3.31인 담황색 중합체 분말 6.9g(이론치의 58%).
[실시예 A15]
실시예 A14에 기술된 일반적인 방법에 따라, LiCl 4g을 포함하는 무수 DMSO 80ml 중의 키틴 50 2g(1.24×10-2mol)을 트리클로로메틸-β-설톤 2.79g(1.24×10-2mol)과 반응시킨다. 반응 생성물을 50℃에서 24시간 동안 및 80℃ 5시간 동안 반응시킨다. 수율: Cl/N 비가 1.1인 백색 중합체 2.44g.
B) 키토산 유도체의 제조
[실시예 B1]
실시예 A1의 생성물을 메탄올을 사용하여 직접적인 습윤한 비누화시킨다. 당해 공정은 생성물을 물 750ml에 현탁시키고 물 254ml 중의 NaOH의 34.1g 용액을 얼음으로 냉각시키면서 45분 동안 가함으로써 수행한다. 이렇게 수득된 점성 현탁액을 0 내지 5℃에서 추가로 14시간 동안, 이어서 실온에서 추가로 8시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 1N HCl로 적정시킨 결과, 염기 3.2당량이 반응한 것으로 밝혀졌다; 즉, 반응이 완결되었다. 생성물 용액을 2N HCl을 사용하여 pH 8.0으로 조절하고 유리 흡인 여과기에서 여과시킨다. 무기 염을 제거하기 위하여, 용액을 한외여과시킨 다음, 염화물이 제거된 용액을 동결 건조시킨다. 스티로폴과 같은 조도를 갖는 백색의 수용성 생성물을 고압하에서 건조시킨다. 수율: 29.9g(이론치의 69.5%); 물 함량: 19.11중량%; 카복실 함량: 3.57meq/g(이론치: 3.61).
[실시예 B2]
나트륨 염을 제조하기 위하여, 계산된 양의 2N 수산화나트륨 용액을 실시예 B1에서 수득한 생성물의 3% 수용액에 가한다. 용액을 투석한 다음 동결건조시켜 물 속에서 쉽게 용해되는 백색의 매우 다공성인 생성물을 정량적 수율로 수득한다.
[실시예 B3]
컷-오프 레벨 M이 1,000인 투석 튜브(Spectrapor No. 6) 속에서 염을 제거시킨 후에, 실시예 A12의 생성물을 실시예 B1에 따르는 수성 현탁액 중의 NaOH 5당량을 사용하여 비누화시켜 키토헥사오스-헥사말아미드의 나트륨 염 135mg(이론치의 73%)을 수득한다.
[실시예 B4]
물 5ml 속에 나트륨 염을 용해시킴으로써 실시예 B3의 염으로부터 상응하는 헥사카복실산을 제조한다. 용액을 0.1N HCl을 사용하여 pH 3.0으로 산성화시킨 다음, 실시예 B3에 기술된 바와 같이 새로 투석시킨다. 수율: 카복실 그룹 함량이 3.52meq/g인 담황색 분말 93mg(이론치의 77.5%).
[실시예 B5]
실시예 A14에 기술된 일반적인 방법에 따라, 활성화된 키토산 10.0g(0.062mol)(디옥산 함유 겔 138.2g)을 무수 DMSO 400ml 및 LiCl 16g 중에서 4-(디에틸포스포노메틸)-2-옥스에탄온 13.7g(0.062mol)과 반응시킨다[J. G. Dingwall et. al., J. Chem. Soc., Perkin Trans I 1986, p. 2081]. 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 후처리하여 P/N 비가 0.12인 백색 중합체 분말 7.5g을 수득한다.
[실시예 B6]
교반기, 환류 냉각기 및 온도계가 장착된 100ml 들이 설폰화 플라스크 속에서, 벤질 2-옥스에탄온-4-카복실레이트 3g(0.0145mol)를 무수 디옥산 25ml 중에 용해시킨다. 당해 용액에 활성화된 키토산 2.31g(0.0132mol)(실시예 A1에 따름; 디옥산 함유 키토산 겔 33.1g)을 실온에서 가한 다음, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃에서 8시간 및 추가로 100℃에서 48시간 동안 가열한다. 반응 진전도의 지표로서 반응 혼합물 중의 β-락톤의 소모량은 용출제로서 톨루엔/에틸 아세테이트(1:1)를 사용하여 실리카 겔 위에서 박층 크로토그래피시킴으로써 점검할 수 있다. 반응 생성물은 디에틸 에테르 500ml 중에 후속적으로 침전시키고, 여과시킴으로써 수집하여 디에틸 에테르 3×100ml로 세척하다. 생성물을 디옥산 50ml 중에 현탁시킨 다음, 동결 건조시키고, 동결 건조물을 오산화인 위에서 10-2mbar 하에 24시간 동안 건조시킨다. 수율: 원소분석에 따르면, 66.2%의 치환도로 치환된 백색 중합체 분말 2.85g(이론치의 58.8%).
[실시예 B7]
실시예 B6의 생성물로부터 벤질 보호 그룹을 제거시키기 위하여, 생성물 2g을 무수 테트라하이드로푸란 100ml 중에 용해시키고, 아세트산팔라듐 40mg을 가한 후에, 50℃ 및 50bar의 수소압에서 21시간 동안 수소화시킨다. 이후에, 유리 흡인 여과기 위에서 여과시킴으로써 촉매를 제거한다. 중합체성 산을 0.1N NaOH를 사용하여 여과 잔사로부터 제거시키고 여액과 혼합하여, 역시 pH 8로 조절한다. 컷-오프 레벨이 1,000인 막을 통해 투석시킨 다음, 동결 건조시켜 중합체성 산의 나트륨 염인 백색 분말 1.48g(이론치의 83%)을 수득한다. 벤질 그룹을 나타내는 표시를 DMSO-d6중의 중합체의1H-NMR 스펙트럼에서 더 이상 검출할 수 없다.
[실시예 B8]
실시예 B1에 기술된 일반적인 방법에 따라, 실시예 A14의 생성물을 수산화나트륨 용액으로 비누화시킨다. 당해 공정은 물 23ml 속의 NaOH 2.85g(71.12×10-3mol)의 용액을 물 5ml 속의 생성물의 5g(12.93×10-3mol)의 현탁액에 가한 다음, 혼합물을 2시간 동안 교반시킴으로써 수행되며 이후에, 현탁액은 0 내지 5℃에서 추가로 12시간 동안 교바하여 투명 용액이 된다. 반응 혼합물을 0.1N HCl을 사용하여 적정시킨 결과, 수산화나트륨 3.64당량이 소모된 것으로 나타났다. 후처리를 위하여, 반응 혼합물을 유리 흡인 여과기에서 여과시킴으로써 소량의 겔을 제거시키고, 얼음으로 냉각시키면서 2N HCl 용액을 사용하여 pH 3.0으로 조절한 다음, 배출 한계가 1,000 달톤(Dalton)인 막을 통해 증류수에 대하여 투석시킨다. 투석물을 동결 건조시키고 생성물을 10-2mbar 하에서 24시간 동안 건조시킨다. 수율 65.3%(2.61g)로 수득한 황색 중합체를 0.1N NaOH를 사용하여 적정시킨 결과 카복실 그룹 함량이 1.67meq/g인 것으로 나타났다.
[실시예 B9 내지 B17]
실시예 B1에 기술된 일반적인 방법에 따라, 표 2에 나타낸 생성물을 NaOH로 비누화시킨 다음 산을 분리시킨다.
[실시예 B18]
하이드로겔을 형성하기 위한 키토산-말람산과 금속 이온 또는 폴리아민의 가교결합 반응
하기 시약들의 3% 수용액 1ml를 실온에서 실시예 B2에서 수득한 나트륨 염의 0.5% 수용액(1ml)에 가한다. 가교결합도는 하이드로겔 형태의 불용성 침전물의 형성에 의해 나타난다;
[실시예 B19]
키토산 말람산의 트리에탄올아민
실시예 B1의 생성물 400mg(0.00144mol)을 실온에서 증류수 100ml 중에 용해시키고 용해되지 않은 성분들을 유리 흡인 여과기에서 여과시켜 제거한다. 이어서, 트리에탄올아민 215mg(0.00144mol)을 투명 용액에 적가한다. 점성 용액을 의료용 나이프(doctor knife)를 사용하여 유리 플레이트 또는 폴리에스테르 시트에 박층(1,000㎛)으로 도포하고 공기 건조시킨다. 수득된 얇은 유리-투명 필름(the thin, glass-clear film)은 유리에 잘 접착하나, 폴리에스테르 지지체로부터 쉽게 제거시킬 수 있다. 용액을 동결 건조시켜 물 속에서 쉽게 용해될 수 있는 백색의 벌키성 분말 형태의 키토산 말람산의 트리에탄올아민 염을 수득한다.
[실시예 B20]
하이드로겔 필름을 형성하기 위한 키토산 말람산과 디에폭사이드의 가교결합반응
물 1ml 속의 1,4-부탄디올의 디글리시딜에테르의 용액 0.01ml를 실온에서 실시예 B2의 생성물의 0.3% 수용액 22ml에 가한다. 생성된 투명 용액을 실시예 B19에 기술된 바와 같이 폴리에스테르 지지체 위의 막에 주조시킨다. 당해 필름을 건조시켜 100℃로 3시간 동안 가열시킴으로써 가교결합되고, 수팽윤성이지만 더 이상 수용성은 아닌 피복물로 경화시킬 수 있는 투명 필름을 수득한다.
[실시예 B21]
폴리일렉트로겔(polyelectrogel)의 제조
실시예 B2의 생성물의 0.024몰 수용액 및 키토산/아세트산 염의 0.062몰 수용액의 등몰량을 격렬하게 교반하면서 혼합시킨다. 생성된 침전물을 여과시킴으로써 회수하고, 중성이 될때까지 수세하여 동결 건조시킨다. 벌키성 다전해질 겔 분말(bulky polyelectrolyte powder)을 10-2mbar 하에서 24시간 동안 건조시킨다. 이는 성분으로서 단일의 키토산 및 말산을 포함하고, 급격한 건조에도 불구하고, 잔류 물 함량이 14.8중량%이다. 생성물은 물 속에서 다량의 물을 결합시킬 수 있는 유리와 같이 투명하고 벌키성이 큰 겔로 팽윤된다.
[실시예 B22]
실시예 B21에서 사용된 용액을 필름으로 주조시키고 아세트산키토산 용액 속에 위치시켜 수불용성 다전해질 필름을 수득한다. 필름은 유리와 같이 투명하고 굴절률이 크며 50 내지 100배 량의 용적의 물을 포함한다. 필름을 중합체성 대이온(counterion)으로서 키토산을 지닌 단일의 다전해질 겔이 키토산-말람산의 제1필름의 표면에 형성되는 복합 구조를 갖는다.
유사한 특성을 지닌, 즉 제1 필름으로서 키토산을 지니고 중합체성 대이온으로서 키토산-말람산을 지닌 반대 구조의 접합체 필름을 동일한 방법으로 제조한다.
C) 용도 실시예
[실시예 C1]
산 다당류의 영향하의 염화나트륨의 결정화
증류수 600ml 중의 염화나트륨 204g의 용액을 막 여과기를 통해 여과시키고, 여과지로 피복되고 블레이드 교반기가 장착된 6개의 유리 비이커 속에 각각 위치시킨다. 교반 속도는 30rpm으로 조절한다. 이어서, 각각의 6개의 용액에 하기한 다당류 중의 하나의 다당류 1mg을 포함하는 용액 1ml를 가한다. 따라서, 결정성 용액 중의 다당류의 농도는 10ppm이다. 이후에, 용액을 실온에서 4일 동안 교반시킨 다음, 수득된 결정을 여과시킴으로써 분리시킨다. 결정들의 형태, 크기, 크기 분포, 응집성 및 부착성을 주사 전자 현미경 사진으로 평가한다. 결과를 표 3에 나타내었다.
[실시예 C2]
다당류의 영향하에서의 탄산칼슘의 결정화
증류수 700ml 중에 CaCO3700mg를 현탁시키고, 용해가 거의 완결될때까지 CO2를 도입시킨 다음, 여과시킴으로써 탄산수소칼슘의 포화 용액을 제조한다. 용해되지 않은 성분들은 여과시켜 제거하고, 용액은 실시예 C1에 기술된 바와 같은 각각의 6개의 유리 비이커 속에 위치시킨 다음, 하기한 다당류 10ppm을 가한다. 용액을 80 내지 85℃로 1시간 동안 가열하고 CaCO3침전물을 실시예 C1에 기술된 바와 같이 평가한다.
[실시예 C3]
a) 실시예 C1에 기술된 일반적인 방법에 따라, 하기 이온 농도를 갖는 용액을 제조한다:
375ppm Ca 220ppm HCO3 -
183ppm Mg 85ppm CO3 2-
다당류 2 및 8ppm을 각각 첨가한 후에, 용액을 70℃로 30분 동안 가열시키고 냉각시킨 후에 여과시킨다. 여액 중의 결정화되지 않은 칼슘 농도는 원소 흡수 분석(또는 0.01M의 에틸렌디아민테트라아세트산 용액을 사용하여 적정)시킴으로써 결정하여 억제율(%)로 나타내었다.
b) 유사한 방법으로, 상이한 다당류를 사용한 황산바륨의 억제율은 표준 다우넬 시험(standard Downell test)으로 결정한다.
당해 시험은 Ba2+8.9ppm, NaCl 20,000ppm 및 다당류 8ppm을 포함하는 용액으로부터 시작한다. 용액은 아세테이트 완충제를 사용하여 pH 5.5로 조절하고 25℃로 유지시킨다. 이후에, SO4 2-270.5ppm을 가하고 4시간 후에 침전된 BaSO4를 여과시켜 제거한 다음, 단계 a)에 기술된 바와 같이, 여액 중에 잔류하는 Ba2+농도를 결정한다.
결정화 억제율의 결과를 표 4에 나타내었다.

Claims (34)

  1. 키토산 유도체 1몰을 기준으로 하여, 30 내지 100몰%의 일반식(Ⅰ)의 구조 단위, 60 내지 0몰%의 일반식(Ⅱ)의 구조 단위 및 30 내지 0몰%의 일반식(Ⅲ)의 구조 단위(여기서, 몰%의 _합은 100%이다)를 포함하는, 일반식(Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 총 2개 이상의 구조 단위를 포함하는 올리고머성 또는 중합체성 키토산 유도체, 이의 에스테르 또는 염.
    상기식에서, R1은 각각 서로 독립적으로 H 또는 라디칼 -Z-R2-X이고, R3은 H 또는 아세틸이고, Y는 음이온 O-Z-R2-X이고, 라디칼 -Z-R2-X 및 O-Z-R2-X에서, (a) Z는 -CO- 또는 -SO2-이고, X는 -CO2H, -CH2CO2H 또는 -CH2PO(OH)2이고, R2는 -CHR4CR5(OH)-[여기서, R4는 -H, -OH, C1-C4알콕시 또는 C1-C4알킬이며, R5는 H 또는 C1-C4알킬이다]이거나, (b) Z는 -CO-이고, X는 -CO2H이며, R2는 -CHR6-CHR7-CH(OH)- 또는 -CHR8-CHR9-CHR10-CH(OH)-[여기서, R6, R7, R8및 R10은 각각 서로 독립적으로 -H, -OH, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이며, R9는 -H, -OH, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 -CO2H이다]이다.
  2. 제1항에 있어서, 총 4개 이상의 구조 단위를 포함하는 키토산 유도체.
  3. 제1항에 있어서, 올리고머로서 4 내지 50개의 구조 단위를 포함하는 키토산 유도체.
  4. 제1항에 있어서, 50 내지 100몰%의 일반식(Ⅰ)의 구조 단위, 50 내지 0몰%의 일반식(Ⅱ)의 구조 단위 및 20 내지 0몰%의 일반식(Ⅲ)의 구조 단위[여기서, 몰%의 합은 100%이다]를 포함하는 키토산 유도체.
  5. 제1항에 있어서, 구조 단위 (Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 대한 정의(a)에서 Z가 -CO-이고, X가 -CO2H 또는 -CH2PO(OH)2이거나, Z가 -SO2-이고 X가 -CO2H인 키토산 유도체.
  6. 제1항에 있어서, 알킬로서의 R4내지 R10이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 3급 부틸인 키토산 유도체.
  7. 제6항에 있어서, 알킬로서의 R4내지 R10이 메틸 또는 에틸인 키토산 유도체.
  8. 제1항에 있어서, 알콕시로서의 R4내지 R10이 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시인 키토산 유도체.
  9. 제8항에 있어서, 알콕시로서의 R4내지 R10이 메톡시인 키토산 유도체.
  10. 제1항에 있어서, R4및 R6내지 R10이 -H, OH, 메틸 또는 메톡시이고, R5가 H 또는 메틸인 키토산 유도체.
  11. 제1항에 있어서, R2가 -CH2CH(OH)-, -CH2C(CH3)(OH)-, -CH(OH)CH(OH)-, -CH(CH3)CH(OH)-, -CH(OCH3)CH(OH)-, -CH2CH2CH(OH)-, -CH(OH)CH2CH(OH)-, -CH(OH)CH(OH)CH(OH)-, -CH(CH3)CH2CH(OH)-, -CH2CH(OH)CH(OH)-, -CH(OCH3)CH(OH)CH(OH)-, -CH2CH(OCH3)CH(OH)-, -CH2CH2CH2CH(OH)-, -CH2CH2CH(OH)CH(OH)-, -CH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)-, -CH2CH(COOH)CH2CH(OH)-, -CH2CH(OH)CH(CH3)CH(OH) 및 -CH2CH(OH)CH(OCH3)CH(OH)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 키토산 유도체.
  12. 제11항에 있어서, R2가 -CH2CH(OH)- 또는 -CH2C(CH3)(OH)-인 키토산 유도체.
  13. 제1항에 있어서, 에스테르 그룹으로서의 카복실산 그룹과 포스폰산 그룹이 탄소수 1 내지 30의 지방족, 지환족, 아르지방족 또는 방향족 알콜에 의해 에스테르화되는 키토산 유도체.
  14. 제1항에 있어서, 염 형태의 카복실산 그룹과 포스폰산 그룹이 원소 주기율표의 주 그룹 및 보조 그룹의 금속으로부터 형성되는 키토산 유도체.
  15. 제14항에 있어서, 금속이 화학원소 주기율표의 제3족, 제4족 및 제5족의 주 그룹 및 보조 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 키토산 유도체.
  16. 제1항에 있어서, 카복실산 그룹과 포스폰산 그룹이 암모늄염 또는 1급, 저급 또는 3급 아민의 염, 1급의 아미노 그룹, 2급 아미노 그룹 및 3급 아미노 그룹 중의 하나 이상을 포함하는 폴리아민의 염, 또는 구조적 반복 단위 중에 아미노 그룹을 포함하는 중합체의 염의 형태인 키토산 유도체.
  17. 일반식(Ⅳ) 및 (Ⅴ)의 총 2개 이상의 구조 단위를 포함하는 키토산[여기서, 당해 키토산은, 키토산 1몰을 기준으로 하여, 30 내지 100몰%의 일반식(Ⅳ)의 구조 단위와 70 내지 0몰%의 일반식(Ⅴ)의 구조 단위를 포함한다]을 불활성 용매의 존재하에서 30몰% 이상의 일반식(Ⅵ), (Ⅶ) 또는 (Ⅷ)의 락톤[여기서, 몰%는 키토산 1몰을 기준으로 한다]과 반응시키고, 수득된 키토산 유도체[여기서, X1은 -CCl3이다]를 알칼리성 조건하에서 가수분해시켜 상응하는 카복실산 염을 형성시킴을 포함하는, 일반식(Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 총 2개 이상의 구조 단위를 포함하는 제1항에 따르는 키토산 유도체, 이의 에스테르 또는 염의 제조방법.
    상기식에서, R3은 아세틸 또는 H이고, R4, R5, R6, R7, R8, R9및 R10은 제1항에서 정의한 바와 같고, Z1은 =CO 또는 =SO2이고, X1은 -CCl3, -CO2R11, -CH2CO2R11또는 -CH2PO(OR11)2이고, X2는 -CO2R11이며, R11은 하이드록실 그룹이 부족한 탄소수 1 내지 20의 알콜의 라디칼이다.
  18. 제17항에 있어서, 반응이 0 내지 150℃의 온도에서 수행되는 방법.
  19. 제17항에 있어서, 용매가 사이클릭 에테르, N-알킬화 산 아미드 및 락탐, 설폭사이드 및 설폰으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  20. 제17항에 있어서, CCl3그룹을 포함하는 반응 생성물이 수성 알칼리 금속 염기에 의해 가수분해되는 방법.
  21. 제17항에 있어서, 에스테르가 수성 알칼리 금속 염기에 의해 산으로 가수분해되거나, 벤질 에스테르가 산으로 가수분해되는 방법.
  22. 제17항에 있어서, 산이 금속 염, 암모니아, 모노아민, 폴리아민 또는 중합체성 아민에 의해 염으로 전환되는 방법.
  23. 키토산 유도체 1몰을 기준으로 하여, 30 내지 100몰%의 일반식(Ⅸ)의 구조 단위와 70 내지 0몰%의 일반식(Ⅹ)의 구조 단위를 포함하는, 일반식(Ⅸ) 및 (Ⅹ)의 총 2개 이상의 구조 단위를 포함하는 키토산 유도체.
    상기식에서, R12치환체들은 각각 서로 독립적으로 H 또는 라디칼 -Z-R2-X3이고, R3은 H 또는 아세틸이고, Z는 -CO- 또는 -SO2-이고, X3은 -CCl3이고, R2는 -CHR4CR5(OH)-이고, R4는 -H, -OH, C1-C4알콕시 또는 C1-C4알킬이며, R5는 H 또는 C1-C4알킬이다.
  24. 제23항에 있어서, R12가 H인 키토산 유도체.
  25. 제23항에 있어서, Z가 -CO-인 키토산 유도체.
  26. 제23항에 있어서, R2가 -CH2CH(OH)- 또는 -CH2C(CH3)(OH)-인 키토산 유도체.
  27. 제23항에 있어서, 총 4개 이상의 구조 단위를 포함하는 키토산 유도체.
  28. 제27항에 있어서, 올리고머로서 4 내지 50개의 구조 단위를 포함하는 키토산 유도체.
  29. 제23항에 있어서, 50 내지 100몰%의 일반식(ⅩⅠ)의 구조 단위와 50 내지 0몰%의 일반식(Ⅹ)의 구조 단위를 포함하는 키토산 유도체.
  30. 제1항에 따르는 키토산 유도체를 분자 중에 평균 2개 이상의 에폭시 그룹을 포함하는 하나 이상의 폴리에폭사이드와 반응시킴으로써 수득할 수 있는 가교결합된 키토산 유도체.
  31. 제30항에 있어서, 폴리에폭사이드가 글리시딜화 지방족 디올 및 폴리옥사알킬렌디올, 노볼락, 히단토인, 아미노페놀, 비스페놀, 방향족 디아민 및 지환족 에폭시 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 가교결합된 키토산 유도체.
  32. 제30항에 있어서, 폴리에폭사이드가 글리시딜화 지방족 디올 및 폴리옥사알킬렌디올로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 가교결합된 키토산 유도체.
  33. 제1항에 따르는 유효량의 키토산 유도체를 무기 또는 유기 지지체와 접촉되어 있는 유체 또는 조성물에 가함을 포함하여, 고체 침착물이 무기 또는 유기 지지체 위에 부착, 형성, 또는 부착 및 형성되는 것을 방지하는 방법.
  34. 제1항에 따르는 키토산 유도체를 포함하는 피부 또는 점막용 습윤제.
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