KR100249136B1

KR100249136B1 - 섬유증 질환의 치료방법

Info

Publication number: KR100249136B1
Application number: KR1019940703297A
Authority: KR
Inventors: 마크윌리엄제임스퍼거슨
Original assignee: 말콤 카터, 리차드 케이쓰 퍼시; 비티지 인터내셔널 리미티드
Priority date: 1992-03-17
Filing date: 1993-03-16
Publication date: 2000-05-01
Also published as: KR950700748A

Abstract

본 발명은, 섬유증 질환의 치료에 유용한 만노오스-6- 및 1-인산염 그리고 이것의 제약적으로 허용되는 염과 생물학적 전구체에 관한 것이다. 이것들은 상처의 치료를 가속시키고, 6-인산염은 반흔조직의 형성를 방지 또는 제한시킨다. 본 발명에는 특히 만노오스 인산염의 적당한 제형이 포함된다.

Description

[발명의 명칭]

섬유증 질환의 치료방법

[발명의 배경]

[발명의 영역]

본 발명은 상처를 치유하고, 조직의 세포외 매트릭스의 축적과 관련된 특정 기타 질환을 치료하려는 새로운 목적을 위해 공지된 특정 회합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

[관련기술의 설명]

사람 또는 다른 포유동물의 상처는 상당히 신속하게 치유되는 것이 일반적이지만, 보기 흉한 흉터가 종종 형성되는 것이 문제점이다. 성장인자는 섬유증 질환에 관련되는 것으로 알려져 있다. 성장인자 또는 이에 대한 항체를 투여하여 섬유증 질환의 작용을 경감시키기 위한 여러가지 시도가 이루어져 왔다. 예를 들어 더블유. 에이. 보오더(W.A. Border) 등의 문헌 [Nature 346 371-374 (1990)]에는, 급성 혈관간 증식성 사구체신염(세포에 대한 면역학적 손상에 의해 유발되는 것으로 믿어지는 신장의 염증)에 있어서의 세포의 매트릭스 생성은 형질전환 성장인자 (TGF)-β1의 생성의 증가와 관련되고, 항-TGF-β1의 투여에 의해 억제됨이 기술되어 있다. 이. 코박스(E. Kovacs)의 문헌[Immunology Today 12 (1) 17-23 (1991)]에 따르면, 특정 사이토킨(예컨대 TNF-α)에 대한 효과를 항체로 차단시키면, 조직 손상 동물 모델의 섬유증이 감소될 수 있는 것으로 결론지어져 있다. PCT 출원 공개 번호 WO 91/04748[라 홀라, 캔서 리서치 파운데이션(La Jolla, Cancer Research Foundation)]에는, 조직내 세포외 매트릭스의 축적과 관련된 병인을 혈소판 유도 성장인자(PGDF), 또는 TGF-β1에 대한 항체를 사용하여 치료하는 방법이 제안되어 있다. 치료되는 질환은 섬유증 질환이 일반적이며, 사구체신염, 성인 호흡곤란 증후군, 간경변증, 섬유세포 질환, 섬유증, 섬유증암, 유섬유증, 섬유선종 및 섬유육종을 포함한다. 다른 섬유증 질환도 언급된다. 또한, 상기 방법을 사용하여, 켈로이드 흉터와 같은 과도한 흉터(상처가 긴장될 때에 형성되고/되거나 유전적으로 병에 걸리기 쉬운 사람에게서 생성되는 피부의 단단하고 불규칙한 흉터 조직)의 형성을 치료하거나 방지할 수 있다. 문헌[M. Shah, D.M. Foreman and M.W.J. Ferguson, The Lancet 339, 213-214(Jan 25, 1992)]에는, TGF-β1 및 TGF-β2를 중화시키는 항체를 투여하여 상처의 흉터를 억제하는 방법이 기술되어 있다.

성장인자가 작용하는 생물학적 기작은 아직 소상하게 밝혀지지 않았다 [참조 : C.C Bascom et al., Molecular and Cellular Biology 9, 5508-5515 (1989)].

TGF-β1이 aa 잔기 278과 279 사이의 절단에 의해 성숙 단백질로 전환되는 390개의 아미노산의 프리-프로-단백질로서 합성된다는 것은 공지되어 있다. 그러나, 펩티드 결합의 분열에도 불구하고, 프로-영역이 여전히 성숙 분자와 관련되어 있는 고분자량 잠재 복합체(LTFG-β1)으로서 생체내에서 단리된 TGF-β1이 우세하게 발견되었다. TGF-β2와 TGF-β3이 또한 잠재적 형태를 갖는다. 이들은 모두 양이온 무관성 만노오스-6-포스페이트/인슐린형 성장인자 ∥수용체로서 불리우는 세포질막 수용체에 결합하는 것으로 밝혀졌다. 결합은 프로-영역 내의 글리코실화 부위에 부착된 만노오스-6-포스페이트 잔기를 통해 일어나고, TGF-β1과 TGF-β2의 경우에는, 수용체에 대한 항체에 의해 억제되는 것으로 밝혀졌다. TGF-β1의 경우에, 결합은 만노오스-6-포스페이트 자체에 의해 억제된다 [참조 : P.A. Dennis and D.B. Rifkin, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 580-584 (1991), M.N. Lioubin, H. Marquardt, R. Roth, K.S. Kovacina and A.F. Purchio, Journal of Cellular Biochemistry 45, 112-121 (1991) and K. Miyazano et al., Annals of the New York Academy of Sciences 593, 51-58 (1990)]. 성숙 활성 형태의 TGF의 생체내 발생을 방지하는 것이 바람직한지, 또는 만노오스-6-포스페이트 수용체 결합이 성숙 단백질을 활성화시키는 유일한 수단인지는 명백하지가 않다. TGF-β1이 다양한 pH 조건하에서 활성화되는 것은 관련 문헌에 제시되어 있다 [참조 : "The Transforming Growth Factor βs" in "Peptide Growth Factors and Their Receptors 1" eds M.B. Sporn and A.B. Roberts), Springer Verlag 1990, pages 419-472, at page 432, and references cited therein]. 또한 문헌[K. Miyazano et al., supra, at page 55]에는, 플라스민, 카텝신 D 및 글리코시다아제와 같은 효소들에 의한 활성화가 언급되어 있다. 이들 저자는 또한 고농도의 시알산 또는 만노오스-6-포스페이트가 잠재적 형태를 활성화시킴을 시사하였다.

본 발명의 지식하에서만 명백해지는 추가의 종래 기술은 하기의 "발명의 요약" 부분 이후에 설명된다.

[발명의 요약]

만노오스-6-포스페이트(M-6-P)는 상처 치유를 촉진(가속화)시키면서, 흉터 조직의 형성을 완화시키거나 방지하는 데에 유용하다. 용어 "만노오스"는 본원에서 천연 D-이성체만을 의미한다. 또한, 만노오스-1-포스페이트는 반드시 흉터 방지 효과를 갖지는 않지만, 상처 치유를 촉진시키는 데에 유용하다. 만노오스 포스페이트(본원에서 총괄적으로 6-포스페이트 및 1-포스페이틀를 언급하기 위해 사용되는 용어)는 그 자체로, 약제학적으로 허용될 수 있는 염, 예를 들어 모노나트륨염 또는 디나트륨염으로서 사용되거나, 상처 부위에 만노오스 포스페이트를 방출시키기에 효과적인 생물학적 전구 물질 또는 "프로드러그(prodrug)" 형태로 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명은 특허출원된 해당 국가들의 특허법하에서 통상적인 용어로 표현되는 상기 정의한 신규한 용도를 포함한다. 본 발명에는 또한, 상기 목적을 위한 특정 제형, 특히 크림 또는 겔(전색제 또는 담체가 포함됨), 살균 용액(생리학적으로 허용되는 희석제가 포함됨), 및 상기 언급한 만노오스 포스페이트를 혼입시킨 상처용 드레싱 및 이식 재료가 포함된다.

[종래기술의 추가의 설명]

PCT 특허출원 공개 번호 WO 90/01938[오스트레일리안 내셔널 유니버시티(Australian National University)]은 당 포스페이트, 특히 만노오스-6-포스페이트 또는 글루코오스-포스페이트를 소염 또는 면역억제 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다. 여기에 사용되는 용어 "소염"은 타박상 또는 벌레 물림 등에 의해 야기되는 부품음의 감소를 의미하지는 않고, 오히려, 다발성 경과증 및 류머티스양 관절염을 포함하는 추측된 자가면역 질환, 및 이식편-숙주 거부에 대한 제제의 작용을 의미하는 것이다.

PCT 특허출원 번호 WO 91/09604[퍼스토르프 아베(Perstorp AB)]는 만노오스-6-포스페이트를 포함하는 다양한 부류의 당 포스페이트 중 어느 하나를 사용하여, 부종 형성, 예컨대 에데마 형성, 맥관 누출, 화상 및 망막 손상(불특정)과 같은 조직 손상을 포함하는 매우 다양한 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 여기에는 실시예가 없고, 전체 내용에는 과학적 신뢰성이 명백히 결여되어 있다.

이와 관련이 작더라도, 기타의 종래기술은 하기의 특허 명세서를 포함한다 :

EP-A 230 023호[마리온 라보라토리즈 인코포에이티드(Marion Laboratories Inc.)]는 상처 치유를 향상시키기 위한 폴리황산화 다당류에 관한 것이며, 한가지 예는 만노오스 펜타술페이트이고 ; EP-A 221 728[실베티(Silvetti)에는, 상처 치유를 위한 단당류의 조성물, 예를 들어 만노오스 및 전분 가수분해물이 제안되어 있으며 ; US-A 4 889 844호(실베티)는 그 내용이 유사하지만, 보다 제한된 청구범위를 가지며 ; GB-A 2 048 070호는 적합하게는 모든 식품점에서 시판하는 형태의 당, 바람직하게는 슈크로오스, 및 항박리아제, 예를 들어 포비돈/요오드를 함유하는 상처 치유용 조성물에 관한 것이고 ; GB-A-2 092 001호는 화상 환자를 치료하기 위한 나트륨 프룩토오스-1, 6-디포스페이트의 사용 방법에 관한 것이며 ; US-A 4 703 040호는 성인 호흡곤란 증후군을 치료하기 위한 프룩토오스-1, 6-디포스페이트의 사용 방법에 관한 것이고 ; 일본 특허출원 공개 제254477/1984호[니씬 플로어 밀링(Nisshin Flour Milling)]는 항암제로서의 만노오스-1-포스페이트의 장쇄 하이드로카르빌 포스페이트 유도체에 관한 것이다.

상기의 종래 기술은 본 발명과 관련하여, 동물 실험을 기초로, 글루코오스, 갈락토오스, 만노오스, 글루코오스-6-포스페이트; 갈락토오스-6-포스페이트 및 글리세롤-3-포스페이트가 상처 치유에 대한 현저한 효과를 나타내지 않는다는 발견에 비추어 고찰될 필요가 있다.

[도면의 간단한 설명]

제1도는 방사성 표지된 히드록시프롤린의 총수, 만노오스-6-포스페이트, 만노오스-1-포스페이트, 글루코오스 및 대조군으로 치료한 랫트의 상처에 대해, 상처를 입은 후의 시간에 대한 콜라겐 합성 및 침착의 측정값인 방사성 표지된 히드록시프롤린의 총수의 그래프이다.

[바람직한 구체예에 대한 설명]

본 발명에 사용되는 만노오스-6-포스페이트는 하기 일반식(1)을 갖는다 :

상기식에서,

R¹과 R²중 하나는 수소이고, 나머지 하나는 포스포릴 PO(OH)₂이다.

이것은 유리된 인산 또는 이것의 약제학적으로 허용될 수 있는 제약학적으로 허용되는 1가염 또는 2가염, 예를 들어 나트륨, 칼슘, 마그네슘 또는 바륨염의 형태로 투여될 수 있다. 이것은 또한 생물학적 전구물질, 즉 현장에서(신체에 도포된 후) 만노오스 포스페이트로 전환되는 화합물의 형태로 존재할 수 있다. 이는, 예를 들어 만노오스 포스페이트의 당 알코올기를 적당한 산에 결합시켜 에스테르를 생성시킴으로써 달성될 수 있으며, 여기에서 상기 에스테르 결합은 만노오스 포스페이트의 포스페이트 결합보다 쉽게 가수분해될 수 있다. 가수분해 조건, 효소적 조건, 또는 적절한 체내 위치에서 치료하려는 섬유증 질환을 경감시키는 다른 조건하에서 만노오스 포스페이트를 방출시키며, 의 적절한 체내 위치, 특히 피부의 상처를 극복하는 기타 조건하에, 특히 피부의 상처 부위에서 만노오스 포스페이트를 방출시킬 화합물의 다른 형태가 화학자들에게 명백해지며, 본 발명의 경우에 만노오스 포스페이트의 정의에 포함된다.

상처 치유에 있어서, 만노오스 포스페이트를 상처에 신속하게, 즉 절개, 상해 등의 발생 후 가능한 한 빨리, 통상적으로 48 시간내, 바람직하게는 24 시간내, 가장 바람직하게는 12 시간내에 도포시키는 것이 바람직할 것으로 숙고되었다. 상처 발생 후 수일 동안, 예를 들어 3 또는 4일 동안 상처 부위에서 매우 일정한 농도의 만노오스 포스페이트를 유지시키는 것이 바람직한 것으로 믿어진다. 따라서, 만노오스 포스페이트의 지속적 방출 제형이 바람직하다. 문턱 농도의 신속한 방출이 일어나 후에 느린 방출이 일어나게 하는 제형이 일부 경우에는 적당할 수도 있지만, 만노오스 포스페이트의 매우 느린 방출 제형은 매우 부적합한 것으로 여겨진다. 어떠한 경우에도, 느린 방출은 다른 섬유증 질환을 치료하는 데에 유용한 것으로 여겨진다.

본 발명의 만노오스 포스페이트의 바람직한 제형으로는, 상처 치료에 통상적인 방부제 또는 다른 제제를 또한 포함할 수 있는 수성 또는 유성 부형제 또는 담체와 함께 통상적인 방법으로 제형화될 수 있는 크림, 연고 및 겔 ; 임의의 적절한 통상의 희석제, 특히 생리식염수와 함께 제형화할 수 있는 살균 주사용액 ; 만노오스 포스페이트와 히알루론산 또는 다른 중합체 유체 담체 또는 희석제의 살균 주사용액 ; 로션 및 페이스트가 있다. 만노오스 포스페이트를 도포하는 특히 편리한 방법은 밴드, 플라스터, 흡수패드, 또는 예를 들어 콜라겐, 히알루론산, 알긴산 나트륨 또는 폴리염화비닐의 중합체 또는 하이드로겔 드레싱과 같은 함침된 상처 드레싱에 의한 것이다. 만노오스 포스페이트는 예를 들어 함침에 의해 드레싱에 혼입되고, 사용을 위해 준비된 살균 조건하에 저장되는 것이 통상적일 것이다. 내부 치료를 위해, 담체로서의 중합체, 및 만노오스 포스페이트를 포함하는 이식체가 제안되었다. 만노오스-6-포스페이트, 및 적절하다면, 만노오스-1-포스페이트는 용액, 겔 및 다른 습윤 형태에서의 가수분해에 안정하며, 단, 조건은 알칼리성이 아니어야 한다.

본 발명은 주로, 수술을 통해 발생되는지 또는 다른식으로 발생되는 지간에, 심한 찰상, 열상 및 화상을 포함하는 피부 상처에 관하여 관심이 있지만, 섬유증 피부질환, 예를 들어 광-손상(이것은 섬유조직의 증가의 특정 주효인자를 상향조절하는 것으로 믿어진다)과 자극성 손상, 및 본원에 참고 문헌으로 인용된 PCT 출원 공개 번호 WO 91/04748(라 홀라)과 관련하여 지금까지 언급된 나머지 질환에도 적용될 수 있다. 부연하면, 라 홀라의 출원의 특허청구의 범위 제1항은 세포외 매트릭스가 축적된 조직을 TGF-β 활성을 발생시키는 세포외 매트릭스를 억제하는 제제와 접촉시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 사용된 만노오스 포스페이트는 상기 정의에 포함되지 않는 것으로 보인다.

본 발명의 특히 중요한 양태는, 눈의 섬유증 질환, 특히 녹내장, 또는 눈 조직내의 눈물이 망막의 수축 및 주름형성에 의해 섬유증을 유도하게 되는 망막 상피막 형성을 유도하는 질환의 치료에 있다. 본 발명은 만노오스 포스페인트, 바람직하게는 6-포스페이트, 또는 이들의 염 또는 생물학적 전구물질의 살균 눈 점적액을 포함한다.

인대의 치유가 또한 만노오스 포스페이트, 바람직하게는 6-포스페이트 또는 이것의 염 또는 생물학적 전구물질에 의해서 개선될 수 있다.

만노오스 포스페이트의 적용 방식은 상처(내측 및/또는 둘레)에 국소 적용되는 것이 통상적일 것이지만, 적절한 경우에는, 환부 조직에 더 잘 도달할 수 있도록 피내주사 또는 이식이 필요할 수도 있다. 극심한 경우, 근내 또는 정맥내 주사가 바람직할 수 있다. 예비 데이터는 상처 치유를 촉진시키고, 흉터를 감소시키기 위하여 저농도 또는 중간농도의 만노오스-6-포스페이트가 필요함을 시사한다. 바람직하게는, 만노오스 포스페이트는 처리후 첫 번째 3일 이상 동안 하루에 2회 이상 환부에 10-60 mM 농도로 도포된다.

하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것이다. 본원에 언급되는 포스페이트는 이나트륨염으로서 존재하는 실시예 6의 글리세롤-3-포스페이트를 제외하고는, 일나트륨염의 형태로 존재한다.

[실시예 1]

성숙 스프라그 돌리(Sprague Dawley) 랫트의 측복부에 1㎝ 길이의 4개 절개 상처를 만들었다. 각각의 상처를 하부 파르니쿨로우스 카르노시스(parniculous carnosis) 깊이까지 확장시켰다. 각각의 동물에서, 하나의 상처를 대조표준으로서 비치료 상태로 유지시켰다. 나머지 3개의 상처를 살균 식염수 중의 만노오스-6-포스페이트, 글루코오스-6-포스페이트 및 만노오스-1-포스페이트를 각각 주변 피부에 피하 및 피내 주사하여 처리하였다. 각각의 상처를, 상처 발생후 0, 1 및 2일째에 3회 처리하였다. 랫트를 6가지 상이한 농도의 시약, 즉 동물 1마리당 주사 1회당 0.5, 1, 5, 20, 50 및 100m㏖로 처리하였다. 랫트를 모두 상처 치유 7일 후에 치사시키고, 상처를 절개하였다. 상처난 조직을 액체 질소 중에서 스냅 냉동시키고, 저온 절개하고, 다양한 항체로 염색하여 대식세포 및 단핵세포(염증 반응의 지시기), 라미닌(기저막을 염색하고 상처에서의 새로운 혈관 형성을 두드러지게 나타내는 세포외 매트릭스 분자), 피브로넥틴(존재하는 세포외 매트릭스 분자의 양 및 이들의 배향의 지시를 제공하는 초기 세포외 매트릭스 분자) 및 콜라겐(흉터 조직의 주성분)을 검출하였다.

결과는 20 mM의 만노오스-6-포스페이트가 가속화된 치유, 콜라겐 섬유의 우수한 배향 및 정상 피부 구조의 회복을 나타내는 가장 우수한 결과를 제공하며, 50 mM 농도의 동일한 제제에 의해 근접한 결과가 제공됨을 보여주었다. 더 낮은 농도는 아마도 불충분한 투여량으로 인해 효과가 거의 없다. 한편, 100 mM에서는 대조표준보다도 더 불량한 결과가 나타났다.

만노오스-1-포스페이트는 대조표준보다 더 효율적이다. 이것은 상처 치유를 촉진시키지만, 흉터 발생에는 영향을 미치지 못한다. 콜라겐 섬유는 바람직하지 않게 배향되며, 단핵세포 및 대식세포에는 영향을 미치지 못한다.

글루코오스-6-포스페이트는 약간 더 촉진된 상처 치유를 제공하지만, 만노오스 포스페이트 만큼 촉진시키지는 않았다.

[실시예 2]

20mM의 만노오스-6-포스페이트(M-6-P), 만노오스-1-포스페이트(M-1-P) 및 글루코오스(G)를 실시예 1에서 기술한 바와 같이 3일 동안 랫트의 분리된 절개 상처에 주사하였다. 대조 표준 상처에는 주사하지 않았다. 비교를 위해 비-인산화 당을 나타내는 글루코오스를 사용하였다. 그 결과, 상처 내의 콜라겐의 초기 침착에 의해 나타나는 바와 같이, M-6-P 및 M-1-P가 상처 치유를 촉진시킴이 확인되었다. 또한, M-6-P 처리 상처는 단핵세포 및 대식세포의 수를 약간 증가시켰다 (대조표준 상처에서의 201개와 비교하여, 1주된 상처에서의 단핵세포 및 소식세포는 평균 249개임). 4, 6 및 10주 후에 시험한 M-6-P 처리 동물의 상처는 M-1-P 및 G 처리 상처에서보다 피부에서의 콜라겐 섬유의 개선된 조직 및 배향을 나타내었다. G 처리 상처는 대조표준과 비교하여 치유가 지연되었으며, 대조표준에 비하여 흉터 생성을 약간 증가시켰다.

[실시예 3]

상기 기술한 바와 같이, 상처에 3일 동안 20mM의 M-6-P, M-1-P 및 G를 주사하였다. 대조표준으로서, 주사하지 않은 상처를 또한 사용하였다. 쥐를 상처 수집 24시간전, 16시간전 및 8시간전에 각각 복강내로³H-히드록시프롤린(1 μCi/3.74g)으로 표지화시켰다. 3일, 1주, 2주, 3주, 4주, 6주 및 10째에 1㎜ 주변조직으로 현미경하에 상처를 수집하였다. 대조표준(정상 피부) 샘플을 또한 취하였다. 샘플의 중량을 측정하였다.

제1도는 표지화된 히드록시프롤린의 비활성을, 상처 수집 시간에 대해, 절개 상처에 대한 히드록시프롤린의 붕괴/분/㎍으로 플롯팅한 도면이다. 표지는 사망 24시간 이전에 혼입에 이용될 수 있기 때문에, 히드록시프롤린의 비활성은 상기 24시간 동안 콜라겐의 합성 및 침착의 순수 속도를 반영하는 것이다. 상처 발생 3일 후, 상처와 대조 표준에 대한 속도는 동일하다. 대조표준 상처에서의 새로운 콜라겐 침착의 속도(■)는 10주 까지 정상 피부 대조표준의 수준(그리스 파이 문자)으로 회복되기 전에, 14일 정도에 최대로 신속하게 증가하고, 6주 까지 증가 상태로 유지된다. M-6-p(+) 및 M-1-P(더 큰 빗금친 사각형)은 둘 모두 대조표준 상처 수준으로 감소되기 전에, 상처 발생 후 28일 동안 치유 상처에서의 콜라겐 침착을 증가시켰다. 대조적으로, 글루코오스의 첨가(^★)는 3주 내지 4주 사이에 콜라겐이 약간 증가하기 전에, 상처 발생후 첫 2주 동안 침착된 콜라겐의 양을 약간 감소시켰다.

[실시예 4]

인산화가 필수적인지를 결정하기 위하여, 만노오스(인산화시키지 않음) 및 글리세르알데히드-3-포스페이트(G-3-P)를 치유 연구에 사용하엿다. 상기 기술한 바와 같이, 상처에 20mM 만노오스 및 20mM G-3-P를 3일 동안 주사하고, 7일 및 14일 후에 수집하였다. 이들 분자는 둘 모두 글루코스와 유사한 결과를 제공하엿으며, 즉, 상처 치유 반응을 지연시켰으며, 이는 만노오스의 인산화가 치유를 촉진시키는 데에 필요하며, 흉터 발생 방지 활성을 제공함을 시사하는 것이다.

[실시예 5]

본 실시예는 상처에 대한 도포 빈도수를 증가시키는 효과를 보여준다.

실험 랫트를 상기 기술한 바와 같이 상처를 발생시킨 후, 비처리하거나(대조표준), 20mM 만노오스-6-포스페이트(M-6-P), 20mM 만노오스-1-포스페이트 (M-1-P) 또는 20mM 만노오스로 처리하였다. 그러나, 이들 물질을 0일, 1일 및 2일째에 일회 주사하는 대신에, 상처에 0일, 1일 및 2일째에 매 8시간 마다 주사하였다. 상처를 7일 및 14일 후에 수집하고, 조직학적 및 면역화학적으로 처리하였다.

상기한 바와 같이, 만노오스-6-포스페이트(M-6-P)는 상처 내의 초기 콜라켄 침착에 의해 검정한 바, 상처 치유를 촉진시켰으며(M-1-P에서와 같이), 또한 흉터 발생을 현저히 감소시켰다. 상처내의 콜라겐의 조직화는 상당히 개선되었고, M-6-P의 흉터 방지 효과는 0일, 1일 및 2일째에 1회 주사에 의해 처리된 상처에서보다 더 우수하였다. 이러한 데이터는 상처 발생후 첫 3일째에 만노오스-6-포스페이트의 더욱 빈번한 도포가 개선된 흉터 방지 효과를 제공함을 시사하는 것이다. 다른 처리는 임의의 흉터 방지 효과를 제공하지 않았다.

[실시예 6]

본 실시예는 다른 인산화된 당의 효과를 비교하는 것이다. 본 실시예는 상기 모든 실시예와 유사하게 설계되었다. 상처를 비처리하거나(대조표준), 20mM 글리세롤-3-포스페이트, 20mM 갈락토오스-6-포스페이트, 20mM 만노오스-6-포스페이트 또는 20mM 갈락토오스로 처리하였다. 상처를 상처 발생후 7일, 14일, 6주 및 8주째에 수집하엿다. 두 그룹의 동물을 연구하였는데, 한 그룹에는 상처 발생후 0일, 1일 및 2일째에 매 8시간 마다 주사하였고, 나머지 한 그룹에는 상처 발생후 0일, 1일 및 2일째에 한번씩 주사하였다. 모든 조직학적 부분을 상기 기술한 바와 같이, 연결 조직 염색 및 면역화학에 의해 분석하였다.

그 결과, 상청후 0일, 1일 및 2일째에 8시간 간격으로 20 mmol M-6-P를 도포하였을 때, 가장 우수한 결과가 나타남이 확인되었다. 상처 치유는 상처 내의 콜라겐의 초기 침착에 의해 촉진되었고, 처리는 현저한 흉터 방지 활성을 나타내었다. 상처는 피부 내의 콜라겐 원섬유의 더욱 정상적인 조직화를 나타내었다.

갈락토오스, 갈락토오스-6-포스페이트 및 글리세롤-3-포스페이트는 치유 속도 및 최종 흉터 발생 결과에 대해, 효과가 없거나, 대조표준과 유사하거나, 오히려 약간 더 나쁘다.

Claims

세포외 매트릭스의 축적 및 형질전환 성장 인자 β1 및 β2의 상승된 수준과 관련된 섬유증 질환을 완화시키거나 예방하기 위해 포유동물을 치료하기 위해 사용되는, 만노오스-6-포스페이트, 만노오스-1-포스페이트 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 제제.
제1항에 있어서, 섬유증 질환이 피부 상처인 것을 특징으로 하는 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 치료가 상처 치유를 가속시키거나 흉터 발생을 감소시키기 위한 것임을 특징으로 하는 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 크림, 겔 또는 살균 용액의 형태로 존재함을 특징으로 하는 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 만노오스-6-포스페이트, 만노오스-1-포스페이트 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 혼입시킨 상처 드레싱의 형태로 존재함을 특징으로 하는 제제.
제7항에 있어서, 상처 위에 위치시키기 위한 밴드, 부착용 프라스터, 흡수패드 또는 중합체 드레싱의 형태로 존재함을 특징으로 하는 제제.
제4항에 있어서, 크림, 겔 또는 살균 용액의 형태로 존재함을 특징으로 하는 제제.
제4항에 있어서, 만노오스-6-포스페이트, 만노오스-1-포스페이트 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 혼입시킨 상처 드레싱의 형태로 존재함을 특징으로 하는 제제.
제12항에 있어서, 상처 위에 위치시키기 위한 밴드, 부착용 플라스터, 흡수패드 또는 중합체 드레싱의 형태로 존재함을 특징으로 하는 제제.