KR100228842B1 - 1'-아미노스피로[이소퀴놀린-4(1h),3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2h)-테트론과 이의 동족체 및 이의 제조방법 - Google Patents

1'-아미노스피로[이소퀴놀린-4(1h),3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2h)-테트론과 이의 동족체 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 1'-아미노스피로[이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 제조방법, 이 화합물을 사용하는 방법, 및 이의 약제학적 제제에 관한 것이다. 본 발명은 당뇨병과 관련된 합병증을 방지 또는 치료하는데 유리한 약제학적 특성이 있다.

Description

[발명의 명칭]
1'-아미노스피로[이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론과 이의 동족체 및 이의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
[발명의 배경]
본 발명은 1'-아미노스피로[이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론과 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 제조 방법, 이 화합물의 이용방법, 및 이의 약제학적 제제에 관한 것이다. 상기 화합물은 당뇨병과 관련된 합병증의 예방 또는 치료에 유리한 약제학적 특성이 있다.
당뇨병의 치료에 있어서 인슐린 및/또는 경구용 혈당저하제를 사용하여 다수의 당뇨병 환자의 생명을 연장시켜 왔다. 그러나, 상기 제제의 사용으로는 근원적인 대사 질환을 동반하는 신경병, 신장병, 망막증, 백내장 및 혈관질환과 같은 당뇨병 합병증의 진행에 대해 현저한 효과를 나타내지는 못한다. 만성적인 과혈당증이 상기 합병증의 발생에 주요한 역할을 하며, 혈당의 완전한 정상화가 모든 합병증은 아니라해도 이의 대부분을 예방한다는 것에는 거의 의문이 없다. 다수의 이유로 인해, 혈당의 지속적인 정상화가 현재 사용하는 치료요법으로는 달성되지 못하였다.
당뇨병의 장기적인 합병증은 글루코스 흡수를 인슐린에 의존하는 조직중에서 진행된다. 이러한 조직에는 수정체, 망막, 신장 및 말초신경이 포함되며, 당뇨병의 전신성 과혈당증은 글루코스의 농도가 높은 조직으로 빠르게 이동된다. 이러한 모든 조직 중에서, 과량의 글루코스는 소르비톨 이동경로에 의해 신속하게 대사된다. 상기 이동경로를 통한 당뇨병 유도된 글루코스의 강력한 유출이 서서히 세포 기능 장애 및 구조 상해로 발전하는 생화학적 변화를 개시시키는 것으로 보인다. 소르비톨 이동경로에 있어서 주효소인, 알도스 리덕타제(Aldose reductase)는 보조인자 NADPH를 소비하면서 글루코스를 소르비톨로 환원시킨다. 당뇨병의 동물 모델에서, 알도스 리덕타제를 억제시키는 화합물이 과혈당증에 의해 유도되는 생화학적, 기능적 및 형태학적 변화를 방지하는 것으로 밝혀졌다. 제이.에이치.기노시타(J.H.Kinoshita)와 공동 연구자의 초기 연구에서는 당뇨병성 백내장의 병인으로서 알도스 리덕타제를 제시하였다. 보다 최근의 연구에 의하면 알도스 리덕타제가 또한 당뇨병성 신장병, 망막증 및 신경병의 개시에 중요한 역할을 하는 강력한 증거가 제시되었다[문헌 참조 : McCaleb et al., J. Diab. Comp., 2, 16, 1989; Robison et al, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 30., 2285, 1989; Notrvest and Inserra, Diabetes, 36, 500, 1987].
[선행기술]
가장 최근의 선행기술은 말라마스(Malamas)에게 1990년 5월 22일 허여된 미국 특허 제4,927,831호이며, 여기에는 당뇨병의 합병증 및 갈락토즈혈증(galactosemia)을 치료하기 위한 알도스 리덕타제 억제제로서 유용한 하기 일반식의 스피로-이소퀴놀린-피롤리딘 테트론이 기술되어 있다.
상기식에서, R1은 수소 또는 불소이다.
[발명의 요약]
본 발명은 하기 일반식(I)의 1'-아미노스피로[이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론, 및 R4및 R5가 수소, 알킬 또는 아릴인 일반식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
상기식에서, R1및 R2는 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 탄소수 6 내지 10의 아릴 또는 아릴의 탄소수가 6 내지 10이고 저급 알킬의 탄소수가 1 내지 6인 아릴(저급 알킬)옥시이고, R3은 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬, 탄소수 6 내지 10의 아릴, 아릴의 탄소수가 6 내지 10이고 저급 알킬의 탄소수가 1 내지 6인 아릴(저급 알킬) 또는 할로겐 이치환된 아릴(저급 알킬)이며, R4및 R5는 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 6 내지 10의 아릴 또는 아릴의 탄소수가 6 내지 10이고 저급 알킬의 탄소수가 1 내지 6인 아릴(저급 알킬), 탄소수 2 내지 5의 알카노일, 카보알콕시, 알킬설폭시, 아릴설폭시, 알킬 설포닐, 트리플루오로메틸설포닐, 아릴설포닐이거나, R4와 R5가 결합하여 질소원자를 포함하는 5 내지 7개의 환 원자의 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
본 발명 화합물의 더욱 바람직한 그룹은 하기 일반식(II)의 화합물이다 :
상기식에서, R1및 R2는 수소 또는 할로겐이고, R3은 할로겐 이치환된 벤질이며, R4및 R5는 수소, 아실, 카보알콕시 또는 트리플루오로메탄설포닐이다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 하기에 제시된다 :
일반식(I)의 모든 화합물은 피롤리딘 환의 3' 위치에 하나 이상의 비대칭 탄소원자, 즉 스피로 탄소원자를 갖는다. 따라서, 일반식(I)의 화합물은 두가지 이상의 입체이성체 형태로 존재하며, 분리될 수 있다. 본 발명은 라세미 형태 또는 광학 활성 형태의 일반식(I)의 화합물을 포함한다.
1'-아미노스피로(이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론은 후술되는 방법으로 제조할 수 있다.
당뇨병을 앓는 포유동물에서 당뇨병과 관련된 합병증을 예방 또는 완화시키는 방법은 포유동물에게 예방량 또는 완화량의 일반식(I)의 화합물을 투여함으로써 제공된다. 이와 같은 합병증에는 신경병, 신장병, 망막증, 각질병, 당뇨병성 포도막염, 백내장 및 제한된 관절 수동성(授動性)이 포함된다.
일반식(I)의 화합물은, 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하는 경우, 선행 방법에 따라 사용될 수 있는 약제학적 조성물을 형성한다.
본 발명의 1'-아미노스피로[이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론은 예를 들면, 사람, 가축, 또는 토끼와 같은 포유동물에게 단독으로 또는 투여용량 형태, 즉 약리학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 캅셀제 또는 정제 형태로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구투여될 수 있다. 그러나, 본 발명의 활성 성분의 투여 방법은 특정한 투여 방식으로 제한되지는 않는다. 예를 들면, 본 화합물은 멸균되고, 바람직하게는 pH 7.2 내지 7.6으로 완충된 안과용 액제의 점적제 형태로서 눈에 직접 국소 투여될 수 있다. 또한, 이들은 전분, 유당, 특정 형태의 점토 등과 같은 부형제를 함유하는 고체 형태로 투여할 수 있다. 이들은 또한 액제 형태로 경구투여하거나 비경구적으로 주입시킬 수 있다. 비경구 투여를 위해, 이들은 약제학적으로 허용되는 완충액을 함유하는, 바람직하게는 pH 7.2 내지 7.6의 멸균 액제 형태로 사용할 수 있다.
1'-아미노스피로(이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론의 투여량은 투여형태 및 선택된 특정 화합물에 따라 다르다. 또한, 투여량은 특정한 치료 대상에 따라 다르다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량 보다도 실질적으로는 훨씬 더 소량으로 개시한다. 이후, 치료 효과가 성취될 때까지 투여량을 조금씩 증가시킨다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 해롭거나 유해한 부작용을 전혀 유발시키지 않으면서 일반적으로 유효한 결과를 달성케하는 농도로 투여하는 것이 가장 바람직하다. 국소 투여시에는, 0.05 내지 1.0의 용액을 눈에 몇 방울씩 투여할 수 있다. 투여 횟수는 치료 대상에 따라 2 내지 3일에 1방울 내지 하루에 1방울을 적가할 수 있다. 이와 같이 투여량은 일정하지는 않지만, 경구 또는 비경구 투여시 바람직한 투여량은 약 1.0 내지 약 10.0/체중/일의 범위이다. 그러나, 약 1.0 내지 약 10.0/체중/일 범위의 투여량이 가장 바람직하다.
캡슐제, 정제, 환제 등과 같은 단위 용량 형태는 약제학적 담체와 함께 본 발명의 활성 성분을 약 5.0 내지 약 25.0함유할 수 있다. 따라서, 경구투여시, 캡슐제는 약제학적 희석제의 존재 또는 부재하에서 본 발명의 활성 성분을 약 5.0 내지 약 25.0함유할 수 있다. 비등성 또는 불비등성 정제는 통상적인 약제학적 담체와 함께 본 발명의 활성 성분을 약 5.0 내지 25.0함유할 수 있다. 따라서, 제피될 수 있는 비등성 또는 불비등성 정제는 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 불활성 희석제 또는 담체, 예를 들면 탄산 마그네슘 또는 락토오스를 통상적인 붕해제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트와 함께 사용할 수 있다.
1'-아미노스피로[이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론을 또한 인슐린 또는 경구용 혈당저하제와 함께 사용할 경우, 당뇨병 치료시 유리한 효과를 거둘 수 있다. 이의 예로서, 시판되는 인슐린 제제 또는 경구용 혈당저하제로는 아세토헥스아미드, 클로르프로프아미드, 톨라즈아미드, 톨부트아미드 및 펜포르민이 적합하다. 상기 화합물들은 인슐린 또는 경구용 혈당저하제와 함께 연속적으로 또는 동시에 투여할 수 있다. 인슐린 제제 또는 경구용 혈당저하제의 적합한 투여방법, 조성 및 용량은 의학 문헌(참조 : Physician's Desk Reference, 42ed., Medical Economics Co., Oradell, N.J., U.S.A., 1988)에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물의 알도스 리덕타제 억제 특성, 및 당뇨병 합병증의 예방, 감소 및 완화에 있어서 화합물의 사용 효과는 갈락토스 혈증성 랫트를 사용한 시험에서 입증되었다[참조 : Dvornik et al., Science, 182, 1146(1973)]. 당해 실험은 이들 실험에 관한 일반적인 사항을 기술한 후에 하기에서 예시된다.
(a) 50 내지 70g의, 스프래규-도울리 종의 수컷 랫트 6마리를 1그룹으로하여 4그룹 이상을 사용한다. 대조 그룹인 제1그룹에게는 실험실 먹이[로덴트 레버러토리 먹이(rodent Laboratory Chow), 퓨리나(Purina)] 및 20(w/w) 농도의 글루코스의 혼합물을 공급한다. 치료되지 않은 갈락토스혈증 그룹에게는 갈락토스를 글루코스로 대체시킨 유사한 규정식(diet)을 공급한다. 제3그룹에게는 주어진 양의 시험 화합물과 갈락토스 함유 규정식을 혼합하여 제조한 규정식을 공급한다. 치료된 그룹의 규정식 중의 갈락토스 농도는 치료되지 않은 갈락토스혈증 그룹의 규정식 중의 농도와 동일하다.
(b) 4일 후, 동물을 안락사시킨다. 수정체 및 좌골 신경을 모두 떼내어, 중량을 잰 후, 폴리올 측정을 위해 냉동 저장한다.
(c) 폴리올 측정은 엠. 크라믈(M. Kraml) 및 엘. 코신스(L. Cosyns)의 방법[문헌 참조 : Clin. Biochem., 2, 373(1969)]을 변형시켜 수행한다. 2가지의 부수적인 시액만을 변화시켰다 : (a) 세정 혼합물은 5(w/v) 트리클로로아세트산 수용액이고, (b) 원 용액(Stock solution)은 둘시톨 25을 트리클로로아세트산 수용액 100mL에 용해시켜 제조한다[참조 : 각각의 실험에서 글루코스 규정식을 먹인 랫트의 조직에서 발견된 평균값을 갈락토스-섭식 랫트의 상응하는 조직에서 발견되는 개개의 값으로부터 감함으로써 축적된 폴리올의 양을 수득한다]. 일반식(I)의 화합물의 알도스 리덕타제 억제효과는 또한 문헌[참조 : S. Hayman 및 J.H.Kinoshita, J. Biol. Chem., 240, 877(1965)]에 기술된 방법과 유사한 시험관내 실험 과정을 사용하여 시험한다. 본 발명의 방법은 소의 수정체로부터 효소를 제조할 때에 최종 크로마토그래피 단계를 생략한다는 점에서 하이만 및 기노시타의 방법과 다르다.
하기 표에 수록된 결과는 본 발명의 1'-아미노스피로[이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론이 생체내 활성이며 갈락토스를 먹인 랫트의 수정체, 좌골신경 및 횡경막에서 둘시톨의 축적이 감소됨을 보여준다. L, N 및 D의 수치는 치료되지 않은 랫트와 비교하여, 치료된 랫트의 수정체, 좌골 신경 및 횡경막 조직 각각에서 둘시톨 축적의 감소율()을 나타낸다.
[표]
본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공한다. 특히, 일반식(I)의 화합물은 하기 방법(a) 및 (b)중의 한가지 방법으로 제조할 수 있다 :
(a) 일반식(XIII)의 화합물 또는 이의 활성화된 형태를 아실화시켜 상응하는 일반식(I)의 화합물을 수득하고, 경우에 따라, 가능한 염으로서 분리시키거나, (b) R4및 R5중의 하나가 수소이고, 다른 하나가 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아릴(저급 알킬)인 일반식(I)의 화합물을, 일반식 R8CO-, R8OCO- 또는 R9S(O)n-의 그룹[여기서, R8은 알킬이고 R9는 알킬 또는 아릴이거나, n이 1인 경우 R9는 또한 트리플루오로메틸이다]을 함유하는 아실화제(설포닐화제 및 설피닐화제를 포함함)로 아실화시켜 R4가 수소, 알킬, 아릴 또는 아릴(저급 알콕시)이고 R5가 알카노일, 카보알콕시, 알킬설폭시, 아릴설폭시, 알킬 설포닐, 아릴설포닐 또는 트리플루오로메틸설포닐이거나 R4및 R5가 둘다 알콕시카보닐, 알카노일, 알킬설폭시, 아릴설폭시, 알킬설포닐, 아릴 설포닐 또는 트리플루오로메틸설포닐인 상응하는 일반식(I)의 화합물을 수득한다.
상기식에서, R1내지 R5는 위에서 정의된 바와 동일하고, CO2R6은 에스테르 작용기, 즉 메틸 에스테르와 같은 알킬 에스테르이다.
방법(a)에 있어서, 아실화는 일반식(XIV)의 카복실산 및 카보디이미드(예 : 디사이클로헥실카보디이미드)와 같은 커플링제를 사용하여 수행할 수 있다. 또한, 카복실산 그룹은 활성화된 형태, 즉 산 할라이드(예 : 클로라이드 또는 브로마이드), 또는 무수물(예 : 혼합 무수물)일 수 있다. 일반식(III)의 화합물의 제조방법은 영국 특허 공보 제2224734호 및 유럽 특허 공보 제365324호에 기술되어 있다.
방법(b)에 있어서, 아실화제의 예에는 산 할라이드 및 무수물, 즉 일반식 R8COhal, (R8CO)2O, R9S(O)nhal, (R9SO2)2O의 화합물[여기서, R8, R9및 n은 앞에서 정의한 바와 동일하고, hal은 할로겐이다] 및 할로포르메이트[예 : ClCOOR8(여기서, R8은 앞에서 정의한 바와 같다)]가 있다.
다중 아실화는 보다 격렬한 아실화 조건하에 화학양론량 이상의 아실화제를 사용하여 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물에 대한 바람직한 제조 경로는 하기 공정으로 나타낸다.
공정 : 본 발명의 1'-아미노스피로[이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론은 하기 반응식에 의해 제조된다 :
상기 반응식에서, R1은 할로겐 또는 수소이고, R3은 이치환 아르알킬이다.
단계 a) : R1이 앞에서 정의된 바와 같은 일반식(III)의 2-브로모벤조산 또는 2-클로로벤조산을 촉매량의 CuBr의 존재하에서 디메틸 말로네이트 및 NaH와 반응시켜, R1이 앞에서 정의한 바와 같은 일반식(IV)의 프로판디오산 디메틸 에스테르를 수득한다.
본 발명에 필요한 일반식(III)의 2-브로모벤조산 또는 2-클로로벤조산은 시판되는 화합물이거나 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
단계 b) : 일반식(IV)의 프로판디오산 디메틸 에스테르를 환류 조건하에서 티오닐 클로라이드와 반응시켜 상응하는 산 클로라이드를 제조한 다음, 반응에 유해한 영향을 미치지 않는 통상적인 용매(예 : 테트라하이드로푸란)중에서 Et3N으로 처리하여, R1이 앞에서 정의한 바와 같은 일반식(V)의 화합물을 수득할 수 있다.
단계 c) : R1이 앞에서 정의한 바와 같은 일반식(V)의 화합물을 반응에 유해한 영향을 미치지 않는 통상적인 용매(예 : DMF)에서 Et3N 존재하에 R3-NH2[여기서, R3은 앞에서 정의한 바와 같다]와 반응시켜, R1및 R3이 앞에서 정의한 바와 동일한 일반식(VI)의 화합물을 수득한다.
단계 d) : R1및 R3이 앞에서 정의한 바와 같은 일반식(VI)의 화합물을 반응에 유해한 영향을 미치지 않는 통상적인 용매(예 : N,N-디메틸포름아미드)중에서 탄산칼륨과 같은 무기 염기와 반응시킨 다음, 3급-부틸 브로모아세테이트를 첨가하여, R1및 R3이 앞에서 정의한 바와 같은 일반식(VII)의 화합물을 수득한다.
단계 e) : R1및 R3이 앞에서 정의한 바와 같은 일반식(VII)의 화합물을 반응에 유해한 영향을 미치지 않는 통상적인 용매(예 : 메틸렌 클로라이드)중에서 트리플루오로아세트산과 같은 유기산과 반응시켜, R1및 R3이 앞에서 정의한 바와 같은 일반식(VIII)의 화합물을 수득한다.
단계 f) : R1및 R3이 앞에서 정의한 바와 같은 일반식(VIII)의 화합물을 반응에 유해한 영향을 미치지 않는 통상적인 용매(예 : N,N-디메틸포름아미드)중에서 1-(3-디메틸아미노프로필)3-에틸카보디이미드(DCC')/1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT)과 같은 커플링제와 반응시킨 다음, 하이드라진 및 Et3N을 첨가하여, R1및 R3이 앞에서 정의한 바와 같은 일반식(IX)의 화합물을 수득한다.
단계 g) : R1및 R3이 앞에서 정의한 바와 같은 일반식(IX)의 화합물을 반응에 유해한 영향을 미치지 않는 통상적인 용매(예 : 테트라하이드로푸란)중에서 Et3N 존재하에 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜, R1및 R3이 앞에서 정의한 바와 같은 일반식(X)의 화합물을 수득한다.
단계 h) : R1및 R3이 앞에서 정의한 바와 같은 일반식(IX)의 화합물을 70에서 아세트산 무수물과 반응시켜, R1및 R3이 앞에서 정의한 바와 같은 일반식(XI)의 화합물을 수득한다.
단계 i) : R1및 R3이 앞에서 정의한 바와 같은 일반식(IX)의 화합물을 반응에 유해한 영향을 미치지 않는 통상적인 용매(예 : 메틸렌 클로라이드)중에서 Et3N 존재하에 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 반응시켜, R1및 R3이 앞에서 정의한 바와 같은 일반식(XII)의 화합물을 수득하다.
하기 실시예에서 본 발명을 추가로 설명한다 :
[실시예 1]
2-브로모벤조산(30.0g, 149.32mmol), 브롬화 제1구리(2.14g, 14.93mmol) 및 디메틸 말로네이트(300mL)의 신속하게 교반시킨 냉각 현탁액(0)에, 무수 N2스트림을 혼합물에 통과시키면서 30분에 걸쳐서 NaH(광유 중의 80, 10.75g, 358.37mmol)를 가한다. NaH 첨가가 완료된 후, 혼합물을 실온에서 10분 동안 및 70(외부 오일 욕 온도)에서 30분 동안 교반한다. 이 시점에서, 현탁액은 고형물로 되며, 이를 H2O(1000mL)에 용해시킨다. 수성층을 디에틸 에테르(3×500mL)로 추출하고 HCl(2N)로 산성화시킨다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하여 MgSO4로 건조시킨다. 증발시켜 수득한 회백색 고체를 Et2O/헥산(-20로 냉각시킨 후)으로 재결정하여 백색 고체(34.2g, 90.9, 융점 119 내지 120)를 수득한다.
하기 화합물을 실시예 1의 단계 a)와 실질적으로 동일한 방법으로 제조한다 :
(2-카복시페닐)프로판디오산 디메틸 에스테르(10.0g, 39.68mmol) 및 SOCl2(100g)의 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 진공하에 휘발성분을 제거시키고 조 생성물(산 클로라이드)을 THF(200mL)에 용해시킨다. 트리에틸아민(27.64mL, 198.4mmol)을 가하여 생성된 혼합물을 30분 동안 교반시킨다. 황색 현탁액을 HCl(1N, 1000mL)에 붓고, EtOAc로 추출하여 오렌지색 추출물을 MgSO4로 건조시킨다. 증발시키고 아세톤/에테르/헥산(-20로 냉각시킨 후)으로 결정화시켜 백색 고체(87.6g, 94.4, 융점 129 내지 130)를 수득한다.
하기 화합물은 실시예 1의 단계(b)와 실질적으로 동일한 방법으로서 제조한다 :
DMF(100mL) 중의 3-메톡시-1-옥소-1H-2-벤조피란-4-카복실산 메틸 에스테르(5.0g, 21.37mmol)의 용액에 4-브로모-2-플루오로벤질아민(4.36g, 21.37mmol) 및 Et3N(5.96mL, 42.74mmol)을 가한다. 상기 혼합물을 80에서 30분 동안 교반하여 H2O(1500mL)에 붓고, HCl(2N)로 산성화하여 EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시킨다. 증발시키고 아세톤/헥산(-20로 냉각시킨 후)으로 결정화시켜 백색 고체(7.6g, 87.7, 융점 149 내지 150)를 수득한다.
하기 화합물을 실시예 1의 단계(c)와 실질적으로 동일한 방법으로서 제조한다 :
DMF(100mL) 중의 2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린카복실산 메틸 에스테르(4.79g, 11.58mmol), K2CO3(3.19g, 23.16mmol)의 현탁액에 3급-부틸 브로모아세테이트(2.81mL, 17.37mmol)를 가한다. 75에서 1시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 H2O에 붓고, EtOAc로 추출하여 MgSO4로 건조시킨다. 증발시키고 섬광 크로마토그래피(헥산/EtOAc : 4/1)하여 투명한 오일(5.69g, 94.5)을 수득한다.
하기 화합물은 실시예 1의 단계(d)와 실질적으로 동일한 방법으로 수득한다 :
2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-4-(메톡시카르보닐)-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린아세트산 1,1-디메틸에틸 에스테르(5.19g, 9.81mmol), CH2Cl2(100mL) 및 CF3CO2H(20mL)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시킨다. 진공하에서 휘발성분을 제거하여 생성된 잔류물을 산으로 세척한 실리카 겔(MeOH 중의 5H3PO4)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체(4.12g, 90.5, 융점 139 내지 140)를 수득한다.
하기 화합물은 실시예 1의 단계(e)와 실질적으로 동일한 방법으로서 수득한다 :
DMF(60mL) 중의 2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-4-(메톡시카보닐)-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린 아세트산(2.5g, 5.39mmol)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(DCC', 1.34g, 7.0mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT, 1.09g, 8.08mmol)를 가한다. 2시간 동안 교반한 후, 무수 하이드라진(0.22mL, 7.0mmol)을 적가하고, 이어서 Et3N(1.5mL, 10.77mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반하여 H2O에 붓고, HCl(2N)로 중화시켜 EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시킨다. 증발시키고 섬광 크로마토그래피(헥산/EtOAc 1 : 1)로 정제한 다음 에테르/헥산(-20로 냉각시킨 후)으로 결정화하여, 백색 고체(1.68g, 70.0, 융점 95 내지 97)를 수득한다.
하기 화합물은 실시예 1의 단계(f)와 실질적으로 동일한 방법으로서 제조한다 :
[실시예 2]
THF(50mL)중의 1'-아미노-2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]스피로-[이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론(2.0g, 4.48mmol)의 냉각 용액(0)에 Et3N(3.12mL, 22.4mmol)을 가한 다음, 메틸 클로로포르메이트(1.04mL, 13.44mmol)를 적가한다. 30분 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 H2O에 붓고, HCl(2N)로 산성화시켜 EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시킨다. 증발시키고 실리카 겔(헥산/EtOAc 2 : 1)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(2.1g, 83.3, 융점 214 내지 216)를 수득한다.
[실시예 3]
1'-아미노-2[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]스피로[이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론(2.0g, 4.48mmol) 및 아세트산 무수물(20mL)의 혼합물을 70에서 30분 동안 교반시킨다. 진공하에서 휘발성분을 제거하여 생성된 잔류물을 실리카 겔(헥산/EtOAc 1 : 1)상에서 섬광 크로마토그래피하여 백색 고체(1.91g, 87.3, 융점 219 내지 221)를 수득한다.
[실시예 4]
무수 CH2Cl2중의 1'-아미노-2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]스피로-[이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론(2.0g, 4.48mmol)의 냉각 용액(0)에 Et3N(3.12mL, 22.4mmol)을 가한 다음, (CF3SO2)2O(2.26, 13.44mmol)를 적가한다. 30분 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 H2O에 붓고, HCl(2N)로 산성화시켜 EtOAc로 추출한다. 증발시키고 산으로 세척한 실리카겔(헥산/EtOAc 1 : 1)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체(1.1g, 42.5, 융점 98 내지 100)를 수득한다.

Claims (7)

  1. 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서, R1및 R2는 수소 또는 할로겐이고, R3은 할로겐 이치환된 벤질이며, R4및 R5는 수소, 아실, 카보알콕시 또는 트리플루오로메틸설포닐이다.
  2. 제1항에 있어서, 1'-아미노-2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]스피로[이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리딘]-1,2'3,5,'(2H)-테트론인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 1'-아미노-2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)-메틸]-6-플루오로스피로[이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리딘]-1,2'3,5,'(2H)-테트론인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, N-[2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-2,3-디하이드로-1,2',3,5'-테트라옥소스피로[이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리딘]-1'-일]이미노디카본산 디메틸 에스테르인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, N-[2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-2,3-디하이드로-1,2',3,5'-테트라옥소스피로[이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리딘]-1'-일]아세트아미드인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, N-[2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-2,3-디하이드로-1,2',3,5'-테트라옥소스피로[이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리딘]-1'-일]-1,1,1-트리플루오로메탄설폰아미드인 화합물.
  7. a) 일반식(XIII)의 화합물 또는 이의 활성화된 형태를 일반식(XIV)의 화합물 및 커플링제로서의 카보디아미드를 사용하여 아실화시켜 일반식(I)의 화합물을 수득하고, 또는 이를 가능한 염으로 추가로 분리시키거나, b) R4및 R5둘다가 수소인 일반식(I)의 화합물을 아실, 카보알콕시 또는 트리플루오로메틸설포닐 그룹을 함유하는 아실화제로 아실화시켜 R4및 R5가 독립적으로 아실, 카보알콕시 또는 트리플루오로메틸설포닐인 일반식(I)의 화합물을 수득함을 특징으로 하여, 제1항에 따르는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, R1내지 R5는 제1항에서 정의한 바와 같고, CO2R6는 에스테르 작용기이다.
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