KR100218867B1 - 약학 조성물과 그 투약기구 - Google Patents

Abstract

비충치 유발성 당으로 만드는 구강정 또는 설하정을 환자의 입안의 위치에 지지시키기 위한 정제보유기구가 개시되는데, 정제보유기구로부터 정제의 활성성분이 환자 타액의 작용에 의해 방출된다.

Description

약학 조성물과 그 투약기구{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND A DEVICE FOR ADMINISTERING THE SAME}

10여년 이상에 걸쳐, 중환자실의 환자, 특히 인공적인 통기장치가 필요한 환자들은 세균에 감염되기 매우 쉬운 것으로 인식되어 왔다. 많은 경우, 훌륭한 간호에도 불구하고, 환자들은 본래의 외상에 의한 부상보다 세균에 의한 감염으로 죽는다. 그람 음성세균(gram-negative bacteria)은 이러한 잠재적 병원성(pathogenic) 감염의 대부분과 관련이 있다. 일단 환자가 병원에 입원하면 그의 내재성(endogenous)의 호기성 생리적 기생균은 인두구강부, 위, 장(intestines)으로 급속히 이전될 수 있는 녹농균, 아시네토박터(Acinetobacter), 클렙시엘라(Klebsiella) 와 같은 병원에서 발생된(nosocomical) 그람 음성세균으로대치된다. 일단 소화관이 이와 같이 감염되면, 주요기관에 대하여 뒤이은 세균이전과 감염이 일어날 수 있다.

중증 환자들의 80% 이상은 병원에 입원한지 10일 이내에 병원에서 발생된 그람 음성세균에 의해 감염되며 (Northey et al.(1974), surgery, Gynaecology, and Obstetrics139, 321-5; Sheild, Hammill and Neale (1979), Intensive Care Medicine5, 171-81 및 Thorpe, Richards and Telfer (1979) Anaesthesia34, 643-50), 이러한 세균들은 이후에 일어나는 감염의 대부분에 대한 원인이 된다(Rose Babcok(1975) American Journal of Epidemiology101, 495-501 및 Weinstein and Kabins (1981) American Journal of Medicine70, 449-54). 소화관을 선택적으로 소독(decontamination)시키기 위한 비흡수성 (non-absorbable) 항생물질의 예방투약으로 이러한 감염의 발생율을 축소시키는데 상당한 성공을 거두어왔다. 이 항생물질들은 주로 내재성인 혐기성 생리적 기생균에 실질적인 영향을 주지 않고, 잠재적 병원성의 호기성 그람 음성 미생물을 소화관으로부터 제거하도록 선택된다. 이 연구는 1982년 이래 씨.피.스타우텐비크(C.P.Stoutenbeek), 에이취.케이.에프.반 사에네(H.K.F. Van Saene) 및 그 동료들에 의해 수행되었고, Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1984)14, Supplement B 203-211; Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1987)19, 513-520; Intensive Care Medicine (1986)12, 419-423.에 보고되었다. 비흡수성 항생물질들은 폴리믹신 (polymyxin) E (15%), 토브라마이신(12%)과 암포테리신(73%)의 즉석조제 현탁액의 형태로 경비위관(nasogastric tube)을 통해 투약되었고, 2% 폴리믹신 E, 2% 토브라마이신과 2%암포테링신 B를 함유하는 상업적으로 시판되는 페이스트 (상표명 ORABASE, 스퀴브 회사제)의 형태로 구강점막(buccal mucosa)에 붙여졌다. 두 조제들은 매 4시간마다 환자들에게 투약되었고, 투약후, 한시간동안 위 내용흡인법 (gastric suction)이 실시되었다. 호흡기관의 감염을 막기 위해서는, 전신 항생물질예방법 (systemic arntibiotics prophylaxis)도 많은 외상환자들에게 실시될 수 있을 것이다.

소화관의 예방적이고 선택적이고 소독이 매우 성공적인 것으로 판명되었음에도 불구하고, 이 방법은 어렵고 실시에 시간이 소모된다.

이러한 어려움들 때문에 이 방법은 더욱 광범위하게 사용되지 못하고 있다.

본 발명은 개량된 약학 조성물에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 약학적으로 활성인 성분의 장기간에 걸친 조절되고 지속적인 방출이 가능하도록 만들어진 정제형태의 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 구강정(buccal tablets) 또는 설하정(sub-lingual lozenges) (이하, tablet과 lozenge를 정제라고 통칭함) 형태의 약학 조성물 및 지속적인 방출의 유지 또는 구강정을 환자의 입 속의 적소에 유지시키기 위한 기구와도 관련되어 있다.

도 1은 본 발명의 정제보유기구의 제1예의 정면도,

도 2는 도 1의 기구의 후면도,

도 3은 도 1의 A-A'선 단면도,

도 4는 본 발명에 따른 제2예의 기구의 정면도,

도 5는 도 1의 기구가 부착된 환자의 입을 나타내는 도면,

도 6은 도 5와 동일하고, 정제보유기구가 눈에 완전히 보이도록 입술의 윗부분이 들어 올려져 있는 상태를 나타내는 도면이다.

도 1 내지 도 3에 도시된 정제보유기구는 폴리메틸메타크릴레이트와 같은 아크릴 플라스틱 합성수지, 또는 폴리스티렌, 폴리카보네이트와 같은 플라스틱 합성수지 물질로 만들어진다. 이 정제보유기구는 일체로 만들어지는데, 틀에 부어넣어 만들어지는 것이 바람직하며, 제1, 제2 클립부(first and second channel clip portions)(2,3)를 연결하고, 그 일부분을 형성하는 가늘고 긴 다리부재(1)를 포함한다.

직각의 교차 단면을 가진 다리부재(1)는 그것의 길이 전체에 걸쳐 대체적으로 같은 두께를 갖고, 제1, 제2 평행 외향면(5, 6)을 이룬다.

다리부재(1)의 제1단부(7)는 다른쪽 단부보다 더 큰 너비를 갖는다. 이 다리부재(1)의 제1단부(7)는 제2클립부(3)의 제1구형턱부(4)를 형성한다.

제1클립부(2)는 또한 제1구형턱부(4)와 분리되어 떨어져 있고, 그것과 평행인 제2구형턱부(8)를 포함한다.

제1단부(7)가 그 나머지 부분에서 벗어나 넓혀지는 곳에서, 다리부재(1)의 제1평행 외향면(5)과 접하도록 제2구형턱부(8)의 제1마진(10)으로부터 연장된 연결부(9)는 제1클립부(2)를 완성한다. 양측구형턱부(4, 8)는 대체적으로 같은 면적의 마주보는 표면을 가지며, 대체적으로 직사각형 모양이다. 제2클립부(3)는 다리부재(1)의 제2단부(21)에 의해 한정되어지는 제1구형턱부(11), 제1턱부(11)와 분리되어 떨어져 있고 대체적으로 그것과 평행한 제2구형턱부(12), 그리고 연결부(13)로 구성된다. 이 연결부(13)는 다리부재(1)에 대한 연장부의 형태인데, 이는 제2클립부(3)의 제2구형턱부(12)로 뻗어나기 위해서 거의 180°로 구부러졌다.

제2클립부(3)의 제2턱부(12)는 다리부재(1)의 제2외향면(6)쪽을 향해있다; 반면 제1클립부(2)의 제2턱부(8)는 다리부재(1)의 제1외향면(5)쪽을 향해있다.

제2클립부(3)의 제2턱부(12)는 제2클립부(3)의 제1턱부(11), 다리부재(1)의 나머지 부분, 그리고 제1클립부(2)의 양턱부(4, 8)보다 더 넓은 너비를 갖는다.

제1클립부(2)의 제1, 제2턱부(4, 8)는 모두 그 원형 단면 구멍(14)의 배열의 경계를 정해준다. 이 제1턱부(4)에 의해 경계지워지는 원형단면구멍(14)은 제2턱부(8)에 의해 경계지워지는 대응 원형단면구멍(14)과 일치한다.

제1융기부(15)는 연결부(13)에서 멀리 떨어진, 제2클립부(3)의 제2턱부(12)의 가장자리 부분을 따라서 만들어지며, 다리부재(1)의 제2외향면(6)쪽을 향해 있다. 유사한 제2융기부(16)는 제1융기부(15)쪽을 향해 있고, 다리부재(1)의 제2외향면(6)의 연장부에 자리잡고 있다.

도 1 내지 도 3에 도시된, 정제보유기구의 주요부분을 식별하기 위해 위에서 사용되었던 것과 같은 참조부호가 도 4에 도시된 정제보유기구의 동일부품을 나타내기 위해 사용된다. 두 정제보유기구의 차이점은 도 4에 도시된 정제보유기구의 제1클립부(2)의 두 턱부(4, 8)가 그 나머지부분과 도 1 내지 도 3에 도시된 전체 정제보유기구보다 상당히 넓은 너비를 갖는다는 것이다.

도 1 내지 도 3에 도시된 정제보유기구의 제1클립부(2)의 두 턱부(4, 8)는 도 1 내지 도 3에 도시된 방식으로 정제(20)를 수용하기 위한 칫수를 가지고 떨어져 있다. 두 턱부(4, 8) 사이의 간격은 정제(20)가 그 사이에 탄력성있게 고정되도록 선택된다.

또한, 도 4에 도시된 정제보유기구의 제1클립부(2)의 두 턱부(4, 8)도 도 4에 도시된 바와 같이 나란히 두 개의 정제(20)를 수용하기 위한 칫수를 가지고 떨어져 있다.

도 1 내지 도 3에 도시된 정제보유기구를 사용하기 위해서, 정제(20)는 그것이 도 1 내지 도 3에 도시된대로 자리잡고, 두 턱부(4, 8)사이에 단단하게 고정될 때까지 제1클립부(2)의 두 턱부(4, 8)사이에 밀어 넣어진다. 장전된 정제보유기구는 그 다음에 환자의 입(23)안에 삽입되고, 제2클립부(3)가 치아(24)(도 5와 도 6 참조)에 부착된다. 이 치아는 그 정제보유기구가 우연하게 빠질 수 없도록, 제2클립부(3)의 제1, 제2턱부(11, 12)사이에 탄력성있게 고정된다. 정제보유기구는 윗입술이 정상적으로 덮여져 있을 때, 정제(20)를 제1클립부에 의해 구강점막(25)에 바로 인접하게, 그리고 구강점막(25)과 환자의 윗 입술(26)사이에 유지시키면서, 제1클립부(2)에 의해 도 6에 도시된 방향대로 설치된다.

구강내의 타액과 같은 체액들은 원형단면구멍(14)을 거쳐 그리고 제1클립부(2)의 두 턱부(4, 8)사이의 틈을 지나 정제(20)에 접근할 수 있다. 제1턱부(4)의 원형단면구멍(14)은 정제로부터 용해된 물질이 구강점막(25)과 직접적으로 접촉하도록 해준다.

위에 설명된 정제보유기구는 정제의 활성 성분이 그로부터 녹아나오는 동안 입안에 지지되도록 요구되는 어떤 형태의 정제와도 결합하여 사용될 수 있다. 그리하여 이 정제보유기구는 구강점막을 통해 흡수되는 활성성분을 함유한 종래의 구강정제, 지속적인 방출을 하는 종래의 구강정제, 본 발명의 첫 번째 측면에 따른 것들과 같은 비흡수성 활성 성분을 함유하는 지속적인 방출정제, 그리고 소화관을 통해 흡수되는 활성성분을 함유한 다른 지속적인 방출 정제들을 지지하는데 사용될 수 있다.

가장 바람직하게, 정제보유기구는, 본 발명의 첫 번째 또는 두 번째 측면에 의한, 특히 위의 제제들과 실시예에 따라 만들어진 정제와 함께 사용된다. 이와 관련하여, 실시예 1에서 6의 하나에 따라 만들어진 정제는 도 1 내지 도 3에 도시된대로 정제보유기구내에 놓여지고, 그 다음에 정제보유기구는 도 5와 도 6에 도시된 대로 환자입안에 설치된다.

정제보유기구와 정제는 그 정제가 완전히 용해될 때까지 제자리에 머물러 있어야 하고, 만약 필요하다면, 제거되어, 새로운 정제로 채워지고, 환자입안에 다시 설치되어야 한다. 특정의 정제가 약학적으로 활성인 성분들을 용해하고 방출하는데 소요되는 시간은 사용된 메토셀(또는, 그 유사품)의 상대적인 양과 그 형태에 달려있으며, 적절한 시험을 행함으로써 결정할 수 있다.

가장 바람직하게, 도 1 내지 도 3에 도시된 바와 같이 정제보유기구는 실시예1에서 3의 하나에 따라 만들어진 정제로 장전된다. 이러한 장전된 정제보유기구는 그 다음에 환자의 입과 소화관을 선택적으로 소독하기 위해 앞서 말한대로 환자입안에 설치된다.

본 발명의 첫 번째 측면에 의해, 입 또는 혀 밑으로부터 구강과 위장관(gastro-intestinal tract)으로 조절되고 지속적인 방출을 하도록 만들어지고 정제기질(tablet matrix)과 결합된 비흡수성 약학적 활성제를 포함하는 약학 정제가 제공된다. 비흡수성이란 용어는, 약학적으로 활성인 약품을 설명하는데 사용될 때, 정상적이고 외상을 입지 않은 인간의 소화관으로부터는 혈액 또는 체액(bodily fluids)으로 많은 양이 흡수되지 않는 그러한 제제를 말한다.

바람직하게는, 정제기질은 구강내에 있는 체액에 노출되면 녹도록 만들어진다.

본 발명에 따른 약학 정제의 하나의 장점은 환자 구강내의 입안 또는 혀밑의 장소에 놓여졌을 때, 정제가 입에서 대장까지의 전체 소화관에 약학적으로 활성인 약제의 조절되고 지속적인 투여량(dose)을 공급하는 것이다. 약학적으로 활성인약제는 비흡수성이므로, 이 약품이 가지고 있을 수 있는 전신 부작용을 피할 수 있고, 이 약품에 대한 내성을 만들 가능성이 감소된다. 정제기질이 녹는 것으로 선택되면, 활성약품이 방출된 후, 환자 구강내에는 찌꺼기 또는 빈 껍데기가 전혀 남지 않는다.

구강정, 설하정 및 종래의 약학 정제는 모두 약학적으로 활성인 성분을 함유하도록 만들어진다. 구강정과 종래의 약학 정제는 구강정이 사용되는 방식에서 차이점이 발생한다.

사용상, 구강정은 입술과 잇몸 사이에 놓여져서 녹거나, 그렇지 않으면 그것의 약학적으로 활성인 성분을 방출한다. 지금까지 알려진 모든 구강정에 있어서, 이 활성성분은 그 다음에 구강조직(buccal tissues)를 통해 흡수된다. 설하정도 유사하지만, 이것은 혀 아래에 놓여져 용해되거나, 그렇지 않으면 그것의 약학적으로 활성인 성분이 방출되는데, 이 성분은 일반적으로 입의 혀 밑 부분을 통해 흡수되도록 만들어진다. 위장내부로부터 약물의 지속적이고 조절된 방출을 하도록 만들어진 용해성 약학 정제들이 알려져 있고, 이들은 예를 들면, 약학적으로 활성인 성분 및 다른 의약 첨가물과 혼합하여 하이드록시 프로필 메틸 셀루로즈 (Methocel 상표로 다우 케미칼이 시판중임)를 압축하여 만들 수 있다. 다우 케미칼의 1982년도 Formullating Sustained Released Pharmaceutical Products With Methocel 참고. 그러나, 이러한 정제들에 있어서는, 그 활성성분은 위장관으로의 구강투여에 의해 전신적으로 작용하는 유형으로서, 뒤이어 혈액으로 흡수된다.

방출이 조절되는 구강정과 설하정은 또한 하이드로 프로필 메틸 셀루로즈와적절한 약물로부터 만들 수 있다. 그렇지만 위에서 설명했듯이 이러한 정제들은 통상적으로 구강 또는 혀밑의 조직을 통해 흡수되는 약물을 함유한다. 구강정과 설하정을 포함하여, 방출이 지속적이고 조절되는 정제의 조성은 영국특허 제1583801호, 영국 특허공고 제2061950호, 제2111386호 및 제2117239호와 유럽특허출원 제0157695호에 설명되어 있는데, 이들은 모두 미합중국 뉴욕주 뉴욕시 이스트 58번가 150의 포리스트 라보라토리스 인코포레이티드의 명의로 되어 있다.

본 발명의 첫 번째 측면의 바람직한 실시예에서, 정제기질은 하이드록시 프로필 메틸 셀루로즈 또는 그들의 혼합물인 수용성 셀루로즈 유도체를 함유한다. 바람직한 실시예에서, 정제기질은 에틸 셀루로즈와 카복실셀루로즈의 염(바람직하게는, 나트륨 염)을 함유한다.

하이드록시 프로필 메틸 셀루로즈들은 시판되고 있고, 몇몇의 다른 등급으로 나뉘는데, 미합중국의 다우 케미칼에서 제조하는 METHOCEL E.F.J.K와 영국의 셀라니스(Celanese) 회사가 제조하는 HPM, 일본의 신에쯔 회사가 제조하는 METALOSE SH 등이 있다. 전술한 상표로 시판되는 다양한 등급은 분자량뿐만 아니라 메톡시기와 하이드록시 프로필기의 함유량에 있어서의 차이를 나타낸다. 다양한 하이드록시 프로필 메틸 셀루로즈는 20℃에서의 1% 수용액의 점도에 의해 구분된다. 이 점도는 15cps (cycles per second)에서 30,000cps 까지 분포한다.

입 또는 혀밑에 고정된 본 발명의 정제로부터 활성성분이 방출되는 속도와 그러한 정제가 활성을 유지하는 전체 기간은 정제기질에 함유된 상이한 등급의 하이드록시 프로필 메틸 셀루로즈의 전체적인 그리고 상대적인 양을 변화시킴으로서결정될 수 있을 것이다. 따라서, 예를 들면, 정제는 그것의 전체 투여량이 수분내에 방출되도록 할 수도 있고, 또는 여러시간에 걸쳐 동일한 비율로 방출되도록 만들 수도 있다. 8시간 까지가 가능하다.

바람직한 실시예에서, 비흡수성의 약학적으로 활성인 약제는 비흡수성 항생물질 또는 그러한 약제의 혼합물이다. 되도록이면, 전술한 항생물질약제 또는 약제들은 좁은 스펙트럼의 활성도를 가지도록, 그리고 선택된 잠재적으로 병원성인 유기체들에 대해서만 활성이도록 선택된다.

이러한 바람직한 실시예에 따른 정제는 환자들에게 항생물질의 지속적인 예방투여량을 공급하기 위해, 그리고 환자의 소화관을 선택적으로 소독하기 위해, 환자의 구강 또는 혀 밑에 투여할 수 있다. 그리하여 경비위관(nosogastric tube)의 사용, 즉석제조 항생물질의 혼합물 및 위내용 흡인법의 사용을 포함하는, 소화관을 예방적이고 선택적으로 소독하는 종전 방법의 복잡성은 본 발명에 의한 정제를 환자의 구강 또는 혀 밑에 간단하고도 정기적으로 투약하므로써 해결할 수 있다.

본 발명의 다른 실시예에서, 비흡수성 항생물질 제제는 비흡수성 아미노글리코시, 비흡수성 폴리믹신, 비흡수성 폴리엔, 비흡수성의 치환된 이미다졸 유도체, 또는 그러한 약제들의 혼합물이다. 되도록이면, 본 발명에 의한 정제는 적어도 둘, 그리고 바람직하기로는 셋의 그러한 항생물질 제제를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 항생물질 제제들은 위 클래스들의 상이한 클래스들에 속한다. 비흡수성 아미노글리코시드는 비흡수성 형태의 토브라마이신, 프람시에틴, 네오마이신, 네틸마이신, 겐타마이신 또는 스트렙토마이신일 수 있다. 비흡수성 폴리믹신은 황산콜리스틴 또는 설퍼 메틸레이티드 콜리스틴 (sulphur methylated colistin)이다. 항균성의 폴리엔은 나이스타틴(nystatin) 또는 암포테리신 B 이다. 비흡수성의 치환된 이미다졸 유도체는 케토코나졸(ketoconazole), 미코나졸(miconazole) 또는 클로트리마졸(clotrimazole)의 비흡수성 형태이다.

또 다른 실시예에서, 이 정제기질은 타액분비 촉진 약제, 불활성의 정제 충전물, 그리고 불활성의 정제 윤활제로 구성된다. 정제의 충전제와 윤활제의 양과 성질을 다양하게 하는 것은 활성성분의 방출속도와 이 성분이 방출되는 기간을 조절하는 또 다른 방법을 제공한다.

선택적인 실시예에서 비흡수성 약제는 백혈병 또는 인체 면역부전 바이러스(HIV) 감염환자 또는 이식수술을 받은 자와 같은 면역이 위태로운 환자의 소화관을 치료하기 위해 선택된다. 또 다른 선택적인 실시예에서 비흡수성 약물은 벤질 메트로니다졸이다.

영국에서는 입으로 투약되는 약학 제제 두가지가 현재 통용된다.

첫 번째는 켄트주 벡슬리 보우른 로드의 파막스 리미티드에 의해 SUSCARD BUCCAL 상표로 판매되는데, 그 성분에 활성성분인 글리세릴 트리니트레이트와 함게 유당(lactose)을 포함한다. 두 번째는 노드험버사이드, 헐, 단솜 레인의 레케트 앤드 콜맨 리미티드에 의해 BUCCASTEM 상표로 팔리는데, 그 성분에 활성성분인 말레인산 프로클로로페라진(prochloroperazine maleate)과 함께 자당(sucrose)을 함유한다.

유당과 자당 모두 충치유발성(carigenic)이므로 투약 위치를 고려해 볼 때,이러한 당들을 함유하는 구강정과 설하정의 반복된 사용은 충치를 일으킬 것이다.

충치를 일으킬 위험은 자당 또는 유당을 함유하는 지속적이고 조절된 방출 구강 정제 또는 설하정에 특히 심각할 것이며, 그것은 이들이 오랜시간동안 환자 입안에 머물러야 하기 때문이다.

본 발명의 두 번째 측면에 의하면, 비충치유발성의 당(non-carigenic sugar)과 결합된 약학적으로 활성인 약제를 포함하는 구강 또는 혀 밑에의 투약을 위한 약학 정제가 제공된다.

바람직한 비충치유발성의 당은 솔비톨, 마니톨, 그리고 크실리톨(xylitol)을 포함한다. 안성마춤으로, 본 발명에 따른 정제의 장기간 사용은 환자 치아에의 충치 생성을 촉진하지 않을 것이다.

놀랍게도, 비충치유발성의 당을 함유하는 구강정 또는 설하정의 투약은 통상 이러한 당의 사용과 관련된 위장 장애를 일으키지 않는다. 이는 이러한 장애가 몇 그램의 당을 직접 투약함으로 인한 것이기 때문이라고 생각되며, 그에 대해 전형적인 구강정은 약 100㎎의 당을 함유하고, 정제로부터 당이 종래의 정제보다 더 느리게 방출된다.

본 발명의 두 번째 측면의 바람직한 실시예에서, 본 발명에 따른 구강정 또는 설하정은 비충치유발성의 당 200㎎이하를 함유하는데, 100㎎이하를 함유하는 것이 더 바람직하다.

본 발명의 두 번째 측면의 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명에 따른 구강정 또는 설하정은 하이드록시 프로필 메틸 셀루로즈 또는 그들의 혼합물인 수용성셀루로즈 유도체를 포함한다.

바람직한 실시예에서, 이 정제는 메틸 셀루로즈와 카복시메틸 셀루로즈의 염(바람직하기로는, 나트륨 염)을 포함한다.

본 발명의 두 번째 측면의 또 다른 실시예는, 하이드록시프로필 셀루로즈와 스테아린산 마그네슘, 스테아린산, 후마린산 나트륨, 콜로이달 2산화 규소와 같은 정제 윤활제 외에 향미제(flavouring)와 같은 다른 성분 및 아스파탐과 같은 인공감미료를 포함한다.

본 발명의 두 번째 측면에 따른 조성에서 약학적으로 활성인 성분은 광범위한 가능성으로부터 선택될 수 있다. 이 성분은 입의 구강점막 또는 설하조직을 통해 온몸으로 흡수될 수 있거나 전체 소화관으로의 투약을 위해 비흡수성일 수 있을 것이다. 본 발명의 두 번째 측면에 따른 조성에서의 사용에 적합한 활성성분의 예는 제산제, 항염증제, 관상혈관확장약, 뇌혈관확장약, 말초혈관확장약, 항감염제, 정신질환치료제, 항조울증약, 흥분제, 항히스타민제, 완화제, 울혈제거약, 비타민, 위장진정제, 항설사제제, 항협심증약, 항부정맥약, 항고혈압증약, 혈관수축약, 혈액응고방지약, 항혈전약, 진통제, 해열제, 최면제, 진정제, 진토제, 항경련약, 신경근약제, 고·저혈당제, 갑상선약, 이뇨제, 진경약, 무기질 및 영양첨가제, 항비만약, 담백동화제, 항천식제, 거담제, 기침억제제, 항생제 및 다른 향균약, 국소진통제 및 국소마취제, 그리고 폴리펩타이드를 포함한다.

본 발명의 첫 번째 측면의 바람직한 실시예에서, 정제는 본 발명의 두 번째 측면에 따라서 만들어지고 정제 기질은 솔비톨, 마니톨 또는 크실리톨 같은 비충치유발성의 당을 함유한다.

편리하게도, 본 발명의 첫 번째 측면의 바람직한 실시예에 의한 정제의 장기간 사용은 환자의 충치생성을 촉진하지 않을 것이다. 더욱이, 위에서 설명한 바와 같이, 비충치유발성의 당을 함유하는 구강정 또는 설하정의 투약은 통상 그러한 당의 사용과 관련된 위장장애를 일으키지 않는다.

이것은 그러한 장애가 몇 그람씩의 당의 직접적인 투약으로 인한 것이기 때문이라고 생각되는데, 그 반면 전형적인 구강정 100㎎이하의 당을 함유하고 정제로부터 당이 상당한 기간에 걸쳐 느리게 방출된다.

과거에 구강 정제와 관련하여 직면해온 어려움은 그것의 활성성분이 모두 방출되기 전에 이러한 정제가 환자의 입술과 잇몸 사이로부터 이탈될 수 있다는 것이다.

이러한 우발적 위험은 자주 부분적으로 또는 완전히 의식불명인 중환자실 환자들에게 더 심각하다.

따라서, 그리고 세 번째 측면에서, 본 발명은 환자에게 결합할 수 있는 수단과 약학 정제를 수용하고 유지하는 수단으로 구성된 정제 보유기구를 제공하는데, 그 반면에, 이 기구는 환자 구강내에 정제를 고정시키도록 만들어졌고, 정제의 활성성분은 환자의 타액 또는 구강내의 다른 체액(fluids)의 작용에 의해 이 기구로부터 방출될 수 있다.

편리하게도, 본 발명의 세 번째 측면에 의한 기구는 환자 구강내의 체액에 노출되어 약학적으로 활성인 약물의 조절되고 지속적인 방출이 가능하도록 만들어진 정제기질과 결합된 활성 약제로 구성된 약학 정제를 수용하고 유지하도록 사용될 수 있다. 이 약학적으로 활성인 약물은 비흡수성일 수 있고, 따라서 이 기구는 그러한 비흡수성 제제로 환자의 입과 위장관을 치료하는 방법에 사용될 수 있다. 바람직하기로는, 이 기구는 본 발명의 첫 번째 측면에 의한 정제가 쓰이는 치료에서의 사용을 위해 본 발명의 첫 번째 측면에 의한 정제를 고정시키는데 사용된다. 이러한 치료법중 가장 바람직한 것은 환자의 소화관을 선택적으로 소독하기 위하여, 환자에게 지속적인 예방 투여량의 항생물질을 제공하는 것이다.

바람직한 실시예에서, 본 발명의 세 번째 측면에 따른 기구는 환자의 잇몸과 입술 사이의 구강 위치에 정제를 고정시키도록 만들어진다. 이 바람직한 실시예는 종래의 구강 정제와 결합하여 사용될 수 있고 또는 본 발명의 첫 번째 또는 두 번째 측면에 의한 구강정과 결합하여 사용될 수도 있다.

본 발명의 세 번째 측면에 따른 기구들의 장점은 부분적으로 또는 완전히 의식불명인 환자의 입에 정제를 고정시키는데 사용될 때, 환자가 부주의하게 정제를 삼키거나 정제로 인해 질식할 위험이 없는 것이다.

가장 바람직한 실시예에서, 환자에게 결합시키는 수단은 하나 또는 복수의 치아에 고정되도록 만들어진다. 또한, 이 기구는 복수의 적절하게 위치한 정제를 고정시키도록 구성될 수 있다.

본 발명의 네 번째 측면에 따르면, 인간 또는 동물 소화관의 예방적이고 선택적인 소독을 포함하는 방법으로 구강 또는 혀 밑에 투약하기 위한 본 발명의 첫 번째 측면에 의한 약학 정제가 제공된다.

본 발명이 다섯 번째 측면에 의해, 인간 또는 동물 소화관의 예방적이고 선택적인 소독을 위한 약제의 제조에 있어서, 구강 또는 혀 밑으로부터 입과 위장관으로 비흡수성의 약학적으로 활성인 약제가 조절되고 지속적인 방출을 하도록 만들어진 정제기질과 결합된 비흡수성의 약학적 활성약제를 포함하는 조성물의 사용을 제공한다.

본 발명에 의한 구강 정에 적합한 바람직하고 비제한적인 제제(formulation)가 아래에 제시된다.

각 성분의 양은 정제당 ㎎의 단위로 나타낸다. 전형적으로, 각 정제는 50∼200㎎의 무게를 가질 것이다.

제제 모두가 본 발명의 두 번째 측면에 따른 것인 반면 제제 1부터 3까지는 본 발명의 첫 번째 측면에 의한 것이다.

제제 1

성 분 양/정제

황산콜리스틴 2 - 15㎎

황산토브라마이신 2 - 15㎎

암포테리신 B 5 - 40㎎

하이드록시 프로필 메틸 셀루로즈 5 - 150㎎

구연산 2 - 20㎎

마니톨 0 - 100㎎

스테아린산 마그네슘 2 - 10㎎

콜로이달 2산화 규소 2 - 10㎎

제제 2

성 분 양/정제

황산콜리스틴 2 - 15㎎

후라미세틴(Framycetin) 5 - 20㎎

나이스타틴 5 - 40㎎

하이드록시 프로필 메틸 셀루로즈 50 - 150㎎

구연산 2 - 20㎎

마니톨 0 - 100㎎

스테아린산 마그네슘 2 - 10㎎

콜로이달 2산화 규소 2 - 10㎎

제제 3

성 분 양/정제

황산콜리스틴 2 - 15㎎

네틸마이신 2 - 15㎎

클로트리마졸 5 - 40㎎

하이드록시 프로필 메틸 셀루로즈 50 - 150㎎

구연산 2 - 20㎎

크실리톨 0 - 100㎎

스테아린산 2 - 10㎎

콜로이달 2산화 규소 2 - 10㎎

제제 4

성 분 양/정제

글리세릴 트리니트레이트 1 - 15㎎

하이드록시 프로필 메틸 셀루로즈 5 - 150㎎

구연산 2 - 20㎎

마니톨 0 - 100㎎

스테아린산 마그네슘 2 - 10㎎

콜로이달 2산화 규소 2 - 10㎎

제제 5

성 분 양/정제

말레인산 프로클로르 페라진 2 - 15㎎

하이드록시 프로필 메틸 셀루로즈 50 - 150㎎

구연산 2 - 20㎎

마니톨 0 - 100㎎

스테아린산 마그네슘 2 - 10㎎

콜로이달 2산화 규소 2 - 10㎎

제제6

성 분 양/정제

황산콜리스틴 2 - 15㎎

하이드록시 프로필 셀루로즈 50 - 150㎎

구연산 2 - 20㎎

크실리톨 0 - 100㎎

스테아린산 2 - 10㎎

콜로이달 2산화 규소 2 - 10㎎

실시예 1

제제 1에 따른 1,000개의 100㎎ 구강 정은 다음의 성분들로부터 조제되었다.

성 분 양/g

황산 콜리스틴 5

황산 토브라마이신 4

암포테리신 B 25

메토셀 K 40

구연산 5

마니톨 10

스테아린산 마그네슘 5

콜로이달 2산화 규소 6

황산콜리스틴, 황산토브라마이신, 암포테리신 B와 메토셀 K가 서로 혼합되었고, 이 혼합물에 나머지 성분들이 첨가되어 30분 동안 혼합되었다.

최종 혼합물은 그 다음에 통상적인 정제 제조기에서 각각 100㎎의 무게를 갖는 1,000개의 원통형 정제로 압축되었다. 정제 제조기의 펀치에 의해 가해지는압력은 평방 인치당 5톤이었다.

실시예 2

제제 2에 따른 1,000개의 150㎎ 정제가 다음 성분들로부터 조제되었다.

성 분 양/g

황산콜리스틴 10

후라미세틴 12

나이스타틴 30

메토셀 K 50

구연산 8

마니톨 24

스테아린산 마그네슘 8

콜로이달 2산화 규소 8

황산콜리스틴, 후라미세틴, 나이스타틴 그리고 메토셀 K가 먼저 서로 혼합되고, 나머지 성분들은 그 후에 이 혼합물에 첨가되었다. 최종 혼합물은 30분동안 혼합되었고, 그 다음에 통상적인 정제 제조기에서 1,000개의 원통형 정제로 압축되었다. 정제 제조기의 펀치는 각 정제를 평방 인치당 2톤의 압력으로 압축하였다.

실시예 3

제제 3에 따른 1,000개의 200㎎ 정제가 다음의 성분들로부터 조제되었다.

성 분 양/g

황산콜리스틴 5

네틸마이신 10

클로트리마졸 20

메토셀 K 140

구연산 8

크실리톨 12

스테아린산 3

콜로이달 2산화 규소 2

위의 성분들은 45분동안 서로 혼합되고, 그후에 통상적인 정제 제조기에서 200㎎의 1,000개 원통형 정제로 압축되었다. 정제 제조기의 펀치는 각 정제가 평방 인치당 7톤의 압력을 받도록 했다.

실시예 4

제제 1에 따른 1,000개의 100㎎ 구강 정제가 다음 성분들로부터 조제되었다.

성 분 양/g

글리세릴 트리니트레이트 5

메토셀 K 30

구연산 9

마니톨 45

스테아린산 마그네슘 5

콜로이달 2산화 규소 6

글리세릴 트리니트레이트(마니톨에 흡수된)와 메토셀 K가 서로 혼합되고, 나머지 성분들이 첨가된 후 30분동안 혼합되었다. 이렇게 만들어진 혼합물은 그 다음 통상적인 정제 제조기에서 각각 100㎎의 무게를 갖는 1,000개의 원통형 정제로 압축되었다. 정제 제조기의 펀치에 의해 가해진 압력은 평방인치당 5톤이었다.

실시예 5

제제 2에 따른 1,000개의 150㎎ 정제가 다음 성분들로부터 조제되었다.

성 분 양/g

말레인산 프로클로르 페라진 10

메토셀 K 70

구연산 15

마니톨 39

스테아린산 마그네슘 8

콜로이달 2산화 규소 8

말레인산 프로클로르 페라진과 메토셀 K가 먼저 서로 혼합되고, 나머지 성분들이 이 혼합물에 첨가되었다. 최종 혼합물은 30분동안 혼합되었고, 그 후에 통상적인 정제 제조기에서 1,000개의 원통형 정제로 압축되었다. 정제 제조기 펀치는 평방 인치당 5톤의 압력으로 각 정제를 압축했다.

실시예 6

제제 3에 따른 1,000개의 200㎎ 정제가 다음의 성분들로부터 조제되었다.

성 분 양/g

황산콜리스틴 5

메토셀 K 130

구연산 8

크실리톨 42

스테아린산 8

콜로이달 2산화 규소 7

위 성분들은 45분동안 서로 혼합된 후 통상의 정제 제조기에서 200㎎의 1,000개의 원통형 정제로 압축되었다. 정제 제조기 펀치는 각 정제가 평방 인치당 5톤의 압력을 받도록 했다.

위의 실시예들중, 실시예 모두가 본 발명의 두 번째 측면에 따른 것들인 반면에 1에서 3까지는 이 발명의 첫 번째 측면에 따른 것들이다.

본 발명의 세 번째 측면에 따른 정제 보유기구를 첨부도면에 따라 오직 예를 드는 방법으로 설명하고자 한다.

위에서 제시한 바와 같이, 특정의 정제가 항생제를 용해하고 방출하는 속도는 실험에 의해 결정될 수 있다. 선택적인 소독치료를 위해 사용되는 정제들은 적절한 기간에 걸쳐 그 환자에게 적합하게 판정된 1회 복용량을 공급하도록 선택된다. 매일의 복용량과 그 약이 공급되어야 하는 기간은 그 환자의 체질에 달려있다.

따라서, 예를 들면, 적절한 매일의 복용량은 한시간내에 완전히 용해되는 정제 하나에 의해 공급될 수 있고, 또는 다른 극단적인 경우 각각 용해되는데 8시간이 걸리는 정제 세 개를 연속적으로 투여함으로써 공급될 수도 있다.

만약, 환자의 타액 흐름이 감소되면, 그리고 구강위생의 일상적인 유지기간중에는, 정제와 정제보유기구에는 정제의 용해를 촉진하기 위해 경구 정화액 또는 인공적인 타액제가 뿌려주어도 좋다.

Claims (11)

1. 환자에게 결합하는 수단과 의약 정제를 수용하고 유지하는 수단을 포함하여 구성되고, 활성성분이 환자의 타액 또는 구강내의 다른 체액의 작용에 의해 방출될 수 있는 정제를 환자의 입안에 지지하도록 만들어지고, 환자에게 결합하는 수단이 치아 또는 치아들을 탄력적으로 맞붙잡기위한 클립으로 이루어지는, 정제보유기구.
2. 제1항에 있어서, 환자의 잇몸과 입술 사이의 구강내에 정제를 고정시키도록 만들어진, 정제보유기구.
3. 제1항에 있어서, 정제를 수용하는 수단이 정제를 탄력적으로 맞붙잡기 위한 클립으로 이루어지는, 정제보유기구.
4. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 클립들이 각각 탄력있게 벌어질 수 있는 한쌍의 턱부로 구성되는, 정제보유기구.
5. 제4항에 있어서, 두 클립 사이에 연장되어 있는 하나의 다리부재가 각 클립에 대해 한쪽의 턱부를 형성하는, 정제보유기구.
6. 제4항에 있어서, 상기 정제 클립의 적어도 하나의 턱부가 구멍이 뚫린, 정제보유기구.
7. 제6항에 있어서, 상기 정제 클립이 복수의 정제를 지지할 수 있는 칫수로 된, 정제보유기구.
8. 제1항에 있어서, 탄력성있는 플라스틱 합성수지 물질로 형틀에 부어만든, 정제보유기구.
9. 제1항에 있어서, 약학정제가 더욱 포함된, 정제보유기구.
10. 제5항에 있어서, 상기 정제 클립의 적어도 하나의 턱부가 구멍이 뚫린, 정제보유기구.
11. 제10항에 있어서, 상기 정제 클립이 복수의 정제를 지지할 수 있는 칫수로된, 정제보유기구.