KR0179667B1 - 신규 날부핀 지효성 진통제 - Google Patents

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푸 후 올리버 요아
왕 지쩡
호 승타이
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칭 삐아오 후
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Abstract

본 발명은 신규 지효성 진통제인 날부핀 전구약, 그의 제조 방법 및 이를 함유하는 제약 조성물을 개시한다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 날부핀 전구약 및 포유 동물에서 근육내, 피하, 뇌실 내 또는 경구, 설하, 구강내 또는 경피 경로 또는 다른 투여 경로로 투여될 때 지효성을 갖는 날부핀 전구약을 함유하는 진통 주사제에 관한 것이다.
식 중, R은 R'CO(여기서, R'은 직쇄 알킬기, 분지쇄 알킬기, 벤젠 상의 직쇄 알킬기 및 벤젠 상의 분지쇄 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 직쇄 및 분지쇄는 포화 또는 불포화 C1-40알킬기임)이다.
본 발명의 날부핀 전구약은 날부핀 염기를 다양한 길이의 포화 지방산 또는 불포화 지방산의 산 염화물 또는 산 무수물을 사용하여 에스테르화시켜서 합성한다.
본 발명의 날부핀 전구약은 치료를 목적으로 척수, 근육내 또는 뇌실내 주사경로를 통하여 주사될 수 있는 유성 주사 제제 또는 경구 제제와 같은 상이한 투여형으로 제형될 수 있고, 경구 투여시에 낮은 초회 통과 효과(first-pass effect) 및 더욱 우수한 생물학적 이용능을 갖는다.

Description

신규 날부핀 지효성 진통제
제1도는 실시예 1에서 얻은 날부핀 프로피오네이트의1H NMR 스펙트럼.
제2도는 실시예 1에서 얻은 날부핀 프로피오네이트의 질량 스펙트럼.
제3도는 실시예 1에서 얻은 날부핀 프로피오네이트의 자외선 스펙트럼.
제4도는 실시예 2에서 얻은 날부핀 피발레이트의 자외선 스펙트럼.
제5도는 실시예 2에서 얻은 날부핀 피발레이트의1H NMR 스펙트럼.
제6도는 실시예 2에서 얻은 날부핀 피발레이트의 IR 스펙트럼.
제7도는 실시예 4에서 얻은 날부핀 에난테이트의1H NMR 스펙트럼.
제8도는 실시예 5에서 얻은 날부핀 데카노에이트의 질량 스펙트럼.
제9도는 실시예 6에서 얻은 날부핀 베헤네이트의13C NMR 스펙트럼.
제10도는 실시예 7에서 얻은 날부핀 에루시케이트의13C NMR 스펙트럼.
제11도는 실시예 8에서 얻은 날부핀 아라키데이트의13C NMR 스펙트럼.
제12도는 담체로서 참기름, 대두유 또는 낙화생유의 에틸에스테르를 사용하고, 대조용 담체로서 인산염 완충액을 사용한 경우의 날부핀의 확산율을 나타내는 그래프.
제13도는 담체로서 참기름, 대두유 또는 낙화생유의 에틸에스테르를 사용하고, 대조용 담체로서 인산염 완충액을 사용한 경우의 날부핀의 확산율을 나타내는 그래프.
제14도는 참기름에 용해시킨 날부핀 히드로클로리드, 인산염 완충액에 용해시킨 날부핀 히드로클로리드 및 참기름에 용해시킨 날부핀 유리 염기의 확산율을 나타내는 그래프.
제15도는 날부핀 히드로클로리드, 모르핀히드로클로리드 및 브프레노르핀 히드로클로리드의 투여량에 따른 최대 진통 효능을 나타내는 그래프.
제16도는 날부핀 히드로클로리드, 날부핀 유리 염기 및 날부핀 프로피오네이트의 꼬리 튕김 잠복기를 나타내는 그래프.
제17도는 날부핀 데카노에이트 및 날부핀의 시간에 따른 혈장 농도를 나타내는 그래프.
제18도는 날부핀 데카노에이트, 날부핀 벤조에이트, 날부핀 피발레이트, 날부핀 에난테이트, 날부핀 프로피오네이트 및 날부핀의 시간에 따른 진통 효능을 나타내는 그래프.
제19도는 5% 날부핀 데카노에이트(2% CMC Na 중의)와 10% 테르피네올 겔 및 5% 날부핀 데카노에이트(2% CMC Na 중의)의 시간에 따른 경피 효능을 나타내는 그래프.
본 발명은 신규 지효성 진통제인 날부핀 전구약, 그 제조 방법 및 이를 함유한 제약 조성물에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 날부핀 전구약 및 포유 동물에서 근육내, 피하, 뇌실 내 또는 경구, 설하, 구강내 또는 경피 경로 또는 다른 투여 경로로 투여될 때 지효성을 갖는 날부핀 전구약을 함유하는 진통제 조성물에 관한 것이다.
식 중, R은 R'CO(여기서, R'은 직쇄 알킬기, 분지쇄 알킬기, 벤젠 상의 직쇄 알킬기 및 벤젠 상의 분지쇄 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 직쇄 및 분지쇄는 포화 또는 불포화 C1-40알킬기임.)이다.
본 발명의 날부핀 전구약은 날부핀 염기를 다양한 길이의 포화 지방산 또는 불포화 지방산의 산 염화물 또는 산 무수물을 사용하여 에스테르화시켜서 합성한다.
본 발명의 날부핀 전구약은 치료를 목적으로 척수, 근육내 또는 뇌실내 주사경로를 통하여 주사될 수 있는 유성 주사 제제 또는 경구 제제와 같은 상이한 투여형으로 제형될 수 있고, 경구 투여시에 낮은 초회 통과 효과(first-pass effect) 및 더욱 우수한 생물학적 이용능을 갖는다.
이상적인 진통제는 짧은 개시 시간을 특징으로 하며, 지효성이고 강력하며 탐닉, 심장 기능 부전 또는 호흡 곤란 및 다른 부작용을 일으키지 않아야 한다. 크실로케인 또는 부피바케인과 같은 국소 마취제는 진통을 목적으로 제한된 영역에만 적용할 수 있다. 또한, 국소 마취제는 지속시간이 짧다. 이들은 뇌실내로 투여하더라도 6시간을 초과하여 지속되기 어렵다. 그러므로, 심장, 폐, 복부, 골증, 및 산과 수술 또는 중도 화상 및 말기 암에 의한 격심한 고통을 줄이는 데는 국소 마취제를 사용할 수 없다.
아스피린 및 아세트아미노펜과 같은 비마취성 진통제는 단지 강도가 낮은 통증, 특히 두통 또는 치통을 경감시킨다. 이들 약물은 또한 심한 통증을 경감시키는 데 그리 큰 도움을 주지 못한다. 근원적으로 강도가 크고 전반적인 통증에 대해서는 마취성 진통제가 분명히 바람직하다. 중추 신경계에서 특정 수용체(즉, 뮤 수용체)와 결합하는 모르핀, 메페리딘 및 펜타닐은 마취성 진통제에 속하며 강력한 진통 작용을 나타낸다. 헤이예스(Hayes, A. G.) 등의 문헌[Br. J. Pharmacol. vol. 79, 731(1983년)]에는 모든 마취성 진통제가 탐닉, 상가 작용(addition) 및 호흡 곤란에 있어서 동일한 단점을 공유하는 것으로 보고되어 있다. 장기간 사용에 있어서 탐닉 및 상가 작용 문제는 가장 큰 난제이다. 심한 호흡 곤란 및 호흡 정지는 심장 또는 흉부 수술 후 호흡 기능이 떨어진 환자에게 종종 나타나는 증상이다. 또한, 마취성 진통 효과는 임상에서 사용하기에는 약간 짧게 지속된다. 진통 효과를 유지하기 위해서는, 투여 간격을 3 내지 5시간으로 설정해야 한다. 이 약물을 척수를 통하여 투여되더라도 48시간 이상 지속될 수 없다. 효과를 지속시키기 위하여 더 많은 양의 마취성 진통제를 사용하는 경우(예, 모르핀 0.5 내지 1.0mg/투여)에는 백스터(Baxter, A. D.) 등의 문헌 [Can. J. Anesth. vol. 36, 503(1989년)]에 기재된 바와 같이, 치명적인 호흡 곤란이 일어날 수 있다.
최근에는 일명 마취성 아고니스트-안타고니스트 진통제라고 불리는 새로운 유형의 오피오드(opiod)가 개발되었다. 이러한 유형의 부프레노르핀 및 날부핀과 같은 대표적인 약물의 구조는 다음과 같다.
이들은 슈미트(Schmidt, W. K.) 등의 문헌 [Drug Alcohol Depend, vol. 14, 339(1985년)]에 기재된 바와 같이 오피오드 수용체에 대하여 효능 및 길항의 이중작용을 나타낸다. 예를 들면, 날부핀은 뮤 수용체에 대한 안타고니스트인 동시에 카파 수용체에 대한 아고니스트이다. 6개월의 치료 기간 후에, 날부핀은 심판 탐닉 및 상가 작용 없이 약간의 호흡 곤란만이 나타났다. 이러한 특수한 약리학적 특성에 의해서 마취성 진통제에 관련된 부작용은 상당히 개선되었다. 이들 약물은 탐닉 및 상가 작용의 발생을 감소시켰으며 호흡기 계에 대한 억제 효과를 감소시켰다. 샤퍼(Shafer, S. L.) 등은 이 새로운 유형의 마취성 진통제의 진통 효능을 조사하였으며, 종래의 유형과 비교하여 동일한 진통 효과를 유도하기 위하여, 모르핀의 경우 10mg인 필요 투여량이 부프레노르핀의 경우는 0.3mg, 날부핀의 경우는 10mg 및 부토르파놀의 경우 2mg 임을 발견하였다[Anesthesiology, vol. 74, 53(1991년) 참조]. 슈미트 등의 논문(1985년)에는, 날부핀이 가장 널리 사용되는 것이며 탁월한 치료 효력을 갖는 것으로 기재되어 있다. 6개월 동안 날부핀을 연속 사용한 후에 심각한 탐닉 및 상가 작용은 발견되지 않았다.
이 새로운 유형의 진통제는 약간의 호흡 곤란 만을 나타낸다. 임상적으로 사용함에 있어서, 날부핀은 종래의 마취성 진통제보다 안전하다.
날부핀은 근육내, 정맥내 또는 수강내(髓腔內)와 같은 각종 투여 경로로 투여하여 심장, 폐, 복부, 골증, 및 산과 수술 또는 중도 화상 및 말기 암에 의한 격심한 고통을 억제하는 데 효과적인 것으로 밝혀졌다. 날부핀에 따른 유일한 제한은 작용 지속이 짧다는 점이다. 왕(Wang. J. J.) 등의 문헌 [Ma. Tsui. Hsueh. Tsa, Chi., vol. 23, 3(1985년)]에는 날부핀의 효과가 정맥 내 투여 후에는 3 내지 5시간, 그리고 수강내 주사에 의해서도 6 내지 8시간 동안만 지속될 수 있다고 기재되어 있다. 그러나, 심한 통증이 대개는 상기한 바와 같은 단시간 내에 경감될 수 없음을 주장하는 새로운 방식이 제시되어 왔다.
그에 관해서는 지효성 주사제로서의 날부핀의 효능을 확대하고자 하는 어떠한 개발도 의약에 있어서의 획기적 돌파구가 될 것이며, 그와 동시에 좀 더 경제적인 치료 시스템을 제공할 것이다. 전구약에 대한 연구는 신속하게 배설되는 약물의 지속 시간을 증가시키는 데 널리 사용된다. 그 일례로서, 정신병 치료제인 할로페리돌을 들 수 있으며, 헴스트롬(Hemstrom, C. A.) 등은 할로페리돌 데카노에이트의 투여 간격이 하루에 2 내지 4회에서 한 달에 1 내지 2회로 연장될 수 있음을 발견하였다[Drug Intell. Clin. Pharm., vol. 22, 290(1988년)참조]. 조쉬(Joshi, J. V.) 등의 문헌[Steroids, vol. 53, 574(1989년)]에도 노르티스테론(northisterone) 에난테이트의 전구약이 2개월마다 1회 투여될 수 있다고 보고되어 있다.
브렉캄프(Broekkamp, C. L.) 등의 문헌[J. Pharm. Pharmacol., vol. 40, 434(1988년)]에는 에스테르형 전구약의 지효성 메카니즘이 기재되어 있다. 이들 전구약들을 상이한 갯수의 탄소 원자를 갖는 지방산을 사용하여 에스테르화시키면 결과적으로는 전구약의 친유성이 증가된다. 그에 관하여 전구약을 근육내 투여하는 경우에 방출 속도가 감소함에 따라서 작용 지속 시간은 연장된다. 에스테르형 전구약은 체내의 에스테라제에 의해 가수분해되어 모화합물의 증가를 초래한다. 에스테라제는 혈액, 뇌, 간, 심장, 폐, 신장 및 근육과 같은 다수의 조직 및 기관에 존재한다. 에스테르형 전구약 및 모화합물의 약리학적 효과 및 안전성을 동일한 것으로 보고되어 있다[Gelders, Y. G. 등의 Int. Clin. Psychopharmacol., vol. 1, 1(1986년) 참조].
모르핀을 탐닉 효과를 갖는 마취성 진통제이다. 모르핀은 하기의 구조식으로 나타내어진다.
브렉캄프 등은 모르핀 고리의 3위치에서 페놀기를 에스테르화시켜서, 다음과 같은 특성을 갖는 에스테르화 유도체가 제조된다고 보고하였다(1988년) : (1) 증가된 친유성, (2) 부작용으로서의 모르핀 수용체에 대한 낮은 친화도가 감소되지만 방출된 모 약물은 동일한 약리학적 작용을 갖는다. (3) 에스테르화 유도체와 모화합물의 효과 및 안전성이 동일하다.
피하 투여에 의하여 마취성 진통제의 방출 속도 및 부작용을 감소시킬 수도 있다. 피하 부위는 신체의 다른 부위보다 혈류량이 적고 지방 조직이 많으며, 에스테르형 전구약이 피하 영역 중의 에스테라제에 의해 서서히 가수분해된다. 루터(Rutter, D. V.) 등은 뇌실 내 또는 척수 투여에 의하여 모르핀, 펜타닐, 부프레노르핀 및 날부핀과 같은 마취성 진통제의 작용 지속 시간을 증가시키고 부작용을 감소시킬 수 있음을 연구하였다[Br. J. Anesth., vol. 53, 915(1981년)]. 상기한 투여법 이외의 경피 투여법도 바람직하다. 힐(Hill, H. F.) 등의 문헌[Eur. J. Pharmacol., vol. 119, 23(1985년)]에는 펜타닐의 경피 투여법이 기재되어 있다. 그러나, 안정한 범위의 펜타닐 경피 투여량은 뮤 수용체에 대한 마취성 진통제와 마찬가지로 0.6 내지 3㎍/ml이다. 브루스(Bruce) 등은 1987년 6월 16일자 미합중국 특허 제4, 673, 679호에서 모르핀, 펜타닐, 부프레노르핀 및 날부핀 유도체가 설하, 구강, 비내 투여형으로서 증가된 생물학적 이용능을 가진다는 점을 상세히 기재하고 있지만, 본 명세서에 기재된 날부핀 전구약의 지효성 효능 및 특정 투여 형태에 관해서는 기재하고 있지 않다.
날부핀 전구약은 하기 일반식(I)로 나타내어지는 비교적 신규한 진통제이다.
식 중, R은 R'CO(여기서, R'은 직쇄 알킬기, 분지쇄 알킬기, 벤젠 상의 직쇄 알킬기 및 벤젠 상의 분지쇄 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 기이고, 여기서 직쇄 또는 분지쇄는 포화 또는 불포화 C1-40알킬기이고, 벤젠 상의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기는 포화 또는 불포화 C6-40알킬기임.)이다.
이 화합물은 통상적으로 사용되는 진통제의 강력한 진통 작용을 가질 뿐만 아니라 종래의 마취제가 갖는 탐닉 및 호흡 곤란과 같은 부작용을 최소화한다. 본 발명은 날부핀의 임상학적 효능을 연장하기 위한 연구 개발의 일환으로서 날부핀의 방출을 연기시킬 수 있는 제형 및 날부핀의 화학 구조를 변형시켜서 얻은 날부핀 전구약의 설계에 관한 것이다.
본 발명의 날부핀 전구약은 (1) 비경구적으로 (예를 들면, 근육내로) 투여하는 경우에, 투여 간격을 4시간 마다에서 수일마다 또는 그 이상으로 바꿀 수 있는 지효성 및 (2) 경구 투여시 낮은 초회 통과 효과 및 높은 생물학적 이용능을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 상기 일반식(I)의 에스테르형 날부핀 전구약의 제조 방법을 포함한다. 날부핀 에스테르는 (1) 날부핀 염기의 히드록실기를 염화메틸렌과 반응시켜서 염소화하는 단계, (2) 염화 메틸렌 중에 용해시킨 트리메틸아민과 반응시키는 단계, (3) 다양한 길이의 지방산 무수물 또는 산 염화물과 반응시켜서 에스테르화시키는 단계, 및 (4) 이렇게 얻어진 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하는 단계로 이루어지는 방법에 의해 제조된다. 별법으로, 날부핀 에스테르는 알콜 또는 페놀로부터 에스테르를 제조하는 일반적인 방법, 예를 들면 히드록실기를 산염화물, 산무수물, 카르복실산, 에스테르 또는 술포닐 클로라이드와 반응시켜서 얻어질 수 있다.
본 발명의 날부핀 전구약을 제조하는 데 바람직한 반응물은 프로피온산, 벤조산, 에난트산, n-발레르산, 피발산, 데칸산 및, 라우르산, 스테아르산, 아라킨산, 세로틴산 등과 같은 포화 지방산 및 올레산, 리놀렌산, 운데실렌산, 신남산 등과 같은 불포화 지방산이다.
상기 일반식(I)에서 R은 지방산 무수물이며 여기에는 다양한 길이의 지방산 무수물이 포함되고 R'CO로 나타내어진다. 여기서, R'은 직쇄 알킬기, 분지쇄 알킬기, 벤젠 상의 직쇄 알킬기 및 벤젠상의 분지쇄 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 직쇄 또는 분지쇄는 포화 또는 불포화 C1-40알킬기이다. 벤젠상의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기는 포화 또는 불포화 C6-40알킬기이다.
상기 방법에 의해서 합성된 날부핀 전구약은 핵자기 공명(NMR), 적외선(IR) 및 자외선(UV) 분광법, 가스크로마토그래피/질량 분광법(GC/MS) 및 원소 분석에 의해서 동정하고 이어서, 목적하는 상이한 투여 형태로 제형한다. 날부핀 전구약의 적합한 투여형은 경구 제제, 주사용 담체로서 참기름, 대두유, 또는 낙화생유를 함유한 유성 주사제일 수 있다. 유성 주사제는 뇌실내, 근육내, 피하 또는 척수 등의 경로를 통하여 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 날부핀 전구약은 제형되어 경피, 구강, 설하, 국소(예, 이고제, 연고, 좌약) 경로를 통하여 투여될 수 있다.
또한, 본 발명에서는 진통제의 유해 수용 작용을 시험하기 위한 신규 동물 모델을 설정하였다. 종래에는 진통제를 적외선 꼬리 튕김, 고온수 꼬리-튕김, 열판 시험 또는 몸부림(writhing) 시험에 의해서 평가하였다. 그러나, 이들 동물 모델들에는 부프레노르핀, 날부핀 및 부토르판올과 같은 마취성 아고니스트-안타고니스트를 적용할 수 없다는 것이 증명되었다[Shaw, J.S., Br. J. Pharmacol. vol. 195, 578(1988년) 참조]. 그 밖에 동물은 대개 몸부림 시험 후에 대개는 사망하였다. 따라서, 몸부림 시험은 지효성 진통제에 대해서는 적합하지 않다. 본 발명의 동물 모델에서 유해 수용 역치는 약물 투여 전후에 스프라그-도올리(Sprague-Dawley) 쥐가 냉각된 에탄올(-20℃)욕조에 담근 꼬리를 튕기거나 또는 꺼내는 잠복기로서 측정하였다. 이 잠복기는 시험 진통제의 작용 지속에 대한 지표로서 사용되었다. 이 동물 모델은 일명 쥐의 냉각 에탄올 꼬리 튕김 시험이라고 명명한다.
[실시예 1]
날부핀 프로피오네이트의 제조
염화메틸렌 75ml 및 날부핀 3.75g(0.01mole)을 250ml들이 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 이 플라스크를 빙욕조에 넣고 냉각 유지시켰다. 내용물을 교반한 후 트리에틸아민 0.16몰을 함유한 염화메틸렌 20ml에 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 빠른 속도로 교반하면서 건조 피로피온산 무수물 0.011몰을 함유한 또 하나의 염화메틸렌 용액 20ml를 적가하였다. 그 후에, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 10% 탄산 나트륨 용액 20ml를 첨가하여 잔류하는 산을 중화시키고, 수용성 불순물을 제거하였다. 황산 나트륨을 사용하여 용액을 탈수시켰다. 진공 중에서 건조시킨 후에, 날부핀 프로피오네이트 고상물을 얻었다. 이 화합물을 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. 이 화합물의 물성치를 하기 표 1에 나타내었다. 얻어진 화합물에 대하여 촬영한1H NMR스펙트럼을 제1도에 나타내고, 그 화합물의 질량 스펙트럼을 제2도에, 자외선 스펙트럼을 제3도에 나타내었다.
[실시예 2]
날부핀 피발레이트의 제조
염화메틸렌 75ml 및 날부핀 3.75g(0.01mole)을 빙욕조 중의 250ml들이 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 혼합물을 교반하면서, (염화메틸렌 20ml 중에 용해시킨) 염화피발로일 0.01몰을 서서히 첨가하였다. 실시예 1에 기재된 방법에 따라서, 순수한 날부핀 피발레이트를 얻었다. 이 화합물의 물성치를 상기 표 1에 나타내었다. 얻어진 화합물에 대하여 촬영한 자외선 스펙트럼을 제4도에, H NMR 스펙트럼을 제5도에, IR 스펙트럼을 제6도에 나타내었다.
[실시예 3]
날부핀 벤조에이트의 제조
실시예 1의 방법에 따르되 프로피온산 무수물 대신에 염화벤조일 0.011몰을 사용하였다. 이렇게 하여 순수한 날부핀 벤조에이트를 얻었다. 이 화합물의 물성치를 상기 표 1에 나타내었다.
[실시예 4]
날부핀 에난테이트의 제조
실시예 1의 방법에 따르되, 프로피온산 무수물 대신에 염화헵타노일 0.011몰을 사용하였다. 이렇게 하여 순수한 날부핀 에난테이트를 얻었다. 이 화합물의 물성치를 상기 표 1에 나타내었다. 얻어진 화합물에 대하여 촬영한 H NMR 스펙트럼을 제7도에 나타내었다.
[실시예 5]
날부핀 데카노에이트의 제조
실시예 1의 방법에 따르되, 프로피온산 무수물 대신에 염화데카노일 0.011몰을 사용하였다. 이렇게 하여 순수한 날부핀 데카노에이트를 얻었다. 이 화합물의 물성치를 상기 표 1에 나타내었다. 얻어진 화합물에 대하여 촬영한 질량 스펙트럼을 제8도에 나타내었다.
[실시예 6]
날부핀 베헤네이트
실시예 1의 방법에 따르되, 프로피온산 무수물 대신에 베헨산 무수물 0.35g을 사용하였다. 이렇게 하여, 순수한 날부핀 베헤네이트를 얻었다. 얻어진 화합물에 대하여 촬영한 C NMR 스펙트럼을 제9도에 나타내었다.
[실시예 7]
날부핀 에루시케이트의 제조
실시예 1의 방법에 따르되, 프로피온산 무수물 대신에 에루카산 무수물 0.48g을 사용하였다. 이렇게 하여, 순수한 날부핀 에루시케이트를 얻었다. 얻어진 화합물에 대하여 촬영한 C NMR 스펙트럼을 제10도에 나타내었다.
[실시예 8]
날부핀 아라키데이트의 제조
실시예 1의 방법에 따르되, 프로피온산 무수물 대신에 아라킨산 무수물 0.85g을 사용하였다. 이렇게 하여, 순수한 날부핀 아라키데이트를 얻었다. 얻어진 화합물에 대하여 촬영한 C NMR 스펙트럼을 제11도에 나타내었다.
[실시예 9]
날부핀 전구약 주사용 오일의 선택
재료
본 발명의 날부핀 전구약용 오일 담체로서 참기름, 대두유, 및 낙화생유의 에틸에스테르를 시험하였다. 인산염 완충액(인산이수소칼륨 1.9g, 인산수소이나트륨 8.1g, 및 염화나트륨 4.11g을 물 1리터에 용해시켜 pH 7.4의 등장액을 제조함)을 대조물로서 사용하였다.
실험
각각의 시험군은 6개의 시료로 구성되었다. 날부핀 히드로클로라이드 50mg (0.127mmole 염기) 또는 날부핀 유리 염기 45mg(0.127mmole) 및 오일 담체 또는 컷 오프(cut off) 12,000-14,000의 인산염 완충액 1ml를 투석 백에 넣었다. 인산염 완충액 150ml를 함유한 250ml들이 요오드 플라스크를 투석백을 수용하는 데 사용하였다. 플라스크 내부에 자성 교반 막대를 넣었다. 500rpm의 교반 속도로 투석을 수행하고 각각의 시험물로부터 날부핀의 방출 속도를 측정하였다. UV 분광 분석기(UV-160, Shimadzua, 일본국 교또 소재)를 사용하여 백 외부의 인산염 완충액 중의 날부핀 함량을 검출하였다.
결과
각각의 시험물 및 대조군으로부터 날부핀의 방출 프로파일을 제12, 13 및 14도에 나타내었다. 제12도에 나타낸 바와 같이 담체로서 참기름을 사용한 시험물은 가장 느린 방출 속도(p0.05)를 나타내었으며 다른 3개의 시험물 간에는 큰 차이가 없었다. 제13도에 의하면, 날부핀 유리 염기의 방출량은 17 내지 28시간에서 낙화생유의 에틸 에스테르 및 대조물을 사용한 시험물 보다 참기름을 사용한 시험물에서 더 느렸다(p0.05). 제14도에는 참기름에 용해시킨 날부핀 히드로클로리드 시험물(A), 인산염 완충액에 용해시킨 날부핀 히드로클로리드 시험물(B), 및 참기름에 용해시킨 날부핀 유리염기 시험물(C)로 부터의 날부핀 방출량을 서로 비교하였다. 처음 3시간 동안에는 시험물(B)가 시험물(A)보다 방출량이 크고, 시험물(A)는 시험물(C)보다 컸다. 3 내지 28시간 동안에는 시험물(A)가 시험물(C)보다 방출량이 컸다.
[실시예 10]
날부핀 전구약의 지효성 유상 주사제의 제조
날부핀 프로피오네이트 10.50mg을 참기름 2.8ml에 첨가하여 효과적으로 용해되도록 약간 진탕하였다.
날부핀 에난테이트 11.91mg을 참기름 2.8ml에 첨가하고 효과적으로 용해되도록 약간 진탕하였다.
[실시예 11]
날부핀 전구약의 지효성 포화 유상 현탁 주사제의 제조
날부핀 에난테이트 300mg을 참기름 2.8ml(과포화)에 첨가하여 포화된 유상 현탁 주사제를 얻었다.
[실시예 12]
경구 캡슐의 제조
날부핀 프로피오네이트 4.1g 및 테트라 히드로푸란 10ml의 혼합물에 20% 염산 알콜성 용액 2ml를 적가하였다. 날부핀 프로피오네이트의 모노히드로클로리드 염이 침전되었다. 이렇게 하여 수용성 날부핀 프로피오네이트 약 4.4g을 얻었다. 이 화합물을 경질 젤라틴 캡슐 또는 다른 제약용 캡슐에 넣었다.
[실시예 13]
경피 투여형의 제조
날부핀 에난테이트 470mg을 글리세린 50% 및 20ng/ml 메틸셀룰로오스 50%를 함유한 수용액에 첨가하여 용해시켜 겔 제제를 제조하였다.
[실시예 14]
전구약의 생체내 약력학적 연구
동물
체중 175 내지 225g의 수컷 스프라그-도올리 쥐를 사용하였다. 각각의 군은 6마리의 쥐로 구성되며 각각의 뒷다리에 근육내로 1회 주사하였다.
재료
A. 투여-응답 곡선
날부핀 히드로클로리드를 100mg/kg, 10mg/kg, 0.5mg/kg, 0.1mg/kg, 0.05mg/kg, 0.01mg/kg의 투여량으로 사용하였다.
모르핀 히드로클로리드를 10mg/kg, 5mg/kg, 1mg/kg, 0.5mg/kg, 0.1mg/kg, 0.1mg/kg, 0.01mg/kg의 투여량으로 사용하였다.
부프레노르핀 히드로클로리드를 100mg/kg, 10mg/kg, 5mg/kg, 1mg/kg, 0.5mg/kg, 0.1mg/kg, 0.01mg/kg의 투여량으로 사용하였다.
B. 날부핀 전구약의 약력학적 연구
염수 중의 날부핀 히드로클로리드 및 참기름 중의 날부핀 염기 25μmole/2.8ml를 대조용으로 사용하였다. 쥐마다 μmole/kg의 투여량을 근육내 투여하였다.
참기름 중의 날부핀 전구약 25μmole/2.8ml를 연구용으로 사용하였다. 쥐마다 25μmole/kg의 투여량을 근육내 투여하였다.
실험
실험에서, 냉각 에탄올 순환 욕조의 온도를 -20℃로 설정하여 유지시켰다. 약물을 투여한 후, 쥐 꼬리(끝에서 1/3)를 욕조에 침적시켰다. 쥐가 욕조로부터 꼬리를 튕기는 잠복기를 유해 수용 역치로서 측정하였다. 각종 아편성 알칼로이드 제제의 효능을 이 시험에 적용할 수 있다.
유해 수용 효능을 다음과 같이 산출하였다:
약물을 투여하기 35분, 25분 및 15분 전에, 수컷 스프라그-도올리 쥐를 시험하여 기초 응답 잠복기를 측정하였다. 시험을 종료시키는 데 소요되는 시간을 꼬리에 차가운 통증이 퍼지지 않도록 40초로 정하였다. 40초에서는 차가운 통증이 발견되지 않았다. 쥐에 약물을 투여한 지 5분 후에 10분 이상, 경우에 따라서는 그 이상의 시간 마다 튕김 시험을 수행하였다.
결과
A. 투여량-응답 곡선
근육내 주사한 경우의 최대의 진통 효능은 모르핀 히드로클로리드의 경우 0.05 내지 10mg/kg, 날부핀 히드로클로리드의 경우 0.05내지 100mg/kg, 그리고 부프레노르핀 히드로클로리드의 경우 0.1 내지 100mg/kg에서 발견되었다(제15도 참조).
B. 날부핀 전구약의 약력학적 연구
날부핀 염기의 친유성은 날부핀 히드로클로리드로 제조한 경우에 증가되었다. 제16도에서 방출 시간은 상당히 증가하였다. 인체 근육내 주사의 50% 진통 효과는 0.8mmole/kg의 투여량에서 2.5시간에 나타났다(쥐에서는 25mmole/kg 투여량에서 1.1시간임). 인체에서의 20% 진통 효과는 4.4시간에 나타났다(쥐에서는 2.1시간임). 인체에서의 10% 진통 효과는 5.0시간에 나타났다(쥐에서는 2.4 시간임). 하기 표 2에서 나타낸 바와 같이, 날부핀 히드로클로리드의 50% 진통 효과는 2.5시간에서 나타났고, 날부핀 프로피오네이트는 10시간에서 나타났으며, 날부핀 데카노에이트는 6.7일의 지속 시간을 나타내었다. 날부핀 히드로클로리드의 10% 진통 효과는 12시간에 나타났고, 최장 지속된 것을 날부핀 데카노에이트를 투여한 경우로 8.2일이었다.
[실시예 15]
발 가압 시험
동물
체중 2.4 내지 2.6kg의 수컷 뉴질랜드산 흰색 토끼를 사용하였다. 각 군은 토끼 3마리로 구성되었고 각각의 긴 귀에 근육내로 1회 주사하였다.
재료
날부핀 히드로클로리드를 20mg/kg, 10mg/kg, 5mg/kg, 및 2mg/kg의 투여량으로 사용하였다.
날부핀 데카노에이트를 0.25mg/kg의 투여량으로도 사용하였다.
실험
이 실험에서 약물을 투여하기 35분, 25분 및 15분 전에 수컷 토끼의 발을 시험하여 기초 응답 잠복기를 측정하였다. 시험 종료 시간을 건강 손상을 방지하기 위하여 투여전 기초 잠복기 반응 곡선에 대하여 50% 억제되는 때로 설정하였다. 약물을 투여한 지 5 및 10분 후에, 혈액 1ml를 채취하여 HPLC 법으로 분석하였다.
결과
최대 진통 효능을 다음과 같이 산출하였다:
혈장 농도의 반감기는 날부핀 데카노에이트에 대하여 1560분이고, 날부핀 히드로클로리드에 대하여 51분으로 나타났다. 날부핀 데카노에이트의 지속 시간은 날부핀 히드로클로리드의 30배로 증가하였다(제17도 참조).
근육내 주사의 진통 효과는 날부핀 히드로클로리드 10mg/kg(25mmole/kg)에서 45분이고 날부핀 데카노에이트 0.25mmole/kg에서 18시간이었다(제18도 참조).
[실시예 16]
경피 생체막 수송 연구
동물
체중 1kg의 뉴질랜드산 수컷 백색 토끼를 사용하였다.
2% CMC Na 겔(jel) 중의 5% 날부핀 데카노에이트 및
2% CMC Na 겔 중의 5% 날부핀 데카노에이트+10% 테르피네올에 대하여 실험.
실험
이 실험에서 재료의 경피 침투성을 시험관 내에서 암컷 토끼 피부 전체 두께를 통하여 측정하였다. 뉴질랜드산 백색 토끼를 치사시켜 복부 피부 2조작을 절개하여 즉시 사용하였다. 부착 지방 및 다른 내장 파괴물을 내면에서 제거하였다. 0.72cm2의 유용한 확산 영역을 갖는 피부를 변형된 프란쯔(Franz) 확산셀의 공여체(donor) 및 접수체(receptor) 체임버에 나누고, 시료 채취 아암을 가능한 기포 누적을 방지하기 위하여 피부 가까이로 옮기고, 또한 교반 과정을 원활하게 하기 위하여 셀의 바닥을 편평하게 하였다. 확산 셀을 시험 기간에 걸쳐서 37℃로 항온시켰다. 각 셀의 접수체 부분을 황산 스트렙토마이신 50mg/1 및 페니실린 G 칼륨 염 mg/1를 함유하는 정상 염수 5.5ml를 채우고 자성 교반기로 교반시켰다 (600rpm). 실험 개시시에 재료 겔 0.5g을 확산 셀의 공여체상 중의 노출된 표피 표면에 가하였다. 이어서, 72시간까지 접수체 퍼퓨즈의 시간당 시료(200μ1)를 수집하여 HPLC 법으로 분석하였다. 회수 용적을 신선한 매질과 교체하였다.
결과
제19도에 나타낸 바와 같이, 24시간 동안의 대표적인 누적량은 1.04±0.30μg/cm2, 48시간에는 1.67±0.38μg/cm2, 72시간에는 3.17±0.35μg/cm2이었다. 10% 테르피네올을 함유한 겔의 누적량은 48시간 동안에 5.78±0.81μg/cm2이고, 72시간 동안에는 9.87±1.44μg/cm2이었다.

Claims (23)

  1. 유효량의 하기 일반식(I)의 날부핀 전구약, 자유 염기 또는 그의 염을 함유하는 진통 작용을 갖는 지효성 제약 조성물.
    식 중, R은 R'CO(여기서 R'은 C19-40직쇄 알킬기, C19-40분지쇄 알킬기, 벤젠상의 C19-40직쇄 알킬기 및 벤젠상의 C19-40분지쇄 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 것임)이다.
  2. 유효량의 하기 일반식(I)의 날부된 진구약, 자유염기 또는 그의 염을 함유하는 진통 작용을 갖는 지효성 제약 조성물.
    식 중, R은 R'CO(여기서, R'은 C9직쇄 알킬기 및 C9분지쇄 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 것임)이다.
  3. 제1항에 있어서, 참기름, 대두유 또는 낙화생유의 5% 에틸에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 추가로 포함하는 지효성 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, R'이 C19-35직쇄 알킬기, C19-35분지쇄 알킬기, 벤젠상의 C19-35직쇄 알킬기 및 벤젠상의 C19-35분지쇄 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 지효성 제약 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 참기름, 대두유 또는 낙화생유의 에틸에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 추가로 포함하는 지효성 제약 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 상기 담체 또는 희석제가 주사 투여에 적합한 것인 지효성 제약 조성물
  7. 제5항에 있어서, 상기 담체 또는 희석제가 주사 투여에 적합한 것인 지효성 제약 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 상기 조성물이 피하 경로 또는 근육내 경로로 투여되는 주사제형인 지효성 제약 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 상기 조성물이 척수 또는 뇌실 경로로 투여되는 주사제형인 지효성 제약 조성물.
  10. 제6항에 있어서, 유성 용액 주사 제형 및 유성 현탁 주사 제형 중에서 선택된 것인 지효성 제약 조성물.
  11. 제4항에 있어서, R'은 C19-35직쇄 알킬기, C19-35분지쇄 알킬기, 벤젠상의 C19-35 직쇄 알킬기 및 벤젠상의 C19-35분지쇄 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 지효성 제약 조성물.
  12. 하기 일반식(I)의 날부핀 전구약, 자유염기 또는 그의 염.
    식 중, R은 R'CO(여기서 R'은 C19-40직쇄 알킬기, C19-40분지쇄 알킬기, 벤젠상의 C19-40직쇄 알킬기 및 벤젠상의 C19-40분지쇄 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 것임)이다.
  13. 하기 일반식(I)의 날부핀 전구약, 자유 염기 또는 그의 염.
    식 중, R기은 R'CO(여기서, R'은 C9직쇄 알킬기 및 C9분지쇄 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 것임)이다.
  14. 제12항에 있어서, R'이 C26-40직쇄 알킬기, C26-40직쇄 알킬기, 벤젠상의 C26-40직쇄 알킬기 및 벤젠상의 C26-40분지쇄 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 날부핀 전구약, 자유염기 또는 그의 염.
  15. 제13항에 있어서, R'이 C30-40직쇄 알킬기, C30-40분지쇄 알킬기, 벤젠상의 C30-40직쇄 알킬기 및 벤젠상의 C30-40분지쇄 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 날부핀 전구약, 자유염기 또는 그의 염.
  16. 날부핀을 염화 메틸렌 및 하기 일반식(II)의 카르복실기를 갖는 화합물과 반응시키는 것으로 이루어지는 제12항 기재의 날부핀 전구약, 자유염기 및 그의 염의 제조방법.
    식 중, R'은 C19-40직쇄 알킬기, C19-40분지쇄 알킬기, 벤젠상의 C19-40직쇄 알킬기 및 벤젠상의 C19-40분지쇄 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  17. 날부핀을 염화 메틸렌 및 하기 일반식(II)의 카르복실기 갖는 화합물과 반응시키는 것으로 이루어지는 제13항 기재의 날부핀 전구약, 자유염기 및 그의 염의 제조 방법.
    식 중, R'은 C9직쇄 알킬기 및 C9분지쇄 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  18. 날부핀 데카노에이트 및 그의 염.
  19. 날부핀 베헤네이트 및 그의 염.
  20. 날부핀 에루시케이트 및 그의 염.
  21. 날부핀 아라키데이트 및 그의 염.
  22. 제16항에 있어서, R'이 C26-40직쇄 알킬기, C26-40직쇄 알킬기, 벤젠상의 C26-40직쇄 알킬기 및 벤젠상의 C26-40분지쇄 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 날부핀 전구약, 자유염기 및 그의 염의 제조방법.
  23. 제3항에 있어서, 담체 또는 희석제가 경피 투여에 적합한 것인 지효성 제약 조성물.
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