KR0171408B1 - 월경전기 증후군 경감용 약제학적 조성물 - Google Patents

월경전기 증후군 경감용 약제학적 조성물

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Abstract

본 발명은 월경전기 증후군(PMS)을 앓는 여자에게 PMS 를 경감시키기에 충분한 용량으로 멜라토닌을 투여함을 특징으로 하여, PMS 를 앓는 여자를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]
월경전기 증후군 경감용 약제학적 조성물
[발명의 분야]
본원은 월경전기 증후군 증상을 경감시키는 방법에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본원은 월경전기 증후군 증상을 경감시키기에 충분한 용량으로 멜라토닌을 투여함을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
[발명의 배경]
여자에게 있어서 월경전기 증후군(pre-menstrual syndrome : PMS)은 육체적 및 정신적 증상 양쪽 모두로 특징지워지는 의학 상태이다.
이러한 PMS 증상의 상태는 문헌[참조 : Frank, Arch Neurol Psychiatr 26:1053 (1931)]에 최초로 기술되어 있다.
PMS의 증상은 여자의 월경주기와 연관되어 있으며 배란 뒤의 월경주기동안에만 나타난다.
따라서 PMS 는 월경주기의 황체 형성 단계의 증후군이다.
PMS 는 만성 증상 상태이며 PMS 를 앓는 여자들으 전형적으로 그들의 일생중 수정 능력이 있는 단계 동안, 즉, 최초의 월경 주기(초경)에서 최후의 월경주기(이 기간이 지난후 여자는 폐경기로 들어간다) 동안 각 주기에서 PMS 를 경험한다.
그러나 PMS 의 중증도에 있어서는 주기마다의 변동이 빈번히 일어나며, 어떤 달에는 다른 달보다 훨씬 더 고통을 겪는다.
또한, 여자는 생식 생활에 있어서 상이한 단계를 거치게 되므로, 증후군의 증상의 강도는 해마다 변할 수 있다.
전형적으로 여자는 일생중 생식 단계 동안 매달 배란한다.
따라서 PMS 는 여자의 일생중 여러해 동안 심한 무력증을 유발할 수 있다.
PMS 는 PMS 로 고통을 받는 여자들의 활동 능력에 깊은 영향을 미치며 여자의 일생에 걸쳐 많은 활동일의 손실을 야기시킨다.
PMS 로 인한 활동일의 손실에 대한 비용은 미합중국에서만도 매년 수백억 달러를 초과하는 것으로 평가된다.
또한 PMS 는 부부 및 가족 문제를 초래하여 PMS 를 앓는 여자중 일부에게는 심한 고통을 초래한다.
상기에서 명시한 바와 같이, PMS 증상의 타입은 여자의 월경주기 중 특정부분과 동시에 일어난다
전형적으로 PMS 증상의 상태는 배란(즉, 월경주기중 황체 형성 단계 동안) 후에 나타나며 여자가 월경의 개시에 접근하게 되면 강도가 심해진다.
가장 통상적으로, 증상은 월경주기중 황체 형성 단계의 마지막 7 내지 10일 동안, 즉, 월경혈의 개시전 마지막 7 내지 10일동안 가장 심하다.
일단 월경혈 유실이 시작되면 증상은 약화되고 환자의 상태는 호전된다.
PMS 의 가장 통상적은 육체적 증상은 유방의 팽윤 및 민감화, 복통, 골반통 및 경련, 장골와로 인한 동통, 팽만 및 체중 증가의 느낌 ; 활동, 효율 및 동작의 위축, 발한, 피부 병변, 부종, 혈운 및 설사 또는 변비를 포함한다.
덜 통상적인 증상에는 눈의 통증, 관절통, 천식 및 간질이 포함된다.
가장 통상적인 정신적 증상은 짜증, 흥분, 불안, 혼동, 피로, 정신적 우울증, 무기력증, 불면증 또는 과도수면, 리비도의 감소, 자신감 및 판단력의 상실, 자살 표상, 우발적 복와, 집중력 상실, 주의 산만 및 음식에 대한 욕구의 향상, 특히 쵸콜렛과 같은 단것에 대한 식욕의 향상을 포함한다.
PMS 를 앓는 여자들이 경험할 수 있는 육체적 및 정신적 증상이 복합되면 사회적 고립, 일터 및 가정에서 기능할 수 있는 능력의 부족 및 가족 구성원들과의 관계에서 어려움을 초래할 수 있다.
몇몇 의사들에 따르면, PMS 는 분류된 대상의 증상 특성의 집단화에 따라 몇몇의 뚜렷한 증후군으로 분류될 수 있다.[참조 : Abraham, J. Reproductive Med. 32 (6) : 405 (1987)].
이러한 체계로 분류한 PMS 에는 하기 서브타입이 존재한다[용어 PMTS 는 월경전기 긴장 증후군(pre-menstrual tension syndrome)에 대한 약어이다]
a) PMT-A : 증상은 주로 불안, 짜증 및 신경성 긴장을 포함하며, 이러한 증상은 월경의 중간 주기에서 부터 진행되며 빈번히 우울한 기분 변화와 연관된다.
b) PMT-H : 주요한 증상은 체중 증가, 복부 팽만 및 민감화, 유방 울혈 및 유선통 및 때때로 극미한 부종과 같은 월경전기의 감각을 포함한다.
c) PMT-C : 이 서브그룹에서, 주요한 증상은 월경주기의 황체 형성 단계에서의 식욕 증가이다.
음식에 대한 욕구 및 공복감은 주로 정련된 당분에 주의를 돌리게 한다.
음식에 대한 욕구는 빈번히 정서적 긴장과 연관된다.
d) PMT-D : 이 서브 증후군은 주로 혼동, 사회적 위축 및 자살 표상의 강도가 심한 상태로 특징지워진다.
또한 환자는 에너지 수준에 있어서 추이를 경험할 수 있으므로, 어떤 환자들은 무기력하게 되고 다른 환자들은 매우 흥분하기 쉽게된다.
이러한 환자중 많은 수가 언어를 표현함에 있어서 곤란함을 불평한다.
PMS 의 병인학은 잘 알려져 있지 않다.
다수의 양립하는 이론들이 이 증상의 상태를 설명하기 위해 제안되어 왔다.
그러나, 50년의 집중적인 연구에도 불구하고, 대부분의 학자들은 어떤 명확한 병인학 및 병리생리학도 이러한 복잡한 신체 상태를 설명하지 못하는 것에 의견을 일치하고 있다.
PMS 가 월경주기와 연관되어 있다는 사실의 견지에서, 많은 이론들은 이러한 상태가 그 증후군을 앓고 있는 여자들에서의 기본적인 내분비 불균형과 관련되어 있다는 가정에 근거하고 있다.
특히 난소 호르몬에 주의가 집중되어 왔다.
어떤 학자들은 프로게스테론 결핍이 PMS 에서 어떤 역할을 한다고 생각하고 있는 반면 다른 학자들은 에스트로겐 및 안드로겐의 과다 분비로 인한 상태와 관련된다고 생각하고 있다.
또다른 학자들은 코르티코스테로이드(하이드로코르티손) 또는 광물성 코르티코이드(알도스테론)과 같은 부신 피질 호르몬에 관계되는 내분비학적 이상으로 생각하고 있다.
그러나 다른 이론에서는 유선통 및 체액 보유가 뇌하수체 기능장에 및 특히 호르몬 프로락틴의 과다 분비에 관련된다고 생각되고 있다.
어떤 연구는 PMS 와 연관된 기본적인 기능장해가 프로스타글란딘 분비 및 대사와 관련된다고 생각되어 진다.
또다른 이론들은 세로토닌 결핍 증후군 및 가설화된 신경-내분비 불균형으로 생각되어 진다.
다른 학자들은 비타민 B - 복합체, 특히 비타민 B-6(피록시딘) 또는 필수 지방산, 특히 리놀렌산의 영양 결핍과 PMS 를 결부시켰다.
또다른 학자들도 독소 생성과 관련된 칸디다 알비칸스(candida albicans) 의 지나친 성장의 결과로 생각되는 효모의 지나친 성장 증후군 을 기술하였다.
또한, 어떠한 학자들은 PMS 에 대한 설명으로서 다양한 음식 알레르기 및 호흡기 알레르기를 조사하였다.
이러한 다양한 이론들을 요약한 문헌은 다음을 포함한다
O' Brien. P., J. Reprod. Med. 30(2) : 113 (1985); Claire, A., Canadian J. Psych. 30(7) : 474 (1985); Bancroft, J. 및 T. Bachstrom, Clin. Endocrin. 22: 313 (1985); Abraham, G.E., J. Reprod Med. 28(7); 433 (1987); 및 Abraham, G.E., J. Reprod.Med. 32(6) : 387 (1987)
이러한 모든 노력에도 불구하고, 명확한 병인학은 규명되지 않았다.
그 결과 PMS 의 치료는 많은 형태로 수행되어 왔으며 이의 원인에 대한 매우 광범위한 이론들이 PMS 의 치료에 반영되어 왔다.
가장 통상적으로 PMS 는 아스피린, 나파록센, 인도메타신, 메페남산, 이부프로펜 및 피록시캄을 포함하는 비스테로이드계 소염제의 투여를 통해 치료되어 왔다[참조 :Shapiro. S.S. Drugs 36;475 (1988)]
다른 치료 양상에서, 의사들은 탄산리튠, 벤조디아제핀 및 트리사이클릭 항 우울증제와 같은 정신활성 약제를 처방해 왔으며 빈번히 집중적인 정신의학 치료를 병행해 왔다.
또다른 치료 양상은 다양한 임신조절구제 약물 배합물의 투여를 통해, 완전히 이해되지 않은 내분비 불균형을 보정하기 위한 노력에 촛점이 맞추어져 왔다.
그러나 불행히도, 많은 여자들이 경구용 임신조절구제를 먹은 경우에는 더 심한 불쾌감을 느낀 것으로 보고되었다.[참조 : Cullberg. J. Acta Psychiatr. Scand. 236(supp. 1) :1 (1972)].
다른 내분비 치료는 월경주기의 황체 형성 단계에서의 프로게스테론의 투여를 수반하고 있는데, 예를 들면, 매일 아침 100mg 의 프로게스테론 투여 및 매일 저녁 200mg 의 프로게스테론 투여는 PMS 를 앓는 여자들에게 상당한 잇점을 제공하는 것으로 밝혀졌다[참조 : Dennerstein et al., Br. Med. J. (Clin. Res) 290(6482): 1617 (1985)].
또다른 치료에서는 축적질 메톡시프로게스테론이 투여되었으며, 효과적이었다고 보고되었다.
그러나, 프로게스테론을 사용한 치료는 PMS의 대부분의 증상이 이의 투여 동안에 소멸되지 않는다는 점에서 유용성이 제한된다.
시도 되어온 또다른 치료 방법은 티로이드 호르몬 투약, 프로락틴의 합성 및 분비를 감소시키기 위한 브로모크립틴 투여, 및 난소의 스테로이드 생성에 수반되는 다중 효소를 억제하고 LH 서어지(surge) 의 중간주기를 방해하기 위한 다나졸 투여를 사용한 치료를 통한 PMS 상태의 내분비 처리를 포함한다.
위의 마지막 치료 방법은 어떤 환자에게는 효과적이지만, 에스트로겐 분비 중지 및 조기의 갱년기 증상 유발의 위험을 감수하고 수행해야 한다.
또한, 장기간 사용자에게서는 골다공증을 야기시킬 수 있다.
PMS 를 치료하는 기존의 방법들이 갖는 결점 및 부적합성의 견지에서, 새로운 치료법이 모색되었다.
따라서 본 발명의 목적은 PMS의 증상을 효과적으로 경감시키는 방법을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 부정적인 부작용이 최소한인 치료방법을 제공하는 것이다.
[발명의 요약]
본 발명의 방법에 따르면, PMS 의 증상을 경감시키는 방법은 PMS 증상을 앓는 가임기의 여자에게 PMS 증상을 경감시키기에 충분한 용량으로 멜라토닌을 투여함을 특징으로 한다.
본 발명의 한 양태에서, 프로게스토겐을 멜라토닌과 함께 투여할 수 있다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 여자에게 멜라토닌(N-아세틸-5-메톡시트립트아민)을 주기 예정표에 따른 일일 용량으로, 바람직하게는 월경주기중 황체 형성 단계 동안 투여하면 PMS 증상이 상당히 저하도니다는 예기치 않은 발견에 근거한다.
또한, 멜라토닌을 노르에티스테론 또는 미분된 프로게스테론 캡슐과 같은 프로게스토겐과 합할 경우, 멜라토닌의 효과는 향상되고 PMS의 증상은 이미 치료법에 내성을 가지고 있는 환자에서 조차, 본질적으로 소멸된다.
멜라토닌은 송과선에 의해 합성되고 분비되는 호르몬이다.
이 호르몬의 정확한 역할은 아직 규명되지 않았다.
사람에서의 외인성 멜라토닌 투여는 비정상적 멜라토닌 리듬이 내인성 우울증과 연관된다는 가설과 관련하여, 약물동력학적 의도를 위해[참조 : Waldhauser, F., Neuroendocrinology 39:307 (1984)], 잠을 자고 깨는 리듬 및 시간대의 변화와 관련된 여행에 따른 시차로 인한 피로(jet-lag) 현상과 관련하여 연구되었다.
최근에 가임기의 여자에게 매일 투여되는 멜라토닌의 약물학적 용량은 황체화 호르몬의 정상적 중간-월경주기 서어지를 억제하여 배란을 방해하기에 충분하다는 것이 밝혀졌다.
임신조절구제로서의 멜라토닌의 용도는 미합중국 특허원 제 029.229호 (1987. 3. 23. 출원)에 기술되어 있다.
이론적으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, PMS 를 앓는 여자들은 하이포멜라토니네미아(hypomelatoninemia) 로 공지도니 증상을 또한 앓고 있으며, 이것은 아마도, 적어도 부분적으로는 PMS 의 전개에 영향을 미치는 것으로 보여진다. 이것이 사실이라면, PMS 를 앓고 있는 여자들은 멜라토닌의 불충분성 때문에 또한 아마도 이 호르몬의 부족에 대한 민감도 때문에 PMS 증상이 없는 정상적인 월경주기를 경험하지 못한다.
여자의 PMS 를 저하시키거나 제거하는데 있어서 멜라토닌의 작용기작은 완전히 밝혀져 있지는 않지만, 아마도 난소에서의 낭상 성장의 억제를 통해 달성되는 것으로 이해된다.
따라서, 난포 발달이 저조하면 시상하부, 뇌하수체 및 난소 호르몬 생성이 감소되며, 이어서 이것은 PMS 의 발달에 직접 연관되어 PMS 의 발달에 관여한다.
다르게는 멜라토닌은 낭상 성장, 낭상 파열 및 배란 과정 및 황체 발달에 역할을 담당하는 다양한 성 호르몬을 위한 막 및 세포질 수용체에 영향을 미칠 수 있다.
바람직하게는 월경주기중 황체 형성 단계동안 여자에게 멜라토닌을 투여하면 PMS 증상이 실제로 경감되고 어떤 경우에서는 PMS 증상이 소멸되는 것으로 밝혀졌다.
바람직하게는 멜라토닌을 월경주기의 마지막 3 내지 14일, 즉 월경혈 유실개시 직전 3 내지 14일 동안 매일 투여한다.
일반적으로 멜라토닌은 1일당 약 2 내지 약 2,000mg 의 범위의 양으로 투여한다.
바람직하게는 1일당 약 30내지 약 300mg 을 투여한다.
각각의 일일 용량으로 제공되는 양은 선택된 투여 방법에 따라 변할 수 있다.
바람직하게는 멜라토닌을 PMS 증상의 실질적 저하 또는 제거를 달성하기에 필수적인 최소일 동안 투여한다.
종종, 여자의 주기중 PMS 증상을 경험하는 동안에만 멜라토닌을 투여하는 것이 필요하다.
예를들어 여자가 월경혈 개시전에 월경주기의 마지막 4일 동안만 PMS 를 앓는 경우, 월경주기의 마지막 4일 동안에만 멜라토닌을 상기 지시된 일일 용량으로 투여하는 것으로 충분할 수 있다.
그러나, 이것이 PMS 증상을 경감시키기에 불충분한 것으로 판명되는 경우, 증상 개시 직전 하루 이상 동안 멜라토닌을 추가로 투여할 수 있다.
특정 경우에 환자의 주기중 황체 형상 단계동안 매일 멜라토닌을 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 또다른 양태에서, PMS 를 앓는 여자는 월경주기중 황체 형성 단계 뿐만 아니라 낭상 단계의 일부 또는 전체 동안 즉, 최대 약 21일 또는 심지어 28일 (즉, 주기를 통해 계속적으로) 동안 연속적으로 소량의 일일 용량으로 처리할 수 있다. 이러한 투여 섭생은 월경쥐중 낭상 단계와 관련된 호르몬 생성을 부분적으로 억제하도록 작용하여 궁극적으로 PMS 의 원인 약제가 되는 것으로 이론화되어 있는 호르몬 프로파일(profile)을 초래한다.
본 발명의 이러한 양태에서, 주기 전체를 통해 용량은 일반적으로 1일당 약 2 내지 약 300mg, 바람직하게는 약 2 내지 100mg 으로 다양하다.
놀랍게도, 또한 배란을 방해하기에 충분한 용량 및 섭생으로 멜라토닌을 투여
하면 PMS 증상을 경감시킬 수 있다는 부수적 이점이 있는 것으로 밝혀졌다.[참조 : 미합중국 특허원 제 029,229호].
따라서 본 발명의 또다른 양태에서 멜라토닌은 여자의 정상 배란일 직전 약 5 내지 약 14일 동안 일일 용량으로 투여할 수 있다.
전형적으로, 배란은 여자의 월경주기의 제14일 동안 일일 용량으로 투여할 수 있다.
전형적으로, 배란은 여자의 월경주기의 제14일 또는 제9 내지 17일 사이에 나타난다.
이러한 양태에서, 멜라토닌은 전형적으로 1일당 약 2 내지 500mg, 바람직하게는 약 30내지 약 300mg 의 용량으로 투여한다.
근거가 되는 이론이 완전히 밝혀져 있지는 않지만, 이러한 멜라토닌 투여 섭생은 기존의 호르몬 결핍을 보정하고 호르몬 평형을 복구함으로써 PMS 증상을 경감시키는 작용을 할 수 있다고 보여진다.
통상의 임신조절구제의 투여가 어떤 경우에는 PMS 증상을 더욱 악화시키는 것으로 밝혀졌기 때문에, 상기 결과는 배란의 차단과 관련되어 있다고 보여지지는 않는다.
멜라토닌은 여자에게 경구적으로, 비경구적으로 또는 삽입체의 형태로 투여할 수 있다.
투여는 멜라토닌이 캡슐제, 정제, 현탁제 또는 액제와 같은 경구 투여 형태인 경우 가장 편리하다.
캡슐제 또는 정제가 바람직하다.
캡슐제는 당해 화합물을 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합한 다음 통상적 방법에 따라 젤라틴 캡슐을 상기 화합물로 충전시켜 제조할 수 있다.
다르게는 멜라토닌을 하나 이상의 윤활제(예 :스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트), 풍미 개선제, 붕해요소(예 : 감자 전분 및 알긴산), 결합제(예 : 젤라틴 및 옥수수 전분) 및/또는 정제 기제(예 : 락토오즈, 옥수수 전분 및 슈크로오즈)와 혼합한 후 정제로 압착할 수 있다.
경구투여의 대용책으로서, 멜라토닌을 비경구적으로 또는 이식체의 형태로 투여할 수 있다.
비경구 투여를위해, 멜라토닌은 약제학적 담체와 함께 생리학적으로 허용되는 희석제 중의 호르몬의 용액 또는 현탁액의 주사가능한 투여 형태로 제공된다.
담체는 물 또는 오일을 포함할 수 있으며, 임의로 또한 계면활성제 또는 약제학적으로 허용되는 보조제를 함유할 수 있다.
적합한 오일은 낙화생유, 대두유, 옥수수기름, 호마유, 피마자유 및 광유와 같은 동물성유, 식물성유, 석유 또는 합성유를 포함한다.
바람직한 액체 담체는 물, 염수, 당 수용액 및 글리콜(예 : 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜) 을 포함한다.
멜라토닌은 삽입체 형태로 투여될 수 있는데, 이것은 시간이 경과함에 따라 멜라토닌의 지속적 방출이 제공될 수 있도록 제형화된 것이다.
삽입체를 제조하기 위해서, 멜라토닌을 통상적인 삽입체 기술에 따라 작은 실린더 속에 압축시키고 그 내부에 생분해성 또는 다공성 중합체와 같은 생리학적으로 허용되는 쉘 물질로 채울수 있다.
유사하게, 멜라토닌은 좌제의 형태로 투여될 수 있는데, 이것도 또한 시간이 경과함에 따라 멜라토닌의 지속적 방출을 제공해 줄 것이다. 멜라토닌은 통상적인 좌제 기제, 즉 체온에서 요융성인 생리학적으로 허용되는 물질과 혼합될 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 멜라토닌은 배란일 뒤의 월경주기에만 매일 투여되어야 하므로, 여자가 멜라토닌을 복용해야 하는 때를 쉽게 기억하게 하기 위해 위약(placeno)과 순차적으로 혼합하여 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
즉, 위약은 마지막 월경주기로부터월경혈의 정지후 제1일에 시작하여, 처방일수 동안 월경주기중 매일마다 투여될 수 있다.
그 다음에, 멜라토닌은 다음번의 월경혈이 개시될 때까지 월경주기중 처방일수 동안 투여된다.
상기 본 발명의 양태중 어떠한 양태에서든, 멜라토닌을 포로게스토겐과 배합하여 투여할 수 있다.
상기한 바와 같이, 프로게스토겐의 단독 투여는 특정 여자들에게는 PMS 를 치료하기 위한 효과적인 형태인 것으로 밝혀졌다.
오늘에 이르러서야 멜라토닌과 함께 프로게스토겐을 투여하는 것이 특히 효과적인 형태의 치료를 제공하는 것으로 밝혀졌다.
황체 호르몬 활성 화합물은 본 발명에 사용하기에 적합하다.
적합한 프로게스토겐은 프로게스테론 및 이의 유도체를 포함한다.
현재 바람직한 프로게스토겐은 노르에티스테론(즉, 19-노르-17α-에틸-17β-하이드록시-4-안드로스텐-3-온) 및 노르게스트렐(13β-에틸-17α-에티닐-17β-하이드록시곤-4-엔-3-온)이다.
기타 프로게스토겐은 클로르마디논 아세테이트(6-클로로-17-하이드록시-프레그나-4,6-디엔-3,20-디온 아세테이트), 노르에티노드렐(17α-에티닐-17-하이드록시-에스트르-5(10)-엔), 메드록시프로게스테론 아세테이트(17α-아세톡시-6α-메틸-프레그느-4-엔-3,20-디온), 메게스트롤 아세테이트(17α-아세톡시-6-메틸-프레그느-4,6-디엔-3,20-디온), 리네스트레놀(17α-에티닐-17β-하이드록시-에스트르-4-엔), 퀸게스트론(3-사이클로펜틸옥시-프레그나-3,5-디엔-20-온), 노르에틴드론 아세테이트(17β-아세톡시-17α-에티닐-에스트르-4-엔-3-온), 에티노디올 아세테이트(3β,17β-디아세톡시-17α-에티닐-에스트르-4-엔), 디메티스테론[17β-하이드록시-6α-메틸-17-(1-프로피닐)-안드로스트-4-엔-3-온] 및 레보노르게스트렐을 포함한다.
멜라토닌을 프로게스토겐과 배합하여 투여할 경우, 멜라토닌의 용량은 포로게스토겐의 부재시 전형적으로 투여되는 양보다 훨씬 적을 수 있는데, 즉, 일반적으로 멜라토닌의 용량은 1일당 약 7.5 내지 약 125mg 의 범위내이다.
각각의 일일 용량으로 제공되는 프로게스토겐의 실제량은 선택된 특정 프로게스토겐, 이의 상대적 효능 및 선택된 투여 방법에 따라 변할 것이다.
예를 들어 더 강력한 프로게스토겐의 더 적은 양은 덜 강력한 프로게스토겐의 더 많은 양으로서 달성되는 결과와 동일한 결과를 달성할 수 있다.
예를 들어, 투여되는 프로게스토겐이 노르에티스테론인 경우, 일반적으로 1일당 25 내지 약 750㎍ 의 범위로 투여된다.
다른 프로게스토겐이 투여되는 경우, 제공되는 양은 바람직하게는 상기 범위내의 노르에티스테론의 양의 효능과 대략적으로 등가인 효능을 갖도록 하는 양이다.
상기 지침내에서 제공되는 프로게스토겐의 바람직한 용량은 당해 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
상기한 바와 같이 프로게스토겐의 양은 또한 투여 형태에 따라 변할 수 있으며, 예를 들어 이식체 또는 정맥 주사 투여에 전형적으로 필요한 용량은 경구 투여를 위해 필요한 용량보다 적다.
멜라토닌을 프로게스토겐과 배합하여 투여할 경우, 이 두 활성 성분은 편리하게는 물리적으로 합하여 함께 투여하며 또한 각각 단독으로 투여할 수도 있다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 본 발명의 조성물은 경구 투여 형태로 바람직하게는 환제 또는 캡슐제의 형태로 투여한다.
호나제 또는 캡슐제는 적합한 운반 및 사용을 위해 적합한 특정 방법으로 포장할 수 있다.
바람직하게는 이들은 환제를 복용해야 하는 여자가 생식 주기중 적합한 시기에 환제를 복용할 수 있도록 인접된 순차적 순서로 일일단위 투여 형태가 제공되거나 배열된 약제학적 키트 또는 패키지의 형태로 포장된다.
적합한 키트 또는 패키지는 월경주기중 복용해야 하는 수의 환제를 위한 개별적 버블(bubble)을 유연한 플라시틱 시트안에 함유하는 통상적인 경구 임신조절구제 버블 플라스틱 패키지를 포함한다.
버블은 압착되는 경우 파괴되어 환제를 방출할 수 있는 플라스틱 시트로 밀봉된다.
투약의 제1일에 첫번째 순서로 환제를 그것이 멜라토닌(또는 멜라토닌 및 프로게스토겐의 배합물)을 함유하든지 위약을 함유하든지간에, 패키지의 개별적 슬롯으로부터 꺼내어 복용한다.
다음 순서의 환제는 다음날 복용하며 이후로 분배기(dispenser)가 빌때까지 상기와 같이 계속한다.
새로운 분배기는 다음 주기중 적합한 날에 시작된다.
적합한 표기 또는 지시를 투약 키트에 명시하여 사용자가 약물을 적합하게 사용하도록 안내하고 지시한다.
본 발명은 추가로 하기 실시예에 의해 기술되고 설명되며, 이것은 단지 정보를 제공하는 의도로 제공되는 것이지 제한하고자 하는 것은 아니다.
[실시예1]
월경주기의 마지막 10일 동안 심각한 짜증, 무기력증 및 우울증을 포함하는 PMS 증상을 앓고 있는 26세의 여자가 있다.
증상은 월경주기의 최초일에 접근함에 따라 자살표상, 큰소리로 움, 비이성적인 행동 및 공격과 같은 발작을 일으킬 정도로까지 악화되었다.
월경주기의 16일에서부터 28일까지 1일당 100mg 의 용량으로 멜라토닌을 투여하였다.
PMS 증상은 상당히 감소되었으며, 반면 무기력증은 지속되었고 정서적 불안정성 및 우울증 증상은 소멸되었다.
[실시예2]
팽만감, 유방통, 골반 불쾌감, 단음식에 대한 욕구 및 우울증을 포함하는 PMS 의 심각한 증상을 앓는 24세 여자에게 월경주기의 18일에 시작하여 28일까지 계속해서 1일당 멜라토닌 125mg 을 투여하였다.
증상은 현저히 개선되었지만, 소멸되지는 않았다.
또한, 용량을 1일당 250mg 으로 증가시켜도 증상이 감소되지 않았다.
새로운 투약 예정표에 따라 1일당 500mg 의 노르에티스테론 및 1일당 125mg 의 멜라토닌의 배합물의 투여를 포함하도록 처방하였다.
월경주기의 마지막 10일 동안 (18일에서 28일까지) 투약처방하였다.
이때, 투약 처방으로 모든 증상이 완전히 소멸되었다.
[실시예3]
PMS 를 오랫동안 앓은 33세 여자를 2개월 동안 연속적으로 매일 300mg 의 멜라토닌으로 치료하여 모든 증상이 약화되었다.
2개월후 그녀의 주기는 규칙성을 상실했는데, 즉, 상기 치료는 그녀의 주기중 낭상 단계를 지연시켰으며 황체 형성 단계를 단축시켰다.
그 결과, 주기가 규칙적인 26일 주기에서 37일 주기로, 이어서 41일, 52일 및 40일 주기로 변화되었다.
그러나 환자는 어떠한 월경전기 긴장도 느끼지 않았으며 치료에 따른 어떠한 부정적인 부작용도 경험하지 않았다.
내분비 측정은 규칙적은 주기 동안 수행한다.
내분비 측정의 결과는 낭상 성장이 약간 억제 되었으며, 환자의 에스트로겐 수준이 약간 억제되었고 낭상 자극 호르몬(FSH)도 감소되었음(6nmol/1 이하)을 나타내었다.
또한, 황체화 호르몬(LH) 에 서의 정상적인 서어지도 억제되었다. 프로게스테론 수준은 30nmol/1 미만인데, 이것은 규칙적은 주기에서는 낮다.
[실시예4]
또다른 연구에서, 월경전기 긴장, 짜증, 유방통 및 하배부의 동통을 포함하는 PMS 증상을 앓는 27세 여자에게 멜라토닌을 투여했다.
멜라토닌을 월경주기의 7일에서부터 17일까지 1일당 300mg 으로 투여했다.
이것은 상기한 바와 같이 모든 PMS 증상을 현저하게 저하시키는 것으로 밝혀졌다.
또한 멜라토닌의 투여 동안, 빈번히 심각한 두통과 연관되는 당분 및 쵸콜렛에 대한 식욕이 소멸되었다.
FSH, LH, 에스트라디올 및 프로게스테론에 대한 혈가(blood value)는 저하되었다.
환자의 낭상 성장은 약간 저하되었지만, 월경주기중 낭상 단계는 지연되었다.

Claims (27)

  1. 활성 성분으로서 2 내지 2000mg/1일의 일련의 멜라토닌을 포함하고 주기 예정표에 따라 투여됨을 특징으로 하는 가임 여성의 월경전기 증후군을 경감시키기 위한 약제학적 조성물.
  2. 제27항에 있어서, 멜라토닌이 월경 개시 직전의 월경주기중 황체 형성 단계 동안 3 내지 14 일간 일일 용량으로 투여되는 약제학적 조성물.
  3. 제27항에 있어서, 멜라토닌의 일일 용량이 30 내지 300mg 의 범위인 약제학적 조성물.
  4. 제27항에 있어서, 멜라토닌이 월경주기중 황체 형성 단계 동안은 매일 투여되고 낭상 단계동안은 수일 이상 투여되는 약제학적 조성물.
  5. 제31항에 있어서, 멜라토닌의 일일 용량이 2 내지 300mg 의 범위인 약제학적 조성물.
  6. 제32항에 있어서, 멜라토닌의 일일 용량이 2 내지 100mg 의 범위인 약제학적 조성물.
  7. 제27항에 있어서, 멜라토닌이 정상 배란일 직전에 3 내지 14일간 일일 용량으로 투여되는 약제학적 조성물.
  8. 제34항에 있어서, 멜라토닌의 일일 용량이 2 내지 500mg 의 범위인 약제학적 조성물.
  9. 제35항에 있어서, 멜라토닌의 일일 용량이 30 내지 300mg 의 범위인 약제학적 조성물.
  10. 활성 성분으로서 2 내지 2000mg/1일의 멜라토닌과 노르에티스테론 등가물 25 내지 750㎍/1일의 프로게스토겐과 일련의 배합물을 포함하고 주기 예정표에 따라 투여됨을 특징으로 하는 가임 여성의 월경전기 증후군을 경감시키기 위한 약제학적 조성물.
  11. 제37항에 있어서, 멜라토닌 및 프로게스토겐이 월경 개시 직전의 월경주기중 황체 형성 단계 동안 3 내지 14일간 일일 용량으로 투여되는 약제학적 조성물.
  12. 제37항에 있어서, 멜라토닌의 일일 용량이 7.5 내지 125mg 의 범위인 약제학적 조성물.
  13. 제37항에 있어서, 멜라토닌 및 프로게스토겐이 월경주기중 황체 형성 단계 동안은 매일 투여되고 낭상 단계동안은 수일 이상 투여되는 약제학적 조성물.
  14. 제41항에 있어서, 멜라토닌의 일일 용량이 2 내지 300mg 의 범위이고 프로게스토겐의 일일 용량이 노르에티스테론 등가물 25 내지 750㎍ 의 범위인 약제학적 조성물.
  15. 제40항에 있어서, 멜라토닌의 일일 용량이 7.5 내지 125mg 의 범위인 약제학적 조성물.
  16. 제 37항에 있어서, 멜라토닌 및 프로게스토겐이 정상 배란일 직전에 3 내지 14일간 일일 용량으로 투여되는 약제학적 조성물.
  17. 제44항에 있어서, 멜라토닌의 일일 용량이 2 내지 500mg 의 범위이고 프로게스토겐의 일일 용량이 노르에티스테론 등가물 25 내지 750㎍ 의 범위인 약제학적 조성물.
  18. 제45항에 있어서, 멜라토닌의 일일 용량이 30 내지 300mg 의 범위인 약제학적 조성물
  19. 제37항에 있어서, 프로게스토겐이 노르에티스테론, 노르게스트렐, 클로르마디논-아세테이트, 노르에티노드렐, 메드롤시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 퀸게스트론, 노르에틴드론 아세테이트, 리네스트레놀, 에티노디올 아세테이트, 레보노르게스트렐 및 디메티스테론으로 구성된 그룹중에서 선택되는 약제학적 조성물.
  20. 제47항에 있어서, 프로게스토겐이 노르에티스테론, 노르게스트렐 또는 리네스트레놀인 약제학적 조성물.
  21. 제27항에 있어서, 경구투여되는 약제학적 조성물.
  22. 제27항에 있어서, 생리학적으로 적합한 담체중의 정맥 주사로 투여되는 약제학적 조성물
  23. 제27항에 있어서, 삽입체로 투여되는 약제학적 조성물.
  24. 제37항에 있어서, 경구투여되는 약제학적 조성물.
  25. 제37항에 있어서, 생리학적으로 적하한 담체중의 정맥 주사로 투여되는 약제학적 조성물.
  26. 제37항에 있어서, 삽입체로 투여되는 약제학적 조성물.
  27. 제37항에 있어서, 좌제로 투여되는 약제학적 조성물.
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