KR0166075B1 - 신규 친수성 유도체, 진단 또는 치료시 그의 응용, 그를 함유하는 진단 또는 치료용 키트 및 면역 시약 - Google Patents

신규 친수성 유도체, 진단 또는 치료시 그의 응용, 그를 함유하는 진단 또는 치료용 키트 및 면역 시약 Download PDF

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Abstract

본 발명은 2개의 친수성 합텐과 효과기가 연결 다리에 의해 결합하여 이루어진 유도체에 관한 것으로서, 상기 효과기는 방사성 동위 원소 또는 방사성 동위원소로 표식 가능한 것으로 이루어지거나 유효 성분 또는 유효 성분과 결합가능한 것으로 이루어진다. 본 발명의 이러한 유도체들은 질병의 진단 및 치료시에 응용할 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 유도체를 함유하는 진단 또는 치료용 키트 및 이들을 함유하는 면역시약도 제공한다.

Description

신규 친수성 유도체, 진단 또는 치료시 그의 응용, 그를 함유하는 진단 또는 치료용 키트 및 면역 시약
본 발명은 동물 세포를 검출하거나 파괴시킬 목적으로 이들 세포를 표적하는 면역 시약, 이를 함유하는 시약 키트(kit) 및 세포를 가시화 및 파괴하기 위한 이의 응용 방법에 관한 것이다.
프랑스 특허 출원 제86.13146호 및 유럽 특허 출원 제87.430031.2호에는 생체내에서 동물 세포를 검출 및 파괴시키기 위해 이들 세포를 표적하는 면역 시약에 대해 기재하고 있다.
이 면역 시약은 다음의 두가지 유형의 성분 즉, a) 특정 합텐기에 대해 친화성을 갖는 제2항체 또는 항체 단편과 결합하고 있는, 세포, 특정 조직 또는 동물 유기체의 구성 성분에 대해 친화성을 갖는 단일 클론 항체 또는 항체 단편, b) 가시화 요소에 의해 형성되는 성분과 상기 항체 중 한 항체에 의해 인식되는 적어도 2개의 동일하거나 상이한 합텐 및 가시화 요소를 받아들일 수 있는 것으로 알려진 유효 성분 또는 표적 세포를 파괴시키기 위한 유효 성분으로 이루어진 분자를 포함한다.
성분 b)는 이하, 탐침(probe)으로 표기할 것이다.
표적 세포를 충분히 가시화하고자 하는 경우, 배경 노이즈를 가능한 한 감소시키는 것이 바람직하다. 이와 마찬가지로, 세포 독성 유효 성분이 일반적으로 어느 정도의 독성을 나타낸다는 사실에 비추어 볼 때, 세포 독성 유효 성분을 투여한 후 가능한 한 빠른 시간내에 파괴시킬 표적 세포의 농도에 대응하도록 함이 바람직하다.
이러한 점에서 볼 때, 본 발명은 방사성 동위 원소 또는 방사성 동위 원소에 의해 표식될 수 있다고 알려진 것을 함유하거나 또는 유효 성분을 결합시킬 수 있다고 알려진 성분을 함유하는 효과기, 및 2개의 친수성 합텐으로 이루어짐을 특징으로 하는 유도체에 관한 것이다. 이 유도체는 상기 b)에 기재한 성분과 유사하다.
본 발명에서 합텐이란, 그의 결합 부위 1개소에서 항체와 특이적으로 결합할 수 있는 분자를 의미하며, 이 분자는 단독으로는 항원성을 갖지 않지만, 고분자와 공유 결합한 경우에는 항원성을 나타낸다. 그 분자량은 일반적으로 1,500달톤 미만이다.
본 발명에서 사용된 용어 친수성이란, 물과 완전히 혼화되지는 않는 유기 용매(예: n-부탄올)와 중성 수성상 (생리적 조건에 근접함) 사이에서 단리된 합텐의 분배 계수가 1보다 크다는 것을 의미한다. 이러한 분배 계수의 측정은 특히 pH 7.4의 10mM Hepes 및 150 mM NaCl을 동량의 부탄올과 혼합한 용매 중에 합텐을 용해시킨 용액을 2시간 동안 교반시킨 후 행할 수 있다.
본 발명의 합텐으로 바람직한 것은 분자량이 300 내지 1,500 달톤이고, 화학적으로 극성을 갖는 기를 함유하는 것들이다. 특히, 상기 극성기로는 알콜, 아민, 카르복실산, 술폰산 및 인산, 및 이들의 에스테르 및 아미드가 있다.
본 발명의 목적 물질인 유도체 중에서 바람직한 것은, 함텐이 이에 특이적으로 결합하고 있는 항체사이에서 10-5M 이하, 바람직하기로는 10-6M 이하의 해리 상수를 가짐을 특징으로 하는 것들이다. 이 해리 상수는 표준 조건하에서 pH, 온도 및 염농도에 대해 측정한다.
상기 프랑스 특허출원에 기재된 바와 같이, 합텐은 매우 다양한 구조를 가질 수 있지만, 특히 바람직한 합텐은 1개의 키레이트기를 포함하는 것들이다.
본 발명에서 사용된 용어 킬레이트란, 금속 원자와 매우 안정하게 배위 결합할 수 있는 분자를 의미한다.
본 발명의 친수성 합텐으로서 적절한 가장 중요한 킬레이트기로는 폴리아미노 카르복실산, 특히 디에틸렌트리아민펜타이세트산(DTPA) 및 그의 유도체가 있다.
이 킬레이트기는 금속을 함유하거나 또는 함유하지 않을 수 있으며, 착화된 인듐을 함유하는 킬레이트기가 특히 바람직하다.
또한, 바람직한 합텐으로는 극성 아미노산의 유도체, 특히 바람직하기로는 히스티딘 및 히스타민 유도체, 가장 바람직하기로는 히스타민-숙시닐-글리신이 있다. 또한, 플루오레세인 및 그의 유도체, 및 메토트렉세이트를 들 수도 있다.
탐침에서는 합텐과 효과기가 연결 다리에 의해 안정하게 연결되어 있다. 이 효과기는 1개의 탐침 분자의 합텐(들) 상에 적어도 2개의 특이적인 항체가 동시에 결합할 수 있도록 하므로 목적하는 특정 복합체를 형성케 한다.
또한, 합텐 중 1개가 효과기로서 작용할 수도 있다. 특히, 탐침에서 효과기의 한 원자를 후술하는 방사성 동위원소 또는 유효 성분으로 대체할 수 있다. 즉, 유효 성분의 한 부분이 합텐을 형성할 수도 있다. 예를 들면, DTPA-인듐을 들 수 있다.
효과기란, 유기체의 표적 물질 상에 탐침의 사용에 이어서 목적하는 효과를 일으킬 수 있는 화학적 기를 의미하며, 이 효과기는 탐침 축적 부위를 검색하게 하거나 또는 예를 들면, 그 축적 부위에서의 세포를 파괴하게 할 수도 있다.
첫 번째 유형의 응용에서, 효과기는 예컨대 방사선(특히 감마선)을 방출하는 방사성 원자와 같은 적당한 물리적 수단에 의해 검색될 수 있는 1종 이상의 원자를 포함한다. 또한, 핵 자기 공명 시그널을 간섭하기에 충분한 상자성을 갖는 원자 또는 화학적기일 수도 있다.
두 번째 유형의 응용에서, 효과기는 방사선 치료를 위해 예를 들면, 베타 또는 알파선과 같은 방사선을 이온화할 수 있는 1종 이상의 방사체를 포함할 수 있다. 또한, 이 효과기는 알킬화제, 메토트렉세이트, 빈카(Vinca) 알칼로이드, 안트라시클린 또는 식물 또는 균체 독소(예, 리신 또는 디프테리아 독소)와 같은, 포피린 등의 외부 방사선의 작용하에 단독으로도 세포 독성화 잠재성을 갖는 1종 이상의 화학적기를 포함할 수도 있다.
바람직한 연결 다리로는 합텐을 적당한 간격, 특히 10 Å보다 넓은 간격으로 분리시킬 수 있는 것이 바람직하다.
이 다리들은 일단 유기체에 주입되면 가수분해에 크게 영향을 받지 않는 것이 바람직하고, 연결 다리로서는 펩티드 결합을 갖는 아미노산, 바람직하기로는 D 계열을 사용하는 것이 유익하다.
어떠한 특정 응용에서, 상기 연결 다리는 페놀기를 포함하며, 특히 티로신 또는 티로신 성분을 함유하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 목적 물질인 유도체는 그 유도체의 합텐이, 페놀계 디아민, 특히 티로신을 함유하는 펩티드에 커플링된 글리실-숙시닐-히스타민인 것을 포함할 수도 있다.
본 발명의 유도체로는 특히 각각 하기 일반식(Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)으로 표시되는 하기의 티로신 유도체를 포함하는 것이 바람직하다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
상기 유도체의 2개의 친수성 합텐기 및 그의 효과기를 갖는 결과 주목할 만한 특성을 나타낸다.
이와 같은 점에서 볼 때, 본 출원은 상기 유형의 유도체를 진단 및 치료에 응용하는 것에 관한 것이다.
이와 같은 응용에 있어서는 상기 유럽 특허 출원 제87.430031.2호를 참조할 수 있다.
진단시 상기 유도체를 이용하기 위해서는, 예를 들면, 본 발명의 유도체를, 사람 또는 동물에 대해 정맥내 투여할 수 있다.
탐침을 주입하기 전(예를 들면, 수 분 내지 수 시간 전, 바람직하기로는 12 내지 48 시간 전) 또는 주입과 동시에, 이중 특이성을 갖는 항체 결합체를 주입하는데, 이 항체 결합체는 바람직하게는 문제의 합텐에 대해 특이성을 갖는 항체(특히, 단일 클론 항체) 또는 항체의 단편과 커플링된, 생체(특히, 사람)의 정상 또는 병리학적 구성 성분 또는 세포에 대해 특이성을 갖는 항체(특히, 단일 클론항체) 또는 항체의 단편(바람직하기로는 단일 클론 항체)으로 구성되어 있으며, 이를 이하 성분 a)라 표기한다. 예를 들면, 성인의 경우 사용된 탐침에 따라서 0.1㎎ 내지 1g, 바람직하기로는 1 내지 100㎎의 양이 투여된다.
유도체 a)는 단독으로 또는 혼합물(칵테일)의 일부분으로서 사용할 수 있으며, 각각은 유기체의 서로 상이한 병리학적 또는 정상 세포 또는 구성 성분에 특이성을 가지고, 또한 동일한 합텐에 대해 특이성을 갖는다.
본 발명의 유도체를 주입한 후, 신티그래피법 또는 NMR 영상법과 같은 당 업계의 공지된 장치를 이용하여 측정 또는 검색을 행한다.
예컨대, 동위 원소에 의한 진단을 하는 경우, 0.1 내지 100 mCi, 바람직하기로는 3 내지 10 mCi의 활성도를 이용한다.
마찬가지로, 적절한 유효 성분, 특히 세포 독성 성분인 효과기를 갖는 본 발명의 탐침을 이용하여 이를 테면 종양성 질환을 국부적으로 치료할 수 있다.
따라서, 투여량은 정상 기관, 특히 골수에 미치는 유효 성분의 부차적인 독성에 의해 제한될 것이다.
방사선 면역요법에 응용하는 경우, 바람직한 투여량은 5 mCi 내지 1Ci가 될 것이다.
또한, 본 발명의 유도체의 특정 용도를 고려해 볼 때, 본 출원의 목적 물질은 상기한 바와 같은 본 발명의 유도체 적어도 하나, 및 상기 유도체의 합텐기를 인식하는 제2항체 또는 항체 단편과 결합되어 있으며 세포 또는 특정 조직을 인식하는 항체 또는 항체 단편(특히 단일 클론 항체)를 함유함을 특징으로 하는 진단 또는 치료용 키트에 관한 것이다.
또한, 본 출원은 소정의 합텐에 대해 친화성을 갖는 항체 또는 항체 단편, 특히 단일 클론형에 결합된, 특정 유기체의 정상 또는 병리학적 구성 요소 또는 특정 세포에 대해 친화성을 갖는 항체 또는 항체 단편, 특히 단일 클론형을 포함하는 결합체, 및 상기 결합체에 상응하는 적어도 2개의 합텐이 방사선 표식에 적합하거나 또는 유효 성분과 공유 결합하기에 적합한 적어도 한 부위와 공유결합하여 이루어진 합성 분자를 포함하며, 이때 이 합성 분자는 상기에서 정의한 유도체임을 특징으로 하는 면역 시약에 관한 것이다.
항체 결합체가 이중 특이성을 갖는 항체에 관한 것인 한, 항체 결합체에 따라 제조 방법이 좌우되지는 않으며, 제조 방법은 예를 들면, 제조합법, 쿼드롬법(quardrome) 또는 폴리돔법(polydome)일 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명을 제한하지는 않는다.
[실시예 1]
Figure kpo00005
물 600 ㎕ 중에 티로실-리신 45 1㏖을 용해하여, 이를 DMSO 1 ㎖ 중에 트리에틸아민 45 1μ㏖ 및 DTPA의 시클릭 무수물 180 1μ㏖을 용해시킨 용액에 첨가하였다.
이를 주위 온도에서 16시간 동안 방치하되, 트리에틸아민을 사용하여 약 pH 7이 되도록 유지시켰다. 이를 겔 여과법(Biogel P4 칼럼)에 의해 정제하였다. 표제 생성물에 상응하는 분획물을 회수하며, 이 분획물을 이온 교환 칼럼(mono-Q Pharmacia), 및 C-18 칼럼을 이용한 고압 액체 크로마토그리피에 의해 정제하였다.
이 생성물을 UV 분광기 및 질량 분석기로 확인한 결과 λmax = 277㎚이고 분자 이온 피이크 = 1,060이었다.
[실시예2]
Figure kpo00006
Figure kpo00007
1g을 출발 물질로 하여 고상 합성법(solid phase sysnthesis)에 의해 통상의 방법으로
Figure kpo00008
을 제조하였다.
이 생성물을 액체 불화수소산을 사용하여 분리한 후, 겔 여과법 및 고압 액체 크로마토그래피법에 의해 정제하였다. 이어서, 이 펩티드를 실시예 1에 기재된 방법에 의해 DTPA 시클릭 무수물과 반응시키고, 생성물을 겔 여과법, 이온 교환 칼럼 크로마토그래피법 및 고압 액체 크로마토그래피법에 의해 정재하였다. 이 생성물을 상기한 방법에 의해 확인한 결과 λmax = 277 ㎚이고 분자 이온 피이크 = 1,174이었다.
[실시예 3]
Figure kpo00009
실시예 2에 기재된 바에 의해
Figure kpo00010
을 수지상에서 합성하였다. 말단의 아미노기를 탈보호화한 후, DMF 중의 숙신산 무수물 2.5 당량 및 트리에틸아민 2.5 당량을 상기 수지에 첨가하였다. 주위 온도에서 2시간 동안 방치한 후, 세척하고, DMF 중의 히스타민 및 BOP 2.6 당량의 용액과 디이소 프로필에틸아민 3.5 당량을 첨가하였다.
이를 다시 배양하여, 표제 생성물을 분리시켜, 이를 겔 여과법 및 고압 액체 크로마토그래피법에 의해 정제하고, 생성물을 UV 분광기 및 질량 분석기로 확인한 결과 λmax는 220 ㎚ 및 277㎚ 이었고 분자 이온 피이크는 810이었다.
[실시예 4]
인듐-Ⅲ에 의한 실시예 1의 유도체의 표식
실시예 1의 생성물을 pH 5에서 100 mM 아세테이트 및 10 mM 시트레이트 완충액 중에서 0.5 μM로 희석시켰다. 50 mM 염산 50μl 중의 삼염화 인듐-Ⅲ 0.5mCi를 상기 용액 50 μl에 첨가하여, 37℃에서 16시간 동안 항온을 유지한 채 방치시켰다.
이어서, 과량의 비방사성 InCl3(pH 5인 100 mM 시트레이트 완충액 중의 1 mM용액 10 μl)를 첨가하여, 실시예 1의 유도체의 2개의 킬레이트기를 포화시켰다.
표식시킨 실시예 1이 유도체를 20 mM Hepes, 150 mM HCI, 10μM EDTA로 이루어진 pH 7.4 용액을 사용하여 주입하기 직전에 필요한 활성을 갖도록 희석시켰다.
[실시예 5]
항흑색종 항DTPA 인듐 이중 특이성 결합체 및 인듐 Ⅲ로 표식시킨 N-α-DTPA-티로실-N-ε-DTPA-리신을 사용한, 누드 마우스에 이식한 사람 흑색종의 방사성면역신티그래피
사람 흑색종 세포(A375) 3 x 106개를 누드 마우스의 복강내에 피하주사하였다. 3 내지 4주 후, 마우스는 0.5 내지 2g의 종양을 가졌다. 이어서, 이종 2관능성 시약인 EMCS을 사용하여 사람의 항흑색종 항체 (마우스의 단일클론 항체 IgG1, 카파형)의 F(ab)'2단편을 항 DTPA 인듐 항체 (마우스의 단일클론 항체 IgG1, λ형)의 환원 F(ab)'2단편에 화학적으로 커플링시켜 제조한 이중 특이성 결합체 2 내지 10 ㎍을 마우스에 주사하였다.
24시간 후, 인듐-Ⅲ으로 표식한 실시예 1의 유도체 10μCi를 마우스에 주사하였다. 중간 에너지의 고해상 콜리메이터(Collimator)를 장치한 Sopha Medical Gammatome 2 감마 카메라를 사용하여 일정한 시간 간격을 두고 촬영하거나 또는 상기 마우스를 희생시켜, 주요 기관 및 종양을 감마 측정기를 사용해 인듐-Ⅲ과 결합한 방사능에 대해 측정하였다.
표식시킨 실시예 1의 유도체를 주사한지 불과 수분이 지난 후, 감마 카메라가 촬영한 영상에서 종양을 관찰할 수 있었다. 대부분의 순환성 방사능이 24시간 미만에서 소멸하는 반면, 종양과 결합한 방사능은 수 시간 내에 정착하여 적어도 2일 동안 안정을 유지하였다.
방사능의 비특이적 축적은 신장에만 제한되었다.
24시간 후, 기관 및 종양에서 측정한 방사능은 신장의 경우(종양/기관(T/O) = 0.7)을 제외한 모든 기관에서 높은 종양/기관의 비(T/O 3)를 나타냈다.
이중 특이성 항체 결합체를 주사하지 않거나 또는 결합체가 또 다른 종양과 결합한 한 항원에 대해서 특이성을 갖는다면, 종양이 방사능을 충분량 축적시키지 않는다는 사실에 비추어 종양은 특이적으로 결합함을 알 수 있다. 실시예 1의 유도체 대신 인듐-Ⅲ로 표식한 DTPA(항인듐 DTPA에 의해 고도의 친화성을 갖는 것으로 인식되는 실시예 1의 유도체의 1가 동족체)을 주사했을 때, 방사능이 급속도로 방출되어 특이적 결합을 거의 관찰할 수 없었다.
항흑색종 항체의 직접 표시된 F(ab)'2단편을 주사하는 경우, 종양에 대한 특이적 결합을 관찰할 수 있었지만, 순환성 방사능은 매우 서서히 소멸하여, 24시간 내에 종양/기관의 비가 낮았다(T/O = 0.4 내지 0.7). 신장 및 간에서의 비 특이적 결합은 매우 높았다(각각, T/O = 0.4 및 1.5).
결론적으로, 본 발명의 유도체는 기타 다른 직접 및 간접 가시화 기술과 관련시켜 볼 때 주목할만한 결과를 나타내었다.
[실시예 6]
동물의 탐침에 대한 내성
화합물 3, 및 비방사능 인듐과 미리 착물화시킨 화합물 1 및 2 10 n㏖, 즉 방사성 면역신티그래피에 필요한 투여량보다 약 10,000배 많은 양을 BALB/C 마우스에 투여하였다. 이 마우스를 정상적인 사육 조건 하에서 16일 동안 관찰했다. 그 결과, 독성을 전혀 관찰할 수 없었으며, 이 마우스들의 체중 증가량은 대조군과 비교해 볼 때 그다지 차이가 없었다.
[실시예 7]
마우스의 종양에 표식시 인듐 Ⅲ로 표시한 화합물 1과 디-(DNP-리실)-DTPA의 비교
실시예 5에 기재된 바와 같이 행하되, 상기 유도체 1 대신 인듐-Ⅲ로 표식한 디-(DNP-리실)-DTPA (프랑스 특허 출원 제86.13146호에 기재된 유도체 1)를 마우스에게 주사하였다. 탐침을 주입한 지 3시간 경과한 후, 마우스를 해부하여 주요기관 및 종양의 감마 방사능을 측정했다. 종양은 본 발명의 실시예 1의 두 화합물로 얻은 양과 동량의 방사능을 축적하였음을 관찰할 수 있었다. 그러나, 하기 표에서 알 수 있듯이 과량의 방사능은 사실상 본 발명의 화합물의 경우보다 더 빠른 속도로 소멸하였다.
방사선 표식된 탐침을 주입한 후 3시간이 지났을 때의 종양(cpm/g)/기관(cpm/g)의 비
Figure kpo00011
따라서, 선행 기술의 유도체보다 본 발명의 유도체에 의한 종양/기관의 비가 훨씬 양호하였다.
[실시예 8]
Figure kpo00012
실시예 2에 기재된 방법에 의해 표제 생성물(λmax = 277㎚, 분자 이온 피이크 = 1,228)을 제조하였다.
이 유도체는 실시예 1의 생성물과 매우 유사한 특성을 가졌다.
[실시예 9]
Figure kpo00013
실시예 3에 기재된 방법에 의해 표제 생성물 λmax = 220 ㎚ 및 277㎚, 분자 이온 피이크 = 978)을 제조하였다.

Claims (17)

  1. 하기 일반식(IV)에 의하여 도식화되는 유도체.
    Figure kpo00014
    (상기 식 중, X 및 X'는 합텐, 즉 수용액층과 유기용매의 사이에서 수용액층쪽으로 1보다 큰 분배계수로 분배되는 것으로 정의되는 친수성을 가짐을 특징으로 하는 10-6mole/ℓ 이하의 해리상수로 항체에 결합될 수 있는 1500 달톤 이하의 분자량을 갖는 유기기이고, Y는 상기 합텐의 2개 이상의 특이적 항체가 동일한 일반식 (Ⅳ)의 유도체 상에 동시에 결합되게 하는 연결다리이며, E는 효과기, 즉 방사성 표지에 적합한 것이고, X 및 X'는 둘다 EDTA 벤질 또는 EDTA 벤질의 유도체가 아니고, 연결다리는 폴리머가 아니다.)
  2. 제1항에 있어서, 효과기 E가 X 또는 X' 합텐 중의 하나와 일치함을 특징으로 하는 유도체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 합텐이 킬레이트기임을 특징으로 하는 유도체.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 연결다리가 펩티드임을 특징으로 하는 유도체.
  5. 제4항에 있어서, 킬레이트기가 DTPA의 유도체임을 특징으로 하는 유도체.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 연결다리가 페놀기를 포함함을 특징으로 하는 유도체.
  7. 제6항에 있어서, 연결다리가 티로신을 포함하거나 또는 티로신으로 구성됨을 특징으로 하는 유도체.
  8. Figure kpo00015
  9. Figure kpo00016
  10. Figure kpo00017
  11. Figure kpo00018
  12. Figure kpo00019
  13. 제1항, 제2항, 제5항 및 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 유도체를 유효성분으로 함유하는 종양성 질환의 진단 또는 치료제.
  14. 제1항, 제2항 제5항 및 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 유도체의 하나 이상 및, 상기 유도체의 합텐기를 인식하는 제2항체 또는 항체 단편과 결합되어 있는 세포 유형 또는 특정 조직을 인식하는 항체 또는 항체 단편을 함유함을 특징으로 하는 진단용 또는 치료용 키트(kit).
  15. 제1항, 제2항, 제5항 및 제7항 내지 12항 중 어느 한 항에 따른 유도체의 합텐기에 대해 친화성을 갖는 항체 또는 단편과 결합된, 특정 세포 유형 또는 특정 유기체의 정상적 또는 병리적 조직(constituent)에 대해 친화성을 갖는 항체 또는 항체 단편으로 이루어진 결합체(conjugate) 및, 상기 결합체에 상응하는 2개 이상의 합텐 및 방사선 표지에 적합하거나 또는 유효성분(active ingredient)과 결합하기에 적합한 공유결합 방식으로 결합된 하나 이상의 부위를 포함하는 합성분자(이 합성분자는 제1항, 제2항, 제5항 및 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 정의된 유도체임을 특징으로 함)를 함유하는 면역시약.
  16. 제14항에 있어서, 상기 항체 또는 항체 단편이 단일 클론 항체임을 특징으로 하는 진단용 또는 치료용 키트(kit).
  17. 제15항에 있어서, 상기 항체 또는 항체 단편이 단일 클론 항체임을 특징으로 하는 면역시약.
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