KR0146409B1 - 살균 시아노아크릴레이트 접착 조성물 및 그 제조방법 - Google Patents

살균 시아노아크릴레이트 접착 조성물 및 그 제조방법

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KR0146409B1 KR1019940036278A KR19940036278A KR0146409B1 KR 0146409 B1 KR0146409 B1 KR 0146409B1 KR 1019940036278 A KR1019940036278 A KR 1019940036278A KR 19940036278 A KR19940036278 A KR 19940036278A KR 0146409 B1 KR0146409 B1 KR 0146409B1
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Abstract

본 발명에 따르면 의학적 및/또는 수의학적으로 사용하기 위해 기도된 경화성 시아노아크릴레이트 접착조성물이 액체 형태로 감마선 조사에 의해 살균된다.
본 조성물은 a) 시아노아크릴레이트 단량체 및 b) 조사동안 조성물을 안정화하고 경화전 저장동안 살균조성물을 안정화하는데 유효한 양으로의 음이온 안정제와, 선택된 페놀계 산화방지제 (그러나 히드로퀴논은 포함되지 않음) 인 자유라디칼 안정제의 조합물로 이루어진다.
바람직한 자유라디칼 안정제는 부틸화 히드록시아니솔이다. 조사후 시아노아크릴 레이트 단량체는 실질적으로 겔화되지 않는다.

Description

살균 시아노아크릴레이트 접착 조성물 및 그 제조방법
본 발명은 살균 시아노아크릴레이트 접착 조성물 및 그러한 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 본 조성물은 넓은 범위의 기질을 결합하는데 적합하나, 특히 상처 봉함과 같은 의학적 및/또는 수의학적 사용과 일반외과적 적용을 위해 기도된다.
의학적 및 수의학적 관례에 시아노아크릴레이트 접착제를 사용한 경험은 상당하다.
(Shantha et al. Developments and Applications of Cyanoacrylate Adhesives, J. Adhesion Sci. Technol Vol. 3, No. 4, pp 237-260 (1989)). 상처 접착, 지혈 및 조직 접착과 같은 외과적 치료를 위한, 특히 봉합없는 피부결합을 위한 시아노아크릴레이트 접착제는 제안되어 왔다. 의학적 또는 수의학적 사용을 위한 접착제는 살균가능한 것이 바람직하다(Al-Khawan et al. Cyanoacrylate adhesives of potential medical use, Adhesion 7 (Allen K.W.) Applied Science Publishers, Chap. 6, 109-133(1983)).
시아노아크릴레이트 접착제는 음이온 및 라유라디칼 중합에 대하여 안정되지 않으면 안된다. 크랄의 WO 8100701에는 SO2, 유기 카르복실산과 같은 중합억제제 그리고 히드로퀴논, 히드로퀴논 모노-메틸 에테르, 부틸화 히드록시아니솔 및 이들의 혼합물중에서 선택된 산화방지제를 함유하는, 여성의 피임시 나팔관을 봉함하기 위한 메틸 시아노아크릴레이트 접착 조성물이 기재되어 있다.
의학적 사용을 위한 시아노아크릴레이트 접착 조성물은 B. Braun Melsungen AG 로부터 HISTOACRYL BLUE 라는 상표로 시중에서 입수가능하다. 이 조성물은 살균되지 않는다.
양성 살균액에 이용가능한 몇가지 방법을 시아노아크릴레이트 접착제에 적용하여 생각 할 수 있다. 이들로는 이온화 방사 (코발트 60 또는 세슘 137과 같은 방사성원으로 부터의 감마선 방사 또는 전자 억셉터), 건열, 증기, 가스, 여과 및 액체 살균을 들수 있다. 제조 직후 접착제를 무균 충전하는 것은 또한 선택이다.
살균방법을 선택하는데 있어 고려할 인자로는 (a) 시아노아크릴레이트의 반응성질, (b) 접착 조성물에서 유발된 화학변화로 인한 오염물, (c) 후속 저장안정성, (d) 결합성능에 미치는 영향 (즉시 및 장기), (e) 점도 변화, (f) 접착제를 수용하는데 사용되는 패키지 또는 용기에 미치는 영향 및 (g) 사용할 때까지 저장시의 살균성 유지를 들 수 있다.
대부분의 상기 살균방법은 부적당하거나 시아노아크릴레이트 접착제에의 그 적용성에 심한 제한이 있다. 전자빔 억셉터는 비교적 낮은 투과능력을 가져, 단지 용기 또는 패키지의 외표면을 살균하는데에만 유효할 것이다. 일반적으로 건열 살균은 160 ∼ 170℃에서 22시간동안의 가열주기를 수반한다. 이 처리는 주기가 완료되기전에 중합이 일어날 가능성이 커서 시아노아크릴레이트 접착제에 아주 이롭지 못하다.
비록 접착제가 잔존하더라도 (예컨대 과도한 수준의 안정제 혼입에 의해), 처리 제품은 성능에 악영향을 미치고 심한 변색을 유발할 것이다. 습기있는 열을 사용하는 증기살균도 또한 건열방법에서 언급한 바와 같은 악영향을 접착제에 미치는 바람직하지 않게높은 온도주기(121-141℃)에의 노출을 수반한다. 또한, 수분에 대한 시아노아크릴레이트 접착제의 극도의 민감성은 접착제 용기를 밀폐식 유리앰플과 같은, 수분을 전혀 허용하지 않는 패키지에 한정한다. 가스 살균은 보통 에틸렌 옥사이드의 사용을 수반한다. 이 방법은 비교적 저온에서 행할 수 있으나 시아노아크릴레이트 접착제의 반응성이 겸비된 가스의 반응성 때문에 급속한 중합이 유발되어 처리를 실행 불가능하게 한다. 여과에 의한 살균은 필터의 세공이 편재된 중합으로 인해 불가피하게 차단되게 되므로 시아노아크릴레이트 접착제에 대해 시행가능한 방법이 아니다.
또한 포르말린과 같은 액체와의 접촉에 의한 살균은 용기의 외표면에만 유효할 뿐이다.
제조의 증류단계에서 사용된 최종 받이용기로부터 직행한 접착제의 무균 충전은 이론상으로 살균 생성물을 산출한다. 이는 시아노아크릴레이트 프리폴리머가 제조동안 밀폐용기내에서 190℃ 이상의 온도에서 분해되기 때문에 일어난다. 그러나, 안정제와 같은 필요 첨가제가 제어된 방식으로 편리하게 첨가 및 혼합될 수 없기 때문에 최종 접착제의 조성은 매우 한정된다. 필요하다면 폴리메틸메타크릴레이트와 같은 점도 조절제는 용해시키기 위해 별개의 용기내에서 가열할 필요가 있고 이 단계는 살균성을 소실시킨다.
상술한 살균방법의 부적당한 특성에 따라 시아노아크릴레이트 접착제의 유효 살균 방법으로서 코발트 60원으로부터의 감마선 조사(gamma irradiation) 의 사용 가능성을 연구하기로 결정했다.
코발트 60원으로부터 방출된 감마 방사선은 각종 플라스틱, 액체 및 금속박을 포함한 많은 물질을 투과하는 능력이 있는 고에너지 광자로 구성되어 있다. 생성물을 오염시키는 어떤 살아있는 미생물이든지 25kGy 의 감마선 방사선량에 노출될 때, 비활성화되고 그 물질대사 및 재생 능력은 소실된다 (Henon Y., Gamma Processing, The State of the Art, Medical Device Technology 6/7, 1992, pp 30-37).
1970년 11월부로 되어 있는 스텔릭의 GB 1 281 457 (DE-OLS-2 055 658) 에는 조직결합용 접착제의 살균을 목적으로 α-시아노아크릴산의 단량체 또는 올리고머 에스테르를 조사하는 방법이 기재되어 있다. 이 단량체 또는 올리고머는 기체상 루이스산 억제제인 이산화황, 산화질소, 삼플루오르화붕소 및 플루오르화수소와 같은 산 0.001 내지 0.1 중량%와, 페놀계 자유라디칼 중합 억제제 0.1 내지 0.5 중량%에 의해, 바람직하게는 이산화황과 히드로퀴논의 혼합물에 의해 안정화될 수 있다. 이 특허에서는 단량체 또는 올리고머 화합물이 매우 쉽게 중합되기 때문에 실온에서의 이온화 방사를 포함하는 통상의 살균방법은 완전히 무익하다고 주장하고 있다. 이 특허는 또한 액체 형태의 접착조성물을 이온화 방사에 의해 살균하는 것은 접착제가 사용할 수 없게 될 정도로 접착제의 성질에 해로운 영향을 미친다고 교시하고 있다. 이 특허에서는 오로지 고체 접착물질을 조사할 때만이 점성 및 안정성은 물론 그 외과적 유용성과 그 접착성 모두의 점에서 그 물질의 손상을 방지하는 것이 가능하다고 주장하고 있다.
따라서 이 특허권자는 단량체 또는 올리고머 화합물을 -30℃이하의 온도로 냉각하기를 택한다. 이 특허에서의 세가지 제조 실시예는 각각 -196℃, -80℃ 및 -183℃에서 행해진다. 제조 실시예중 어떤 것에서도 안정제는 전혀 사용되지 않는다.
실시예 1 에서는 실온에서 0.2Mrad (2kGy) 감마선량에 노출된 접착물질은 완전히 중합되었다고 주장하고 있다.
접착조성물의 고화를 이룰 수 있는 낮은 온도에서 조사를 행하는 것은 공업적 제조에 대한 실용적인 제안이 아니다. 살균은 실온 또는 실온에 가까운 액체 접착 온도에서 행해져야 한다.
일반적으로 감마방사선 25kGy (2.5Mrad)의 최소 선량요구치를 살균의 목적에 적합한 것으로서 믿고 있다 (U.K. Department of Health Quality Systems for Sterile Medical Devices and Surgical Products, 1990 Good Manufacturing Practices, HMSO, London). 2kGy (0.2Mrad)의 선량은 살균을 달성하는데 전혀 적합치 않다.
래비노위츠의 U.S. 3,527,224에는 점도를 증가시키기 위해 부분 중합시킨 n-펜틸 알파-시아노아크릴레이트를 기제로 한 접착조성물을 사용하여 조직을 외과적으로 결합시키는 방법이 기재되어 있다. 감마선과 같은 방사선은 소정의 부분중합과 살균 둘다를 1단계 방법으로 얻는데 사용될 수 있다. 그러나 자유라디칼 억제제는 세균 오염물을 도입할 위험을 무룹쓴 채, 조사후 조성물에 도입되어야 한다. 이 증점화 방법은 소정 점도가 달성된 후 효율적으로 냉각시키기가 곤란하다.
본 출원인들은 실질적으로 겔화되지 않은 상태의 단량체 시아노아크릴레이트를 함유하고 따라서 점도가 낮은 살균 접착조성물을 발명했다. 본 조성물은 그것을 조사에 의해 살균하기 전에 모든 필요 성분을 함유한다. 본 조성물은 접착제의 필요 성능 및 저장수명을 유지하면서 어떤 현저한 점도증가 없이 실온에서 2kGy (2.5Mrad)의 최소 선량으로 감마선 조사에 의해 용이하게 완전히 살균될 수 있다.
일반적으로 히드로퀴논은 통상의 숙성조건하에서 시아노아크릴레이트 접착제용 자유라디칼 안정제로서 사용된다. 만일 충분한 농도 (예, 500-1000ppm)로 존재한다면, 그것은 또한 감마선 조사처리 동안 중합을 방지하는데 유효한 안정제이기도 하다.
그러나 이 처리동안에는 히드로퀴논 분자에 화학변화가 일어나서, 대략 25%의 히드로퀴논이 1,4-벤조퀴논으로 전환된다. 이 물질은 독성으로 알려져 있으며, 그것이 접착제내에 존재하는 것은, 특히 의학적 적용에 사용되면 바람직하지 않을 것이다.
본 발명의 목적은 위에서 논의한 단점이 없는 살균 시아노아크릴레이트 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 특별한 목적은 독성 오염물, 특히 1,4-벤조퀴논이 실질적으로 없는 살균 시아노아크릴레이트 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 결합하는데 사용하기 위한 경화성 시아노아크릴레이트 접착조성물을 제공하는데, 이 조성물은 감마선 조사에 의해 액체 형태로 살균되었고, a) 시아노아크릴레이트 단량체 및 b) 조사동안 조성물을 안정화하고 경화전 저장동안 살균 조성물을 안정화하는데 유효한 양으로의 음이온 안정제와 자유라디칼 안정제의 조합물로 이루어진 조성물의 조사생성물이며, 상기 자유라디칼 안정제는 식 I 또는 II
(식에서, R5는 -H, 탄소원자수 1 내지 20의 알킬기, 탄소원자수 2 내지 20의 알켄일기 또는 탄소원자수 6 내지 36의 아릴기이고, 동일 또는 상이할 수 있는 R1, R2, R3및 R4는 각각 R5또는 -OR5이다.
단, R1, R2, R3및 R4는 각각 -H일 경우 R3는 -OH가 아니다.)
또는
(식에서, R2,R3,R4및 R5는 위에 정의한 바와 같고, 동일 또는 상이할 수 있는 R6, R7, R8, R9및 R10은 각각 R5또는 -OR5이다.)
의 화합물중에서 선택된 폐놀계 산화방지제이고, 조사후 안정화 액체 조성물내의 시아노아크릴레이트 단량체는 실질적으로 겔화되지 않는다.
본 발명은 a) 시아노아크릴레이트 단량체 및 b) 감마선 조사에 의한 살균동안 조성물을 안정화하고 경화전 저장동안 살균 조성물을 언정화하는데 유효한 양으로의 음이온 언정제와, 위에 정의한 바와 같은 식 I 또는 II의 화합물중에서 선택된 페놀계 산화방지제인 자유라디칼 안정제의 조합물로 이루어진 액체 조성물을 제조하고, 이 조성물을 시아노아크릴레이트 단량체의 실질적인 겔화없이 조성물을 살균하기에 충분한 선량으로 감마선 조사에 액체 형태로 노출하는 것으로 이루어지는, 결합하는데 사용하기 위한 경화성 살균 시아노아크릴레이트 접착조성물의 제조방법을 더 제공한다.
식 I 또는 II의 화합물에서 알킬기 또는 알켄일기는 바람직하게는 탄소원자를 10개까지, 보다 상세하게는 탄소원자를 5개 까지, 가장 바람직하게는 탄소원자를 4개까지 가지고, 아릴기는 바람직하게는 탄소원자를 20개까지, 보다 상세하게는 탄소원자를 10개까지 가진다.
식 I 또는 II의 특히 바람직한 화합물에서, R1, R2, R4및 R5중의 적어도 하나 (그리고 식 II의 화합물의 경우 R7, R8및 R10중의 적어도 하나)는 -C(CH3)3이다. 또한 R3(그리고 식 II의 화합물의 경우 R9도)는 -CH3및 -OCH3중에서 선택되는 것이 바람직하다.
식 I의 가장 바람직한 화합물은 이성질체 (2-tert-부틸-4-메톡시 페놀 및 3-tert-부틸-4-메톡시 페놀)의 배합물인 부틸화 히드록시아니솔(BHA)이다.
바람직한 시아노아크릴레이트 단량체는 알킬, 알켄일 및 알콕시 시아노아크릴레이트 에스테르, 보다 구체적으로는 알킬기 또는 알켄일기가 탄소원자를 10까지, 특히 탄소원자를 5개까지 가지는 그런 에스테르이다.
시아노아크릴레이트 단량체는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, n-헥실, 이소-헥실, n-헵틸, 이소-헵틸, n-옥틸, n-노닐, 알릴, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 3-메톡시부틸 및 메톡시이소프로필 시아노아크릴레이트 에스테르중에서 선택될 수 있다.
바람직한 단량체는 n-부틸, 이소-부틸 및 sec-부틸 시아노아크릴레이트인데 이는 그 잘 알려진 조직, 뼈, 힘줄 등의 결합능력 때문이다. 메틸, 에틸, n-프로필, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸과 같은 다른 시아노아크릴레이트 에스테르도 그러한 적용에 사용될 수 있으나 일정한 단점이 있다. 예컨대, 메틸, 에틸 및 n-프로필 시아노아크릴레이트는 상처부위상에서의 퍼짐성이 덜 만족스럽고 국부적 염증을 유발하는 경향이 있다.
고급 동족체는 조직에 대해 내약성은 꽤 있으나 보다 느리게 경화하고, 보다 약한 결합강도를 부여하며 일반적으로 시중 기준으로 합성하기가 보다 곤란하다.
n-부틸 시아노아크릴레이트가 본 발명의 조성물에 바람직하다.
본 발명의 바람직한 방법은 먼저 대응하는 알킬 시아노아크릴레이트와 파라포름알데히드 사이의 크뇌베나겔(Knoevenagel) 반응에 이어 공정 오염물을 제거하기 위한 열분해 및 증류를 이용한 높고 재현가능한 상태의 순도로의 알킬시아노아크릴레이트 접착단량체, 예컨대 n-부틸 시아노아크릴레이트의 제조를 수반한다. 음이온 안정제, 자유 라디칼 안정제 및 임의의 증점제, 염료, 틱소트로픽제 등을 요구에 따라 첨가한다.
그 다음 접착 제제를 적당한 병, 튜브, 약병 등에 채운다. 그 다음 충전된 병을 금속박 (예, 알루미늄박) 주머니로 밀봉하고 종래 조건하에 즉 실온에서 2kGy 의 선량으로 감마선 조사한다. 이 처리뒤에 접착제 및 미처리 대조표준을 결합성능, 점도, 저장 수명과 특히 조사단계동안 일어났을 수 있는 어떤 화학변화에 대해 충분히 분석, 평가한다.
일정 범위의 대체 산화방지제를 정상 조건하에서와 (실시예 No. 3 참조) 감마선 조사 처리후에 (실시예 No. 4 참조) n-부틸 시아노아크릴레이트를 안정화하는 능력에 대해 평가했다. 용해도, 촉진된 안정성, 조사후 상태 및 독성의 고찰에 의거한 이들 연구 결과의 검토로, 부틸화 히드록시아니솔(BHA) 이 가장 적합했음을 알았다. 조사처리 동안 다수의 유도체 새성에 의해 BHA가 대략 900ppm 저하되었다. 이것은 확인 되었었고 어느것도 해롭다고 생각되지는 않는다 (Ishizaki et al., Shokuhin Eiseigaku Zasshi, 16(4), 230-3). BHA 는 식품용 및 약품용 산화방지제로서 널리 사용되는 잘 알려진 약물이고 큰 독성물질의 위험에 처하지 않는다. 본 발명의 조성물에 요구되는 BHA의 유용농도는 보통 1000-5000ppm 범위내이다. 원료 시아노아크릴레이트 단량체의 안정성에는 배치와 배치끼리 변화가 일어날 수 있어, 산화방지제의 수준은 그에 따라 적절히 조절될 수 있다. 바람직한 농도는 1500-3500ppm 범위내이고, 특히 2000ppm 이상이다. 1000ppm 미만의 수준에서는 상기한 바와 같은 900ppm의 저하로 인해 접착제가 조사동안 과도하게 고화 또는 증점화될 수 있다. 5000ppm 보다 높은 수준에서는 안정화 효과에 추가적인 잇점이 전혀 없다.
또 하나의 바람직한 산화방지제는 역시 잘 알려진 식품용 산화방지제이고 따라서 무독성인 부틸 히드록시 톨루엔(BHT 또는 4-메틸-2,6-디-tert-부틸페놀) 이다.
그러나 그것은 BHA 보다 더 다량으로, 예컨대 2000ppm 보다 많이, 특히 2500ppm 이상으로 사용할 것을 요한다.
사용될 수 있는 기타 산화방지제로는 메틸 히드로퀴논, 카테콜, tert-부틸 히드로퀴논, 4-tert-부톡시페놀, 4-에톡시페놀, 3-메톡시페놀, 2-tert-부틸-4-메톡시페놀, 및 2,2-메틸렌-비스-(4-메틸-6-tert-부틸페놀)을 들 수 있다. 이들 산화방지제는 BHA 와 다른 농도로, 그러나 일반적으로 500 내지 10,000ppm 의 범위로 사용될 수 있다. 적당한 농도는 후술한 방침에 따라서 시험함으로써 결정될 수 있다.
공지의 시아노아크릴레이트 접착제용 음이온 (산) 안정제로는 이산화황, 술폰산, 황산, 삼산화황, 인산, 카르복실산, 피크르산, 삼플루오르화붕소, BF3- 에테르 착체, 시트르산, 플루오르화수소산, 염화주석(IV), 염화철(III), 및 이들의 이종 또는 그 이상의 혼합물을 들 수 있다.
이산화황은 저장 및 사용의 정상 조건하에서 만족스런 시아노아크릴레이트 접착제용 안정제로서 특히 잘 알려져 있다. 이산화황은 또한 감마선 조사처리동안 만족스런 음이온 안정제임을 알았다 (실시예 6). 감마선 조사동안의 황의 운명도 연구했다.
조사후 접착제내에 남아 있는 이산화황은 모두 황산의 형태였음을 알았다. 또한 안정제의 비율은 그것이 중합억제제로서의 그 통상적 역할로 작용하기 때문에 처리동안 소모됨을 알았다 (실시예 No. 6 참조). 본 발명의 접착조성물을 안정화하는데 필요한 이산화황의 초기 농도는 20-150ppm 범위내이다. 바람직한 농도는 40-120ppm 범위내이다. 20ppm 미만의 수준에서는 접착제가 조사동안 과도하게 점증화 또는 고화될 수 있거나, 남아 있는 이산화황이 불충분하여 조사후 유용한 저장수명을 제공할 수 없다. 조사후 조성물은 바람직하게는 황산을 적어도 16ppm 의 SO2에 상당하는 양으로 함유해야 한다. 150ppm 보다 높은 수준에서는 접착제의 경화속도 및 일반 성능이 불리하게 손상될 수 있다 (실시예 No. 6 참조). 술폰산, 황산 BF3 등과 같은 강산인 다른 음이온 안정제에 대한 농도 수준은 15 내지 150ppm 범위내이고, 카르복실산과 같은 약산에 대해서는 25 내지 500ppm 범위내이다.
이미 언급된 바와 같이, 원료 시아노아크릴레이트 단량체의 안정성은 배치와 배치끼리 다를 수 있어, 산화방지제 및/또는 음이온 안전제의 수준은 그에 따라 적절히 조절될 수 있다.
본원에 기재된 접착조성물의 결합강도 및 경화속도는 나일론 66(시아노아크릴레이트 접착제에 의한 결합에 관련해서 피부를 가장한 화학반응이 있는 폴리아미드) 및 돼지 피부상에서 측정했다. 각각의 경우 적당한 강도 및 경화속도가 얻어졌다 (실시예 No. 6 및 실시예 No. 7 참조).
시아노아크릴레이트 접착제는 매우 고순도의 상태로 제조할 수 있으나, 이 표준은 공업용 또는 소비자용 인스턴트 접착제의 최저 요구조건을 충족시키도록 절충될 수 있다. 이러한 절충은 의학적 및 수의학적 적용을 위해 공급되는 접착제에는 전혀 허용될 수 없다. 그러므로 제조공정의 조심스런 제어에 의해 최소화되는 곳에서 모든 불순물의 농도를 확인하는 것이 바람직하다. 본 발명의 접착조성물을 25-35 kGy 에서의 감마선 조사에 의한 살균 전후의 전체 순도에 대해 평가분석하였다 (실시예 No. 7). 이들 불순물의 수준에 미치는 실온 및 냉장 숙성의 영향도 또한 실시예 No. 7에 포함되어 있다.
증점제, 염료 및 틱소트로픽제와 같은 종래 첨가제가 필요에 따라 본 조성물에 포함될 수 있다. 그러나 의학적 또는 수의학적 사용을 위해서는 그 첨가제가 조사에 의해 생성되거나 잔존하는 독성 오염물을 확실히 도입하지 않도록 주의해야만 한다. 예컨대 폴리메틸 메타크릴레이트는 과산화물의 잔류물을 함유하고 있을 수 있다. 조사는 그 자체가 조성물의 다소의 증점화를 일으킬 수 있다. 의학적 또는 수의학적 사용을 위해서는 조사후 조성물의 최대 점도는 약 200mPas, 바람직하게는 50mPas 이하, 특히 25mPas 이하가 바람직하다.
본 발명의 접착조성물은 결합적용시의 그 사용가능성을 실온에서 연장된 기간동안 보유하나, 바람직하게는 최대 저장수명을 위해 냉장하에 저장한다 (실시예 No. 7 참조).
나사마게 병 또는 튜브에 채울 경우에는 살균성을 보존시키기 위해서 외부 밀봉 금속박 주머니가 요구된다. 이 차단물은 또한 접착제의 너무 이른 겔화를 개시할 수 있는 대기 수분의 흡수를 방지하기도 한다.
본 발명은 의학적 및 수의학적 적용시에 조직을 결합하는데 사용할 수 있는 저장 안정성, 살균성 시아노아크릴레이트 접착제를 얻은 방법 및 제제를 개시하고 있다.
본 명세서에서 사용된 ppm은 백만중량당 부를 말한다.
다음 실시예에서의 모든 조사 처리는 주위온도에서 종래 방법으로 행했다.
[실시예 1] (비교)
n-부틸시아노아크릴레이트(BCA) 의 배치를 1mgHg 의 감압하에 증류했다. 작은 부피의 사전에 정제한 BCA 단량체중 이산화황 (SO2) 의 농축용액을 수용한 받이 용기에 증류액을 수집했다. 증류액의 수율을 평량하고 SO2의 농도를 0.0100% (100ppm)로 조절했다.
그 다음 이 안정화된 대조표준 BCA 단량체를 다수의 부분으로 나눴다. 이들 부분에 히드로퀴논 (자유라디칼 안정제)을 가하여, 지정 농도의 히드로퀴논(HQ)을 함유하는 다음의 일련의 시료를 얻었다.
시료 A 0.05% (500ppm) HQ
시료 B 0.1406% (1406ppm) HQ
시료 C 0.1580% (1580ppm) HQ
시료 D 0.1714% (1714ppm) HQ
시료 E 0.2560% (2560ppm) HQ
시료 F 0.2574% (2574ppm) HQ
시료 A 내지 F의 부분들을 나사마개 폐쇄물을 갖춘 작은 플라스틱 병에 채웠다.
각 병을 열밀봉된 알루미늄박 주머니에 넣었다. 그 다음 주머니 및 내용물을 코발트 60원을 사용하여 25킬로그레이(kGy)의 선량으로 감마선 조사에 의해 처리했다.
처리후 시료를 주머니에서 꺼내고 눈으로 검사했다. 시료 A는 고화되었음을 알았다. 시료 B 내지 F 는 검사시 점도가 낮았으며, HQ함량은 HPLC법에 의해 평가 분석했다. 조사 전후의 HQ농도는 다음과 같았다.
이 결과로 감마선 조사에 따른 HQ농도의 감소를 알 수 있다.
[실시예 2] (비교)
실시예 1에 기재된 바와 같이 SO2 53ppn 및 HQ 2983ppm을 함유하는 BCA시료를 제조했다. 일부의 시료를 실시예 1에 기재된 조건하에 25kGy 의 감마선 조사선량으로 처리했다.
미처리 대조표준과 조사 시료 양자를, 처리동안 어떤 화확 또는 물리 변화가 일어났는지 측정하기 위해 평가분석했다. 평가분석의 결과는 표 2에 있다.
조사에 따른 BCA 조성물의 검출가능한 화학 및 물리 변화는 다음과 같이 요약할 수 있다.
(a) 대략 25%의 히드로퀴논이 1,4-벤조퀴논으로 전환되었다.
(b) 전 SO가 13ppm의 SO가 소모되면서 황산으로 전환되었다.
(c) BCA 단량체의 점도가 2.4에서 7.4mPas 로 증가했다.
[실시예 3]
(조사없이 한 안정성 시험)
BAC 단량체의 배치를 실시예 1에서와 같이 제조하고 SO100ppm으로 안정화시켰다.
이 단계에서는 자유라디칼 안정제를 전혀 첨가하지 않았다.
그 다음 SO로 안정화한 BCA 단량체의 배치를 다수의 부분으로 세분하여 이들 각각에 공지의 산화방지제 물질을 0.5%의 농도로 가했다. 이들을 실온에서 혼합했으며 4-tert-부톡시페놀을 제외하고는 모두 BCA 단량체에 용이하게 용해되었다. 이 물질은 연장된 기간동안 혼합 및 가열한 후에 조차 용해도가 불량했다.
각 산화방지제 용액의 작은 시료를 코르크 마개를 한 유리관내에서 80℃ 및 55℃ (공기순환 오븐중)에서 숙성하여, BCA에서 자유라디칼 안정제로서 작용하는 산화방지제의 효율을 평가했다. 매일 검사하여 겔화 또는 고화가 일어나는 시간을 측정했다.
겔화 시간의 결과를 표 3에 요약한다.
촉진된 조건하의 상기 결과로, 몇가지를 제외하고는 평가한 대부분의 산화방지제가 BCA에 대한 자유라디칼 안정제로서 유효할 수 있다는 것을 예상할 수 있다.
이 결과로 또한 히드로퀴논이 이 점에서 가장 유효하다는 것도 확인했다. 그것은 공업용 및 가정용 시아노아크릴레이트 접착제를 안정화시키는데 널리 사용된다.
그러나 그것은 실시예 2에서 밝혀진 이유 때문에 조사용 조성물에 사용하기에는 부적당하다.
[실시예 4]
산화방지제가 없는 BCA 단량체의 배치를 1mg Hg에서 진공증류에 의해 제조했다.
비교적 순수하지 않은 BCA 631.1g의 증류로 정제물질 436g을 얻었다. 이것을 SO의 최종 농도가 100ppm이 되도록 충분한 SO농축물을 수용하는 받이용기에 수집했다.
여러 산화방지제의 용액을 상기 BCA 단량체로 1000ppm 내지 10,000ppm의 농도로 제조했다. 시험 용액의 세부사항은 표4에 있다.
각 시험용액의 시료를, 밀봉식 알루미늄박 주머니로 개별적으로 겉을 싼 나사마개 폐쇄물을 갖춘 작은 폴리에틸렌 병에 채웠다. 채워진 시료를 28.53kGy의 선량으로 감마선 조사에 의해 처리했다. 조사 전후 각 시험용액의 점도를 측정했다.
결과를 이하 표4에 요약한다.
상기 시험은 감마선 조사 처리동안 겔화를 방지하는 유효한 BCA 용 자유라디칼 안정제를 얻기 위해서는 산화방지제의 종류와 농도 양자의 선택이 필요함을 증명한다.
조사전 실질적으로 1000ppm 이상인 농도의 부틸화 히드록시아니솔(BHA) 이 가장 적합한데, 바람직한 수준은 2500ppm 이다. 부틸화 히드록시톨루엔(BHT)에 대해서는 BHA 에 대해서보다 더 높은 농도가 요구된다. 히드로퀴논은 비교적 낮은 수준에서 안정제로서 유효하다. 독성의 분해생성물을 가지지 않는 히드로퀴논의 유도체가 상기한 바와 같은 시험에 의해 선택될 수도 있다.
[실시예 5]
에틸 시아노아크릴레이트 단량체의 배치를 실시예 1에 기재된 방법을 이용하여 제조하고 다음 조성을 가지는 제제 A 및 B의 기제로서 사용했다.
A. 삼플루오르화붕소 20ppm 및 히드로퀴논 5000ppm으로 안정화하고, 미세하게 분말화한 폴리메틸메타크릴레이트 5 중량%를 가하여 30mPas의 점도로 중점화한 에틸 시아노아크릴레이트.
B. SO20ppm을 가한 것 외에는 상기 제제 A와 동일.
각 제제의 시료를 나사마개 폐쇄물을 갖춘 작은 폴리에틸렌 병에 채우고 25킬로그레이(kGy)의 선량에서 코발트 60원으로부터의 감마선 조사로 이루어진 살균공정을 거쳤다. 살균처리후 눈으로 검사했으며, 어느 경우에도 현저한 점도변화는 전혀 관찰되지 않았다. 이 실시예는 증점제와 음이온 안정제를 단독으로 함유하거나 또는 유효 농도의 자유라디칼 안정제와 조합하여 공동으로 함유하는 시아노아크릴레이트 접착제의 성공적인 살균을 예시한다.
[실시예 6]
BCA 단량체의 배치를 실시예 1에서와 같이 증류하고 아래 표 5에 상술된 바와 같이 여러 수준의 SO및 BHA로 안정화시켰다.
각 액체조성물의 시료를 폴리에틸렌 병에 채우고, 밀봉식 알루미늄박 주머니로 겉을싸고, 25kGy의 선량으로 감마선 조사에 의해 처리했다.
조사 시료 및 미처리 대조표준을 다음과 같이 시험했다.
(a) HPLC에 의한 BHA 평가분석.
(b) 전위차 적정에 의한 SO또는 HSO.
(c) 캐논 팬스크제 모세관 점도계 방법에 의한 점도.
(d) 312.5㎟의 오버랩 결합면적을 갖는 치수 100㎜ × 25 ㎜ × 2㎜ 의 나일론 66 랩쉬어상의 결합강도. 결합을 고정하고 실온에서 24시간 경화시켰다. 결합강도는 인장시험기를 사용하여 2㎜/min 의 횡전단속도로 측정했다.
(e) 공기순환 오븐으로 82℃에서 유리시험관내에서 숙성할 때의 겔화 시간.
(f) 공기순환 오븐으로 55℃에서 폴리에틸렌 병내 숙성할 때의 겔화 시간.
조사전 (표 6ａ) 및 조사후 (표 6ｂ)의 시험결과는 다음과 같다.
상기 시험의 결과로 약 3000ppm의 BHA 및 50ppm 보다 많은 SO2로 안정화된 BCA단량체는 선량 25kGy의 감마선 조사후 안정한 조성물을 제공함을 알 수 있다. (55℃+82℃에서의 데이터).
[실시예 7]
n-부틸 시아노아크릴레이트 단량체의 제제를 이전에 기재된 바와 같이 제조하고 BHA 2500ppm 및 SO102ppm을 안정제로서 가했다.
배치의 시료를 폴리에틸렌병에 채우고, 밀봉하여 밀폐한 알루미늄박 주머니로 겉을 쌌다.
그 다음 주머니 및 액체 내용물을 29kGy 의 선량으로 감마선 조사에 의해 살균했다.
조사처리 직후 시료를 시험했다 (후술하는 바와 같이). 추가의 시료를 2년간 4℃에서 숙성하고 시험을 반복했다 (표 7)
시험에는 BHA, SO, 점도 및 나일론 66 상의 결합강도에 대한 평가분석을 포함되었고, 시험방법은 실시예 7에 기재되어 있다. BCA로서의 전체 순도는 가스크로마토그래피로 측정했다.
돼지피부상의 고착시간은 이 생물학적 기질상의 취급강도를 갖는 결합을 제공하는데 필요한 시간이다.
HSO로서 적정됨.
이 결과로 전체 순도의 현저한 변화없이 연장된 숙성시에 결합성능이 뛰어나게 보유을 알 수 있다.
[실시예 8]
n-부틸 시아노아크릴레이트 단량체로 이루어진 접착 제제의 배치를 이전에 기재된 바와 같이 제조하고, BHA 2500ppm 및 SO80ppm을 안정제로서 가했다.
배치를 실시예 7에 기재된 바와 같이 채우고 겉을 쌌다.
그 다음 채워진 생성물을 최소 25kGy 및 최대 35kGy의 선량으로 코발트 60 방사성동위원으로부터 감마선 방사에 의해 살균했다.
그 다음 살균 액체 접착제를, 주로 복부에의 외과적 절개를 수반한 각종 수술을 받았던 환자 64명의 상처를 봉함하는데 사용했다. 본 접착제는 플라스틱병의 노즐이나 그 대신 제어식 펌프 디스펜서 예컨대 연동 펌프를 사용하여 도포했다.
접착제가 상처부위에 도포되었을 때 살균상태를 확실히 유지하도록 접착제와 접촉하는 모든 물질은 사전에 살균했다.
이 상처봉함방법은 부가적인 처치물품 또는 붕대를 요하지 않고 의료직원에 의한 외과 수술후 검사가 용이하다는 부가적인 이점이 있는 투명 또는 반투명 결합을 제공한다.
위의 모든 경우에서 본 접착제는 안전하고 믿을 수 있는 상처봉함방법임을 알았다.

Claims (15)

  1. 결합하는데 사용하기 위한 경화성 시아노아크릴레이트 접착조성물에 있어서, 상기 조성물은 감마선 조사에 의해 액체 형태로 살균되었고 a) 시아노아크릴레이트 단량체 및 b) 조사동안 조성물을 안정화하고 경화전 저장동안 살균조성물을 안정화하는데 유효한 양으로의 음이온 안정제와 자유라디칼 안정제의 조합물로 이루어진 조성물의 조사 생성물이며, 상기 자유라디칼 안정제는 다음 식 I 또는 II
    (식에서, R5는 -H, 탄소원자수 1 내지 20의 알킬기, 탄소원자수 2 내지 20의 알켄일기 또는 탄소원자수 6 내지 36의 아릴기이고, 동일 또는 상이할 수 있는 R1, R2, R3및 R4는 각각 R5또는 -OR5이다.
    단, R1, R2, R3및 R4는 각각 -H일 경우 R3는 -OH가 아니다.)
    (식에서, R2,R3,R4및 R5는 위에 정의한 바와 같고, 동일 또는 상이할 수 있는 R6, R7, R8,, R9및 R10은 각각 R5 또는 -OR5이다.) 의 화합물중에서 선택된 폐놀계 산화방지제이고, 조사후 살균 액체 조성물내에 시아노아크릴레이트 단량체는 실질적으로 겔회되지 않은 것을 특징으로 하는 시아노아크릴레이트 접착조성물.
  2. 제1항에 있어서, 식 I 또는 II의 화합물에서, R1, R2, R4및 R5중의 적어도 하나 (그리고 식 II의 화합물의 경우 R7, R8및 R10중의 적어도 하나)는 -C(CH3)3인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 식 I 또는 II의 화합물에서R3(그리고 식 II의 화합물의 경우 R9도)는 -CH3및 -OCH3중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 식 I의 화합물은 부틸화 히드록시아니솔인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 부틸화 히드록시아니솔은 조사전에 백만중량당 1000부 이상의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 부틸화 히드록시아니솔은 조사전에 백만중량당 1500부 이상의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 시아노아크릴레이트 단량체는 n-부틸, 이소-부틸 및 sec-부틸 시아노아크릴레이트중에서 선택되고, 바람직하게는 n-부틸 시아노아크릴레이트인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 시아노아크릴레이트 단량체는 대응하는 알킬 시아노아세테이트와 파라포름알데히드 사이의 크뇌베나겔 반응에 이어 공정 오염물을 제거하기 위한 열분해 및 증류에 의해 제조하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 음이온 안정제는 이산화황 또는 황산인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 이산화황은 조사전에 백만중량당 20 내지 150 부 범위내의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 결합하는데 사용하기 위한 경화성 살균 시아노아크릴레이트 접착조성물의 제조방법에 있어서, a) 시아노아크릴레이트 단량체 및 b) 감마선 조사에 의한 살균동안 조성물을 안정화하고 경화전 저장동안 살균 조성물을 안정화하는데 유효양으로의 음이온 안정제와, 특허청구의 범위 제1항에 규정된 바의 식 I 또는 II의 화합물중에서 선택된 페놀계 산화방지제인 자유라디칼 안정제의 조합물로 이루어진 액체 조성물을 제조하고, 이 조성물을 시아노아크릴레이트 단량체의 실질적인 겔화없이 조성물을 살균하기에 충분한 선량으로 감마선 조사에 액체 형태로 노출하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제11항에 있어서, 음이온 안정제는 조사전 조성물내에 조성물 백만중량당 15 내지 500부 범위내의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, 음이온 안정제는 백만중량당 40-120부 범위내의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제11항에 있어서, 페놀계 산화방지제는 조사전 조성물내에 조성물 백만중량당 적어도 1500부 이상의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제14항에 있어서, 페놀계 산화방지제는 백만중량당 적어도 2000부 이상의 양의 부틸화 히드록시아니솔인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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