KR0145553B1 - 클로스트리듐 디피실레 하리증 및 위막성 대장염의 예방 및 치료용 의약조성물 - Google Patents

클로스트리듐 디피실레 하리증 및 위막성 대장염의 예방 및 치료용 의약조성물

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KR0145553B1 KR1019910003689A KR910003689A KR0145553B1 KR 0145553 B1 KR0145553 B1 KR 0145553B1 KR 1019910003689 A KR1019910003689 A KR 1019910003689A KR 910003689 A KR910003689 A KR 910003689A KR 0145553 B1 KR0145553 B1 KR 0145553B1
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Abstract

본 발명은 클로스트리듐 디피실레 하리증 및 위막성 대장염의 예방 및 치료용 의약조성물과, 이 의약조성물을 사용한 클로스트리듐 디피실레하리증 및 위막성 대장염과 예방 및 치료방법에 관한 것이다.
본 발명은 클로스트리듐 디피실레 하리증 및 위막성 대장염의 예방 및 치료용 의약조성물을 제공하기 위한 것으로서, 이 의약조성물은 낙산균의 균체 또는 아포 및 당류도 구성된다.
본 발명의 의약조성물은 투여에 의해 클로스트리듐 디피실레 하리증 및 위막성 대장염을 예방 및 치료할 수 있을 뿐만아니라 동시에 급성 및 만성독성이 극히 낮다는 장점을 가지고 있다.

Description

클로스트리듐 디피실레 하리증 및 위막성 대장염의 예방 및 치료용 의약조성물
본 발명은 클로스트리듐 디피실레(Clostridium difficile) 하리증 및 위막성 대장염의 예방 및 치료용 의약조성물에 관한 것이다.
사람은 출생과 동시에, 어떤 종의 미생물이 그의 장기관내에 서식하기 시작하여 그들 집단이 평형에 도달하므로써 실질적으로 안정된 장내균총을 형성한다. 장내균총을 구성하는 개개의 미생물이 그들의 물질생산 또는 분해능에 의해 숙주에게 피해 또는 이익을 주는 경우도 있지만, 장내 균총 전체적으로는 비타민 공급, 감염방지 및 장기능(연동운동 및 흡수)등에 관여함이 지적되고 있다. 숙주의 장내균총 상태는 숙주의 건강에 깊은 관계가 있다.
장내균총은 숙주의 생리적 조건, 음식물, 약물 및 스트레스 등과 같은 여러가지 요인에 따라 변동한다. 특히 최근에는 의약분야에서 우수한 항균력과 광범위한 항균범위를 갖는 각종의 항균제가 다량으로 제공되고 있으며 각종 감염증의 치료 및 예방 목적에 유용함이 발견되고 있다. 그러나 항균제의 투여는 그 자체로서 장내균총에 영향을 주는 최대의 요인이 되는데, 숙주의 정상적인 장내균총을 파괴하므로써 정상상태에서는 증식이 억제되고 있는 병원균의 이상증식을 유발하게 되어 결과적으로는 하리증, 장염등의 발생을 초래한다고 알려져 있다. 특히 임상에 있어서는, 항균제 투여를 받는 환자의 장내에서 비정상적으로 증식되는 클로스트리듐 디피실레가 생산하는 독소에 의한 클로스트리듐 디피실레 하리증 및 위막성 대장염이 심각하고 치명적 가능성이 있는 중독한 질환으로서 문제가 되고 있다.
클로스트리듐 디피실레 하리증 및 위막성 대장염의 치료는 사용중인 항균제의 투여중지, 종류변경, 그리고 이 병의 원인균인 클로스트리듐 디피실레에 대하여 강한 항균력을 갖는 장관내 살균제의 투여등에 의존하고 있다. 그러나 선행감염증에 대한 치료제가 그 효과를 나타내고 있는데다가 장관내 살균제 자체의 항균성에 의해 숙주의 장내균총은 더욱 교란되고, 교란된 균총은 새로운 감염을 받기 쉬우며, 병원균은 약제에 대한 내성을 획득할 가능성이 있고, 클로스트리듐 디피실레는 장관내에서 항균제에 대해 본래부터 내성이 있는 아포를 형성하기 때문에 장기간에 걸친 화학요법으로도 이들 진환을 쉽게 치료할 수 없게 된다. 치료를 중지한 후에는 잔존한 클로스트리듐 디피실레의 아포가 다시 발아, 증식하여 본 질환은 재발되고 환자는 더욱 쇠약해지게 된다. 실제로 화학요법에는 풍부한 경험에 기초한 고도의 임상적 판단이 필요하고, 이들 질환에 대한 효과적인 예방 및 치료방법이 요망되고 있다.
따라서 본 발명의 목적을 신규의 클로스트리듐 디피실레 하리증 및 위막성 대장염의 예방 및 치료용 의약조성물을 제공하는데 있다.
상기의 목적은 낙산균의 균체 또는 아포 및 당류로 구성되는, 클로스트리듐 디피실레 하리증 및 위막성 대장염의 예방 및 치료용 의약조성물에 의해 달성된다.
본 발명은 전술한 바와 같이 클로스트리듐 디피실레 하리증 및 위막성 대장염의 예방 및 치료용 의약조성물을 제공하기 위한 것으로서, 이 의약조성물은 낙산균의 균체 또는 아포 및 당류로 구성된다. 본 발명의 의약조성물은 투여에 이해 전술한 증상을 예방 및 치료할 수 있을뿐 아니라 동시에 독성이 극히 낮다는 장점을 가지고 있다.
본 질환의 새로운 치료법으로서, 실험용 소동물인 골든햄스터의 클로스트리듐 디피실레 하리증 병태모델에 낙산균을 사용한 효과를 보여준 실험이 보고되어 있다. 본 발명자들은 낙산균이 부패를 방지하고, 클로스트리듐 디피실레의 장관내에서의 증식에 경합을 기대할 정도로 생화학적 성질이 근사하며, 숙주의 정상균총에 영향을 주지 않는다는 인식에 근거하여, 사람에 대한 클로스트리듐 디피실레 하리증과 위막성 대장염의 예방 및 치료용 약물을 개발하려는 착상을 하였다. 그러나 이 착상은 사람에 대해 보고된 낙산균의 투여량이 극히 대량(성신에 있어 1일 1kg이상)인테다가, 래트를 이용한 실험에서 밝혀진 낙산균의 급성경구 독성인 LD50이 5,000mg/kg을 상회하는 것이었고, 또한 건조균말에 대한 기호성, 동물종간에 있어서의 장내균총의 차이등에 기인한, 낙산균의 유효성에 대한 의문이 존재하였기 때문에 불가능한 것으로 판명되었다.
따라서 본 발명자들은 햄스터와 사람의 장내균총에 대한 비교연구를 한 결과, 사람에 있어서는 균밀도가 햄스터의 10배 정도로 높은 것을 발견하였고 더 나아가 낙산균의 작용을 기대하기 위해서는 장관내 낙산균의 농도를 비례하여 높여줄 필요성이 있음을 발견하였다. 한가지 대책으로서, 낙산균의 일종인 클로스트리듐 부티리쿰 미야이리 588(Clostridium butyricum MIYAIRI 588:이하 : CbM으로 약칭한다)균의 페이스트를, 이 균주가 탄소원으로 쉽게 이용할 수 있고 장관을 통해 직접 흡수되지 않는 당류인 옥수수 전분에 연합하여 건조해서 산제로 조제하였다. 이 제제에서의 CbM과 옥수수 전분의 혼합비율은 고정되었다. 미야 비엠(Miya BM ; CbM균말 40mg을 옥수수 전분 960mg에 연합한 것으로 1g당 CbM아포를 108CFU 함유하다)을 CbM 산제로 하여 항균제 투여를 받는 환자에게 투여하고, 환자의 분변을 검사하여 회수율을 조사하였다. 이 실험에서 소량의 투여(107CFU/kg)로도 햄스터의 실험에 비해 높은 회수율(107CFU/g분변)을 보여주므로써, 장내에 있어서 CbM의 고농도화를 성공적으로 달성할 수 있음을 추측할 수 있었다. 산제는 CbM특유의 냄새를 거의 갖고 있지 않고, 함께 혼합된 옥수수 전분도 기호성의 증진에 기여하였다. 다음으로 소화관에 특기할 만한 질환을 갖고 있지 않으면서 항균제 치료를 받는 입원환자를 대상으로 항균제 투여전에 이들의 분변을 검사받도록 하였다. 이어서 이 입원환자들을, CbM산제 1회량 1g을 1일 1내지 3회 투여받는 그룹과 투여받지 않는 그룹으로 나누어 모두 그들의 분변을 검사받도록 하였다. 이들의 분변을 검사한 결과, CbM 투여그룹에 있어서 분변중에 클로스트리듐 디피실레 또는 그 독소가 검출된 환자는 전체 CbM 투여환자의 5%에 불과한데 비해 비투여군 환자중에서는 30%가 검출되었음이 밝혀졌다. 이러한 사실은 CbM 투여가 사람의 장관내에서 클로스트리듐 디피실레의 증식억제에 현저한 효과가 있음을 보여준다. 항균제 투여후에 복부증상을 호소하고 분변증에 클로스트리듐 디피실레가 검출된 입원환자에게 미야 비엠을 CbM 산제로서 1회량 1g을 1일 1내지 3회 투여하였을 때, 이들은 복부증상 및 분변상태의 개선을 보여 주었다. 미야 비엠 투여 10일째에 이들의 분변은 클로스트리듐 디피실레의 배양음성을 나타내었다. 이러한 결과에 따라 본 발명은 완성에 이르게 되었다. CbM은 혐기성의 아포균으로 혐기적 조건하 일반적인 배지에서 증식하고 아포를 형성한다. 예를 들면 옥수수 전분 2%를 첨가한 부이용 배지등이 적당한 배지로 제공된다.
본 발명에 있어서 유효하게 사용될 수 있는 당류로는 낙산균에 의해 동화될 수 있는 단당류, 이당류 및 다당류가 포함되며, 다당류가 특히 적합하다. 단당류로서는 예를 들어 자일로스, 아라비노스, 포도당, 만노스 및 과당이 포함된다. 이당류로서는 예를 들어 서당, 맥아당, 셀로비오스 및 유당이 포함된다. 다당류로서는 예를 들어 전분, 덱스트린, 글로코겐, 펙틴, 라피노스, 아미그달린 및 글리코만난 등이 포함되는데, 특히 라피노스, 전분등이 바람직하다. 이들 당류는 낙산균의 균체 또는 아포 108CFU에 대하여 1mg 내지 10g, 바람직하게는 10mg 내지 10g의 범위로 본 발명의 의약조성물에 배합된다.
본 발명의 의약조성물은 사람의 체중 1kg당 낙산균의 균체 또는 아포로서 106내지 109CFU, 바람직하게는 106내지 108CFU의 범위로 투여된다. 이들 조성물은, 필요에 따라 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여, 사람 또는 동물에게 경구 투여된다.
여기서 사용되는 낙산균은 대사산물로서 낙산을 산생하는 미생물을 말하는데, 특히 클로스트리듐 부티리쿰이 바람직하다.
여기에서 기대되는 항균제로서는 예를 들어 페니실린군, 세팔로스포린군, 아미노글리코시드군, 마크로라이드군, 린코사미드군, 테트라사이클린군, 펩티드군, 뎁시펩티드군, 리파마이신군, 설폰아미드군, 피리돈 카복실산군, 니트로푸란군, 니트로이미다졸군, 항결핵제, 항종양제, 항진균제, 트리메토프림, 클로람페니콜, 노보비오신, 푸시딘산, 포스포마이신 및 사미클로세린등이 포함된다. 본 발명의 의약조성물은 급성 및 만성독성이 극히 낮다.
본 발명은 하기의 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명된다. 다음의 실험에 사용된 클로스트리듐 부티리쿰 미야이리 588은 기탁번호 FERM-BP NO. 2789로서 미생물 공업기술 연구소(Fermentation Research Institute)에 기탁되어 있다.
[실시예 1]
15마리의 골든 햄스터(70g, 수컷)로부터 채취한 분변 및 소화관에 특기할 만한 질환이 없는 항균제 요법을 받기 전의 환자 69명으로부터 채취한 분변을 대상으로, 일반에 공지된 방법에 따라 장내균총을 검색하였다. 결과는 표1에 나타내었듯이 사람의 장내 균총에서는 혐기성 미생물이 특히 우세하고, 분변 1g당 미생물의 농도는 햄스터의 10배 정도 높은 것을 알 수 있다.
[실시예 2]
5.25mg 역가의 세파트리진(Cefatrizine ; 이하 CEF로 약칭한다)을 정제수에 현탁한 것을 5마리의 골든 햄스터(70g, 수컷) 각각에게 카테터를 사용하여 1회씩 경구투여하였다. 다음에 CbM 아포 109CFU를 함유하는 CbM 건조균말을 1㎖의 정제수에 현탁한 것을 1일 3회에 분할하여 각각 경구투여하였다. 투여 5일째에 햄스터의 직장으로부터 분변을 채취하였다. 소화관에 특기할 만한 질환이 없는 항균제요법(페니실린군 및 세팔로스포린군)을 받는 5명의 환자에게 미야비엠(CbM 균말 40mg을 옥수수전분 960mg에 연합하여 1g당 CbM 아포를 108CFU 함유하도록 한것)을 1회량 1g씩 1일 1내지 3회 경구투여하였다. 이들 5명의 환자로부터 분변을 채취하여 CbM 생균수를 측정하였다. 배지 1ℓ당 사이클로스포린 350mg, 가나마이신 1mg, 클린다마이신 75㎍ 및 트리메토프림 12mg을 함유하는 5% 마혈청 BL 한천 배지에서 혐기적으로 CbM의 분리배양(37℃, 72시간)을 실시하였다. 표2의 결과에서 보여 주듯이 10예 모두로부터 채취한 검체에서 CbM이 검출되었다. CbM 산제의 형태로 미야 비엠이 투여된 환자로부터 채취한 검체중의 회수된 CbM 농도가, CbM 균말로 투여된 햄스터로부터 채취한 검체의 경우보다 높았다. 체중당 투여량으로 본 투여효율은 CbM 산제의 형태로 미야비엠을 사람에게 투여한 경우가 햄스터의 경우보다 1000배나 높았다. 이 사실은 CbM 아포를 옥수수전분에 밀착시켜 장판내부에 도입하므로써, 옥수수전분이 CbM에 대하여 우수한 탄소원이 된다는 등의 이유로 하여 CbM의 증식을 촉진하게 됨을 시사한다. 분변중의 균총은 장관내의 균총을 반영한다. 사람의 장관내에 CbM의 작용을 기대하기 위해서는, CbM과 옥수수전분을 혼합한 CbM 제제를 경구용 약제로서 사용할 필요가 있다.
[실시예 3]
소화관에 특기할 만한 질환이 없는 항균제 요법을 받은 입원환자를 대상으로 하여 항균제 투여전의 분변을 검체로서 채취하였다. 항균제 요법(페니실린군 및 세팔로스포린군)을 시작한 후에 이들 환자들은 미야비엠(CbM 균말 400mg을 옥수수전분 960mg에 연합하여 1g당 CbM아포를 108CFU 함유하도록 한것)을 CbM 산제로서 1회량 1g씩 1일 1내지 3회 투여받는 군(20명)과 투여받지 않는 군(20)명)으로 분류되었다. 이들 두군의 환자들로부터 분변을 채취하여 클로스트리듐 디피실레와 그의 독소를 검출하기 위한 검사를 실시하였다. 클로스트리듐 디피실레의 검출은 CCFA배지를 사용한 혐기적 배양(37℃에서 72시간 ; 배양의 검출한계는 분변 1g당 400CFU)에 의하여, 클로스트리듐 디피실레 독소의 검출은 라텍스 시약(latex reagent ; 클로스트리듐 디피실레의 D-1 독소의 검출은 검체 1㎖당 500ng 이상에서 가능)을 사용하여 실시하였다. 결과는 표3에서 보여주듯이 CbM 투여군에서는 분변중에 클로스트리듐 디피실레 또는 그 독소가 검출된 환자가 전체 CbM 투여환자의 5%로서 CbM 비투여군의 30%와 비교되었다. 이러한 사실은 CbM 투여가 사람의 장관내에서 클로스트리듐 디피실레의 증식억제에 현저한 효과가 있음을 시사해 준다. 임상적으로 분리된 클로스트리듐 디피실레 균주의 성상을 표4에 나타내었다.
[실시예 4]
소화관에 특히할 만한 질환이 없는 항균제 요법(경우용 암피실린)을 받는 입원환자 중에서, 그의 분변중에 클로스트리듐 디피실레가 검출된 2명의 환자에게 미야 비엠을 CbM 산제로서 1회량 1g을 1일 1내지 3회 경구투여하였다. 결과는 표5에 나타내었듯이, 2명의 환자 모두에서 분변상태의 개선을 보여 주었다, 미야 비엠투여 10일째의 분변에서는 클로스트리듐 디피실레가 배양음성을 나타내었고 CbM이 검출되었다. 또한 이들 두 환자가 처음에 호소하였던 복부증상은 미야 비엠투여 후 2내지 3일째에 해소되었다. 임상적으로 분리된 클로스트리듐 디피실레 균주의 성상을 표6에 나타내었다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006

Claims (5)

  1. 낙산균의 균체 또는 아포 및 당류를 포함하여 된 클로스트리듐 디피실레 하리증 및 위막성 대장염의 예방 및 치료용 의약조성물,
  2. 제1항에 있어서, 상기 낙산균이 클로스트리듐 부티리쿰인 것을 특징으로 하는 의약조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 낙산균의 균체 또는 아포 108CFU에 대하여 상기 당류의 양이 1mg 내지 10g의 범위로 존재하는 것을 특징으로 하는 의약조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 당류가 다당류인 것을 특징으로 하는 의약조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 다당류가 라피노스 및 전분으로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 의약조성물.
KR1019910003689A 1990-03-09 1991-03-07 클로스트리듐 디피실레 하리증 및 위막성 대장염의 예방 및 치료용 의약조성물 KR0145553B1 (ko)

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