JPWO2021209759A5 - - Google Patents
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Description
ＬＳＮＳＩＭ、ＣＤ８α ＣＤＲ３、配列番号４１
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載の発明を列挙する。
［発明１］
（ａ）Ｔ細胞の単離された集団を活性化するステップ、
（ｂ）前記Ｔ細胞を培養するステップ、
（ｃ）好ましくは少なくとも１種の異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）もしくはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする核酸またはベクターを用いて前記Ｔ細胞を形質導入することにより、少なくとも１種の異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように前記Ｔ細胞を改変するステップ、
（ｄ）前記改変されたＴ細胞にＡＫＴの阻害剤（ＡＫＴ阻害剤）を添加するステップ、
（ｅ）前記細胞または細胞集団を拡大および／または増殖させるために、前記改変されたＴ細胞集団を培養するステップ、
（ｆ）任意により、前記改変されたＴ細胞集団を回収および／または凍結保存するステップ
を含む、改変されたＴ細胞を製造する方法。
［発明２］
前記Ｔ細胞がＣＤ３＋画分に関して富化される、発明１に記載の方法。
［発明３］
前記活性化が、増殖するように前記Ｔ細胞の集団を刺激する、発明１または２に記載の方法。
［発明４］
前記活性化が、任意により取り出し可能なビーズに付着させた、抗ＣＤ３抗体もしくはその抗原結合性断片および／または抗ＣＤ２８抗体もしくはその抗原結合性断片の添加による、発明３に記載の方法。
［発明５］
改変が、活性化に先立って、または活性化と同時に行われる、発明１から４のいずれか一つに記載の方法。
［発明６］
改変が、活性化後に、好ましくは活性化の１８～２６時間後に行われる、発明１から４のいずれか一つに記載の方法。
［発明７］
前記ＡＫＴ阻害剤が、改変後に、好ましくは改変の１７～２４時間後に添加される、発明１から６のいずれか一つに記載の方法。
［発明８］
前記ＡＫＴ阻害剤が、アロステリック阻害剤、競合的ＡＴＰ阻害剤、ＡＫＴとリン脂質との間の相互作用の阻害剤、ＡＫＴの下流の分子のリン酸化の、好ましくはＰＲＡＳ４０、リボソームＳ６、ＴＳＣ２のリン酸化の阻害剤からなる群から選択される、発明１から７のいずれか一つに記載の方法。
［発明９］
前記アロステリック阻害剤が、ＡＲＱ０９２、ＡＲＱ７５１、ＢＡＹ１１２５９７６、またはＭＫ－２２０６から選択される、発明８に記載の方法。
［発明１０］
前記競合的ＡＴＰ阻害剤が、アフレセルチブ（ＧＳＫ２１１０１８３）、ＧＳＫ２１４１７９５、ＧＳＫ６９０６９３、イパタセルチブ（ＧＤＣ－００６８）、ＬＹ２７８０３０１、トリシリビン（ＴＣＮ－ＰＭ；ＶＤ－０００２）、ＡＺＤ５３６３、またはＣＣＴ１２８９３０から選択される、発明８に記載の方法。
［発明１１］
前記ＡＫＴとリン脂質との間の相互作用の阻害剤が、ペリフォシン（Ｄ－２１２６６、ＫＲＸ０４０１）である、発明８に記載の方法。
［発明１２］
前記ＡＫＴ阻害剤が、０．１０μＭ～１０μＭ、好ましくは０．５μＭの濃度で添加される、発明１から１１のいずれか一つに記載の方法。
［発明１３］
前記ＡＫＴ阻害剤の存在下で産生される前記改変されたＴ細胞またはＴ細胞の集団が、
（ｉ）ＡＫＴ阻害剤の非存在下で産生されるＴ細胞の集団もしくは改変されたＴ細胞、または
（ｉｉ）ＡＫＴ阻害剤の存在下で産生されるＴ細胞の集団もしくは改変されたＴ細胞であって、前記ＡＫＴ阻害剤が改変前かつ／または活性化の２４時間以下後に添加される、Ｔ細胞の集団もしくは改変されたＴ細胞
と比較して、
（ａ）ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＣＲ７＋の両方を発現するＴ細胞、
（ｂ）ＣＤ４５ＲＯ－、ＣＣＲ７＋、ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＤ６２Ｌ＋（Ｌ－セレクチン）、ＣＤ２７＋、ＣＤ２８＋およびＩＬ－７Ｒα＋であるＴ細胞、
（ｃ）Ｔ SCM 細胞（幹メモリーＴ細胞）であるＴ細胞、
（ｄ）メモリー表現型、好ましくはＣＤ８メモリー表現型を有するＴ細胞
のうちのいずれか１つまたは複数の増大したまたは高い相対的割合を有する、発明１から１２のいずれか一つに記載の方法。
［発明１４］
前記ＡＫＴ阻害剤の存在下で産生される前記Ｔ細胞の改変された集団が、
（ｉ）ＡＫＴ阻害剤の非存在下で産生されるＴ細胞の集団もしくは改変されたＴ細胞、または
（ｉｉ）ＡＫＴ阻害剤の存在下で産生されるＴ細胞の集団もしくは改変されたＴ細胞であって、前記ＡＫＴ阻害剤が形質導入前かつ／または刺激の２４時間以下後に添加される、Ｔ細胞の集団もしくは改変されたＴ細胞
と比較して、
（ａ）ｉｎ ｖｉｖｏでの持続性、好ましくはｉｎ ｖｉｖｏでの注入の８～１４日間後にわたって測定される持続性、
（ｂ）播種から回収までの拡大、
（ｃ）奏効の永続性または永続的奏効率（ＤＲＲ）、
（ｄ）抗原に誘導されるインターフェロンγ産生、
（ｅ）Ｔ細胞生存率または寿命または生存能パーセンテージ、
（ｆ）Ｔ細胞エフェクター機能、好ましくは細胞傷害性
のうちのいずれか１つまたは複数の改善または増大したレベルを有する、発明１から１３のいずれか一つに記載の方法。
［発明１５］
発明１から１４のいずれか一つに記載の方法に従って産生される改変されたＴ細胞の集団。
［発明１６］
発明１５に記載の改変されたＴ細胞の集団、および生理的に許容される賦形剤を含む組成物。
［発明１７］
養子療法における使用のための、発明１５に記載の改変されたＴ細胞の集団または発明１６に記載の組成物。
［発明１８］
癌および／または腫瘍の治療における使用のための、発明１５に記載の改変されたＴ細胞の集団または発明１６に記載の組成物。
［発明１９］
発明１から１４のいずれか一つに記載の方法に従って産生される改変されたＴ細胞の集団、ならびに被験体において癌および／または腫瘍を治療するかまたはその進行を遅延させるために前記Ｔ細胞を用いるための説明書を含む添付文書を含むキット。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載の発明を列挙する。
［発明１］
（ａ）Ｔ細胞の単離された集団を活性化するステップ、
（ｂ）前記Ｔ細胞を培養するステップ、
（ｃ）好ましくは少なくとも１種の異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）もしくはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする核酸またはベクターを用いて前記Ｔ細胞を形質導入することにより、少なくとも１種の異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように前記Ｔ細胞を改変するステップ、
（ｄ）前記改変されたＴ細胞にＡＫＴの阻害剤（ＡＫＴ阻害剤）を添加するステップ、
（ｅ）前記細胞または細胞集団を拡大および／または増殖させるために、前記改変されたＴ細胞集団を培養するステップ、
（ｆ）任意により、前記改変されたＴ細胞集団を回収および／または凍結保存するステップ
を含む、改変されたＴ細胞を製造する方法。
［発明２］
前記Ｔ細胞がＣＤ３＋画分に関して富化される、発明１に記載の方法。
［発明３］
前記活性化が、増殖するように前記Ｔ細胞の集団を刺激する、発明１または２に記載の方法。
［発明４］
前記活性化が、任意により取り出し可能なビーズに付着させた、抗ＣＤ３抗体もしくはその抗原結合性断片および／または抗ＣＤ２８抗体もしくはその抗原結合性断片の添加による、発明３に記載の方法。
［発明５］
改変が、活性化に先立って、または活性化と同時に行われる、発明１から４のいずれか一つに記載の方法。
［発明６］
改変が、活性化後に、好ましくは活性化の１８～２６時間後に行われる、発明１から４のいずれか一つに記載の方法。
［発明７］
前記ＡＫＴ阻害剤が、改変後に、好ましくは改変の１７～２４時間後に添加される、発明１から６のいずれか一つに記載の方法。
［発明８］
前記ＡＫＴ阻害剤が、アロステリック阻害剤、競合的ＡＴＰ阻害剤、ＡＫＴとリン脂質との間の相互作用の阻害剤、ＡＫＴの下流の分子のリン酸化の、好ましくはＰＲＡＳ４０、リボソームＳ６、ＴＳＣ２のリン酸化の阻害剤からなる群から選択される、発明１から７のいずれか一つに記載の方法。
［発明９］
前記アロステリック阻害剤が、ＡＲＱ０９２、ＡＲＱ７５１、ＢＡＹ１１２５９７６、またはＭＫ－２２０６から選択される、発明８に記載の方法。
［発明１０］
前記競合的ＡＴＰ阻害剤が、アフレセルチブ（ＧＳＫ２１１０１８３）、ＧＳＫ２１４１７９５、ＧＳＫ６９０６９３、イパタセルチブ（ＧＤＣ－００６８）、ＬＹ２７８０３０１、トリシリビン（ＴＣＮ－ＰＭ；ＶＤ－０００２）、ＡＺＤ５３６３、またはＣＣＴ１２８９３０から選択される、発明８に記載の方法。
［発明１１］
前記ＡＫＴとリン脂質との間の相互作用の阻害剤が、ペリフォシン（Ｄ－２１２６６、ＫＲＸ０４０１）である、発明８に記載の方法。
［発明１２］
前記ＡＫＴ阻害剤が、０．１０μＭ～１０μＭ、好ましくは０．５μＭの濃度で添加される、発明１から１１のいずれか一つに記載の方法。
［発明１３］
前記ＡＫＴ阻害剤の存在下で産生される前記改変されたＴ細胞またはＴ細胞の集団が、
（ｉ）ＡＫＴ阻害剤の非存在下で産生されるＴ細胞の集団もしくは改変されたＴ細胞、または
（ｉｉ）ＡＫＴ阻害剤の存在下で産生されるＴ細胞の集団もしくは改変されたＴ細胞であって、前記ＡＫＴ阻害剤が改変前かつ／または活性化の２４時間以下後に添加される、Ｔ細胞の集団もしくは改変されたＴ細胞
と比較して、
（ａ）ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＣＲ７＋の両方を発現するＴ細胞、
（ｂ）ＣＤ４５ＲＯ－、ＣＣＲ７＋、ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＤ６２Ｌ＋（Ｌ－セレクチン）、ＣＤ２７＋、ＣＤ２８＋およびＩＬ－７Ｒα＋であるＴ細胞、
（ｃ）Ｔ SCM 細胞（幹メモリーＴ細胞）であるＴ細胞、
（ｄ）メモリー表現型、好ましくはＣＤ８メモリー表現型を有するＴ細胞
のうちのいずれか１つまたは複数の増大したまたは高い相対的割合を有する、発明１から１２のいずれか一つに記載の方法。
［発明１４］
前記ＡＫＴ阻害剤の存在下で産生される前記Ｔ細胞の改変された集団が、
（ｉ）ＡＫＴ阻害剤の非存在下で産生されるＴ細胞の集団もしくは改変されたＴ細胞、または
（ｉｉ）ＡＫＴ阻害剤の存在下で産生されるＴ細胞の集団もしくは改変されたＴ細胞であって、前記ＡＫＴ阻害剤が形質導入前かつ／または刺激の２４時間以下後に添加される、Ｔ細胞の集団もしくは改変されたＴ細胞
と比較して、
（ａ）ｉｎ ｖｉｖｏでの持続性、好ましくはｉｎ ｖｉｖｏでの注入の８～１４日間後にわたって測定される持続性、
（ｂ）播種から回収までの拡大、
（ｃ）奏効の永続性または永続的奏効率（ＤＲＲ）、
（ｄ）抗原に誘導されるインターフェロンγ産生、
（ｅ）Ｔ細胞生存率または寿命または生存能パーセンテージ、
（ｆ）Ｔ細胞エフェクター機能、好ましくは細胞傷害性
のうちのいずれか１つまたは複数の改善または増大したレベルを有する、発明１から１３のいずれか一つに記載の方法。
［発明１５］
発明１から１４のいずれか一つに記載の方法に従って産生される改変されたＴ細胞の集団。
［発明１６］
発明１５に記載の改変されたＴ細胞の集団、および生理的に許容される賦形剤を含む組成物。
［発明１７］
養子療法における使用のための、発明１５に記載の改変されたＴ細胞の集団または発明１６に記載の組成物。
［発明１８］
癌および／または腫瘍の治療における使用のための、発明１５に記載の改変されたＴ細胞の集団または発明１６に記載の組成物。
［発明１９］
発明１から１４のいずれか一つに記載の方法に従って産生される改変されたＴ細胞の集団、ならびに被験体において癌および／または腫瘍を治療するかまたはその進行を遅延させるために前記Ｔ細胞を用いるための説明書を含む添付文書を含むキット。
Claims (15)
- （ａ）Ｔ細胞の単離された集団を活性化するステップ、
（ｂ）前記Ｔ細胞を培養するステップ、
（ｃ）好ましくは少なくとも１種の異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）もしくはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする核酸またはベクターを用いて前記Ｔ細胞を形質導入することにより、少なくとも１種の異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように前記Ｔ細胞を改変するステップ、
（ｄ）前記改変されたＴ細胞にＡＫＴの阻害剤（ＡＫＴ阻害剤）を添加するステップ、
（ｅ）前記細胞または細胞集団を拡大および／または増殖させるために、前記改変されたＴ細胞集団を培養するステップ、
（ｆ）任意により、前記改変されたＴ細胞集団を回収および／または凍結保存するステップ
を含む、改変されたＴ細胞を製造する方法。 - 前記Ｔ細胞がＣＤ３＋画分に関して富化される、請求項１に記載の方法。
- 前記活性化が、増殖するように前記Ｔ細胞の集団を刺激する、請求項１または２に記載の方法。
- 前記活性化が、任意により取り出し可能なビーズに付着させた、抗ＣＤ３抗体もしくはその抗原結合性断片および／または抗ＣＤ２８抗体もしくはその抗原結合性断片の添加による、請求項３に記載の方法。
- （ａ）改変が、活性化に先立って、または活性化と同時に行われる、または
（ｂ）改変が、活性化後に、好ましくは活性化の１８～２６時間後に行われる、
請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。 - 前記ＡＫＴ阻害剤が、改変後に、好ましくは改変の１７～２４時間後に添加される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＡＫＴ阻害剤が、アロステリック阻害剤、競合的ＡＴＰ阻害剤、ＡＫＴとリン脂質との間の相互作用の阻害剤、ＡＫＴの下流の分子のリン酸化の、好ましくはＰＲＡＳ４０、リボソームＳ６、ＴＳＣ２のリン酸化の阻害剤からなる群から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
- （ａ）前記アロステリック阻害剤が、ＡＲＱ０９２、ＡＲＱ７５１、ＢＡＹ１１２５９７６、またはＭＫ－２２０６から選択される、
（ｂ）前記競合的ＡＴＰ阻害剤が、アフレセルチブ（ＧＳＫ２１１０１８３）、ＧＳＫ２１４１７９５、ＧＳＫ６９０６９３、イパタセルチブ（ＧＤＣ－００６８）、ＬＹ２７８０３０１、トリシリビン（ＴＣＮ－ＰＭ；ＶＤ－０００２）、ＡＺＤ５３６３、またはＣＣＴ１２８９３０から選択される、または
（ｃ）前記ＡＫＴとリン脂質との間の相互作用の阻害剤が、ペリフォシン（Ｄ－２１２６６、ＫＲＸ０４０１）である、
請求項７に記載の方法。 - 前記ＡＫＴ阻害剤が、０．１０μＭ～１０μＭ、好ましくは０．５μＭの濃度で添加される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＡＫＴ阻害剤の存在下で産生される前記改変されたＴ細胞またはＴ細胞の集団が、
（ｉ）ＡＫＴ阻害剤の非存在下で産生されるＴ細胞の集団もしくは改変されたＴ細胞、または
（ｉｉ）ＡＫＴ阻害剤の存在下で産生されるＴ細胞の集団もしくは改変されたＴ細胞であって、前記ＡＫＴ阻害剤が改変前かつ／または活性化の２４時間以下後に添加される、Ｔ細胞の集団もしくは改変されたＴ細胞
と比較して、
（ａ）ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＣＲ７＋の両方を発現するＴ細胞、
（ｂ）ＣＤ４５ＲＯ－、ＣＣＲ７＋、ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＤ６２Ｌ＋（Ｌ－セレクチン）、ＣＤ２７＋、ＣＤ２８＋およびＩＬ－７Ｒα＋であるＴ細胞、
（ｃ）ＴSCM細胞（幹メモリーＴ細胞）であるＴ細胞、
（ｄ）メモリー表現型、好ましくはＣＤ８メモリー表現型を有するＴ細胞
のうちのいずれか１つまたは複数の増大したまたは高い相対的割合を有する、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。 - 前記ＡＫＴ阻害剤の存在下で産生される前記Ｔ細胞の改変された集団が、
（ｉ）ＡＫＴ阻害剤の非存在下で産生されるＴ細胞の集団もしくは改変されたＴ細胞、または
（ｉｉ）ＡＫＴ阻害剤の存在下で産生されるＴ細胞の集団もしくは改変されたＴ細胞であって、前記ＡＫＴ阻害剤が形質導入前かつ／または刺激の２４時間以下後に添加される、Ｔ細胞の集団もしくは改変されたＴ細胞
と比較して、
（ａ）ｉｎ ｖｉｖｏでの持続性、好ましくはｉｎ ｖｉｖｏでの注入の８～１４日間後にわたって測定される持続性、
（ｂ）播種から回収までの拡大、
（ｃ）奏効の永続性または永続的奏効率（ＤＲＲ）、
（ｄ）抗原に誘導されるインターフェロンγ産生、
（ｅ）Ｔ細胞生存率または寿命または生存能パーセンテージ、
（ｆ）Ｔ細胞エフェクター機能、好ましくは細胞傷害性
のうちのいずれか１つまたは複数の改善または増大したレベルを有する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。 - 請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法に従って産生される改変されたＴ細胞の集団。
- 請求項１２に記載の改変されたＴ細胞の集団、および生理的に許容される賦形剤を含む組成物。
- 養子療法における使用または癌および／または腫瘍の治療における使用のための、請求項１２に記載の改変されたＴ細胞の集団または請求項１３に記載の組成物。
- 請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法に従って産生される改変されたＴ細胞の集団、ならびに被験体において癌および／または腫瘍を治療するかまたはその進行を遅延させるために前記Ｔ細胞を用いるための説明書を含む添付文書を含むキット。
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